A INFLAMAÇÃO ESTÁ MATANDO

VOCÊ
Da genética ao ambiente: como a inflamação subclínica contribui
para a doença

ESPECIAL COVID-19

Dr. Rafael Silvestre Knack

Dra. Renata Silvestre Knack

2ª Edição
2020
 A INFLAMAÇÃO ESTÁ MATANDO VOCÊ
Da genética ao ambiente: como a inflamação subclínica contribui
para a doença

ESPECIAL COVID-19

Autores
Dr. Rafael Silvestre Knack
Dra. Renata Silvestre Knack

Revisão
Dr. Thiago Oliveira Omena

Direito autoral: Renata Silvestre Knack

ISBN versão impressa: 9798607960476
Ano de publicação: 2020
Cidade: São Paulo
Edição: 2
Sumário
APRESENTAÇÃO
Capítulo 1
Introdução
Capítulo 2
Mudanças nos últimos 20 anos
Capítulo 3
Capítulo 4
Os anos me pesam na saúde
Capítulo 5
Estou estressado (a)
Capítulo 6
Câncer: a palavra do medo
Capítulo 7
Formas de reduzir a inflamação
Capítulo 7.1 - Intervenções Nutricionais
Capítulo 7.2 – Compostos e Substâncias
Ômega-3
Sulforafano (SFN)
Curcumina
Resveratrol
Devil's Claw (Garra do diabo)
Ashwagandha
Capítulo 7.3 – Combinando compostos
Sugestões de formulações
Capítulo 8
 Vou viver mais e melhor!
Conclusão
Não há uma regra
Referências
PARTE 2
Capítulo 1
O NOVO CORONAVÍRUS
Capítulo 1.2
FORMAS DE TRANSMISSÃO
a) PROPAGAÇÃO ASSINTOMÁTICA:
b) PROPAGAÇÃO POR VIA AÉREA
c) SUPERFÍCIES CONTAMINADAS
d) SECREÇÕES OCULARES
e) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DO SANGUE
f) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DAS FEZES
g) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DA SALIVA
h) SÊMEN E LÍQUIDO VAGINAL
i) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DA URINA
Capítulo 1.3
TEMPESTADE DE CITOCINAS
Capítulo 1.4
PROTEJA-SE
Capítulo 1.4
CUIDE-SE
Referências
DEDICATÓRIA
 Todo este trabalho só pôde ser realizado graças à paciência daqueles que
estavam próximos durante toda a fase de criação. Família não é apenas um laço
sanguíneo e coincidências de DNA, família é o bem mais precioso que nós
podemos ter, são aqueles que ganhamos ao nascermos e aqueles que escolhemos
para a vida. À nossa mãe Rosa, nosso pai Pedro e nosso irmão Ricardo. Aline, aqui
em seu papel de esposa e cunhada, com o pequeno Lucas que trouxe à família
Knack muita luz e alegrias. Às nossas tias que estavam presentes nos momentos
de alegrias e aflições, Maria Helena e Rita. Ao nosso tio, Ademir, que tanto confiou
em nosso trabalho. Aos nossos primos Caio, Marina e Gabriel. E em especial, aos
nossos queridos e eternos avós Egidio e Dirce, que não puderam contemplar em
vida essa conquista dos netos, mas que certamente estão orgulhosos ao lado
daquele que nos deu a vida e a tão grande vontade de melhorar a humanidade
através da promoção da saúde.

Com carinho,
Rafael Silvestre Knack e Renata Silvestre Knack
 AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, por toda a sua criação, que tanto nos intriga em
pleno século 21. A todos os professores e mestres que cruzaram o nosso caminho
com a lição de que “o conhecimento é a chave mais importante para o
crescimento”. A todos aqueles que confiaram a nós suas saúdes e tanto nos
fizeram crescer profissionalmente. À Carol e Gabriel, pelos momentos de alegria. À
pesquisadora Rhonda Patrick. Ao músico e compositor André Matos, sempre
presente nos fones de ouvido durante os momentos de escrita. Aos nossos amigos
e a você, leitor, que ao abrir este livro nos dá a oportunidade de plantar uma
semente do ensinamento em terra fértil.

Muito obrigado!
Rafael Silvestre Knack e Renata Silvestre Knack
 APRESENTAÇÃO
 
Com ampla experiência clínica, Dr. Rafael Knack é médico do corpo clínico
do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE. Especialista em Medicina do Exercício
e do Esporte – Título de especialista CRM-SP – 140.812 – REQ 69789;
especializado em Endocrinologia pela CESVA /FAA( RJ); membro da Sociedade
Brasileira de Medicina do Exercício e do Esporte – SBMEE; membro da Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e Metabologia – SBEM e membro da Associação
Brasileira para o estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica – ABESO. Ao seu
lado nesta publicação, a nutricionista, Dra. Renata Knack, traz inúmeros
conhecimentos sobre sua área de especialização, a genômica clínica, avaliando a
influência da genética no surgimento de doenças.
Desta parceria de trabalho, nasce este livro, idealizado após anos de
observação do comportamento humano em relação à doença e seus cuidados com
a saúde. A nossa sociedade passa por um momento de transição de hábitos de
vida, com adaptação à vida moderna e facilidades trazidas pela tecnologia; hábitos
alimentares, com a crescente busca pelo saudável; aumento na expectativa de
vida, com melhores condições de saneamento básico, acesso a medicamentos e
redução da mortalidade infantil; entre outras inúmeras mudanças que ocorreram ao
longo dos anos. Infelizmente, ao mesmo tempo em que vemos inúmeros avanços
na sociedade, também observamos o número crescente de doenças crônicas
atingindo os indivíduos. Nós estamos vivendo por mais tempo, é fato, mas isso não
significa que tenhamos mais qualidade de vida. Acrescentar anos à vida não é
sinônimo de acrescentar mais vida aos anos que temos.
O que nós fazemos quando o nosso corpo dá sinais de que algo está
errado? O ideal seria que nós reparássemos o erro para que o organismo tenha
condições ótimas de funcionamento. Entretanto, na prática, isso não é muito
comum, a maioria das pessoas apenas silencia os sinais, seja utilizando um
antiácido para diminuir um desconforto abdominal e comer um pouco mais, ou
então utilizando um analgésico para fazer desaparecer uma enxaqueca que
persiste há semanas. Quando nós ignoramos e não tratamos a causa, o problema
não deixa de existir e pior, não deixa de evoluir.
Silenciar um problema não anula seu efeito e é por esta razão que este livro
foi escrito. De forma simplificada e objetiva, você vai encontrar neste livro
informações preciosas sobre como o processo inflamatório pode contribuir para
diversas doenças que são muito comuns atualmente e quais as formas de se
proteger e evitar problemas futuros com a sua saúde!
 

"Liberdade significa não somente que o indivíduo tenha tanto a

oportunidade quanto o fardo da escolha; significa também que ele
deve arcar com as consequências de suas ações.
Liberdade e responsabilidade são inseparáveis."
Friedrich Hayek
 Capítulo 1
Introdução
Inflamação, quem nunca ouviu falar de inflamação?

