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COAGULOPATIAS

Hoje, nós vamos falar sobre o tto das coagulopatias. Vamos ver
substâncias utilizadas nas coagulopatias que poderiam ser para tto de AVC
isquêmico, infarto, TVP, tromboembolismo pulmonar, cerebral. Todas essas
patologias que podem ser consideradas como coagulopatias, elas têm um tto que
não é só com substs. que vão interferir com a coagulação, como com outras
substs. que vão interferir com o consumo de O2, como no infarto. Vou me deter
com o uso de substs. que vão interferir na coagulação.
Primeiro, vamos conversar um pouco sobre as trocas propriamente ditas.
Dentre as substs. que vão interferir com a coagulação sangüínea, a gente vai
poder classificar em 3 tipos:
-substs. antiplaquetárias  inibem a agregação plaquetária;
-substs. que interferem efetivamente na coagulação  heparina;
-substs. que degradam os trombos  fibrinolíticos ou trombolíticos.
Para que vcs consigam entender melhor como vamos utilizar essas subst.
nas coagulopatias. Devemos lembrar do processo de coagulação, dos fatores
que vão interferir com a coagulação, ou seja, fatores que estimulam e fatores que
previnem a coagulação.
Então, qd a gente vai estudar a coagulação, a gente tem que pensar que
existe o processo da coagulação e existe os processos que estão envolvidos no
controle da coagulação. Se a gente , simplesmente, tivesse a cascata da
coagulação, a gente diria que todo o sangue seria convertido na sua forma sólida
e obviamente isso não seria possível. A gente tem alguns processos que vão
controlar essa coagulação e a gente teria então, o equilíbrio entre os processos
de coagulação e os processos envolvidos na manutenção normal da coagulação.
A gente pode considerar esses 4 passos para entender os processos que
previnem e os que estimulam a coagulação.
Teríamos o papel do:
-endotélio;
-plaquetas;
-própria cascata de coagulação;
-limitações na cascata de coagulação.
São esses 4 passos que nós vamos ver, ou seja, o papel do endotélio, das
plaquetas, dos fatores de coagulação e o papel das subst. que impedem a ação
dos fatores de coagulação para que esta não ocorra.
Endotélio
Todo mundo sabe que para a manutenção da circulação sangüínea, para
a manutenção normal da coagulação, é necessário que o endotélio esteja em sua
forma íntegra (possui cargas negativas; manter as plaquetas sem muito atrito com
ele). Além disso, a manutenção do endotélio na sua forma íntegra mantém o fluxo
sg na sua forma laminar. Toda vez que a gente tem alteração do endotélio, a
gente tem duas coisas:
- alteração do fluxo laminar  conversão do fluxo laminar para um fluxo
sg turbulento;
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- a lesão do endotélio tb vai expor tecidos subendoteliais que estão

envolvidos na ativação das plaquetas, na agregação das plaquetas, que é o
fator iniciante para a ativação da cascata da coagulação.
Então nós temos:
a carga elétrica transmural negativa do endotélio;
liberação de ativador de plasminogênio
Além da sua estrutura normal, o endotélio tb libera subst. que são capazes
de impedir a agregação plaquetária, diminuir a atividade dos fatores de
coagulação. Um dos principais inibidores da coagulação é esse ativador de
plasminogênio. O plasminogênio é convertido em plasmina que é a principal subst.
que degrada efetivamente o trombo. O endotélio libera esse ativador de
plasminogênio.
Liberação de trombomodulina  é uma subst. que quando ligada à
trombina ativa um outro importante anticoagulante fisiológico que é a ptn C.
Liberação da PGI2  a prostaciclina inibe a agregação plaquetária, é
vasodilatador e impede que as plaquetas se agreguem formando o tampão
plaquetário. Além da integridade do endotélio, simplesmente pela sua estrutura
física (manutenção das cargas negativas e do fluxo laminar sg), o endotélio
libera tb muitas subst. que são importantes na manutenção da função dele.
Então, tb existe o óxido nítrico (NO) que é inibidor de agregação plaquetária e
tb é vasodilatador. Quando o endotélio é lesado nós temos a diminuição de
vários fatores que estarão envolvidos na fluidez e na diminuição da
coagulação.
A trombomodulina funciona junto com a trombina que é ativada na cascata
de coagulação e ativa a ptn C que é um anticoagulante e inativa alguns fatores da
coagulação.
Plaquetas
São os ativadores primários da coagulação sangüínea.
# Adesão
Turbulência
Toda vez que vc tem adesão de plaquetas, isso pode acontecer pela
turbulência do fluxo sg que vai acontecer qd vc tem uma vasculatura onde as
ramificações não são lentas, quer dizer, qd vc tem uma curvatura muito grande
num vaso, qd o sangue faz uma curva muito rápida e isso acontece em algumas
regiões onde a PA é muito alta e o fluxo sg é muito grande, nessas situações, vc
pode ter um fluxo turbulento. Mas o mais importante que temos que saber hoje é
que no vaso, qd vc tem uma placa de ateroma, o fluxo sg que mantém uma
característica de ser laminar, ele vai passar a ser turbulento. Nessa situação, a
agregação plaquetária é ativada.
A turbulência do fluxo pode ser causada por uma placa de ateroma, pelo
aumento da pressão ou por uma curvatura muito grande de um vaso e isso pode
ativar a adesão entre as plaquetas.
Quando o vaso é lesado, qd o endotélio é lesado, vc tem a exposição de
subst. subendoteliais que podem tb ativar as plaquetas.
# Agregação
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ADP liberado de grânulos citoplasmáticos

