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Flibanserina
Após negação anterior, em 2015, a American Food and Drug
Administration (FDA) aprovou a flibanserina (nome comercial
Addyi) para o tratamento do baixo desejo sexual em mulheres na
pré-menopausa. Flibanserin tem efeitos mistos nos sistemas de
neurotransmissores serotoninérgicos e dopaminérgicos e foi
inicialmente desenvolvido como um antidepressivo e
posteriormente testado para efeitos pró-sexuais. Em uma série de
grandes estudos em mulheres com diagnóstico de transtorno do
desejo sexual hipoativo, foi demonstrado que o uso de
flibanserina (comparado ao placebo) resultou em um aumento
significativamente maior no número mensal dos chamados
“eventos sexuais satisfatórios” ( SSEs) [21,22,23]. Embora
estatisticamente significativos, os efeitos da flibanserina foram
pequenos; em todos os estudos de fase 3, foi observado um
aumento em relação ao placebo de 1 a 1,5 SSEs por mês [24••].
Além disso, é um medicamento que deve ser usado diariamente,
com efeitos colaterais como tontura, sonolência, náusea e fadiga e
não deve ser usado em combinação com álcool. Os efeitos do uso
a longo prazo ainda são desconhecidos. Com base no efeito pró-
sexual limitado, nos efeitos colaterais e na falta de dados sobre
segurança com uso em longo prazo, tem havido uma discussão
veemente sobre a aprovação do medicamento [25]. Curiosamente,
um estudo atualmente em execução por Goldstein et al.,
registrado em clinicaltrials.gov
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02714049), pretende
investigar se a flibanserina em combinação com a terapia sexual
pode ser mais eficaz do que a flibanserina sozinha . Afirma-se que
o estudo inclui mulheres com transtorno do desejo sexual
hipoativo de “base biológica”, mas não são fornecidos critérios
específicos para esse diagnóstico. O desenho do estudo envolve
um período de 8 semanas de flibanserina para diferenciar os
respondedores dos não respondedores. Depois disso, os
respondedores são randomizados para receber 12 semanas de
flibanserina mais terapia sexual ou apenas flibanserina. A
condição de terapia sexual envolve nove sessões, pessoalmente ou
por telefone; infelizmente, o conteúdo não é descrito.
Bremelanotide
Bremelanotide (BMT) é um agonista do receptor de
melanocortina com potencial para estimular a dopamina na área
pré-óptica medial (MPOA), um locus implicado no
comportamento sexual de várias espécies. Em ratas estimuladas
com hormônios, a infusão de BMT no MPOA aumenta os
comportamentos sexuais apetitivos em relação aos machos, como
solicitações, lúpulo e dardos e monta [31]. Em um estudo de fase
II, a segurança e a eficácia de três doses diferentes (0,75, 1,25 ou
1,75 mg) de TMO subcutâneo foram testadas em mulheres na pré-
menopausa com FSIAD [32]. Durante um período de 12 semanas,
as mulheres podiam aplicar-se, em casa e a pedido, uma injecção
com TMO na parte anterior da coxa ou no abdómen,
aproximadamente 45 minutos antes da actividade sexual prevista.
As medidas de resultado foram a mudança da linha de base no
número de SSEs durante as últimas 4 semanas de tratamento,
escores de domínio de desejo sexual e excitação no Índice de
Função Sexual Feminina e escores de angústia sobre falta de
desejo e excitação.
BP101
Outra nova droga sob investigação é a BP101, uma molécula
peptídica sintética. A estrutura não foi divulgada por motivos
comerciais. O efeito da droga no comportamento sexual foi
testado em três experimentos em ratos fêmeas [35], um
experimento sobre os efeitos agudos de uma única administração
intranasal, um sobre os efeitos da administração intranasal diária
de longo prazo (16 dias) e um sobre os efeitos da administração
diretamente no cérebro, mais especificamente no bulbo olfatório,
no hipotálamo medial ventral, no MPOA ou na área tegmental
ventral. Efeitos sobre solicitação, lordose e comportamentos de
abordagem social, bem como cheirar genital, foram estudados.
