COAGULAÇÃO e HEMOFILIA

Ludmila Godinho MEDXXI

• Coagulopatias hemorrágicas são as doenças que predispõe a sangramentos. Trombofilias são as doenças que predispõe a
eventos trombóticos.
• Existem 3 coagulopatias hemorrágicas hereditárias que são as doenças hemorrágicas hereditárias mais frequentes no mundo
inteiro:
▪ Hemofilia A - mais frequente no Brasil
▪ Hemofilia B
▪ Doença de Von Willebrand (DVW) – mais frequente no mundo
• Temos no Brasil em torno de 20 mil pacientes com coagulopatias hemorrágicas. Desses 20 mil, 10 a 12 mil é Hemofilia A, em
torno de 2 mil Hemofilia B, em torno de 6 mil é doença mista e o resto são as outras coagulopatias.
• Mas se a gente considera o mundo inteiro a coagulopatia hemorrágica mais prevalente é a DVW (2% da população mundial)
• No Brasil a DVW não é notificada, pois como na maioria das vezes é uma doença silenciosa, tem muito paciente que tem e não
sabe. Quantos vocês são de turma, 40 né? 1% de vocês tem. Mas não fiquem com medo, vocês não vão morrer disso. Vocês vão
ter um pouquinho de sangramento mas não vão morrer disso.

CASO 1:
Paciente de 7 anos de idade, portador de hemofilia A grave. Tem uma história de queda da cama (treliche), com trauma craniano sem
desmaio e sem vômito. Foi levado para a emergência e na ocasião já encontrava-se agitado e chorando, cefaléia leve, sem outras
alterações. Essa criança já faz profilaxia secundária do Fator VIII, e já havia usado Fator a 2 dias atrás.
• O que fazer? Podia usar fator? Que dose? Quando? Faço imediatamente ou espero avaliação neurológica? A dose do fator
depende da TC de crânio? Eu só faço fator se tiver lesão de crânio? O paciente deve ficar hospitalizado?
▪ A profilaxia secundária é um tratamento que se faz na hemofilia, consiste na reposição do fator que está faltando
profilaticamente, antes que sangre. Geralmente na hemofilia grave faz 3 vezes por semana, porque o hemofílico grave
tem menos de 1% de fator, então considera que tem ausência de fator.
▪ Hemofílico que chega com história de trauma craniano, independentemente de fazer profilaxia e independente da sua
história clínica (lúcido ou não, vômito ou não), a primeira coisa a se fazer é perguntar: ‘’Tomou o fator? Que dia? Qual
dose’’. Se tem hemofilia A grave, SEMPRE administrar fator após um trauma, antes de qualquer coisa (antes de TC,
antes de examinar, antes mesmo de olhar pra cara do menino), porque por mais que seja um trauma leve, se começar
a sangrar vai ser subitamente. Então, o paciente faz a profilaxia secundária para que ele não sangre, mas esse paciente
teve um desafio hemostático (o trauma) então tem que fazer mais fato é chamado de mecanismo de proteção
▪ A dose vai depender da quantidade de fator que ele tomou na profilaxia secundária e da gravidade do trauma. Se foi
um trauma grave (um TCE ou uma hamartrose) eu vou completar a dose da profilaxia que ele fez hoje, por exemplo,
até chegar 100%. Ex.: se tomou 50%, fazer mais 50% para completar os 100%. Se o paciente não sabe a dose que tomou
na profilaxia, eu vou fazer 100%!
▪ Mesmo com TC normal, faz fator!
▪ Se esse paciente vai precisar ficar internado depende da repercussão neurológica do trauma
▪ Então, antes de qualquer coisa, FAZER FATOR!

CASO 2:
Adolescente de 17 anos de idade, também portador de hemofilia A grave. Deu entrada com hamartrose aguda no joelho direito com
sintomas iniciados há 2 dias, não associado ao trauma (foi espontâneo). Na ocasião estava com alguma febre baixa, fácies de dor, tinha
edema importante no joelho direito com certa hiperemia e impossibilidade de flexão.
• O que devo fazer? Puncionar o joelho? NÃO Iniciar antibioticoterapia? NÃO Fazer artrocentese? NÃO Fazer fator VIII? SIM Apenas
repouso e gelo local?
▪ O sítio de sangramento mais frequente no paciente hemofílico que tem a deficiência do fator VIII é osteoarticular, as 3
articulações mais frequentes na ordem são: joelho, cotovelo, tornozelo.
▪ Sempre faz FATOR antes de tudo. NUNCA FAZER ARTROCENTESE antes do fator
▪ Não faço ATB, porque essa febre não é por infecção, é por inflamação que o sangue causou na articulação (sinovite),
logo, não é artrite séptica
▪ Paciente sem história de hemofilia, posso pedir TTPA, se tiver alargado, deve ser uma hemofilia (A maior causa de
sangramento osteoarticular espontâneo, sem trauma, é a hemofilia, logo, vale a pena pedir TTPA)
▪ O uso de fator (dose de 40 a 80% - 20 a 40 unidades/kg) + repouso + gelo local devem ser as primeiras medidas
tomadas
▪ OBS.: No final da aula, Jandir disse que pode sim puncionar para aliviar a dor do paciente somente depois que fizer o
fator, ele citou a alternativa que estava ERRADA: ‘’A punção articular nas hemartroses agudas são contraindicadas na
hemofilia em qualquer situação’’
 CASO 3
Paciente de 9 anos, sexo masculino, que também tem Hemofilia A grave, história de hematúria macroscópica há menos de 12h. Começou
a fazer xixi vermelho (sangue vivo no xixi). Desconhece trauma, não tinha disúria, não tinha febre. Exame físico normal. Hemograma
normal.
• Tem que fazer Fator? Eu não posso fazer Fator? O que é que devo fazer? Tem que internar? Fazer fator VIII e orientação
domiciliar? Fazer fator VIII e fibrinolítico e alta pra casa? Hidratar e se necessário Fator em baixa dose?
▪ A principal causa de hematúria é ITU, mas não é comum dar anemia macroscópica, pode dar, principalmente se estiver
associado a cálculo, mas não é comum.
▪ Medidas importante:
➢ Fazer exame de imagem para saber se tem hematoma subcapsular
➢ Hidratação vigorosa
➢ Fator 8 em baixas dosagens
➢ NÃO FAZER antifibrinolítico!

FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO
Dividimos as hemostasias em:
o Hemostasia primária
o Hemostasia secundária

Embora didaticamente a gente divida a coagulação em hemostasia primária e secundária, elas não acontecem separadamente, elas
acontecem simultaneamente.

Trombo branco --> plaquetário

1. PRIMÁRIA
▪ É a fase inicial da coagulação.
▪ O fluxo sanguíneo tem 3 tipos de fluxos: o central (hemácias), o paralaminar (leucócitos), e o fluxo laminar (plaquetas).

▪ As plaquetas são as guardiãs da hemostasia, elas rolam na parede do vaso. Quando os capilares são lesados (lesão
endotelial), fosfoproteínas do interstício são expostas para a luz do vaso, que vai fazer com que as plaquetas que estão
rolando no vaso, parem e se colem na parede do vaso, no local lesado (processo de adesão plaquetária que ocorre via
algumas proteínas de superfície: o principal é o FATOR DE VON WILLEBRAND).
➢ Então, os protagonistas da adesão plaquetária são: o fator de Von Willebrand (proteína subendotelial) que
vai aderir a plaqueta ao endotélio lesado, via uma outra glicoproteína (da superfície da plaqueta) chamada de
glicoproteína 1B, para que nessa região se forme um tampão.
▪ O fator de Von Willebrand é produzido e armazenado nas próprias plaquetas (grânulos alfa) e também no próprio
endotélio nos corpos de Wibek-Palade body. Então, a plaqueta produz o fator e o joga na circulação, só que esse fator
ele ainda está grande, ele precisa ser clivado em partes menores, se não, ele grande vai ficar ativando espontaneamente
Deficiência da ADAMS13 pode ser genética ou adquirida
a cascata de coagulação. A enzima ADAMTS 13 é quem faz a clivagem do fator de Von Willebrand. quebra
▪ Se o paciente não tiver essa enzima, o fator de Von Willebrand vai ser produzido normalmente, e como não será clivado,
a hemostasia primária será constantemente ativada, causando a formação de microtrombos brancos (acúmulo de
várias plaquetas naquele local = hiperadesão plaquetária), logo, as plaquetas do sangue serão consumidas (causando
uma PLAQUETOPENIA POR CONSUMO e não por déficit de produção, geralmente plaquetas em torno de 25.000).
▪ Os microtrombos vão causar uma certa obstrução no vaso, logo, quando as hemácias forem passar, elas vão passar por
Arranca um pedaço da hemácea
um vaso de menor calibre, podendo ser destruídas ou clivadas se transformando em esquizócitos, gerando a chamada
ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPÁTICA, que é uma anemia hemolítica não imunológica e sim mecânica, logo, o
coombs direto será negativo. Além disso, o paciente vai apresentar vários quadros isquêmicos por obstrução pelos
trombos (como por exemplo, dor torácica).

▪ PTT (Púrpura trombocitopênica trombótica)

➢ PÊNTADE da PTT
Esquizócitos --> Púrpruta
trombocitopênica trombótica
▪ Plaquetopenia
(tipo de anemia hemolítica ▪ Anemia hemolítica (com sangramento cutâneo mucoso, equimoses, petéquias)
microangiopátic) ▪ Febre
Emergência hematológica ▪ Dor torácica/precordial
▪ Sintomas neurológicos (torpor, coma)
➢ O paciente também pode ter alteração da função renal
➢ A PTT está relacionada a deficiência da ADAMTS 13, que pode ser hereditária (criança) ou adquirida (adultos
que desenvolvem anticorpos contra a ADAMTS 13, que é mais comum em mulheres
➢ Dica para pensar em PTT: Plaquetopenia + Anemia hemolítica + Coombs direto negativo + Esfregaço de sangue
periférico com muito esquizócito
➢ É uma emergência médica, com mortalidade maior que 90% se não for tratada
 ➢ O tratamento é fornecer ADAMTS 13, ou seja, dar plasma fresco congelado (com isso a mortalidade cai para
60%). Um outro tratamento é a plasmaferese, que tanto fornece a enzima quanto retira o anticorpo contra
essa enzima do corpo (com isso a mortalidade cai para menos de 10%).

▪ A plaqueta ativada (aderida ao endotélio por ação do fator de VW) ativa outras plaquetas, aí as plaquetas ativadas elas
vão não só se aderir na parede do vaso como também vão se aderir umas às outras (é o fenômeno da agregação
plaquetária).
➢ Quem faz a agregação plaquetária é o FIBRINOGÊNIO (isso mostra que o fibrinogênio tem papel não só na fase
Fibrinogênio está na final da cascata da coagulação (na hemostasia secundária), como também no começo (na hemostasia
hemostaisa primária e primária), logo, na hipofibrinogenemia também haverá sangramento cutâneo mucoso).
secundária. Na
hemostasia primária ele
➢ Essa agregação plaquetária (ligação entre a membrana de uma plaqueta com a membrana de uma outra
junta duas plaquetas plaqueta) é feita via uma glicoproteína chamada IIBIIIA e quem vai intermediar essa ligação entre uma
anconrando-se às plaqueta e outra é o fibrinogênio.
proteínas GPIIbIIIa
➢ O paciente que nasce com uma deficiência de fibrinogênio irá apresentar uma manifestação de sangramento
cutâneo-mucoso muito característica, e que quando aparece sugere muito uma hipofibrinogenemia, que é o
sangramento do coto umbilical. Então, num RN (20 dias de vida) com sangramento persistente de coto
umbilical: a principal hipótese diagnóstica é deficiência de fibrinogênio, porque sangramento de coto
umbilical é um sangramento cutâneo mucoso.
➢ Na hora que a plaqueta entra num vaso de alto poder de cisalhamento (aorta, tronco celíaco, ilíacas), o
fibrinogênio não aguenta, aí quem vai fazer a agregação plaquetária nesses vasos é a superproteína, o Fator
de VW, então, o Fator de VW faz tanto a adesão quanto a agregação plaquetária FVW importante na
adesão e agregação
plaquetária.
Então:
- Adesão plaquetária: Fator de VW e glicoproteína 1B
- Agregação plaquetária: Fibrinogênio, glicoproteína IIBIIIA e Fator de VW