A agregação plaquetária vai depender do aumento do cálcio intracelular, do
aumento do cálcio dentro das plaquetas. E esse aumento de cálcio intracelular vai
ser ativado pp pela ação de ADP e isso vai ser importante pq hoje a gente tem
importantes antiplaquetários que são inibidores desses receptores de ADP nas
plaquetas.
TXA2  o tromboxano é liberado das próprias plaquetas e é capaz de
ativar a agregação entre elas. Sendo vasoconstrictor, vc tem uma maior facilidade
para que ocorra a agregação entre as plaquetas. Ele aumenta cálcio intracelular,
nas plaquetas e tb é agregante plaquetário.
ADP proveniente dos eritrócitos ( de grânulos citoplasmáticos presentes
do endotélio)
PAF  fator ativador das plaquetas liberado pelas próprias plaquetas
5-HT, endoperóxidos, adrenalina, noradrenalina
Várias são as substs. que podem induzir a agregação plaquetária.
Fator 3 plaquetário  além do fator 3 temos tb outros fatores liberados
pelas próprias plaquetas para que ocorra a agregação entre elas.
# Coagulação
Na cascata da coagulação estão envolvidos os fatores que são os
zimogênios (ptns sem atividade enzimática mas qd são ativados apresentam essa
atividade enzimática), cálcio, fosfolipídeos e os cofatores. No final da cascata da
coagulação vai haver a liberação da fibrina , que é o principal componente do
trombo. Temos o fibrinogênio, que é o zimogênio, ou seja, a ptn sem atividade, e
que vai ser convertido em monômeros de fibrina insolúvel. Esses monômeros de
fibrina vão se ligar e vão formar o coágulo. À medida que o tempo vai passando,
esse coágulo, esse trombo vai se formando, a ligação da fibrina vai se tornando
mais forte (ligação covalente) em presença de cofator para que se tenha a
formação da fibrina estável.
No final o que nós temos é a formação da fibrina , mas até a formação da
fibrina, nós temos várias etapas. Então, temos 2 maneiras de ativar a cascata de
coagulação chamadas de vias intrínseca e extrínseca. A via extrínseca vai ser a
mais importante pra gente.
A ativação da via extrínseca ocorre pela liberação de fatores do tecido
lesado (fatores teciduais), como a tromboplastina (fator importante liberado pelo
tecido lesado). Vai ativar o fator VII que é o início da ativação da cascata pela via
extrínseca. O fator VII vai converter o fator X em fator Xa e este vai converter a
protrombina em trombina . E a trombina é quem vai converter o fibrinogênio em
fibrina. A trombina tb é chamada de fator II.
A via intrínseca é ativada à medida em que o sangue é exposto a uma
superfície diferente do normal (entra, agora, a lesão do endotélio). O endotélio
lesado permite o contato do sangue com a superfície que não é a normal e ,
portanto, a ativação da cascata de coagulação. A partir da ativação do fator IX que
converte o fator X e chegando novamente na conversão do fibrinogênio em fibrina.
Aqui, o importante é a via comum, obviamente, e como se ativam essas
duas vias e , mais importante do que saber a cascata da coagulação, seria vcs
entenderem como funcionam os processos que controlam essa cascata pq vamos
ter substs. que vão interferir com esses processos de controle como é o caso do
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ativador do plasminogênio. Alguns fatores são importantes para o controle dessa

cascata, como por ex, a conversão de plasminogênio em plasmina. O
plasminogênio pode ser considerado um zimogênio e que está presente numa
quantidade razoável na circulação (não está livre na circulação) e quando ele é
convertido em plasmina (quem converte o plasminogênio em plasmina é o ativador
de plasminogênio tecidual –APT. Então o APT liberado por vários tecidos do
endotélio, converte o plasminogênio em plasmina e a plasmina é o principal
fibrinolítico fisiológico que a gente tem).
O APT liberado dos tecidos, quando ele é liberado, na realidade, ele é
rapidamente inativado por substs. que são inibidores dos ativadores de
plasminogênio tissular. Só quem vai funcionar é o ativador de plasminogênio
tissular ligado ao plasminogênio que está ligado à rede de fibrina. Ou seja, é
preciso que o coágulo esteja ali , que o plasminogênio esteja ligado ao coágulo,
que o APT tb se ligue ao coágulo, converta o plasminogênio em plasmina e esta
degrada a rede de fibrina. Da mesma forma, se vc tiver o APT livre que converta
plasminogênio em plasmina na circulação livremente, essa plasmina livre na
circulação tb não vai ser capaz de degradar a fibrina. Na verdade, a plasmina vai
ser inativada por substs. chamadas de antiplasmina e portanto, a plasmina , para
ter efeito como fibrinolítico na degradação da fibrina, precisa estar ligada tb ao
coágulo. Além disso, a gente tem a antitrombina III que é extremamente
importante na inibição da trombina e que tb é importante pra entender o
mecanismo de ação da heparina. A antitrombina III inibe a trombina mas tb inibe o
fator IX e o fator X e tb outros fatores da cascata de coagulação, mas a
antitrombina III tem uma ação importante na trombina e no fator X.
Outro anticoagulante natural seria a ptn C. Ela inibe o fator V, VIII, XIII. A
forma pela qual a ptn C vai ser ativada é : em presença da trombina, ativada na
cascata da coagulação, ou seja, a trombina mais a trombomodulina que é liberada
pelo tecido do endotélio, vai ativar a ptn C que é um anticoagulante natural. Para a
ativação da ptn C , vc precisa da trombina e da trombomodulina e tb da ptn S que
tb faz parte desse processo.
Nós temos os fatores que vão levar à coagulação e os fatores que vão
limitar a coagulação como a ptn C, o mecanismo de fibrinólise com o ativador de
plasminogênio tissular, a função da antitrombina III e a ativação de prostaciclinas
(PGI2) pelas plaquetas (a prostaciclina é liberada no endotélio que é necessária
para que ocorra a inibição da ativação de plaquetas que é o mecanismo que vai
levar ao efeito da aspirina).
Ativação da agregação plaquetária por TXA2  o tromboxano é liberado
por plaquetas, mas tb é liberado pelo endotélio, e vai levar à agregação
plaquetária. E o endotélio vai liberar PGI2 que é inibidor da agregação. O TXA2 é
estimulador da agregação. Se vc tiver uma forma de inibir a síntese de TXA2
mantendo a síntese de PGI2, vc tem a inibição da agregação plaquetária. A gente
tem ,dentre esses endoperóxidos formados a partir do ácido aracdônico : o ác.
aracdônico sofre ação da ciclooxigenase e a partir daí, vc tem a formação de
vários endoperóxidos. Estes podem formar prostaciclina, prostaglandina,
leucotrienos, tromboxano. O endotélio libera em grande quantidade prostaciclina
que é inibidor da agregação plaquetária e é vasodilatador (esse é um dos fatores
que dá ao endotélio a grande importância como inibidor da agregação plaquetária
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– endotélio libera prostaciclina). E as plaquetas liberam TXA2 que é um inportante