A inflamação, ou processo inflamatório, é basicamente a

batalha do organismo na defesa de suas funções biológicas. A
maioria das pessoas relaciona a inflamação a quadros ou situações
específicas de saúde, em que o organismo apresenta uma rápida
reação a algum determinado estímulo e que pode ser facilmente
resolvida após o uso de alguma medicação. Mas seria o processo
inflamatório algo simples assim?
De fato, a inflamação é um processo pelo qual
os glóbulos brancos do corpo e as substâncias produzidas por eles
nos protegem da infecção por organismos estranhos, como vírus e
bactérias. O sistema imunológico é responsável por proteger o
organismo de substâncias possivelmente perigosas, reconhecendo e
respondendo à presença destas substâncias de forma a atenuar
qualquer dano que possa ser causado. Estas partículas ou moléculas
capazes de ativarem o sistema imunológico podem ser desde micro-
organismos até as mais diversas formas de substâncias não vivas,
como toxinas, resíduos químicos, drogas e partículas estranhas.
A imunidade inata ou inespecífica é o sistema de defesa com o
qual todos os seres humanos nascem e envolve barreiras físicas que
impedem que corpos estranhos entrem em contato com o ambiente
interno do organismo. A tosse, a produção de muco, a acidez
estomacal e a própria pele são exemplos de ferramentas da
imunidade inata. Esta primeira linha de defesa também conta com um
sistema biológico que atua através da produção de proteínas,
conhecido por imunidade humoral, abrangendo diversas células
específicas como os macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e as
células Natural Killer (NK). Desta forma, é através da fagocitose, da
liberação de mediadores inflamatórios, da ativação de proteínas do
sistema complemento, bem como através da síntese de proteínas de
fase aguda e da produção de citocinas que encontramos a primeira
forma de intervenção do organismo frente a um dano tecidual.
A imunidade humoral atinge patógenos[1] que se encontram no
ambiente extracelular (no sangue, por exemplo) e envolve as células
B, cuja principal função é a produção de anticorpos. Basicamente, o
sistema imune adaptativo tem que processar e reconhecer todas as
células com as quais entra em contato e, então, direcionar células
imunológicas especiais para atacar qualquer patógeno que seja
reconhecido. Além das células B, as células T auxiliares também
possuem papel fundamental no processo de defesa do organismo.
Estas células se comunicam com o organismo através de citocinas[2],
informando ao sistema imunológico como responder.
Nas últimas décadas, intensificou-se a busca por meios
eficazes de controle do processo inflamatório e essa busca não está
apenas relacionada à melhoria de medicamentos e tratamentos. O
ponto crucial desta cruzada está no aumento significante do número
de pessoas que passaram a ser portadoras de doenças crônicas
relacionadas com o processo inflamatório.
Em uma resposta inflamatória aguda, a concentração de
proteínas de fase aguda, como proteína C reativa (PCR) e proteína A
sérica amiloide (SAA), pode aumentar acentuadamente e ultrapassar
em 10.000 vezes o limite máximo esperado. No entanto, diferentes
marcadores para inflamação aguda também podem ser monitorados
para a verificação de processos inflamatórios crônicos, nos quais as
alterações sistêmicas mais sutis (muitas vezes dentro dos limites
estabelecidos para exames laboratoriais) e inflexíveis são levadas em
consideração. Este tipo de ligeira elevação nos valores de
marcadores pode ser chamado de "inflamação de baixo grau" ou
"inflamação subclínica", situação na qual nós temos a produção
crônica, mas em baixo grau, de fatores inflamatórios.
Apesar de todo o risco apresentado por este tipo de
inflamação, é comum que as flutuações discretas que ocorrem nestes
marcadores inflamatórios sejam ignoradas e a atenção é voltada às
variações de longo prazo dos marcadores, especialmente quando os
valores apresentados estão relacionados a fatores de risco mais
óbvios, como por exemplo, colesterol sanguíneo e pressão
sanguínea.
Síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças
cardiovasculares, doenças autoimunes, doenças neurológicas e
câncer são apenas exemplos rápidos de como a inflamação pode
afetar a vida do indivíduo. E os números são alarmantes: segundo o
relatório da Organização Mundial de Saúde (OMS), publicado em
2018, 54% de todas as mortes ocorridas no mundo em 2016 estão
relacionadas a problemas de saúde. A doença isquêmica do coração
e o derrame estão no topo da lista - estas doenças lideram o ranking
de causas de morte nos últimos 15 anos - como responsáveis pelo
maior número de mortes no mundo, atingindo um total de 15,2
milhões de mortes em 2016.
Até meados dos anos 2000, você não encontrava “diabetes
mellitus” entre as dez causas mais frequentes de mortes no mundo e
o HIV/AIDS ainda fazia parte da lista. Dezesseis anos depois,
diabetes é responsável por mais mortes no mundo do que acidentes
de trânsito. O grande detalhe é que a AIDS não deixou de matar,
acidentes de trânsito não deixaram de matar, as pessoas é que
passaram a ter maior consciência sobre os riscos aos quais estão
expostas e desta forma, puderam encontrar formas de se
protegerem.
Analisar os dados sobre quantas pessoas morrem a cada ano
e a razão pela qual elas morreram é um dos meios mais importantes
para avaliar mudanças comportamentais da sociedade e a eficácia do
sistema de saúde de um país. Quando os fatores econômicos são
levados em consideração nos relatórios da OMS, o panorama geral é
ainda mais curioso. Mais da metade de todas as mortes ocorridas em
países de baixa renda em 2016 foram causadas pelas chamadas
condições do “Grupo I”, que incluem doenças transmissíveis, causas
maternas, condições que surgem durante a gravidez e o parto e
deficiências nutricionais. Em contraste, menos de 7% das mortes em
países de alta renda foram devidas a essas causas, o que sugere
que conforme os países melhoram suas condições econômicas, há
melhora nos parâmetros gerais de prevenção de doenças.
Outro ponto interessante é que, segundo os dados atuais, o
câncer passou a matar mais. Estariam os tumores ficando mais
agressivos ou um número maior de pessoas passou a ter câncer nos
últimos anos? Apesar das principais causas de morte em países de
baixo-média renda acompanhar a tendência global (doença
isquêmica do coração e o derrame), até o momento nenhum tipo de
câncer se encontra listado entre as dez. Porém quando analisamos
os dados de países de médio-alta renda, o cenário já começa a
mudar. As duas primeiras causas continuam relacionadas às doenças
cardiovasculares e três tipos de câncer ganham destaque entre as
dez principais causas de mortes em 2016, aparecendo o câncer de
pulmão na quarta colocação, o câncer de fígado na nona e o câncer
de estômago ao final da lista. E o problema não para por aí, nos
países de alta renda, o câncer colorretal e o câncer de mama já
ganham espaço.
Atualmente já se tem a inflamação crônica de baixo grau como
fator de risco para o desenvolvimento de câncer, pois a inflamação
está presente nas diferentes etapas da carcinogênese, além de ser
detectada em todas as fases de progressão da doença, sendo
importante reconhecer os mecanismos anti-inflamatórios do
organismo como mediadores preventivos das neoplasias.
Não é preciso ser epidemiologista para entender que a nossa
sociedade esteja caminhando para um tempo em que doenças
cardiovasculares e câncer serão as principais causas de morte em
todo o mundo. E não é necessário muito esforço para entender que o
desenvolvimento está - de certa forma, levando a saúde global rumo
ao caos.
 Capítulo 2
Mudanças nos últimos 20 anos
Os hábitos e estilo de vida que contribuem para a inflamação