➢ Mas, porque eu vou pensar primeiro na hipofibrinogenemia no sangramento de coto umbilical? Pela
frequência! Por exemplo, eu não pensaria em PTI no RN porque ele não tem sistema imunológico formado,
então ele não fabrica anticorpo. Eu pensaria em PTI se a mãe tivesse PTI, lembre-se que o IgG atravessa a
barreira placentária, então a criança filha de mãe com PTI na gestação normalmente terá plaquetopenia ao
nascer, só que essa plaquetopenia é transitória. PTT é doença rara, que também está associada a outros
comparativos, como anemia grave. E a hipofibrinogenemia, por ser uma doença hereditária, quando você
encontra no RN, você pensa nela pelo ponto de vista epidemiológico

▪ Paciente que tem problema na hemostasia primária, a primeira coisa que vai acontecer é sangramento do tipo cutâneo
mucoso, porque tem a ver com pequenos vasos.
▪ Então, a hemostasia primária tem papel fundamental para a contenção da hemorragia no seu início, principalmente
naquelas situações em que eu tenho pequenos traumas em locais de alta irrigação de pequenos capilares, como em
sangramentos cutâneos-mucosos (epistaxe, gengivorragia, hematúria).

▪ Então pacientes com Púrpura Trombocitopênica Imunológica (PTI), que é uma doença que cursa com plaquetopenia
grave (em geral plaqueta menor que 25 mil), a manifestação clínica mais frequente desse indivíduo é: hematúria,
petéquias geralmente em membro inferior, gengivorragia (esse é a manifestação mais comum). Raramente ele chega
com hematoma (quando esses hematomas aparecem não é o que predomina). O que predomina é o sangramento
cutâneo-mucoso. Porque a plaqueta é fundamental para o início da coagulação, para formar o que chamamos de
trombo branco ou rombo plaquetário.
OBS.: Na fisiopatologia da PTI (Púrpura trombocitopênica idiopática), há um anticorpo IgG com especificidade para uma
proteína da plaqueta (a IIBIIIA), haverá uma opsonização, e aí passa pelo baço, sendo destruída pelo sistema reticulo
endotelial, logo, na PTI não tem anemia (essa é a 1ª diferença básica entre a PTI e a PTT – na verdade, pode até ter
anemia, se a perda sanguínea for grande, mas aí será por ferropenia, e não por hemólise), e a plaquetopenia será mais
intensa e será por destruição imune e não por consumo (a 2ª diferença). PTI não é emergência médica, o paciente está
bem clinicamente, com mortalidade de 3% apenas.
- Então nós temos a Púrpura trombocitopênica imunológica e a Púrpura trombocitopênica traumática. São doenças
totalmente diferentes, mas que as duas estão relacionadas a uma plaquetopenia grave e por ter plaquetopenia grave
vão ter sangramento cutâneo-mucoso.

▪ Os pacientes com doença de Von Willebrand também vão apresentar como manifestação clinica predominante o
sangramento cutâneo-mucoso.
Então, paciente jovem com dor no peito, pensei que fosse infarto. Faz hemograma: anemia de 5 de hemoglobina, 10.000 plaquetas. Então
a história é de dor no peito, anemia grave, plaquetopenia grave em paciente previamente hígido (estava bem antes), isso quer dizer
que ele provavelmente não tinha anemia ou se tivesse não era importante, e tinha plaquetopenia grave sem sangramento ou nenhum
sangramento grande que justifique a anemia. Na microscopia tem esquizócito então, se tiver plasma fresco congelado faz o plasma que
aí salva a vida do paciente.

• A hemostasia, tanto primaria quanto secundária é circunscrita, ou seja, embroa seja um evento sistêmico, ela acontece sobre
uma superfície celular (ou um fibroblasto ou uma plaqueta), em cima daquela lesão. Tudo isso seria desastroso se essa
hemostasia não fosse circunscrita, porque se esse evento acontecesse na luz do vaso o paciente teria eventos tromboembólicos
▪ Existe uma doença chamada SAF maligno, uma doença auto-imune em que o paciente faz evento trombótico em no
mínimo 3 sítios em uma semana, ele faz TEP, TVP bilateral, isquemia cerebral na mesma semana, quando eu tenho
critério imunológico eu chamo de SAF maligno, alta mortalidade.

2. SECUNDÁRIA
▪ Se refere aos fatores de coagulação que tem o objetivo de estabilizar o trombo (o trombo faz parar inicialmente de
sangrar, mas se o trombo não for estabilizado, o paciente volta a sangrar, por falta de produção do trombo vermelho.
Ex.: paciente que fez extração dentária, não teve sangramento ou ele não foi tão abundante assim, mas depois de
algumas horas, já em casa, o paciente começa a sangrar e não para mais de sangrar)
▪ A doença mais comum é a Hemofilia
▪ A cascata de coagulação é formada pela via INTRÍNSECA (que acontece in vitro, logo não é real) e a via EXTRÍNSECA (que
acontece in vivo, que converge para uma via final comum, cujo protagonista é o fator X). Os protagonistas dessas vias
são:
➢ INTRÍNSECA: VIII e IX (que juntos se associam formando o complexo tenase intrínseco), XI, XII
➢ EXTRÍNSECA: VII e fator tecidual

▪ CASCATA DE COAGULAÇÃO (13 proteínas que resulta num tampão de fibrina):

• VIA INTRÍNSECA: O fator 12 (proteína de contato) é ativado (XIIa), que por sua vez ativa o fator 11 (XIa), que por sua vez ativa o
fator 9 (IXa). O fator 9 ativado juntamente com o fator 8 ativado (VIIIa) formam o complexo tenase intrínseco, que juntamente
com o Cálcio vão ativar o fator 10 (Xa). O fator 10 ativado juntamente com o fator 5 ativado (Va), promovem a transformação
de PROTROMBINA em TROMBINA (que é o fator 2 – IIA), que promove a transformação de FIBRINOGÊNIO (fator I) em FIBRINA,
formando a rede de fibrina, para formar o trombo vermelho
• VIA EXTRÍNSECA: Quando há uma lesão tecidual, há a exposição do fator tecidual (fator 3) que se associa com o fator 7 (VIIa), e
esse complexo (complexo tecidual do fator VII ou complexo tenase extrínseco) também ativa o fator 10