ativador da agregação plaquetária. O TXA2 é uma das substs. que aumenta a
concentração de cálcio dentro da plaqueta e dessa forma ativa a coagulação.
Então vc tem prostaciclina liberada pelo endotélio e TXA2 liberado pelas
plaquetas. Se vc tiver uma maneira de inibir a síntese de TXA2 pelas plaquetas
mantendo a síntese de prostaciclina no endotélio, vc tem aí um fator que está
inibindo a agregação plaquetária. Esse é o objetivo do uso da aspirina em baixas
doses.
No organismo, vai haver um equilíbrio entre os fatores que vão levar à
formação de trombos , que no caso patológico seria a trombose, e a inibição da
formação desses trombos.
Teoricamente temos que a trombose é a formação de trombos patológicos
mas obviamente que a formação de trombos em regiões lesadas, na realidade, vai
ser essencial à vida.
O que leva à formação de um trombo? Vários são os predisponentes à
formação de trombos patológicos. Isso é importante pq vcs vão que ver várias
substs. que vão interferir na coagulação, antiplaquetários e os próprios
anticoagulantes, eles são utilizados como profiláticos. Então, muitas vezes, vc
precisa simplesmente incluir o seu paciente dentro de um fator de risco. O pc que
é diabético, que fuma e que tem uma ICC, esse pc, se for operado, precisa de um
anticoagulante. Então, os fatores que predispõe à formação de trombo são
importantes para vcs perceberem o momento de utilizar o anticoagulante como
profilático.
As condições predisponentes são:
 câncer;
 IM, ICC, diabetes ;
 Doença valvular reumática;
 Fibrilação atrial (junto com todas as alterações de válvulas cardíacas pode
levar à alteração do fluxo coronariano,e dessa forma, pode levar à ativação da
cascata de coagulação);
 Aterosclerose arterial, coronária e cerebral (pc que tem Placa de ateroma, que
tem doença coronariana, estes pcs têm que ser tratados antes de aparecer o
sintoma, se vc conseguir obviamente colocar esses pcs dentro dos fatores de
risco. A placa de ateroma vai estar presente no vaso e enquanto ela estiver
presente sem romper, vc consegue manter o seu pc . Pode-se dizer que ele
tem uma Angina estável. O problema é quando se observa o fenômeno de
ruptura da placa expondo tecidos subendoteliais. Dessa forma, vc tem fluxo
turbulento, lesão do endotélio, e no momento em que a placa se rompe, ela
expõe fosfolipídeos que são importantes indutores de agregação plaquetária. A
gente não sabe o que leva a essa ruptura, então, a exposição daqueles
fosfolipídeos daquela placa de ateroma vai levar à agregação plaquetária. Qual
é a forma de vc diminuir o risco daquela agregação plaquetária, daquela
formação do trombo daquela placa de ateroma? Administrando um
antiplaquetário - vai inibir a agregação plaquetária - que é o que se faz com a
aspirina);
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 Veias varicosas – qualquer alteração na circulação que cause estase

sangüínea (pc muito tempo imobilizado e com veias varicosas, isso pode levar
à formação de trombos);
 Tabagismo, gravidez, contraceptivos orais ( Tanto com gravidez quanto com o
uso de contraceptivos orais, vc tem o aumento de estrogênio e progesterona
na circulação e esse o aumento, principalmente do estrogênio, vai levar ao
aumento da formação de fatores da coagulação. O número de fatores da
coagulação e o próprio número de plaquetas pode estar aumentado na grávida
ou na mulher que faz uso de contraceptivo oral. Nesses casos pode-se
aumento do número de trombose. No caso do tabagismo: se vc tiver uma
mulher que tem 35 anos, fuma e faz uso de contraceptivo oral, essa mulher
tem um grande risco de fazer trombose. E hoje em dia, já é contra-indicação o
uso de contraceptivo em mulher acima de 35 anos que fuma. Se a gente pegar
uma mulher que faz uso de contraceptivo oral, o risco dela fazer uma trombose
não é muito grande, mas na hora que vc junta pequenos fatores vc já começa
a ter a possibilidade de ter trombose);
 traumas, cirurgias e/ou imobilização prolongada ( pc que fica muito parado tb
vai levar à formação de trombos);
 trombofilia hereditária (aquela ptn C, que é um importante anticoagulante
natural, em algumas famílias ela não tem a sua atividade normal e o risco de
desenvolver trombose é maior);
 obesidade (não que o pc obeso fará trombose , mas ele é obeso, diabético e
fuma ,então, obviamente poderá fazer trombose pela associação de fatores);
 septicemia (na sepse a gente tem ativação do sistema imune e liberação de
citocinas bacterianas que vão ser importantes na ativação da cascata de
coagulação);
 hipertensão arterial (um dos fatores é a turbulência do sangue. O pc com
hipertensão tem um maior risco de desenvolver trombose pela associação de
fatores);
A formação do trombo arterial seria por plaquetas e fibrina. Quando se tem
a formação da placa de ateroma numa artéria e se vc administrar um
antiplaquetário, provavelmente, vc vai ter a inibição da formação do trombo
arterial.
No trombo venoso vc tem um número maior de células misturadas. No pc
que faz um trombo venoso, a inibição da ativação plaquetária não vai ser tão
importante para ele pois na formação desse trombo, vc tem eritrócitos e tb outras
células.