Nos experimentos 1 e 2, um efeito de BP101 foi observado
apenas para o comportamento de solicitação. No experimento 3,
observou-se que a administração de BP101 no MPOA e não em
outras áreas do cérebro aumentou os comportamentos de
solicitação. O BP101 está atualmente passando por estudos de
fase II randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo.
Segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e
efeitos na função sexual serão estudados após a administração de
múltiplas doses de spray nasal BP101 em voluntários saudáveis
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03102489) e em mulheres
com HSDD
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03102489)
://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03080298).
D-cicloserina
Uma nova abordagem potencialmente interessante para o
tratamento psicofarmacológico da FSIAD pode ser o uso de
medicamentos para melhorar a memória em combinação com a
terapia cognitivo-comportamental (TCC). A combinação da TCC
com a d-cicloserina (DCS), um agonista parcial do receptor
NMDA que é essencial na aprendizagem e na memória, já foi
investigada no contexto dos transtornos de ansiedade e indica que
a DCS pode facilitar a eficácia da terapia baseada em extinção.
36]. Além da extinção das respostas de medo, também há
evidências de que a DCS pode melhorar o aprendizado da
extinção de respostas a estímulos apetitivos, como drogas [37,
38]. Em contraste com os compostos descritos nas seções
anteriores, cujo objetivo é aumentar a sensibilidade
neurobiológica aos estímulos sexuais, o objetivo da DCS será
facilitar os processos básicos de aprendizagem subjacentes às
intervenções da TCC no tratamento de disfunções sexuais. O
aprimoramento farmacológico da aquisição de associações
positivas com o sexo pode facilitar a eficácia da TCC para
FSIAD, enquanto o aprimoramento da memória para extinção de
respostas sexuais indesejadas pode ser útil na TCC para
hipersexualidade. Recentemente, investigamos o efeito potencial
da DCS na extinção de respostas sexuais condicionadas por
Pavlov [39•]. Neste estudo controlado por placebo em
participantes saudáveis do sexo feminino, um procedimento de
condicionamento clássico foi seguido, envolvendo o
emparelhamento repetido de uma imagem erótica (o estímulo
condicional, CS) com a vibroestimulação do clitóris (o estímulo
incondicional, US). Após esse procedimento de condicionamento,
o CS foi apresentado repetidamente sem o US, para extinguir as
respostas condicionadas. Após este procedimento de extinção, as
mulheres receberam DCS ou placebo. No dia seguinte, as
respostas ao CS foram testadas. Em relação ao grupo placebo, o
grupo DCS apresentou respostas sexuais mais fracas ao CS,
indicando extinção aumentada de respostas sexuais condicionadas
devido à administração de DCS. Atualmente, estamos
investigando o efeito potencialmente facilitador da DCS na
aquisição de respostas sexuais condicionadas (Van Veen, Brom,
Weijenborg, Both, em preparação). Neste estudo, novamente,
uma imagem erótica é repetidamente pareada com a
vibroestimulação do clitóris, e agora esse procedimento de
aquisição é imediatamente seguido pela administração de DCS ou
placebo. Espera-se que no dia seguinte, as respostas de excitação
sexual condicionada ao CS sejam mais fortes no grupo DCS. Se o
DCS mostra facilitar o aprendizado sexual, pode oferecer um
método interessante para aumentar a eficácia da TCC para
FSIAD. A administração de DCS após experiências sexuais
positivas que são instigadas durante a TCC – por exemplo, após
exercícios prazerosos de foco sensorial individual ou de casal –
pode facilitar a memória para recompensa sexual e, por meio
disso, interesse e excitação sexual.