• Os pacientes que tem deficiência do fator 8 da via intrínseca vão ter a hemofilia A, a deficiência do fator 9 vão ter hemofilia B
e a deficiência de fator 11 vão ter hemofilia C, que é chamada de doença de Rosenhall, é bem mais raro.
• Então, os pacientes com hemofilia A ou B não deveriam sangrar já que eles tem a via extrínseca para compensar a via intrínseca
defeituosa, mas na vida real, os pacientes que tem deficiência de fator da via intrínseca, principalmente o hemofílico tipo A
sangram espontaneamente (Essa é a 1ª grande crítica a teoria da cascata).
• Na deficiência do fator 11, esse paciente era para sangrar também, mas ele somente altera exames laboratoriais (TTPA), mas
não sangra (Essa é a segunda grande crítica a teoria da cascata)
• A partir dessas críticas surgiu a TEORIA DAS SUPERFÍCIES CELULARES, que é a teoria mais amplamente aceita, embora não
explique tudo, ela tem quase 10 anos de existência. Tem a trombina desde o começo

▪ Nessa teoria, a hemostasia secundária se divide em 3 fases: fase da INICIAÇÃO, fase da AMPLIFICAÇÃO e fase da
PROPAGAÇÃO (obs.: na transcrição passada ele dividiu em 4, incluindo a fase da FINALIZAÇÃO)
▪ Tem o objetivo de produzir TROMBINA em larga escala, que tem papel crucial na formação do trombo

▪ Ela acontece na superfície do fibroblasto, que é a célula subendotelial/intersticial que é exposta quando o endotélio é
lesado, na fase da iniciação (lembrem-se, endotélio íntegro é anti-trombótico e endotélio lesado é pró-trombótico).

Fase de INICIAÇÃO
▪ Faz parte dessa fase da iniciação, o mesmo que acontece na teoria da cascata. Ocorre em cima de uma célula
▪ Os protagonistas são o fator tecidual, que formar um complexo com o fator 7, já ativado no subendotélio em pequena
quantidade, na hora que esse subendotélio é exposto, ativando o fator 10 e também o fator 9
▪ O fator 10 associado ao fator 5 promove a transformação da protrombina em trombina (fator II)
▪ Então o resultado final da fase da iniciação será a produção da trombina (mas a produção é em pequena escala)
▪ Então, temos 3 eventos nessa fase: Produção de trombina em pequena escala
(1) ativação do fator X
(2) ativação da trombina em pequena escala, não suficiente para a produção de fibrina
(3) ativação do fator IX em pequena escala
▪ Então, o protagonista da fase de iniciação é o complexo do fator tecidual!

▪ Percebam que nessa teoria das superfícies celulares está tudo meio misturado. É diferente da teoria da cascata, que
um que ativa outro que ativa outro que ativa outro... Eu tenho o fator 9 que é da via intrínseca, o fator 10 que é da via
comum e o 7 que é da via extrinseca, todos juntos na fase da iniciação. Ou seja, não existe via intrínseca e extrínseca,
isso tudo acontece simultaneamente.
▪ Na teoria da cascata, a trombina é fundamental para a ativação do fibrinogênio em fibrina, que vai selar a hemostasia.
Antigamente tinha-se a ideia de que a trombina participava apenas do final da coagulação, selando, fechando o trombo.
Mas não é verdade. A trombina participa aqui desde a fase inicial, sendo produzida em pequena quantidade. Essa
pequena quantidade de trombina que é formada não é suficiente para ativar fibrinogênio, então não consegue
formar fibrina. Essa pequena quantidade de trombina que é formada somente vai servir para ativar os fatores 8, 5 e
11 lá na fase de AMPLIFICAÇÃO, para que essa trombina ao ativar o fator 5, cause retroalimentação; ou seja, se ativo
mais fator V, consigo mais trombina. É importante lembrar que já tem uma pequena quantidade de fator 7 e 5 ativados
que vão dar o start desse processo quando o subendotelio é lesado.

Fase de AMPLIFICAÇÃO
▪ O objetivo é amplificar a fase de iniciação produzindo TROMBINA em maior escala
▪ Já não ocorre na superfície do fibroblasto. A fase de amplificação e propagação ocorrem na superfície da plaqueta
▪ Então na superfície da plaqueta, a trombina vai ativar mais fator 9 e fator 8 (que associados formam o complexo tenase)
e também vai ativar fator 5 (essencial para a produção de fibrina) e fator 11 (acho que esses fatores serão produzidos
para ativar mais fator 10, para que a produção de trombina seja em grande escala).

- Transcrição 2016.: O fator 8, que foi produzido na fase de amplificação, vai se unir ao fator 9, que foi produzido na
fase de iniciação, formando o complexo tenase intrínseco, que vai ativar fator 10 lá na fase de propagação. O fator XI é
produzido aqui na fase de amplificação. Ele vai participar posteriormente também da ativação de trombina só que em
menor escala, logo é um fator solitário, contribui, mas não é protagonista.

▪ Então, o protagonista da fase de amplificação é a própria trombina produzida na fase de iniciação (que vai ativar fator
5, 8 e 11) isso tudo para preparar o individuo para a produção em larga escala de trombina

Fase de PROPAGAÇÃO
▪ Aqui, o fator 9 e 8 serão associados, formando o complexo tenase, que tem o papel de ativar mais fator 10. O fator 10
vai se associar ao fator 5, formando o complexo protrombinase, que tem papel de ativar a trombina (fator 2), que é
produzida em larga escala, então agora essa trombina não terá apenas o papel de ativar fator 5, 8 e 11, ela vai ser
suficiente para exercer o papel de ativação do fibrinogênio em fibrina, para formação da rede de fibrina, o trombo
vermelho.
▪ No final de tudo, entra o fator 13, responsável por estabilizar a rede de fibrina
▪ Aqui termina a coagulação!
▪ Depois da coagulação o próximo passo é a lise
 • O fator 12 não tem papel importante na hemostasia, ele apenas atua na cicatrização, então paciente com deficiência de fator
12 ele apenas vai ter um TTPA alargado, mas ele não vai sangrar. Mas por que eu tenho o TTPa alargado? Porque os exames
laboratoriais TTPa e TAP são baseados na teoria da cascata.
• Pela teoria da cascata de coagulação, deficiência de fator 8 e 9 não deveria sangrar, já na teoria das superfícies celulares, o
paciente vai sangrar com deficiência de fator 7, 8, 9, 10... O paciente que tem deficiência de fator 11 também vai sangrar, mas
vai ter sangramentos pouco graves, porque apesar de ele ser importante para a produção de trombina, ele não é um
protagonista.
Teoria da compensação --> uma via compensa a outra
Hemofilia A grave --> deficiência fator VIII (via
intrínseca) e pela teoria celular mostra pq o paciente
sangra muito
Deficiência de fator XII --> TTPA alargado (não
tem alteração clínica, apenas laboratorial)