Tratamento
O tto do pc que tem trombose envolve, muitas vezes, simplesmente, a
diminuição do risco de recorrência da trombose. Seria como uma profilaxia de uma
recorrência. A gente vai ter 3 classes de medicamentos que serão utilizados nessa
patologia:
 inibidores da formação de fibrina (anticoagulantes clássicos);
 inibidores da agregação plaquetária (protótipos da aspirina);
 fibrinolíticos (são substs. que vão degradar o trombo efetivamente e eles vão
funcionar através da ativação da plasmina).
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Os primeiros medicamentos que a gente vai estudar são os anticoagulantes

efetivamente pq são eles que interferem naquela cascata de coagulação. A gente
vai ver a heparina e os anticoagulantes orais (warfarin).
Heparina
A heparina é um glicosaminoglicano longo.
O mecanismo de ação da heparina é a ativação da antitrombina III. Se vcs
se lembrarem da cascata de coagulação, a gente tem um anticoagulante natural
que é a antitrombina III que inibe vários fatores, inibe a trombina e o fator X, XII,
IX, mas os mais importantes são a trombina e o fator X. Como a heparina faz
isso?
A heparina é uma molécula longa e funciona como um suporte para a
ligação da antitrombina III. Esta se liga na molécula da heparina. No momento em
que a antitrombina III se liga na molécula da heparina, ocorre uma mudança
conformacional na antitrombina III que aumenta a sua afinidade pela trombina. A
antitrombina III se liga ao sítio da trombina e esta não pode funcionar mais na
cascata de coagulação. Então, a antitrombina III aumenta sua afinidade pela
trombina e a heparina se desliga e vai embora. Um outro mecanismo de ação que
tb é importante é que, na realidade, a trombina tb tem afinidade pela heparina,
então, ela tb se liga com a heparina. A molécula da heparina funciona como um
suporte para a ligação de antitrombina e trombina. A efetividade da ligação entre
antitrombina III e trombina aumenta na presença da heparina.
Resumindo: vc tem uma molécula de heparina bem longa aonde vc liga
antitrombina III e trombina e a ligação entre elas é mais fácil. Além disso, no
momento em que a antitrombina III se liga à heparina ocorre uma mudança
conformacional dessa molécula e a sua afinidade pela trombina aumenta e o que
vc tem é uma maior inibição do efeito da trombina.
O efeito adverso de todos os anticoagulantes, de todas as substs. que vão
interferir com a coagulação, é obviamente a hemorragia. E daí vc já vai pensar
que a contra-indicação para essas substs. são indivíduos que estão tendo algum
tipo de sangramento, como pacientes que têm úlcera gástrica com sangramento
ativo, esses pcs não podem fazer uso de nenhuma dessas substâncias. E o
controle dessa hemorragia, para evitar essa hemorragia tem que ser muito bem
pensado pois um pc que tenha algum risco de fazer hemorragia não pode usar
essas substs., como é o caso do pc ulceroso, pc com trauma no SNC, AVC
hemorrágico (são contra-indicações absolutas para o uso dessas substâncias).
Hipersensibilidade
A heparina é obtida de pulmão de boi e de intestino de porco e a sua
administração em alguns pcs pode causar uma reação de hipersensibilidade.
Trombocitopenia
Esse não é um problema muito comum, mas é um problema grave. A
trombocitopenia que se observa com a heparina pode ter duas causas:
- agregação de plaquetas – induzida pela heparina e a agregação de
plaquetas favorece a formação de trombos. Na hora que vc administra
heparina e daqui a algum tempo começa a haver a formação de trombos, duas
coisas podem ser pensadas:
1)A dose da heparina está sendo baixa e vc não está controlando a
formação daqueles trombos;
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2)A própria heparina pode causar a trombose. No caso de vc não

estar controlando a trombose, oq vc faria? Aumentaria a dose de heparina e
isso pode causar mais trombose. Isso não é muito comum mas pode
acontecer.
- ativação do Sistema Imune – essa ativação leva à formação de
anticorpos contra a heparina que interagem com as plaquetas e, dessa forma,
diminuem o número de plaquetas. Estas plaquetas vão ser degradadas pelo SI
a partir dos anticorpos e oq vc tem é a trombocitopenia. A ativação do SI seria
uma reação alérgica que vai aparecer no pc depois de 1 semana de tto, mais
ou menos.
Osteoporose
Descrita para o pc que faz uso de heparina por muito tempo. Na grávida, o
único anticoagulante que a gente pode usar é a heparina, não podemos usar
warfarin. A gravidez é uma situação que favorece a formação de trombos. Se vc
deseja inibir a trombose nessas mulheres, vc vai administrar a heparina e não o
warfarin pq ele é teratogênico. Na grávida que faz uso durante muito tempo de
heparina, a osteoporose pode aparecer (4-5 meses pode-se observar fraturas
ósseas).
Indicações
Esses medicamentos vão ser utilizados não só no tto como tb na
prevenção. E na prevenção da trombose, por ex, um pc que vai fazer uma cirurgia
e já tem uma certa idade, cirurgias ortopédicas, abdominais, esse pc vai ficar
muito tempo em repouso e nesse caso pode fazer uso de heparina . A quantidade
de heparina, como ela é retirada de animais (depende da fonte e de como isso é
retirado), na realidade, o efeito dela vai ser medido em UI de acordo com a
atividade da molécula. Isso já é determinado e a prevenção que vc vai fazer é a
infusão de 5.000 – 7.500 UI. Normalmente, antes da cirurgia, se for o caso de um
pré-operatório, vc já começa a fazer heparina nessa quantidade. Qual é o risco?
Pc que está indo se submeter a uma cirurgia e o que vc faz é o uso de heparina?
Nesse caso tem que colocar na “balança” o risco de um sangramento e o risco de
trombose. Se fizer a infusão só no pós-operatório, o pc não vai sofrer a cirurgia
mas ele ainda tem lesão, essas coisas têm ser levadas em consideração. E aí se
utilizam doses baixas (5.000 UI a cada 12 horas), provavelmente, o risco de
sangramento é baixo, por isso, é uma dose de prevenção.
Quando vc quer tratar e prevenir o tromboembolismo, quer dizer, no
momento em que o pc faz um trombo e vc precisa tratar aquele pc, na realidade,
vc não vai ter como dissolver aquele trombo, vc não vai tratar aquele trombo.
Então, oq vc vai fazer é inibir ou diminuir o risco de outro trombo, vc vai prevenir a
recorrência do trombo. E no pc que já tem uma história de trombo, a gente vai
utilizar uma dose maior.
Se vc tiver, realmente, um caso de sangramento com a heparina, a forma
de se reverter o efeito da heparina é através da administração de sulfato de
protamina. É uma ptn que é isolada de esperma de peixe e esse sulfato de
protamina pode ser administrado, se liga à heparina diminuindo seu efeito sobre
os fatores da coagulação. Essa protamina ,em altas doses, causa sangramento tb,
por isso, tem que ser administrada com cuidado, e muitas vezes se faz um teste
no laboratório para se saber o quanto de protamina vai ser necessário para que se
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tenha a diminuição da coagulação do sangue daquele pc que está sendo