Pode-se dizer que vinte anos seja um intervalo de tempo

relativamente curto. Você não percebe, o tempo passa rápido, e
todas as evoluções e inovações da sociedade são positivas e buscam
facilitar e dar praticidade à sua vida. E a sua vida está, de fato, muito
mais fácil agora. Você não precisa fazer o jantar, caso não queira,
não goste ou não tenha tempo. E ainda que você não queira sair para
o mercado ou para algum restaurante na busca por comida, os
aplicativos de celular já estão disponíveis para que você possa
escolher à vontade!
A sociedade de urgências, na qual o cada minuto é valioso e
as pessoas estão sempre e cada vez mais com a impressão de que
lhes faltam tempo, deu boas-vindas ao fast-food, como forma de
suprir as necessidades imediatas, sem avaliar o risco e impacto que
esta “inovação” faz ao tempo não contado em horas ou visto no
relógio, o tempo de vida.
Como reflexo desta mudança social, a obesidade ganhou
status de epidemia. Sobrepeso e obesidade são definidos como
sendo o acúmulo anormal ou excessivo de gordura corporal que
apresenta risco à saúde. A definição não é novidade, a novidade é
que os índices de obesidade mundial quase triplicaram desde 1975.
Também não é novidade a afirmação de que o excesso de peso e a
obesidade estão ligados a diversas causas de mortes no mundo. No
entanto, é novo o fato de que, globalmente, já existam mais pessoas
obesas do que pessoas abaixo do peso, e isso ocorre em todas as
regiões, com exceção de partes da África subsaariana e da Ásia. E o
que mudou nos últimos 20 anos? Tudo.
A obesidade não deveria ser tida algo natural e não
preocupante, uma vez que ativa os mais diversos mecanismos
inflamatórios no organismo. Sendo a inflamação uma resposta do
sistema imunológico e o sistema imunológico responsável pela
defesa do organismo, não é difícil concluir que um fator que cause
inflamação é, no mínimo, muito ruim para o indivíduo.
Como dito anteriormente, a obesidade é uma doença
multifatorial caracterizada pelo aumento crônico da massa de
gordura, que resulta no aumento do peso corporal e consequente
aumento nas chances de desenvolver outros problemas de
saúde. Sem dúvida, a sociedade vem sofrendo um acúmulo de maus
hábitos alimentares combinados ao estilo de vida sedentário e hoje a
obesidade é um dos problemas de saúde mais preocupante e
mundialmente reconhecido como tal. Quando tratamos de obesidade,
não estamos lidando somente com um problema estético. Resistência
à insulina e diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão, complicações
cardiovasculares e câncer são só alguns dos problemas que resultam
do estilo de vida que favorece o sobrepeso e obesidade. Mas qual a
razão para que as pessoas obesas apresentem uma maior
suscetibilidade para o desenvolvimento de complicações como estas
que foram citadas?
 Inúmeros grupos de pesquisa têm dedicado seus esforços
para compreender os possíveis mecanismos que conduzem ao
desenvolvimento destas doenças em uma alta porcentagem de
pessoas obesas. Neste contexto, tem sido observado que, em muitos
casos de obesidade, os indivíduos possuem elevação dos níveis
séricos de citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina 1 (IL-
1), interleucina 6 (IL-6), soro amilóide A (SAA), e ainda a proteína C
reativa (PCR). Sugere-se que o quadro de obesidade tenha relações
diretas com quadros inflamatórios crônicos de baixo grau, ou seja, a
pessoa obesa está em um estado constante de inflamação no qual o
organismo está durante todo o tempo recrutando o sistema
imunológico e lutando contra algo prejudicial. Os mecanismos
precisos que ligam a inflamação aos quadros de obesidade ainda
estão sendo investigados e não foi estabelecida uma relação
definitiva entre eles, no entanto inúmeros estudos indicam que o
próprio tecido adiposo do indivíduo obeso possa dar origem ao
estado pró-inflamatório.
Na obesidade, os adipócitos[3] hipertrofiados têm um padrão de
secreção que favorece a liberação anormal de adipocinas[4] e
citocinas pró-inflamatórias. Esta alteração é particularmente
importante em pacientes obesos pela quantidade presente de tecido
adiposo, que quando muito elevada, promove a alta produção destas
substâncias. Além disso, o tecido adiposo no quadro de obesidade
apresenta uma redução na produção de adipocinas anti-inflamatórias,
tais como a adiponectina[5]. Desta forma, há um aumento na
capacidade inflamatória do organismo ao mesmo tempo em que a
sua capacidade anti-inflamatória é reduzida.
 A evidência científica para este ponto é bastante respeitada,
permitindo tratarmos a obesidade como uma doença crônica
sistêmica, que gera um ciclo vicioso, que pode afetar órgãos
importantes relacionados a diversas funções metabólicas, como o
fígado, pâncreas e sistema cardiovascular. Esta condição inflamatória
associada à obesidade pode ser a ligação existente entre a
obesidade e diversas perturbações associadas, como resistência à
insulina.
No caso da resistência à insulina, por exemplo, tem-se
observado que as citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-alfa e
IL-6 são capazes de interferir na cascata de sinalização de insulina.
As citocinas pró-inflamatórias também afetam o metabolismo lipídico
do tecido adiposo em geral, promovendo a lipólise (quebra do tecido
de gordura) e causando aumento da liberação de ácidos graxos na
corrente sanguínea. Este excesso de ácidos graxos liberados a partir
do tecido adiposo inflamado em indivíduos obesos contribui para o
desenvolvimento da resistência à insulina através de diferentes
mecanismos. Além disso, níveis elevados de ácidos graxos livres
circulantes na corrente sanguínea são utilizados como substrato pelo
fígado para a síntese de triglicérides, sugerindo uma importante
associação entre níveis elevados de ácidos graxos livres e o
desenvolvimento de hipertrigliceridemia e doenças cardiovasculares.
Simultaneamente a estes eventos, os ácidos graxos livres também
são capazes de induzir o estresse oxidativo e reduzir a reatividade
vascular, o que agrava toda a situação. Somam-se a todos estes
fatores a possibilidade de a inflamação no tecido adiposo contribuir
de forma eficaz para hipoadiponectinemia, que é a redução dos
níveis de adiponectina. Estudos sugerem que a adiponectina atue de
forma importante como um fator de proteção contra danos
cardiovasculares, além de participar de funções anti-inflamatórias e
moduladoras do sistema imunológico significativas.
A obesidade, particularmente na presença de alta adiposidade
central, é o principal fator causal no desenvolvimento da resistência à
insulina, característica da síndrome metabólica (SM), condição muito
comum atualmente, caracterizada por níveis alterados de colesterol e
hipertensão.
 Capítulo 3
Um probiótico, por favor!
O papel da disbiose intestinal no aumento ou redução da inflamação