HEMOFILIAS
• É uma coagulopatia hemorrágica hereditária, mas um pequeno percentual pode ser adquirida
• Distúrbio hemorrágico mais importante do Brasil mais comum no Brasil (no mundo é deficiência de FVW)
• Etimologia = amigos do sangue
• Contou a história do príncipe russo que era hemofílico e vivia com a perna dobrada/apoiada, porque ele não conseguia esticar
o joelho (tinha muita dor), ele tinha uma ARTROPATIA HEMOFÍLICA GRAVE!
• Transfusões de crioprecipitado: Isso é um sobrenadante básico. Então eu pego o plasma, centrifugo, ai eu vou ter um
sobrenadante claro...branco, o qual é rico em Fator VIII (8) e fibrinogênio. Antigamente só se tratava hemofilia A com
crioprecipitado e sangue e a hemofilia B com plasma.
• EPIDEMIOLOGIA:
▪ Hemofilia A cerca de 1:10000 – mais comum
▪ Hemofilia B cerca de 1:35000
▪ Na nossa região, 1,3:10000 homens nascidos. Em 2012 eram 18.000, hoje já tem mais de 20.000 pacientes com
hemofilia registrada no BRASIL. Aqui na nossa região nós temos em torno de 80 pacientes com hemofilia diagnosticada.
• GENÉTICA:
▪ É uma doença autossômica recessiva ligada ao sexo, cujo o gene está no branco longo do cromosso X (tanto o fator 8
Não faz teste de quanto o fator 9 estão no cromossomo X)
deficiêncida do fator
IX pq depende de - OBS.: A diferença entre o fator 8 e o 9, é que o 9 depende da gamacarboxilação da vitamina K (nós temos 4 fatores
vitamina K e faz coagulantes vitamina K dependentes: 2, 7, 9, 10 – e temos 2 fatores anticoagulantes vitamina K dependentes: proteína
injeção de vitamina k C e S)
em recém-nascidos.
Só pode fazer ▪ Então, o que determina a doença é a apenas um único gene, nós chamamos isso de hemizigose
diagnóstico depois de ➢ Para a mulher ser hemofílica ela tem que ter os 2 genes (XhXh), caso contrário, se ela tiver somente 1 gene
6 meses.
para a doença ela é portadora (XHXh) - o portador normalmente é assintomático, em raríssimas exceções têm
OBS: 30% das sangramentos pequenos, porque tem certa redução da atividade do fator, visto no exame laboratorial)
hemofilias A não tem ➢ Já para o homem ser hemofílico, ele precisa de 1 único gene (XhY), então no homem a doença é determinada
histórico hereditário
em hemizigose.
▪ QUEM DETERMINA A DOENÇA PRO HOMEM SEMPRE É A MULHER!
▪ SE A CRIANÇA MENINA FOR HEMOFÍLICA, O PAI TEM QUE SER HEMOFÍLICO TAMBÉM!
▪ O menino não é portador, ou ele é hemofílico ou não é!
▪ Quando uma mulher portadora se casa com um homem normal, tenho 50% de chance de nascer uma mulher
portadora e 50% de chance de nascer um homem hemofílico. De modo geral, a chance de nascer uma criança
hemofílica é de 25%.
▪ A hemofilia é uma doença ‘’machista’’, a grande maioria são homens.
Herditárias:
1) Teoria de lyon - "lyonização" extrema (inativação
• CLASSIFICAÇÃO é de acordo com o nível de fator randômica do cromossomo x)
2) União mulher heterozigota com homem hemofílico
▪ LEVE: paciente que tem 5 a 40% de fator
3) Alelo mutante em mulher com apenas um
▪ MODERADO: 1% a 5% cromossomo x (mosaicismo para turner X0)
▪ GRAVE: menos de 1%
▪ OBS.: acima de 40% é normal para o tipo sanguíneo O, para os demais tipos sanguíneos, o normal é 50%
 • EXAME LABORATORIAL (tanto para Hemofilia A quanto para B):
▪ Tempo de atividade da protrombina (TP ou TAP): NORMAL (avalia via extrínseca)
o Obs.: INR (razão normalizada internacional) é uma maneira de normatizar o TP
▪ Tempo de sangramento (TS) = NORMAL (avalia hemostasia primária)
▪ Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA ou PTTa ou PTT) = ANORMAL/PROLONGADO (avalia via intrínseca)
▪ Então Coagulograma significa fazer TP e TTPA Alargado

▪ Então, TTPA prolongado e TP normal

➢ Deficiência de fator 8 (mais importante)
➢ Deficiência de fator 9 (segundo mais mportante)
➢ Deficiência de fator 11 ou 12 ou proteínas de contato, como a pré-calicreína (mas, ausência de fator 12 não
sangra)
▪ Agora, TTPA normal e TP alargado:
➢ Deficiência de fator 7
➢ Obs.: Outras causas de TP alargado:
▪ Marevan (varfarina) é antagonista de vitamina K
▪ Insuficiência hepática (porque os fatores de coagulação são produzidos no fígado)
▪ Enquanto, TTPA alargado e TP alargado
➢ Deficiência de fator 10
➢ Deficiência de fibrinogênio (fator 1)
➢ Deficiência de trombina (fator 2)
➢ Deficiência de fator 5
- Esses 4 fatores acima estão na via comum
➢ Uma outra causa seria o paciente ter deficiência de 2 fatores das duas vias associados, um da via intrínseca e
outro da via extrínseca, mas isso é muito raro. A principal causa hereditária de TP e TTPA alargado é a
hipofibrinogenemia (deficiência de fator 1)
▪ Quando o paciente tem TTPA normal e TP normal com os outros testes normais e sangra
➢ Deficiência de fator 13
- Esse fator não está na cascata, mas tem um papel importante na estabilização do tampão, fazendo-o durar
em torno de 10 dias, que é o tempo de fazer reepitelização e a lesão ser cicatrizada). Se o fator 13 está no final
da coagulação, ele não altera nem TP e TTPA, eu só vou saber que ele tem deficiência de fator 13 se eu dosar
fator 13! Aí é um perigo porque a deficiência de fator 13 sangra e eu tenho esses exames normais.