Observações Finais
É provável que no futuro, além da flibanserina, mais tratamentos
psicofarmacológicos para FSIAD cheguem ao mercado. Embora o
aumento farmacológico da responsividade sexual pela facilitação
dos processos excitatórios sexuais ou diminuição dos processos
inibitórios sexuais possa ser útil no tratamento da FSIAD, até o
momento, os efeitos observados da flibanserina e outras novas
drogas parecem limitados em termos de significância clínica (ver
Tabela 1) . É questionável se as mulheres estarão dispostas a usar
medicamentos, com efeitos colaterais como tontura, náusea ou
dor de cabeça e efeitos de uso a longo prazo desconhecidos, para
aumentar o número de encontros sexuais satisfatórios para uma
vez por mês ou menos. Deve-se notar também que a facilitação
farmacológica do interesse e da excitação sexual pode ser mais
bem-sucedida quando o tratamento também se concentra em
fatores psicológicos e relacionais do problema sexual. Conforme
enfatizado pelo modelo de motivação de incentivo, o interesse e a
excitação sexual resultam de uma interação entre um sistema de
resposta sexual sensível e os incentivos que ativam esse sistema.
A sensibilidade do sistema de resposta sexual desempenha um
papel em conjunto com o significado e a intensidade dos
estímulos reais ou imaginários. Quando uma mulher tem
experiências sexuais predominantemente negativas, como
resultado de abuso sexual, por exemplo, os estímulos sexuais
podem ativar emoções negativas, como medo ou nojo, em vez de
sentimentos de interesse, excitação e prazer. A facilitação da
resposta sexual não mudará o significado negativo do sexo
armazenado na memória. A TCC para diminuir o medo ou nojo e
as intervenções de terapia sexual para adquirir associações
positivas com o sexo provavelmente serão mais úteis [40]. Além
disso, quando há conflitos no contexto relacional, má
comunicação ou falta de intimidade, a mulher pode relutar em
responder à estimulação sexual. Além disso, devido à falta de
conhecimento e habilidades sexuais, a atividade sexual pode não
ser muito gratificante. Nessas circunstâncias, não se pode esperar
que a estimulação da responsividade sexual com medicação tenha
muito efeito positivo. Portanto, deve ser fortemente recomendado
tratar o casal em vez de apenas a mulher com baixo interesse
sexual e problemas de excitação e incorporar a intervenção
psicofarmacológica em intervenções de terapia cognitivo-
comportamental e sexual [41•].
Discussão:
Página 2
Desenvolvendo Cenários de Modificação de Viés Cognitivo para
Mulheres
com Transtorno de Excitação de Interesse Sexual e Comparação
Eficácia com a Terapia Mindfulness
Zohreh Halvaiepour a , Fariba Yazdkhastia , Hamid Reza Oreyzia , e Mehdi Nosratabadib
Departamento de Psicologia, Faculdade de Educação e Psicologia, Universidade de Isfahan, Isfahan, Irã; b Social
a
Determinantes do Centro de Pesquisa em Saúde, Universidade de Ciências Médicas de Isfahan, Isfahan, Irã
RESUMO
O objetivo do presente estudo foi desenvolver e validar os cenários de
modificação de interpretação de viés cognitivo (CBM-I) em mulheres com
transtorno de excitação de interesse (SIAD) e comparando sua eficácia com mind-
terapia de plenitude no Irã. Este estudo foi realizado por método misto em duas
fases. Na primeira fase do estudo, os cenários de tratamento CBM foram
desenvolvido. Na segunda fase, 45 mulheres com SIAD foram selecionadas e
divididos aleatoriamente em três grupos (dois grupos experimentais e um
grupo de controle). Na fase qualitativa da pesquisa sobre a avaliação
dos cenários projetados, 80 cenários permaneceram entre os 100 cenários
atendendo aos critérios de validade de conteúdo, fidelidade, aceitação e satisfação
com o tratamento. Ambos os tratamentos experimentais excederam o não
controle do tratamento, mas que a atenção plena foi mais eficaz do que o CBM-I como
medido pelo Questionário de Índice de Função Sexual Feminina ( p < 0,001).
De acordo com os achados, o uso do CBM-I para substituir interpretações positivas
ções com interpretações negativas de viés cognitivo no SIAD tem um efeito clínico
aplicativo. Portanto, o CBM-I pode ser usado como tratamento prático junto com
outros tratamentos para reduzir os sintomas de disfunção sexual.