Um dos temas mais discutidos atualmente é “a saúde

intestinal”, a impressão que se dá é a de que todo mundo passou a
se interessar por este assunto nos últimos anos. E qual a relevância
disso? Obviamente buscar mais razões para o aumento nos casos de
doenças crônicas e, novamente, os estudos conduzem à inflamação.
As pessoas têm a capacidade inata de reconhecer padrões e
fazer conexões para entender o mundo ao seu redor. É por isso que
as pessoas frequentemente cometem erros quando se trata de
coincidência e correlação, e correlação e causalidade. Com
causalidade, queremos dizer que A influencia B, enquanto uma
correlação indica apenas que A e B mostram um relacionamento
linear. A partir de análises de grandes quantidades de dados, muitas
vezes chamados de "big data", é comum encontrarmos correlações
impressionantes. Por exemplo, existe uma forte correlação entre a
quantidade de pessoas que morreram afogadas na Europa e o
número de picolés que foram vendidos no verão de um mesmo ano.
Quando os números de picolés vendidos aumentam, também há
aumento no número de afogamentos. Então, podemos concluir que
comer picolés é perigoso? Acredito que não, ao menos quando
pensamos nos afogamentos da Europa.
O que ocorre é que, se analisarmos esses grandes conjuntos
de dados com todos os seus parâmetros, há uma grande chance de
encontrarmos uma correlação. Enquanto, na verdade, esses
parâmetros mostram o mesmo padrão apenas por uma coincidência.
No entanto, a intuição não é o caminho a percorrer quando falamos
de dados complexos. Biólogos e clínicos tentam encontrar
correlações entre a microbiota[6] intestinal e o reflexo na saúde, e o
principal desafio é descobrir se as mudanças no microbioma intestinal
realmente desempenham um papel na doença.
Um bom exemplo de uma relação causal entre a composição
do microbioma intestinal e o desenvolvimento de uma doença é um
transplante de microbiota fecal. Isso foi feito em pacientes com uma
infecção por Clostridium difficile. Este micro-organismo só é capaz de
prosperar em pessoas com distúrbios na microbiota intestinal e o
transplante de microbiota fecal do intestino saudável para o intestino
colonizado pela bactéria pode restaurar o equilíbrio e livrar-se do
Clostridium difficile. Desta forma, percebe-se que distúrbios na
microbiota podem levar ao desenvolvimento da doença.
Podemos também encontrar exemplos de micro-organismos
promotores da saúde. A bactéria Akkermansia muciniphila é mais
abundante em pessoas saudáveis e muitas vezes ausente ou pouco
abundante em humanos e camundongos com obesidade.
Pesquisadores descobriram que existe uma relação entre esta
bactéria e a saúde metabólica do hospedeiro. Isto significa que,
quando você possui bactérias do tipo Akkermansia muciniphila no
intestino, há um efeito positivo no equilíbrio do peso e na saúde
metabólica do indivíduo.
E quanto à inflamação? Certa vez, Hipócrates, o pai da
medicina, disse: "toda doença começa no intestino". E agora, a
ciência está entendendo o quanto Hipócrates estava certo neste
raciocínio. O intestino é, certamente, o principal órgão humano
envolvido no sistema imunológico. O sistema imune intestinal é tão
eficaz que desenvolveu um controle regulado para aperfeiçoar a
proteção do organismo contra patógenos, evitando ao mesmo tempo,
a atividade imunológica desnecessária.
A mucosa do intestino é um local primário de encontro com
antígenos estranhos, o que automaticamente desencadeia respostas
do sistema imunológico, e apesar de ser necessário certo grau de
permeabilidade das paredes intestinais para a absorção correta dos
nutrientes, os danos à mucosa intestinal podem resultar em uma
condição conhecida por síndrome do intestino permeável, com sérias
consequências em toda a saúde do indivíduo. Desta forma, quanto
melhor o efeito protetor da barreira da mucosa, menor o risco de
translocação de componentes pró-inflamatórios originários da
microbiota intestinal para a corrente sanguínea e outros órgãos.
Para algumas doenças crônicas, já tem sido sugerida a
possibilidade de causa relacionada à microbiota perturbada. Os
desarranjos da microbiota podem ocorrer pela diminuição da
diversidade bacteriana e/ou diferentes graus de colonização por
bactérias que induzem respostas inflamatórias. Naturalmente, as
espécies bacterianas conhecidas por serem patogênicas ou
oportunamente patogênicas e seus gêneros são as mais propensas a
induzir processos inflamatórios. Exemplo disto é o que ocorre com as
bactérias Gram-negativas que contêm lipopolissacarídeo (LPS) como
o principal constituinte da membrana extracelular. O LPS induz a
liberação de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa, IL-6 e IL-1
através dos macrófagos e pode levar ao choque endotóxico, que é
um desfecho frequentemente fatal da sepse.
Diferentes componentes da dieta podem afetar a microbiota
intestinal, proporcionando ambientes mais ou menos favoráveis ao
crescimento de diversos tipos de bactérias, por exemplo, uma dieta
rica em gordura parece aumentar a proporção de Gram-negativos no
intestino, além de aumentar a translocação de LPS através da
barreira intestinal.
A modificação das respostas imunes em humanos é um
importante mecanismo potencial pelo qual as bactérias probióticas
podem conferir benefícios para a saúde. Originalmente, probiótico
significava organismo ou substância que contribui para o equilíbrio
microbiano intestinal, em contraste com os antibióticos que
neutralizam a atividade microbiana. No entanto, uma definição
amplamente aceita é que “os probióticos são microrganismos vivos
que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um
benefício à saúde do hospedeiro”. A exposição intestinal a cepas
bacterianas específicas pode suprimir uma resposta imune
indesejada, como reações alérgicas e autoimunes, ou atuar de
maneira mais generalizada na resposta imunológica.
Os principais fatores que influenciam na composição da
microbiota intestinal são idade, dieta, o uso de antibióticos, genética e
fisiologia, tornando o intestino um ambiente amplamente seletivo.
Isso significa que embora seja possível inserir novos tipos de
bactérias no intestino durante a vida, a maioria das mudanças
efetivas ocorrerá de acordo com o ambiente previamente oferecido,
permitindo ou não a colonização destes micro-organismos. Com
cerca de um ano de idade, o complexo microbiano intestinal é muito
mais diverso do que o encontrado ao nascimento, e há um contínuo
desenvolvimento deste complexo na medida em que a alimentação
passa a ser sólida e mais diversificada. A estabilização da microbiota
intestinal ocorre somente na idade adulta e estudos demonstram que
esta estabilidade é impactada conforme o indivíduo avança para a
velhice. Conforme o tempo passa, a composição das comunidades
microbianas intestinais torna-se mais variável, podendo ser alterada
em questão de dias ou semanas.
Tanto os hábitos de dieta em longo prazo, como as mudanças