OBS.: Hepatopata altera primeiro TP, e depois TTPA. Na hepatopatia grave, ele altera TP e TTPA

• QUADRO CLÍNICO:
▪ Sangramentos mais frequentes no paciente com hemofilia Atrofia muscular, perda de massa óssea
➢ Sangramento articular (Hemartrose aguda) (diminuição da massa óssea) e

✓ Mais das 80% das hemorragias agudas dos hemofílicos

➢ Sangramento muscular (de partes moles) 2ª causa mais comum de sangramentos
Podem levar a déficits funcionais
definitivos (paralisia do nervo
ulnar, mediano, fibular) e até risco
de morte (hematoma de ileopsoas,
retroperitoneal)
✓ Locais mais comuns: JOELHO, TORNOZELO, COTOVELO ombros, coxofemorais e punhos
✓ Dor, edema, febre, sinais flogísticos
✓ Melhora da dor rapidamente com punção, mas tem risco de sangrar mais
✓ Não mata, mas tira do mercado de trabalho
✓ É uma artropatia, então causa inflamação, que acarreta uma sinovite crônica, a inflamação repetitiva
faz a sinalização para o RANK-L, que ativa o osteoclasto, que promove a reabsorção óssea, logo, há
diminuição da massa óssea (não existe o termo osteoporose em criança), do espaço intra-articular e
anquilose (fusão da articulação com o osso)
✓ De coxa, de bíceps, de glúteos
✓ A complicação mais comum é anemia grave, logo, o paciente pode entrar em choque hemorrágico,
porque na coxa, por exemplo, há muita superfície, aí dá pra armazenar muito sangue
✓ Se esse sangramento ocorrer na região do antebraço, pode pegar a artéria radial e fazer uma
Síndrome compartimental
✓ Síndrome de Wolkman (mão em garra) = lesão neurológica irreversível secundária a síndrome
compartimental neuropatia grave do nervo mediano
✓ Sangramento de iliopsoas = hematoma em iliopsoas causa psoíte. O paciente vai chegar arrastando
a perna e segurando a região da virilha por dor em fossa ilíaca. Na hora que esse paciente deita, ele
dobra a perna para o lado (posição antálgica – alivia a dor), porque o sangre divulsionou o plexo,
então quando ele estica a perna, estica o nervo isquiático e causa dor. Pode ter formigamento em
ponta de dedo do pé (sinal de gravidade, pois é sinal que o sangue divulsionou o plexo e o nervo
isquiático), aí o paciente vai ter uma neuropatia secundária ao sangramento. A melhora da dor
Interna e faz 100% de fator para o paciente Parada do formigamento não é critério de cura pq pode durar
meses, mas o início é sinal de gravidade!
 neuropática não é critério de cura, pois pode demorar 6 meses a 1 ano para essa dor sumir, até ter a
reabsorção completa desse sangue! A intervenção cirúrgica é proscrita!
✓ OBS.: Hematúria é problema! Se eu der fator, o sangue no TGU vai coagular, podendo causar IRA pós
renal, então o tratamento é HIPERIDRATAR. Apesar disso, o fator não está proscrito, pode fazer com
parcimônia, principalmente se a hematúria for franca, nesse caso, fazer fator e hiperidratar. Obs.:
ácido caproico (antifibrinolítico) e o Transamin também estão proscritos pelo mesmo motivo.
➢ Sangramento cutâneo mucoso
✓ Acontece principalmente em hemofilia grave
✓ Sangramento em cavidade oral: pode fazer uma obstrução respiratória alta
- O maior problema é o sangramento na base da língua se não tratado, a criança pode morrer, pois o
sangue divulsiona a musculatura, faz uma insuficiência respiratória aguda alta por obstrução pelo
hematoma então, a criança morre porque não consegue respirar. Precisa parar o sangramento
✓ Sangramento de SNC: é o sangramento mais fatal a curto prazo. Tem 2 picos de incidência: infância
por causa das quedas e acima dos 50 anos. A primeira coisa que tem que fazer em criança com historia
de trauma craniano é o fator Solicita fator e faz TC (e na dúvida faz 100% de fator)

Caso clínico: criança de 1 ano, hemofílica grave, cai da própria altura, os pais não fizeram nada e 10 dias depois a criança convulsiona,
eles trazem a criança pela convulsão. Ela chegou com 5 de Hemoglobina, convulsionando e com hematoma subdural gigante. ALTA
mortalidade. Bateu cabeça TEM que levar no hospital! Primeira coisa no hemofílico grave que bateu cabeça, pergunta: fez/usou fator?
Não = você vai fazer fator na hora! Antes da TC, antes do Neuro vir, antes de colher hemograma, antes de internar, você vai fazer fator!
Porque normalmente o sangramento não acontece nas primeiras horas do trauma, a não ser que seja um trauma muito intenso. Se você
fizer fator na hora, ele não vai sangrar. Salva a vida. Se a criança tivesse vindo no 1 dia, ela não tinha sangrado.
Depois que fizer o fator, e normalmente a gente faz 100% do fator (ele vai ensinar a calcular dose ainda), aí você pede neuro, faz TC,
porque se a TC mostrar imagem você vai ter que internar essa criança, manter dose otimizada de fator 100% pelo menos 14 dias, 7- 14
dias (reduz com 7 dias) e observa. Se a criança não tem hemorragia, libera ela com fator por 5 dias pelo menos, porque ela pode sangrar
no dia seguinte e a meia-vida do fator é curta (8 horas).

OBS.: O sangramento cutâneo-mucoso é mais frequente nas plaquetopenias ou problemas da hemostasia primária, enquanto o
sangramento das articulações (Hemartrose) é mais comum nas hemofilias

• TRATAMENTO
✓ A gente trata hoje o hemofílico de 2 formas: Profilaticamente ou por demanda
✓ A profilaxia porde ter primária, secundária ou terciária
➢ Primária: antes dos 3 anos de idade ou em quem nunca teve sangramento ou pra quem teve 1 hemartrose
➢ Secundária: mais de 3 anos ou quando já tem hemartrose de repetição (mais de 1) e sem sequela articular
➢ Terciária: quando já tem deformidade.