PALAVRAS-CHAVE
Cenário; viés cognitivo
modificação; atenção plena;
transtorno de excitação sexual
Introdução
Na quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V),
transtorno da excitação de interesse (TASI) é definido como a ausência completa ou redução significativa
na
interesse ou excitação sexual (Graham, 2010 ). O diagnóstico desse transtorno é composto por três ou
mais destes sintomas: falta ou grave perda de interesse na atividade sexual e falta de fantasia ou
até mesmo pensamento sexual ou pensamentos eróticos, e a mulher está relutante em começar a fazer
sexo com ela
parceiro; também, não há sensação de prazer durante a atividade sexual. Esses sintomas devem ter
durou no mínimo seis meses, causando desconforto ao paciente. Além disso, prejudica-
mento deve ser causado a fim de diagnosticar este distúrbio definitivamente. A prevalência de SIAD em
a população feminina geral é estimada entre 20% e 30% em vários estudos (Ambos,
2017; West et al., 2008 ). Estudos no Irã mostraram que o SIAD é comum em 16,6-33% dos
mulheres (Babakhani et al., 2018; Mazinani, Akbari Mehr, Kaskian e Kashanian, 2013).
O tratamento farmacológico só pode ser uma opção para necessidades fisiológicas, desequilíbrios
hormonais
ces, ou preocupações sintomáticas, e isso é apenas uma parte do gerenciamento geral do transtorno.
Uma parte do manejo desse transtorno consiste em terapias psicológicas, que incluem
89
DISCUSSÃO
Esta SLR foi projetada para identificar as medidas mais comumente
usado para avaliar a QVRS em mulheres com HSDD/FSIAD e para
avaliar as propriedades psicométricas dessas ferramentas usando o
princípios dos critérios internacionalmente aceitos 24-26 e FDA
Orientação 27 . Várias medidas que examinam o funcionamento sexual foram
identificados durante o processo de triagem, mas não foram incluídos
devido à evidência insuficiente de seu uso em mulheres com HSDD/
FSIAD.
Das 18 medidas de QVRS para as quais a psicometria foi
relatado, a qualidade variável foi identificada em 30 diferentes
estudos.41 ,43, 62-89 A confiabilidade da consistência interna foi a mais
propriedade psicométrica comumente relatada avaliada, com
validade da tenda e erro de medição menos comumente relatados
sobre. A validade do conteúdo é considerada tanto pelo COSMIN quanto pelo
FDA como uma propriedade de medição crítica para garantir conceitos e
itens incluídos em um questionário são relevantes para um
população, 24 , 27 e sob orientação da FDA, “adequado ao propósito”. 27
Apenas quatro instrumentos pontuaram positivamente em demonstrar ade-
Quate validade de conteúdo.68 ,73 ,79 ,81 Além disso, 14 instrumentos
foram desenvolvidos antes de 2010,43 ,44 ,62 ,64, 67 ,75-78 ,80 ,83 ,85 ,86 ,89
incluindo o FSFI e FSDS que foram desenvolvidos quase dois
décadas atrás. 43 , 67 Notavelmente, todas as 18 avaliações foram avaliadas em
populações de mulheres em sua maioria brancas e não hispânicas. Avançar
estudos são necessários para avaliar a validade de conteúdo desses instrumentos.
para garantir relevância para as mulheres de hoje, particularmente
mulheres de cor.
Quinze instrumentos receberam avaliações positivas para confiabilidade,
e 10 obtiveram uma classificação positiva para a capacidade de resposta. Apesar do que
é descrito na literatura como sinais, sintomas e impactos da
HSDD/FSIAD, nenhum dos instrumentos identificados nesta SLR
totalmente responsáveis por outros conceitos relevantes e importantes, tais como
gravidade da doença, outras manifestações clínicas de baixo desejo e
sofrimento associado, bem-estar mental, funcionamento físico e
satisfação de vida. Questionário dos Elementos do Desejo
(EDQ), 66 , 90 foi desenvolvido recentemente para avaliar
dimensões cionais do desejo com recordação mensal e diária.
O EDQ é um passo positivo para uso em futuros ensaios clínicos
e prática clínica, mas merece uma avaliação mais aprofundada, dadas algumas
de suas limitações psicométricas (ou seja, baixa confiabilidade teste-reteste e
as altas taxas relatadas de dados perdidos da versão de recordação diária
possivelmente impactando em sua confiabilidade, validade de construto e
capacidade de detectar mudanças) 66, 90 e falta de conceitos de QVRS além
desejo.