de curto prazo, podem levar a alterações nos tipos de micróbios que
habitam o intestino. Um estudo realizado por Gary Wu e
colaboradores mostra que a dieta geral que uma pessoa consome ao
longo de um ano está fortemente correlacionada com a composição
da microbiota intestinal. Neste estudo, pessoas que ingeriram muitos
carboidratos, como massas, batatas e açúcares, tendiam a ter muitas
bactérias do gênero Prevotella, enquanto as pessoas que comiam
maior quantidade de proteínas, especialmente da carne, tinham
quantidade muito maior de Bacteroides. Um exame da microbiota
realizado por Yatsunenko e colaboradores entre nações e culturas
resultou em padrões semelhantes. Pôde-se verificar que os africanos
do Malaui, que consomem principalmente milho, e os ameríndios da
Venezuela, que comem principalmente mandioca, tinham muito mais
Prevotella habitando o intestino quando em comparação com
pessoas nos EUA e na Europa que consomem mais carne e
alimentos processados.
Ainda no estudo de Wu, pessoas que foram alimentadas com
uma dieta controlada, diferente do habitual, por dez dias
apresentaram mudanças rápidas na proporção de diferentes micro-
organismos no intestino. Além disso, um estudo recente de Turnbow
e colegas demonstrou que uma mudança de dieta mais extrema pode
levar a mudanças de microbiota mais extremas em um período de
tempo ainda menor. Neste estudo, os voluntários mudaram sua dieta
drasticamente por três dias, sendo que alguns voluntários passaram
para uma dieta estritamente vegana e alguns comeram apenas uma
dieta composta de carne e queijo. Como resultado, a dieta vegana de
curto prazo causou uma pequena mudança, enquanto a dieta de
carne e queijo causou grandes mudanças logo na primeira noite após
a ingestão. Especificamente neste grupo de mudança notável
(queijos e carnes), houve um aumento de bactérias ligadas a
doenças cardiovasculares. Embora ainda não saibamos o suficiente
sobre como partes específicas de nossa dieta interagem com micro-
organismos específicos para podermos prescrever dietas que alteram
de forma definitiva o microbioma, com efeito positivo na prevenção de
doenças, estudos de base como estes que foram citados sugerem
que esse tipo de intervenção pode se tornar realidade algum dia.
De fato, estudos sugerem que a microbiota intestinal seja
fundamental para que o sistema imunológico funcione corretamente.
Outra relação interessante que se alinha a este pensamento ocorre
no que se refere às doenças autoimunes. Estes quadros surgem
quando o corpo comete um erro e passa a identificar e reconhecer
células ou órgãos de tecidos saudáveis do próprio indivíduo como
antígenos a serem combatidos pelo sistema imune. Algumas doenças
autoimunes comuns incluem doença celíaca, doença de Crohn,
lúpus, esclerose múltipla, artrite reumatoide e diabetes tipo 1. As
doenças autoimunes são causadas por fatores genéticos e
ambientais complexos, incluindo o componente microbiano. A doença
de Crohn, por exemplo, é uma doença autoimune do intestino.
Portadores de Crohn tendem a ter microbiomas muito semelhantes
entre si, mas ainda não se sabe ao certo se o microbioma é formado
após o surgimento do quadro autoimune ou se a doença é um
resultado do microbioma característico.
Ainda no que se referem ao surgimento das doenças
autoimunes, diversas teorias estão sendo analisadas, como a
possível existência de uma relação entre os hormônios da microbiota
e o desenvolvimento das doenças. Esta hipótese foi levantada diante
do fato de que este tipo de doença é muito mais comum em mulheres
do que em homens e frequentemente os diagnósticos são realizados
antes da menopausa. Além disso, pessoas com doenças autoimunes
tendem a ter níveis mais elevados de estrogênio em comparação
com pessoas saudáveis da mesma idade, sendo mais um ponto
interessante para investigação.
Outra área de pesquisa que vem causando grande impacto
nos avanços relacionados à saúde intestinal é a que trata das
alergias alimentares. Estas respostas do sistema imunológico são,
geralmente, mediadas por um anticorpo chamado imunoglobulina E
(IgE), ou por células T. Acredita-se que cerca de 50% dos pacientes
com doenças alérgicas tenham altos níveis de IgE e as causas
alimentares principais são o leite, amendoim, ovo, nozes, soja, peixe,
trigo e moluscos. Embora a genética tenha um papel importante no
desenvolvimento de uma alergia alimentar, grande parte dos casos
de alergias surgem na vida adulta, sugerindo que o ambiente possa
contribuir para que haja a reação alérgica. Este fato não é novidade,
visto que vários estudos já demonstraram que a exposição precoce a
bactérias em pelos de animais, sujeira e outras partículas ambientais
reduz as chances de uma criança desenvolver alergias respiratórias e
da pele ao longo da vida. Além das alergias mediadas por IgE, outra
classe de reações alérgicas a alimentos que ganhou espaço
atualmente é a de alergias alimentares tardias mediadas por
imunoglobulina G (IgG).
Alergias alimentares IgG (tipo III) estão criando cada vez mais
desafios à ciência, pois são alergias alimentares que não são
normalmente detectadas ou facilmente identificadas, visto que os
sintomas ocorrem apenas algumas horas ou até dias após o
consumo do alimento responsável pela reação alérgica e por isso são
classificadas como tardias. Somado a este fato, também é sabido
que, muitas vezes, a alergia tardia pode ser assintomática ou ter os
seus sintomas relacionados a diversos outros problemas, como
asma, enxaqueca, intoxicação alimentar, má digestão, entre outros.
O papel dos anticorpos de imunoglobulina G no diagnóstico de
alergia alimentar já foi discutido e estudado há muitos anos. Foi
determinado então que eles não atuam como fator causal na
provocação de reações de hipersensibilidade alimentar. As reações
de hipersensibilidade de tipo III, associadas à resposta mediada por
anticorpos IgG, são as reações normais de um organismo aos
antígenos alimentares, que geralmente são absorvidos na corrente
sanguínea em pequenas quantidades. Pessoas saudáveis produzem
e mantêm altos títulos de anticorpos IgG contra antígenos
alimentares, o que é totalmente normal. O mecanismo que envolve os
anticorpos IgG são ativados após uma refeição, quando complexos
de antígenos alimentares ligados a IgG específicas circulam no soro.
Esses complexos são rapidamente eliminados pelo sistema retículo
endotelial, razão pela qual seu significado patogênico poderia ser
considerado insignificante. No entanto, o consumo frequente de um
alimento que gera uma resposta do sistema imunológico pode, em
longo prazo, fazer com que o excesso de antígenos ou anticorpos
seja acumulado e posteriormente depositado nos vasos sanguíneos,
rins e articulações. Este acúmulo leva à reação de Arthus, reação
inflamatória dérmica que resulta do excesso de anticorpos e causa
aglutinação celular, dano endotelial e necrose vascular.
As observações clínicas sugerem que as IgG envolvidas em
reações de tipo III podem iniciar algumas reações alimentares