heparinizado.
Desvantagens
As principais desvantagens da heparina:
- Trombocitopenia;
- Farmacocinética: não pode ser administrada por via oral, só pode por
via subcutânea (VS) e via intravenosa (IV). Tb não pode por via intramuscular
pois causa hematoma. A administração pela VS é difícil pq a absorção é muito
errádica, vc não sabe exatamente por quanto tempo vc vai ter o efeito daquela
heparina. Dizem ,mais ou menos, entre meia h e 1 h e meia. A outra coisa é
em relação à eliminação da heparina. A heparina, em baixas doses, é
eliminada rapidamente por via renal e tb por macrófagos e células endoteliais
(elas se ligam na heparina e a degradam). Só que em altas doses, o
mecanismo de eliminação da heparina não é de primeira ordem, então, na
medida que vc aumenta a quantidade de heparina, a eliminação da heparina
diminui, pois os processos de eliminação da heparina são saturados.
Vários estudos já foram feitos e está ocorrendo a substituição por heparinas
de baixo peso molecular (são moléculas tipo a heparina mas não são tão longas).
A heparina pode chegar a um peso molecular de 40.000 e essas heparinas de
baixo peso molecular (PM) são moléculas menores que têm peso molecular de
15.000, 25.000. A principal vantagem dessas moléculas (enoxaparina, delteparin)
é em relação à farmacocinética, já que elas são bem absorvidas por VS, IV, não
têm alteração de meia-vida, os processos de eliminação dessas heparinas de
baixo PM são muito regulares.
Se vc quiser fazer o uso de um anticoagulante, em um pc em casa, ele
mesmo pode fazer a administração da heparina de baixo PM por VS, o que não é
tão fácil em relação à heparina devido a alterações na sua farmacocinética. Além
disso, a heparina de baixo PM não causa trombocitopenia na mesma proporção
que a heparina.
Mecanismo de ação
A heparina de baixo PM funcionam de forma muito semelhante à heparina.
Ela se liga à antitrombina III, vai produzir uma mudança conformacional na
molécula da antitrombina III de tal forma que esta aumenta a sua afinidade pelos
fatores de coagulação, principalmente pelo fator X. Então, a gente viu que a
heparina funciona se ligando à antitrombina III e esta vai inativar mais facilmente a
trombina e o fator X, além de outros fatores.
A heparina de baixo PM só vai inativar o fator X e alguns outros fatores. Ela
não vai inativar a trombina, mas o efeito anticoagulante da heparina de baixo PM é
extremamente satisfatório, não tem problema nenhum em relação ao mecanismo
de ação.

Outros Anticoagulantes Parenterais

Como ex temos o danaparóide e a lepirudina, mas eles não são muito
utilizados. O danaparóide é um anticoagulante da sanguessuga. A sanguessuga
quando pica, injeta um anticoagulante e a molécula que se isolou dessas
glândulas da sanguessuga foi a Hirudina. Ele é um similar da hirudina.
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A lepirudina tb é um similar mas seus resultados não foram muito