✓ Como calcular o fator

➢ Hemofilia A: Cada 1 unidade/kg de fator 8, aumenta o nível sérico do fator em 2% UI de FIX=Peso x delta/2
➢ Hemofilia B: Cada 1 unidade/kg de fator 9, aumenta o nível sérico do fator em 1% UI de FIX=Peso x delta
- Ex. do fator 8: fazer 100% de fator, a dose é 50 unidades/kg. Na dúvida hemofílico A faz 100%
- Ex. do fator 9: fazer 50% de fator, a dose é 50 unidades/kg.

✓ Temos 3 tipos de fator no Brasil:

➢ Plasmático – derivado do plasma de mulheres (de mulheres para evitar reações transfusionais (TRALI – lesão
pulmonar aguda associada a transfusão), pois as multíparas tem mais anticorpo)
➢ Recombinante – todas as crianças até 35 anos (?) fazem esse fator (Advante?)
- 3ª geração = ADVANTE
- 4ª geração = NUVIK
✓ O fator é um pó liofilizado (tira o sangue do doador, tira o plasma, manipula o plasma, isola o fator e liofiliza), tem que
diluir e fazer em bolus, em grande quantidade (1-2 minutos).
✓ TRANSCRIÇÃO 2016: Inconveniente são as doses fixas (250, 500, 1000); se der valor diferente tem que arredondar (pra
cima). A dose no sangramento depende da gravidade (tem um manualzinho que orienta), por exemplo: sangramento
articular usa 60% no primeiro dia, depois 30%.

✓ Terapêutica auxiliar no tratamento da hemofilia:

➢ Antifibrinolítico
✓ Ácido épsilon aminocaproico (IPSILON)
10-20 mg/kg/dose 8/8h - 3 a 5 dias ✓ Ácido Tranexâmico (TRANSAMIN) Exceto: hematúria (pode fazer IRA), hemartrose
✓ Aprotinina (TRASYLON)
 ✓ NÃO DEVEM SER USADOS NA PRESENÇA DE HEMATÚRIA
➢ DDAVP hemofilia A leve e moderada 0,3mcg/kg EV ou SC a cada 12h por até 3 dias
✓ É a vasopressina (que faz vasoconstrição), aumenta a liberação de fator de Von Willebrand que
melhora a hemostasia
✓ Para hemofilia A leve a moderada
➢ Hemostasia local (Cola de fibrina e Gelo) sutura

• INIBIDOR
✓ São autoanticorpos que inibem a atividade dos fatores 8 ou 9 (principalmente IgG4)
➢ A proteína AIRE é essencial para o mecanismo de tolerância central, ela tem a capacidade de apresentar
proteínas/peptídeos próprias da periferia de tecidos distantes aos linfócitos T em processo de maturação no
timo, isso faz com que o linfócito T adquira tolerância aos peptídeos próprios de vários locais do corpo, desse
modo, quando esse linfócito cair na circulação ele não vai promover auto-imunidade. Então, crianças que tem
hemofilia grave, por não ter fator 8 ou 9, não vão ter como apresentar esses peptídeos ao linfócito T lá no
timo, então, quando elas entrarem em contato com os fatores que nós vamos dar no tratamento, elas podem
estimular o sistema imunológico, formando um anticorpo contra o fator, que vai inibir a ação do fator, por isso
que ele se chama inibidor.
➢ O maior medo do hemofílico é a presença do inibidor.
➢ O inibidor não aumenta risco de sangrar (ele não sangra mais em frequência), aumenta a dificuldade de fazer
a hemostasia (sangra mais em quantidade de sangue uma vez que o sangramento é desencadeado); então, o
paciente com inibidor que está sangrando, para de sangrar com mais dificuldade porque o fator é inibido pelo
anticorpo.
✓ Tem maior risco de surgirem nas primeiras 50 doses e nos primeiros 5 anos de vida
✓ Ocorre em 10 a 30% dos hemofílicos A e 1 a 5% nos hemofílicos B, logo, é mais comum na hemofilia A
✓ Os inibidores na hemofilia B estão relacionados a reações anafiláticas ao fator 9
✓ Fatores de risco
➢ Primeiras 50 doses de exposição ao fator (tenho que vigiar o paciente nesse período)
Não se recomenda fazer ➢ Até os 5 anos de idade
fator e logo depois se ➢ Uso de fator durante vacinação (reação cruzada: o anticorpo que era pra ser produzido contra o patógeno, vai
vacinar
atacar o fator) ou infecções
➢ Tratamento intensivo em vigência de sangramento ou cirurgia
➢ Fatores genéticos: grandes deleções em vários domínios da proteína
➢ Uso de fator recombinante parece aumentar o risco de inibidor de um modo geral
✓ Classificação dos inibidores:
A) Quanto a resposta
➢ BAIXA resposta: níveis de inibidores persistentemente menor ou igual a 5 UB/ml independente do
estímulo
➢ ALTA resposta: a atividade inibitória alcança valores acima de 5 UB/ml em algum momento da sua
existência – esses pacientes tem maior dificuldade de hemostasia
➢ POSITIVO = valores maiores ou iguais a 0,6 UB/ml
B) Quanto ao título ≤5UB (unidades de Betesda)
➢ BAIXOS títulos: menor ou igual a 5 – esses pacientes conseguem responder ao uso do fator, se eu dobrar
a quantidade, pois, assim, parte do fator será inativado e a outra parte vai conseguir funcionar para fazer
a hemostasia >5UB (unidades de Betesda)
➢ ALTOS títulos: maior que 5 – esses pacientes não respondem ao uso de fator 8, mesmo que eu dobre ou
triplique a quantidade de fator
C) Inibidores transitórios
➢ A inibição não se sustenta
D) Anticorpos não inibitórios
➢ Ao invés de inibir o fator, ele diminui a meia vida do fator, então o indivíduo responde ao fator, mas ele
vai precisar usar o fator mais vezes na semana

▪Como tratar um paciente com inibidor?