adversas que desempenham um papel importante no
desenvolvimento das inflamações intestinais crônicas. Em condições
normais, as proteínas consumidas, incluindo os alergênicos
alimentares, são completamente degradadas no trato digestivo para
fragmentos de oligopeptídeos. Devido à atividade enzimática
responsável pela quebra das proteínas que se encontram no
intestino, aminoácidos são absorvidos pelos enterócitos, atingindo a
circulação portal e sendo transportados para o fígado. No entanto,
verifica-se que cerca de 15% da proteína consumida é apenas
parcialmente digerida, incluindo uma proporção de alergênicos
alimentares. Certas quantidades de antígenos alimentares, que não
foram destruídos pela digestão com enzimas, sais biliares e baixo pH
gástrico, penetram no epitélio do aparelho digestivo e atingem o
sistema circulatório. Quando estas situações ocorrem, podem surgir
sintomas em diversos sistemas do organismo.
O trato gastrointestinal é o local mais afetado por alergias
tardias, no entanto, os sintomas podem se exacerbar e atingir o
sistema nervoso, vias aéreas, urinárias, etc. A asma é um exemplo
de quadro que tem sido associado a alergias tardias do tipo IgG. Um
estudo analisou as exacerbações de asma que, geralmente, ocorrem
devido à exposição a gatilhos, como vírus, poluentes e alérgenos.
Embora seja amplamente aceito que a exposição aos alérgenos
alimentares da imunoglobulina E (IgE) possa exacerbar os sintomas
de asma, há poucos estudos que examinam as reações tardias
mediadas por imunoglobulina G. Atualmente, já se tem conhecimento
de casos em que indivíduos portadores de asma sofreram uma
redução nos sintomas, diminuição da dependência de terapias
farmacológicas e aumento da qualidade de vida, através da
eliminação dos alimentos que demonstraram reatividade aos níveis
de IgG identificados através de testes de soro.
Além do caso citado acima, o valor terapêutico da eliminação
de alimentos reativos à IgG foi demonstrado para redução
sintomática na síndrome do intestino irritável e enxaqueca. Este
mesmo fenômeno também foi observado para outras doenças
inflamatórias intestinais. Com base nos casos de sucesso no controle
da asma mal controlada, os médicos podem considerar
rotineiramente testar e rastrear pacientes para a presença de
anticorpos anti-IgG.
Com a popularização dos testes de alergias alimentares
tardias mediadas por IgG, é importante ressaltar a informação de que
estes exames não são utilizados para o diagnóstico de alergias
alimentares, entretanto, podem ser utilizados como coadjuvantes no
tratamento de diversos problemas, através de dietas de eliminação
baseadas no exame. A validade para este tipo de conduta é tida no
alívio dos sintomas persistentes relatados por pacientes e
infelizmente, não há diretrizes sobre qual classe de reatividade e por
quanto tempo os alérgenos alimentares devem ser eliminados da
alimentação, no entanto reduzir os níveis de IgG circulantes parece
ser uma ferramenta promissora no combate à inflamação.
E quanto à conexão existente entre a microbiota intestinal e o
sistema nervoso? Esta conexão é conhecida por eixo cérebro-
intestino e relaciona de forma muito importante o metabolismo e a
saúde mental. Funções importantes como a produção de
neurotransmissores e a proteção dos neurônios estão relacionadas à
saúde intestinal e o exemplo mais ilustrativo desta relação é o que
ocorre com a serotonina. A serotonina é geralmente conhecida por
balancear o nosso humor. Baixos níveis de serotonina no cérebro são
associados à depressão, criminalidade e ansiedade. Estudos indicam
que pessoas com alta autoestima e boa posição social tendem a
apresentar altos níveis de serotonina e isso ocorre, pois, a serotonina
é uma resposta aos sinais sociais a que estamos expostos.
A serotonina faz com que a pessoa tenha confiança em si
mesma e a privação dela pode estar relacionada a comportamentos
antissociais. Apesar da crença popular de que a maior parte da
serotonina do corpo seja encontrada no cérebro, 90% dela está
localizada no intestino e precisa de condições adequadas para atingir
o sistema nervoso, ou seja, manter um microbioma saudável é um
dos principais pontos de partida na prevenção de quadros
depressivos, além de ser fator determinante para o sucesso das
terapias antidepressivas.
Há muita dúvida da população em geral sobre quando utilizar
um probiótico e qual o tipo de formulação deve ser usada. Apesar de
pouco comum, existem exames que fazem a análise da composição
bacteriana intestinal do indivíduo, mas não é necessário fazer o
exame para que seja feita a prescrição. A composição do probiótico
diz respeito aos tipos de cepas e quantidades oferecidas por dose do
suplemento e essa formulação, geralmente, é feita com base nos
sintomas apresentados pela pessoa que irá suplementar.
Alguns probióticos ganharam destaque nos últimos anos
devido à capacidade de tratar sintomas de doenças específicas,
como é o caso do VSL#3.
O VSL#3[7] é um probiótico fornecido pela CD Pharma India
Pvt Ltd (afiliada da VSL Pharmaceuticals Inc, EUA). Cada sachê do
produto contém 450 bilhões de UFC (unidades formadoras de
colônia) compreendendo quatro cepas de Lactobacillus (L.
acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii subsp.
Bulgaricus), três cepas de Bifidobacterium (B. longum, B. breve, B.
infantis) e uma estirpe de Streptococcus (S. thermophilus).
A mistura probiótica VSL#3 provou ser eficaz no tratamento de
doenças inflamatórias intestinais e na síndrome do intestino irritável.
Diversos estudos avaliaram a segurança e eficácia do VSL#3 na
indução de remissão clínica de doenças intestinais e atualmente o
produto ganha popularidade por apresentar ótimos resultados em
relação ao proposto mesmo em tratamentos de curto prazo. Além das
doenças intestinais, o VSL#3 tem se mostrado promissor no controle
de outras doenças, como é o caso da doença hepática gordurosa não
alcoólica (DHGNA), benefício que pôde ser verificado em um estudo
realizado com crianças, que demonstrou melhora significativa da
DHGNA após 4 meses de suplementação do probiótico.
A literatura comercial sobre suplementos probióticos ainda é
bastante confusa em relação ao melhor horário do dia em que o
produto deve ser utilizado para ter maior eficácia. Estudos indicam
que a utilização dos probióticos após as refeições (avaliou-se o
tempo médio de 30 minutos) prejudique a sobrevivência das
bactérias. Entretanto, a utilização do probiótico ao menos 30 minutos
antes da refeição é bem aceita, pois o pH do estômago permanece
alto e não sofreu alterações que poderiam prejudicar as cepas, ao
contrário do que foi observado quando as cápsulas foram tomadas
após a refeição (o número de bactérias sobreviventes do estômago e
da passagem duodenal foi bastante reduzido à medida que o pH do
sistema digestivo começou a diminuir).
 Capítulo 4
Os anos me pesam na saúde
Inflamação e envelhecimento celular: causa ou consequência?