satisfatórios.
Eles são mais caros mas podem ser utilizados em casos de
trombocitopenia, seja por agregação de plaquetas ou pela ativação do SI, uma
opção seria o uso dessas substâncias.
A heparina de baixo PM não pode ser utilizada em pc que fez
trombocitopenia por heparina, pois, embora ela não cause trombocitopenia, ela
não pode substituir a heparina em um pc que fez trombocitopenia. E o warfarin,
que é um famoso anticoagulante oral, tb não pode ser utilizado num pc que faz
trombocitopenia por heparina.
Vários estudos já estão sendo feitos em relação à heparina de baixo PM
para substituir a heparina. A heparina de baixo PM pode ser utilizada em grávida
( a gente viu que a heparina tb pode, é um anticoagulante indicado para grávida) e
os resultados clínicos que tem, é que , provavelmente, ela pode ser utilizada tb,
mas a gente não sabe ainda se ela é completamente segura, se ela é tão segura
quanto a heparina. Ela pode ser utilizada para substituir, mas não é a primeira
escolha ainda.
Agora, a gente vai ver um outro anticoagulante, uma subst. que age
diretamente na cascata de coagulação inibindo-a. Estamos falando dos
anticoagulantes orais pq a heparina e aquelas heparinas de baixo PM e outros,
não podem ser usados por via oral. Então esses outros anticoagulantes são
chamados de anticoagulantes orais pq eles podem ser utilizados por via oral e ,
normalmente, eles são utilizados nos pcs que vão fazer uso do anticoagulante em
casa (é muito mais fácil fazer por VO do que IV ou VS).
O protótipo dos anticoagulantes orais é o warfarin, que é uma subst. que
inibe a coagulação e o que ele faz é inibir a síntese de alguns fatores que são
sintetizados no fígado como o fator II que é a trombina, fator VII, IX,X, além de
inibir tb a síntese de ptn C que é um anticoagulante natural. Qual o mecanismo de
ação do warfarin? Se ele vai inibir a síntese desses fatores, na hora que vc
administra o warfarin, significa que os fatores que estão na circulação (já estão lá
podendo ser utilizados para a coagulação) não vão sofrer interferência do warfarin,
pois só aqueles que vão ser sintetizados é que vão sofrer interferência do warfarin.
O efeito do warfarin não é imediato, o seu efeito levaria 24 hs para acontecer pq o
warfarin só vai interferir com os fatores que ainda serão sintetizados. Na realidade,
se vc quiser um efeito imediato do anticoagulante no pc que está fazendo uma
tormbose venosa ou um tromboembolismo, oq vc tem que fazer, é administrar
heparina e não um anticoagulante oral. Então, oq se faz é o uso de heparina, uso
do anticoagulante parenteral, já se começa a administrar o warfarin por VO para
que depois, quando vc suspenda o anticoagulante parenteral, vc já tenha o efeito
do anticoagulante oral.
O warfarin tem uma semelhança muito grande com a vitamina K. Pq a vit. K
vai ser importante aí? O que acontece é que esses fatores II, VII, IX, X e a ptn C,
no momento em que eles são sintetizados lá no fígado, eles possuem resíduos de
ácido glutâmico em uma de suas porções terminais. Esses resíduos de glutamato
precisam ser carboxilados para que possam ter atividade na cascata de
coagulação. E para que ocorra essa carboxilação deles, vai ser necessário uma
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enzima que carboxile esses resíduos de glutamato, a carboxilase. Só que para o

funcionamento dessa enzima carboxilase, é preciso a vit. K na sua forma reduzida.
A vit. K na forma reduzida é um cofator para a carboxilase que vai fazer a
carboxilação de resíduos de ácido glutâmico em alguns fatores da coagulação. A
vit. K reduzida, funcionando como cofator, é o doador da carboxila. Então , a vit. K
reduzida, toda vez que a carboxilase carboxilar um resíduo de ácido glutâmico,
essa vit. K é oxidada. A cada carboxilação de um resíduo de ácido glutâmico de
um dos fatores, essa vit. K vai ser oxidada. Para que a vit. K funcione
normalmente como cofator da carboxilase, essa vit. K precisa ser reduzida
novamente. Quem faz isso é uma redutase. Esta vai reduzir a vit. K oxidada em
vit. K reduzida para que ela atue como cofator.
O que o warfarin vai fazer é competir com essa vit. K oxidada pela redutase.
O warfarin é muito parecido com a vit. K e vai estar presente junto com a vit. K
oxidada e esta vai se ligar ao warfarin e não vai reduzir mais essa vit. K. A vit. K
não vai ser reduzida em presença de warfarin e, desta forma, vc não tem o cofator
da carboxilase.
Aqueles fatores de coagulação, II, VII, IX, X e a ptn C possuem resíduos de
ácido glutâmico em suas terminações. Para que aqueles fatores funcionem na
coagulação, sejam ativados e ativem outros fatores, esses resíduos de ácido
glutâmico precisam estar carboxilados, e a carboxilação é feita por uma
carboxilase que possui como cofator uma vit. K reduzida.
Toda vez que a carboxilase carboxilar um resíduo de ácido glutâmico,
aquela vit. K reduzida vai ser oxidada. E para que ela funcione novamente, ela é
preciso que a vit. K passe de oxidada para reduzida novamente. A redutase vai
reduzir a vit. K oxidada em vit. K reduzida. O warfarin vai competir com a vit. K
oxidada por essa redutase. Ele vai impedir a redução da vit. K oxidada. Oq vc vai
ter na circulação quando vc administra o warfarin? Vc vai ter a formação daqueles
fatores de coagulação lá do fígado sem os resíduos de ácido glutâmico
carboxilados e esses fatores, então, têm uma atividade enzimática muito baixa,
eles não vão funcionar na coagulação. Em presença de warfarin, oq vc vai ter é a
síntese daqueles fatores pelo fígado com resíduos de ácido glutâmico não-
carboxilados e vc tem a diminuição da atividade desses fatores.
Oq vc precisa é que, os novos fatores, que são sintetizados na presença
do warfarin, estejam na circulação e isso vai depender do tempo que o warfarin vai
levar para ter um efeito coagulante, vai depender da meia-vida desses fatores. O
fator IX tem uma meia-vida de 20 hs, a trombina tem uma meia-vida de 40 hs, ou
seja, a cada dia, 50% desse fator IX, por ex., é reciclado. Para que vc tenha a
ação completa do warfarin nesse fator IX, por ex., são necessários 2 dias.
Observa-se que a latência do efeito do warfarin é de 24 – 48 hs, e nesse período,
quase todos esses fatores já foram substituídos.
A ptn C que é aquele anticoagulante natural que inibe o fator V, por ex., tem
uma meia-vida de 8 hs (é a que tem a menor meia-vida). Quando vc administra o
warfarin, a primeira subst. que vai perder a atividade é o anticoagulante natural, ou
seja, nas primeiras horas do warfarin, vc tem um efeito pró-coagulante. O primeiro
efeito do warfarin vai ser a inibição da síntese da ptn C que é um anticoagulante
natural, então, oq vc tem é um efeito favorável à coagulação. Por isso, esse é um
dos fatores que, no momento em que vc administra o warfarin, é interessante que
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o seu pc já esteja heparinizado (primeiro vc começa com a heparina que tem um