➢ ALTOS TÍTULOS: Ao invés de dar o fator 8, eu vou precisar dar outro fator para substituir o 8, que o chamado
FATOR DE BYPASS. Temos 2 disponíveis no mercado:
parcialmente ativados
➢ CCPA (concentrado de complexo protrombinico ativado - FEIBA): contem os fatores 2, 7, 9, e 10 (o
essencial é o fator 7, pois ele ativa o fator 10, para ativar trombina e produzir fibrina)
PREFERENCIALMENTE ➢ Fator 7 recombinante (NOVOSEVEN) FVII recombinante (FVIIR)
➢ BAIXOS TÍTULOS: Fator 8 em altas doses (dobrado) Hemofilia A--> Altas doses de FVIII (há geração de
➢ HEMOFÍLICO B: imunotolerância e o inibidor cai; eficácia em torno de 70%)
Complexo tenase (IX+VIII) ativa FXa Não há indicação de imunotolerância para hemofilia B por
Criou um anticorpo monoclonal que se liga ao FIX que ativa o FXa (Hemibra/Hemicizumab) causa de anafilaxia
 ➢Testar o fator 8, se não tiver alergia, pode fazer o fator 8.
➢Se ele tiver alergia, não posso fazer nem fator 8 nem CCPA (porque o CCPA tem fator 9), tenho que fazer
fator 7
• Coagulograma completo
✓ TS (tempo de sangramento)
✓ TP (tempo de protrombina) (AP - INR)
✓ TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) (TC) via intrínseca
✓ TT (tempo de trombina) via extrínseca
➢ Acrescenta trombina no plasma do paciente, que vai ativar o fibrinogênio (fator 1). Então, se está alargado,
está faltando fibrinogênio (hipofibrinogemia ou disfibrinemia)
➢ Então avalia a capacidade de fabricar fibrina
✓ Fibrinogênio
✓ Contagem de plaquetas

anticorpo Hemofilia adquirida

Contato

- Então TTPA alterado, precisamos saber se é real, então vou repetir o exame, se der normal, encerra o caso (foi erro de laboratório), se
der anormal novamente vou procurar as causas (deficiência de fator 8, 9, 11, doença de von Willebrand, Heparina – lembrar que def. de
12 não sangra).
- Preciso saber se a deficiência é hereditária ou adquirida, para isso posso fazer o TESTE DA MISTURA (faço o teste do TTPA no plasma do
paciente. Vou pegar um plasma com um pool de doadores (pessoas normais) e também vou fazer o TTPA, que vai ser normal. Então, eu
vou misturar esses 2 e aquecer a 37º por 30 minutos a 1 ou 2 horas (vou aquecer porque a maioria dos anticorpos são quentes) e depois
disso eu faço ou outro TTPA, que deve estar normal ou próximo dor normal (ou seja, ele tem que corrigir). Se esse TTPA não normalizar
(não corrigir), provavelmente esse paciente tem anticorpo e na hora que eu misturei, esse anticorpo do paciente inativou o fator do pool
de doadores.
- Então, o teste da mistura é um teste de triagem que avalia a possibilidade do paciente ter INIBIDOR.
➢ Teste da mistura NORMAL (-) ou seja, o paciente CORRIGE = Deficiência de algum fator
➢ Teste da mistura ANORMAL (+) ou seja, o paciente NÃO CORRIGE = INIBIDOR (anticorpo)

1) Vit. K 2)Ins. hepática 3)FVII

provavelmente hereditária
provavelmente adquirida por FVII
-A mesma coisa acontece com o TP
 1)fibrinogênio baixo

- Quando tem TP e TTPA hereditário tem que pensar em disfibrinogenemia. Se for adquirido, pensar em aborto retido (que causa CIVD,
que causa hipofibrinogenemia). Se o teste da mistura não corrige, tem um anticorpo contra um desses fatores, o mais comum é contra o
fator 1 (hipofibrinogenemia)
inibidor, heparina, dabigatrana

TT (tempo de trombina): exame que

avalia funcionalmente o fibrinogênio
através da trombina. Pega o plasma e hepatopatia, def. vit. K, VKA (Marevan, Rivoraxabana)
adiciona trombia para ver a capacidade
de ativar fibrina. Se TT ALARGADO
defeito está no FIBRINOGÊNIO!!!

dosar FXIII

• EMICIZUMAB (HEMLIBRA) = é um anticorpo monoclonal que substitui o fator 8, pois ele consegue se ligar ao fator 9, formando
o complexo que ativa o fator 10. A principal indicação de seu uso é paciente com inibidor. Esse medicamento substitui com
superioridade o fator 8, ou seja, é melhor dar Emicizumab do que fator 8, do ponto de vista de eficácia para evitar sangramento.
É subcutânea. Alguns pacientes tiveram trombose quando associaram o emicizumab com o feiba, então está contraindicado usar
juntamente com o fator bypass.

TRANSCRIÇÃO 2016: Pct 7 anos, hemofilia grave (alta suspeita – mãe chegou falando q tinha hemofilia), história de queda de cama. FAZER
FATOR ANTES DE QUALQUER COISA PARA SALVAR O PACIENTE. Essa criança ficou internada e não fez fator, fez criopreciptado. Se fizer
fator desnecessário em dose alta pode ter evento trombótico. Essa criança tem ALTA suspeita de hemofilia A e a mãe chegou dizendo q
ela tinha hemofilia A. ela já tinha voltado a uns meses com o problema da coxa (ele já falou) que ficou com 5 de hemoglobina e na ocasião
fez fator VIII, transfundiu, parou de cair hemoglobina e saiu. Nessa segunda ocasião não fizeram fator VIII, apenas criopreciptado. Tá
errado? Em tese, não, porque ele tem fator VIII em pequena quantidade (aumenta o fator VIII em +/- 20-30%, então tem que fazer
bastante criopreciptado. 2º problema: é um produto altamente imunogênico porque tem proteínas. 3º problema: aumenta risco de
infecção, embora hoje seja quase nulo porque os testes sorológicos são muito rigorosos. 4º problema: é PROIBIDO por lei fazer crio em
hemofílico, EXCETO em condições heroicas, ex: tá lá onde judas bateu as botas e não tem fator aí faz crio, plasma, o que tiver. O problema
principal é que não tem hemostasia com eficácia do fator VIII. Só pra terminar, GELO é amigo de hemofílico. A crioterapia é altamente
eficaz. Então, chegou com hemartrose, prescreve o fator 3-5 dias, orienta repouso e gelo; isso vai mudar a história natural da doença.