À medida que o ser humano envelhece, o sistema imunológico

também envelhece. Mas qual é o efeito da idade no sistema
imune? O que isso significa em termos de proteção contra doenças?
O tema “envelhecimento” se tornou muito popular nas últimas
décadas, crescendo como área de estudo. A razão para que isso
aconteça é muito simples, a humanidade está presenciando um
aumento íngreme na expectativa de vida dos seres humanos desde o
início do século 20. Fizemos um excelente progresso em relação à
expectativa de vida e o que é mais importante, não há indícios de que
tenhamos atingido os limites da nossa vida útil. Cerca de cem anos
atrás, a principal contribuição para um aumento no tempo de vida foi
uma sobrevivência muito melhor e mais adaptada dos seres humanos
na sociedade durante a juventude. Isto foi conquistado através de
melhores medidas no combate às doenças infecciosas, como a
descoberta de antibióticos, melhores acompanhamentos da gestação
e melhorias na higiene em geral.
Mais recentemente, porém, o aumento na expectativa de vida
é principalmente percebido nos indivíduos idosos. Em todo o mundo,
houve um aumento na expectativa de vida do indivíduo aos 60 anos
de idade. Dados indicam que houveram seguidos aumentos neste
número para os homens de 16,6 anos em 1992 seguido de 18,5 anos
em 2012. Para as mulheres, esse aumento indica a diferença de 19,7
anos em 1990 para 20,5 anos em 2012. Nunca antes na história
humana tantas pessoas idosas viveram em nosso planeta. De acordo
com dados perspectivos obtidos pelas Nações Unidas, uma em cada
cinco pessoas em todo o mundo terá mais de 65 anos até 2035.
Embora o tempo de vida dos seres humanos em geral esteja
aumentando constantemente e alguns possam viver por 50, 60 anos,
enquanto outros chegam (e até ultrapassam) os 100 anos de idade,
as pesquisas atuais não se baseiam somente no tempo de vida de
um indivíduo, mas também na qualidade de vida tida durante o tempo
de vida, uma vez que o envelhecimento biológico em si é um fator de
risco para diversos tipos de enfermidades como doença de
Alzheimer, Parkinson, problemas neurológicos, problemas
cardiovasculares, diabetes e outras.
Uma das razões pelas quais envelhecemos é a instabilidade
do nosso genoma ocasionada pelo acúmulo de danos ao nosso
material genético. A teoria de danos ao DNA do envelhecimento
postula que o acúmulo de alterações no DNA resulta na perda de
fidelidade funcional de células individuais e causa processos
inflamatórios em diversos órgãos.
O processo de envelhecimento está intimamente relacionado
ao processo inflamatório do organismo e por esta razão é que as
chances de desenvolvimento de diversas doenças são muito maiores
após uma determinada idade. Os seres humanos acumulam
mediadores inflamatórios ao longo dos anos e os sistemas de
proteção anti-inflamatórios, por sua vez, perdem eficiência com o
passar do tempo. Um estudo realizado pelo Dr. Dale Bredesen, autor
do livro “O fim do Alzheimer”, avaliou marcadores inflamatórios em
indivíduos portadores de Doença de Alzheimer e pôde verificar níveis
aumentados de PCR, IL-1 e IL-6 ainda nas primeiras fases da
doença, e a redução no grau de inflamação destes indivíduos foi
relacionada à melhora dos sintomas e desaceleração do progresso
da doença.
Quando falamos de envelhecimento, não podemos deixar de
mencionar as síndromes progeróides, ou progeria, que incluem várias
síndromes em que há o envelhecimento precoce. A síndrome de
Hutchinson-Gilford e a síndrome de Werner são duas das doenças
progeróides humanas mais bem caracterizadas, com traços clínicos
imitando o envelhecimento fisiológico em idade jovem, sendo a
primeira denominada progeria infantil e a segunda como progeria da
idade adulta. Estas síndromes têm sido objeto de imenso interesse,
uma vez que recapitulam muitos dos fenótipos observados no
envelhecimento fisiológico. Elas não só fornecem "sistemas modelo"
para estudos dos processos de envelhecimento normal, mas também
nos dão informações valiosas sobre os mecanismos subjacentes à
senescência.
No outro extremo, encontramos um grupo de pessoas a quem
chamamos de centenários: pessoas que atingem e até ultrapassam
os 100 anos de idade. Os centenários são indivíduos que escaparam
da mortalidade infantil precoce e de resultados fatais de doenças
complexas. Centenários podem ser estudados para avaliação das
influências ambientais sobre a longevidade, bem como possíveis
mecanismos genéticos e metabólicos subjacentes. Acredita-se que
cerca de 20-30% dos traços de expectativa de vida são de caráter
genético. Uma série de dados epidemiológicos obtidos nos estudos
de diferentes populações sugere a presença de uma forte
componente “familiar” para o que chamamos de longevidade
humana. Estes estudos demonstram que familiares de primeiro grau
de indivíduos com notável longevidade possuem uma vantagem de
sobrevivência significativa e apresentam menor risco de
desenvolvimento de problemas e doenças relacionadas à idade, tais
como problemas cardiovasculares, diabetes e câncer.
Quando comparados à população em geral, irmãos de
centenários possuem quase vinte vezes mais chances de atingirem
os cem anos, independente do sexo e com evidências de que a
saúde deste grupo é mantida em melhor estado por muito mais
tempo. Desta forma, o indivíduo centenário é de fato muito mais
saudável do que a média da população de 80 ou 90 anos de idade.
Ponto notável sobre os indivíduos centenários é que, diversos
pesquisadores sobre o estilo de vida deste grupo afirmam que
centenários não são mais propensos a terem hábitos mais saudáveis
de vida em relação aos indivíduos que não vivem por tanto tempo,
como era de se esperar. Eles são igualmente suscetíveis ao fumo, à
obesidade, e não apontam ser mais saudáveis em relação à dieta.
Isso significa que algo não relacionado aos hábitos deste grupo
contribui para o prolongamento da vida útil dos indivíduos em si e
acredita-se que isto ocorra devido ao melhor funcionamento dos
mecanismos de reparo celular desta população que faz com que haja
menor grau de dano no DNA e, consequentemente, menor influência
da inflamação no organismo em geral.
A gravidade dos distúrbios metabólicos e neurodegenerativos,
a ausência da cura e o aumento da quantidade de idosos que estão
em risco de desenvolver estes tipos de problemas requerem alguma
ação, e são muitos os grupos de pesquisa em todo o mundo que
trabalham para tentar revelar o mecanismo destes distúrbios, assim
como, desenvolverem medicamentos, testes de diagnóstico e
estratégias de prevenção.
 Capítulo 5
Estou estressado (a)
A participação do estresse oxidativo no processo inflamatório