Três medidas, SSE, FSFI e FSDS-R são mais frequentes
utilizado em ensaios clínicos, possivelmente devido às orientações da FDA de 2016
sobre o desenvolvimento clínico de ensaios de drogas para baixo
interesse, desejo/excitação nas mulheres. 27, 91 Quatro desfechos clínicos
para inclusão em programas de desenvolvimento clínico foram
remendado: eventos sexuais satisfatórios (SSEs), mudança da linha de base em
nível de interesse ou desejo sexual (FSFI Q1-Q2), mude de
linha de base no nível de excitação sexual (FSFI Q3-Q6) e mudança
da linha de base no nível de angústia (FSDS-R Q 13). 27 , 91 No entanto,
a FDA manifestou publicamente preocupações com a psicometria
propriedades do FSFI (especificamente validade de conteúdo), 27 , 91 e sexo-
especialistas em saúde pública criticaram o uso de SSEs devido à sua falta de
alinhamento com a definição de HSDD do DSM-IV-TR. 19, 20
8
Curiosamente, apesar de haver várias avaliações para avaliar
função sexual em mulheres com HSDD/FSIAD, e estudos
demonstrando que as mulheres com HSDD/FSIAD relatam mais
comprometimento da QVRS do que as normas da população saudável 11 ,12, 92 ,
Avaliações de QVRS avaliando conceitos além da função sexual
tioning não foram incluídos em nenhum estudo de intervenção e são apenas
descritos em dois estudos observacionais publicados.11, 12 Pós-meno-
mulheres pausadas com HSDD/FSIAD também relataram
A QVRS diminui a saúde mental, vitalidade, função social,
e dores corporais no SF-12.11 ,12 Além disso, na pré-menopausa
mulheres indicam maior carga geral de sintomas de HSDD do que
mulheres na pós-menopausa, afirmando interferência em seu relacionamento
com seu parceiro, bem-estar mental e emocional, e
e atividades pessoais (identificadas como cuidar de seus
parceiro/cônjuge, perseguindo hobbies, exercitando-se e aproveitando o tempo
com amigos e familiares, e outros) como os maiores contribuintes para
carga geral do HSDD/FSIAD. 92 Essa carga geral também foi
associados a pontuações compostas mentais mais baixas do SF-12. 92
Além disso, mulheres com HSDD/FSIAD também relatam
alguns trabalham devido aos seus sintomas,92 aprofundando destacando a
amplitude do impacto da doença.
A literatura que foi revisada aqui fornece evidências para
apoiam nossa hipótese de que mulheres com HSDD/FSIAD
impactos significativos no seu comportamento sexual, no dia-a-dia
funcionamento e QVRS, e que sua condição envolve um
interação complexa de fatores biológicos, psicológicos, socioculturais
e aspectos interpessoais.93 Esta revisão revela que
funcionamento e bem-estar mental são inadequadamente avaliados em
esta população, apesar da evidência de apoio que já
existe demonstrando decréscimos nestes domínios. Um recente
revisão destaca ainda mais essa lacuna, 94 observando, por exemplo, que
ansiedade de desempenho sexual (SPA) foi fortemente associada com
disfunção sexual em mulheres. Cerca de 6% a 16% das mulheres em
os Estados Unidos são afetados pelo SPA, 94 ainda escalas atuais como
como as Escalas de Excitação e Inibição Sexual 95 e o FSDS-
R 44 são limitados pela escassez de itens que medem esse com-
minha queixa sexual. Além disso, a representação limitada de
mulheres de cor também questiona a validade dessas
instrumentos, com mulheres brancas representando a grande maioria
das populações de estudo descritas nas Tabelas B1 e 2 . Essa falta
diversidade em ensaios clínicos foi recentemente reconhecida por
a FDA em um documento de orientação intitulado “Princípios para Seleção
ing, Desenvolvimento, Modificação e Adaptação Relatado pelo Paciente
Instrumentos de resultado para uso na avaliação de dispositivos médicos"
em que a FDA recomendou traduções e inclusão de
participantes limitados de língua inglesa em ensaios no desenvolvimento PRO
mento.96 Como tal, a Orientação da FDA para a indústria sobre o desenvolvimento
tratamentos para baixo desejo também devem ser atualizados para refletir esses
recomendações recentes, bem como endpoints que refletem sinais,
sintomas e impactos que são mais relevantes para mulheres com
HSDD/FSIAD.