efeito imediato e ,ao mesmo tempo, vc começa com o warfarin. Quando vc
interromper a administração da heparina, esse pc já vai ter o efeito do warfarin. E
no momento que vc administra o warfarin, que tem um efeito coagulante no
começo, na realidade, vc já vai ter a heparina trabalhando. Nos primeiros
momentos oq vc vai ter é um efeito pró-coagulante ). Em alguns pcs pode ser
observada necrose na pele após a administração do warfarin e provavelmente
essa necrose pode ser por formação de microêmbolos pelo efeito coagulante.
Alguns fatores vão ser importantes na administração do warfarin e este tem
uma meia-vida muito longa e pode ser administrado por VO. Mas existem muitas
situações que vão poder interferir com o efeito do warfarin. Um dos exs. é que se
vc aumentar a quantidade de vit. K, vc inibe a ação do warfarin. Alguns alimentos
são importantes nessa terapia, mas mesmo assim, eles não vão aumentar tanto a
quantidade de vit. K para que ocorra a inibição efetiva, mas de qualquer forma,
alguns alimentos ricos em vit. K como espinafre, couve-flor, couve (legumes e
verduras) podem diminuir o efeito do warfarin.
O warfarin é metabolizado pela P450. Então, substs. que induzem a P450
vão inibir o warfarin e substs. que inibem a P450 vão aumentar o warfarin. O
warfarin, muitas vezes vai ser administrado junto a um antiplaquetário
(antiinflamatórios inibem a COX e a aspirina, por ex., e assim vai aumentar o efeito
do warfarin). Uma outra coisa importante é que o warfarin não pode ser utilizado
em grávidas por ser teratogênico, a recomendação era que não se utilizasse, pelo
menos, nos primeiros meses. Mas hoje não se utiliza o warfarin em momento
algum da gravidez e quando se deseja um anticoagulante se utiliza a heparina.
Além do efeito teratogênico, oq acontece é que o feto não tem todos os fatores de
coagulação ativos, muito bem formados, então, o warfarin atravessa a barreira
placentária e pode interferir com a coagulação do feto e já se observou que
durante o parto, em mulheres que fizeram uso de warfarin, o neném teve
hemorragia cerebral.
Anti-plaquetários
A gente falou dos anticoagulantes que eram as substs. que iam interferir
nos fatores da coagulação. Agora, nós vamos falar das substs. que inibem a
agregação plaquetária, são as substs. que vão interferir naquele começo da
formação do trombo, substs. que vão ser importantes na formação do trombo,
principalmente arterial, que é o que contém a maior quantidade de plaquetas, que
é aquele trombo formado na placa de ateroma. Paciente que tem aterosclerose
,hoje, faz uso de antiplaquetários. O principal deles é a aspirina. Outra coisa que é
muito importante nos antiplaquetários, é que hoje a gente já tem vários estudos
clínicos demonstrando que esses antiplaquetários têm uma eficiência enorme,
eles melhoram muito a sobrevida do pc com infarto, AVC isquêmico, pc que já
teve algum episódio de Síndrome isquêmica cerebral, pc que faz Angioplastia.
Além disso, oq se conseguiu, foram antiplaquetários com diferentes
mecanismos de ação. Essas substs. que têm mecanismos de ação diferentes,
podem ser associadas e o resultado ser melhor ainda (muitas vezes se associa a
aspirina com a ticlopidina).
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Aspirina
O mecanismo de ação da aspirina é a inibição da COX de plaquetas e essa
inibição da COX, inibe a síntese de TXA2 que é um importante ativador da
agregação plaquetária. A aspirina, administrada em baixas doses, ela inibe a COX
das plaquetas mas não inibe a COX do endotélio. Vc tem a inibição da síntese de
TXA2 e plaquetas mas não tem inibição da prostaciclina liberada pelo endotélio. A
prostaciclina é inibidora da agregação plaquetária, vasodilatadora, então, a
aspirina em baixas doses (160-320 mg/ dia), melhora o equilíbrio entre
prostaglandina em relação a prostaciclina. Além de, nessas doses vc observar
uma menor inibição da COX das plaquetas, oq acontece é que nas plaquetas, a
COX presente na plaqueta não é ressintetizada pq a plaqueta não tem DNA, não
tem núcleo, por isso ela não ressintetiza nada. Quando ela é sintetizada, ela vem
com a sua COX constitutiva e uma vez inibida pela aspirina (inibe
irreversivelmente a COX), essa COX não consegue mais funcionar.
No endotélio, mesmo a COX sendo inibida, suas células sintetizam novas
COX, de forma que vc tem mais COX sendo formada e não inibidas pela aspirina.
O fato é que em vários estudos clínicos a aspirina tem demonstrado uma maior
sobrevida em vários pcs envolvidos naquele quadro de risco (trombose,
tromboembolismo).
Tb tem os inibidores da tromboxano sintetase que é aquela enzima da
plaqueta que converte endoperóxidos em TXA2.
Ticlopidina (2x ao dia)
Utilizada em associação com a aspirina normalmente. Vc diminui a dose da
aspirina ( 160 mg) e associa com 200 mg de ticlopidina. A ticlopidina tem um
mecanismo de ação muito diferente do da aspirina. O mecanismo de ação da
ticlopidina é a inibição dos receptores de ADP das plaquetas, pois a adenosina di-
fosfato é um importante ativador da agregação plaquetária. Lá na membrana da
plaqueta vc tem receptores para o ADP e este é liberado por eritrócitos que já
estão nas plaquetas e essa adenosina di-fosfato se liga a receptores das
plaquetas. A ativação desses receptores, que são acoplados à ptn G, permite
que :
- um aumenta o cálcio intracelular (Gq);
- o outro diminui AMPc (Gi).
São dois efeitos extremamente importantes para ativar a agregação das
plaquetas. Então , oq a ticlopidina e seu similar fazem, é inibir um desses
receptores de ADP. Eles inibem os receptores de ADP que são acoplados à ptn Gi
que são aqueles receptores que diminuem o AMPc e isso diminui enormemente a
capacidade de agregação plaquetária. Dizem que, possivelmente, para que as
plaquetas sejam agregadas, para que elas sejam ativadas, é necessária a
ativação dos dois tipos de receptores. Somente a inibição de um desses
receptores, receptor para ADP acoplado a Gi, já é suficiente para inibir a
agregação plaquetária.
A ticlopidina, hoje, já é muito utilizada e ela é associada à aspirina pois
possuem mecanismos de ação diferentes.
A ticlopidina apresenta algumas desvantagens que é em relação à latência
pois ela leva mais ou menos 1 semana para fazer o seu efeito, e o seu similar, que
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é o Clopidogrel, parece que tem um efeito mais rápido, mas isso ainda está sendo
discutido.
A sua indicação é a prevenção de eventos cerebrovasculares, pc que já
teve AVC, pc isquêmico, pc que já teve uma síndrome isquêmica, que já teve
IAM, Angina instável, pc que teve placa de ateroma, todos eles podem usar a
ticlopidina associada à aspirina. Estudos mostram que a associação tem
melhorado a sobrevida.
Paciente que faz a Angioplastia, com ou sem o implante do stent  a
angioplastia é o aumento da luz do vaso por um balonete que vc introduz lá na
coronária, então vc aumenta a luz daquele vaso na região onde estava obstruída,
onde havia uma estenose por uma placa. O stent, que é um dispositivo, ele fica
com uma mola, e é implantado na coronária e impede que essa coronária faça
uma reestenose. Pelo menos, esse é o objetivo, mas oq se observava é que 50%
dos pacientes que eram submetidos à angioplastia, eles tinham que ser
submetidos a uma nova angioplastia dentro de 6 meses pq aquele vaso fazia uma
reestenose, aquela placa voltava a se formar. Com a implantação do stent, isso
melhorou um pouco, mas 30% dos pc ainda precisavam fazer uma nova
angioplastia ou até mesmo a secção de uma coronária.
O que veio a melhorar realmente a angioplastia, com ou sem a implantação
do stent, foi o uso desses anti-plaquetários, não só a aspirina como tb a
ticlopidina.
Hoje administra-se a ticlopidina e a aspirina antes do procedimento da
angioplastia, faz-se durante, e depois, durante 1 mês se faz o uso da ticlopidina e
se faz o uso da aspirina eternamente. Essa associação veio melhorar os
resultados da angioplastia, com ou sem a implantação do stent.
Os efeitos adversos são :
- alterações gastrointestinais (clopidogrel é um pouco mais tolerável);
- trombocitopenia;
- neutropenia.
O pc precisa realmente ser acompanhado.
Clopidogrel (1x ao dia)
Diz-se que tem menor trombocitopenia e neutropenia, mas isso ainda
precisa ser avaliado, até pq o clopidogrel é muito menos utilizado do que a
ticlopidina.
Inibidores da glicoproteína IIb/ IIIa (GPIIb/ IIIa)
É um novo grupo de antiplaquetários, muito interessante, mas tb muito caro.
Tb são chamados de inibidores da glicoproteína plaquetária. Na parede das
plaquetas a gente tem o receptor de glicoproteína IIb/ IIIa. Esse receptor presente
na membrana é ativado por alguns fatores como fosfolipídios, tromboxano, e a
ativação desse receptor na parede da plaqueta, favorece a ligação entre
plaquetas, ou seja, a agregação plaquetária, e favorece tb a ligação das plaquetas
com o endotélio via fator de Von Willebrand. O fator de Von Willebrand é liberado
pelo endotélio, e as plaquetas se ligam ao endotélio via esse fator. Esse é um
receptor que, se ele for inibido, vc vai ter a diminuição da agregação de plaquetas
e diminuição da agregação das plaquetas com o endotélio. No mercado, a gente
tem o Reopro , que é o mais utilizado e é extremamente caro, e esse Reopro é um
anticorpo contra o receptor GPIIb/ IIIa.
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Esse receptor de glicoproteína é importante para que ocorra a ligação entre