Além disso, nenhum instrumento recebeu uma classificação positiva
para atender a todas as propriedades psicométricas: confiabilidade (interno
consistência, teste-reteste), validade (critério, construto) e
capacidade de resposta por critérios reconhecidos internacionalmente 24-26. Todos os 18
instrumentos também não conseguiram captar a amplitude de sinais, sintomas
e impactos na QVRS considerados mais relevantes para mulheres com
HSDD/FSIAD. Ferramentas que avaliam a carga de forma confiável e precisa
nas mulheres, independentemente do estado menopausal, são
principalmente quando as mulheres com HSDD/FSIAD requerem um
cial” 93 para seus cuidados médicos. Isso é necessário para
pacientes, advogados e cuidadores profissionais que estão desenvolvendo
soluções novas e inovadoras (por exemplo, tratamentos,
programas e sistemas de apoio) que atendem às necessidades reais
e questões para melhorar a saúde sexual das mulheres e abordar
as disparidades de cuidados de saúde sexual que existem nesta importante área
da Saúde.
A aplicação dos princípios COSMIN 24 e outras inter-
critérios finalmente reconhecidos 25 , 26 é um ponto forte deste estudo; Contudo,
existem limitações associadas a essas recomendações.
Primeiro, a pontuação de cada item na lista de verificação depende do autor.
julgamento e, portanto, pode ser subjetivo. Em segundo lugar, a lista de verificação
é extensa e estabelece um “padrão ouro” para avaliação, mas
pode ser potencialmente difícil de aplicar para indivíduos não familiarizados
com o desenvolvimento do instrumento. Embora esta avaliação forneça
alguma segurança ao usar os princípios do COSMIN,24 é possível
possível que outra equipe de revisão possa pontuar os itens de forma diferente.
Outro ponto forte desta revisão sistemática é o uso da
Diretrizes PRISMA 23 que foram usadas para realizar uma ampla pesquisa
estratégia para identificar todos os estudos relevantes demonstrando o uso de
Medidas de QVRS em mulheres com HSDD/FSIAD. Contudo,
isso também pode ser uma limitação, pois estudos que não incluíram
mulheres com HSDD/FSIAD foram excluídas, resultando em
ferramentas de QVRS potencialmente perdidas e análises psicométricas
que podem ser úteis e relevantes para esta SLR. Além disso,
apesar de pesquisar várias bases de dados bibliográficas, e outros
bibliografias e fontes bibliográficas manualmente, é possível
artigos podem ter sido perdidos que, de outra forma, deveriam ter sido
incluído.
Existem vários fatores em jogo que contribuem para o
alcances de avaliação e gestão de HSDD/FSIAD. O uso de
instrumentos de QVRS na prática clínica de rotina podem levar a uma
Melhoria no manejo e tratamento do paciente
seleção. 21, 22 Identificar baixo desejo e sofrimento associado é
fundamental para o diagnóstico e gerenciamento do HSDD/FSIAD, mas
os pacientes relutam em revelar e discutir preocupações sexuais com
seu provedor de saúde.7 , 8 Para avançar a conversa
HSDD/FSIAD e garantir a estratégia de tratamento adequada para
apoiar melhorias em todas as facetas da QVRS, incluindo
funcionamento, é importante que as deficiências nos estudos e a
próprios instrumentos, são abordados. Além disso, adicionais
itens e novos instrumentos, desenvolvidos com feedback e
avaliados, principalmente em mulheres de cor, pode ser necessário
abordar os sinais, sintomas e
Impactos na QVRS do HSDD/FSIAD. Em última análise, através de confiança
e medidas validadas, os profissionais de saúde podem melhorar
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