as plaquetas e tb a adesão entre as plaquetas e o endotélio. Como a plaqueta se
agrega ao endotélio? Via fator de Von Willebrand. Esse fator é liberado pelo
endotélio ou está presente ali no endotélio, e a ligação da plaqueta ao endotélio é
feita via esse fator e via esse receptor de glicoproteína.
Esse receptor é ativado por trombina, tromboxano, colágeno, fosfolipídios
ali dos tecidos e ele é um receptor importante para agregação plaquetária e tb é
um receptor para o fibrinogênio. Este é uma subst. que vai ser convertida em
fibrina. Então, esse receptor vai se ligar ao fibrinogênio lá para a formação do
coágulo e esse receptor tb vai ser importante para a ligação com o fator de Von
Willebrand que está lá presente no endotélio.
A plaqueta, normalmente, tem esse receptor de glicoproteína, e na
ausência de fatores que induzem a coagulação, na verdade, esse receptor não
vai se ligar nem ao fibrinogênio nem ao endotélio. Mas , na presença de substs.
que são estimuladoras da agregação plaquetária, esse receptor vai ser ativado,
essa glicoproteína vai ser ativada e vai aumentar a sua afinidade pelo fibrinogênio.
A gente tem o Reopro que é usado na angioplastia, mas ele não é muito
utilizado por ser muito caro. Tb se associa a aspirina e heparina. Os efeitos
adversos são:
- sangramento;
- trombocitopenia.
Temos ainda dois tipos de inibidores dessa glicoproteína que é a Integrilina
e o Tirofiban, mas eles não são muito utilizados.