Todos nós estamos constantemente expostos a uma grande

quantidade de compostos e substâncias nocivas ao organismo,
denominados xenobióticos. Estas substâncias podem ser absorvidas
pelos pulmões, pele ou intestino, como é o caso de poluentes,
drogas, fármacos, alimentos e bebidas. Algumas dessas substâncias
são inofensivas, mas outras são tóxicas quando se acumulam no
organismo. Assim como nós estamos constantemente expostos a
toxinas, estamos também, expostos aos oxidantes reativos do
metabolismo. As espécies reativas de oxigênio (EROs) podem surgir
como subprodutos do metabolismo endógeno ou podem ser
classificados como exógenos, como ocorre na exposição a
determinadas substâncias.
É amplamente sabido que o excesso de radicais livres danifica
importantes sistemas de controle celular do organismo, assim como
causa danos ao DNA e pode ser o ponto de partida para o
surgimento de diversas doenças. Mutações que ocorrem no DNA
devido à alta exposição ao estresse oxidativo são tidas como uma
das formas de iniciação de tumores. No entanto, a produção
controlada de oxidantes em células normais tem finalidades
importantes na manutenção do equilíbrio do organismo, atuando no
controle da proliferação celular.
 Além da possibilidade de neutralização dos radicais livres
através de compostos antioxidantes de origem dietética, o organismo
humano possui naturalmente um sistema de defesa antioxidante. A
homeostase do oxigênio que envolve o equilíbrio entre oxidantes e
antioxidantes no organismo é mantida através de reações de
oxirredução (redox). A alta exposição aos EROs altera o equilíbrio
redox, desencadeando a atividade de genes com capacidade de
produção de citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral
alfa (TNF-alfa) e as interleucinas 1, 2, 6 e 12. Neste contexto, é
importante notar que o próprio processo inflamatório gerado por
citocinas pode levar à produção de radicais livres, fazendo com que a
exposição prejudicial seja ampliada gradativamente, com
consequente aumento nas chances de desenvolvimento de
problemas de saúde. Desta forma, a ativação de mecanismos anti-
inflamatórios, como o sistema Nrf2, desempenha um papel
importante na interrupção deste ciclo.
Diversos estudos recentes indicam que o fator de transcrição
Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) seja o mais potente
mecanismo de proteção celular dos vertebrados e um dos principais
envolvidos na atividade de genes que codificam enzimas
antioxidantes, contribuindo para o processo anti-inflamatório e
melhorando a resposta imune.
O Nrf2 é mediado no organismo através da via Keap1–Nrf2[8],
e é responsável por reconhecer uma sequência única de DNA
conhecida como elemento de resposta antioxidante. De forma bem
simplificada, em condições normais, o Nrf2 liga-se ao Keap1 no
citoplasma, e em contato com espécies reativas de oxigênio inicia a
atividade de vários genes que protegem as células dos danos que
podem ser causados por essa exposição. Para se ter uma ideia do
quanto a atividade do Nrf2 é importante, diversos estudos realizados
com animais e, posteriormente, estudos avaliando a atividade do Nrf2
em seres humanos permitiram observar que o desenvolvimento de
diversos problemas de saúde é acelerado na ausência ou na baixa
atividade do mecanismo protetor Nrf2.
Além da atividade anti-inflamatória, o Nrf2 faz parte do sistema
de detoxificação da fase II do organismo (a expressão de Nrf2 é
altamente expressa nos pulmões, fígado e rins), que é fundamental
para a eliminação de toxinas, transformando compostos lipossolúveis
em compostos solúveis em água que podem ser facilmente
eliminados pelo organismo. O Nrf2 ainda atua inativando metabólitos
e compostos altamente reativos, como os produtos das reações de
fase I da detoxificação.
Dentre os resultados dos estudos envolvendo os mecanismos
da via Nrf2, verificou-se a hepatotoxicidade aguda em camundongos
após a exposição ao acetaminofeno, maior propensão ao enfisema
pulmonar induzido pela fumaça do cigarro, fibrose pulmonar induzida
por bleomicina, entre outros. Além disso, verificou-se a tendência ao
desenvolvimento espontâneo de inúmeros distúrbios inflamatórios,
incluindo glomerulonefrite, anemia hemolítica imunomediada e
inflamação autoimune de múltiplos órgãos.
Credita-se este resultado ao acúmulo crônico de espécies
reativas de oxigênio intracelular e à incapacidade de defesa do
organismo, que parece estar relacionado diretamente ao surgimento
destes distúrbios. Neste ponto, é importante reconhecer o papel de
algumas substâncias como sendo tóxicas ao organismo e seu bom
funcionamento.
Embora a discussão alimentar relacionada ao desenvolvimento
de doenças esteja mais centrada em encontrar nutrientes com papéis
preventivos destas doenças, devemos reconhecer o papel dos
compostos dietéticos considerados tóxicos por aumentarem de forma
significativa a produção de espécies reativas de oxigênio. Alguns
alimentos e substâncias são altamente carcinogênicos, de forma
comprovada ou suspeita, por terem atividade que rompe os
mecanismos de defesa e reparação do organismo. Muitas destas
substâncias estão presentes em alimentos, na forma de micotoxinas
(alimentos mofados), hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e
aminas heterocíclicas (carnes e peixes grelhados, fritos ou
carbonizados), N-nitrosoaminas (alimentos preservados com nitratos
e nitritos, como embutidos), álcool (bebidas alcoólicas), bem como
certos aditivos cosméticos e alimentares, metais e pesticidas, como o
glifosato.
Exemplo desta relação que há entre substâncias tóxicas e a
diminuição da capacidade de controle da atividade inflamatória do
organismo é a que ocorre com a ingestão de ocratoxina A (OTA),
uma micotoxina produzida por diversos fungos das espécies
Penicillium Aspergillus. A OTA ocorre naturalmente em diversos
produtos vegetais, como cereais, café em grão, cacau, especiarias e
frutos secos em todo o mundo e já foi detectada em produtos à base
de cereais e em produtos de origem animal, como nos rins de porco.
Os estudos da frequência de ocorrência e do teor de ocratoxina A em
amostras de alimentos e de sangue humano revelam a contaminação
frequente à qual estamos expostos. A micotoxina possui
propriedades cancerígenas, nefrotóxicas, teratogênicas, imunotóxicas
e, possivelmente, neurotóxicas.
Altas quantidades da ocratoxina A têm sido relacionadas com
nefropatias humanas e pesquisas indicam que o tempo de meia-vida
da ocratoxina A nos seres humanos seja bastante longo. O potencial
nefrotóxico da OTA pode estar relacionado à disfunção mitocondrial
que leva à escassez de energia e consequente aumento na produção
de espécies reativas de oxigênio. Muitos genes regulados por Nrf2
estão envolvidos em processos de detoxificação e antioxidação,
desta forma, o mau funcionamento de Nrf2 é capaz de prejudicar a
célula, permitindo o aumento do estresse oxidativo nestes locais. Tal
hipótese foi confirmada in vitro e in vivo através da depleção de
enzimas Nrf2 nas células, regulada pela exposição à OTA.
 Capítulo 6
Câncer: a palavra do medo
A progressão dos tumores depende do ambiente inflamado

O câncer é uma doença muito comum e complexa, com alta

incidência, caracterizada por múltiplas alterações genéticas e
moleculares que envolvem a transformação celular, com
desregulação da morte celular – apoptose - e proliferação celular. A
célula cancerosa apresenta outras características comuns, como
capacidade de invasão celular, denominada metástase, e
angiogênese. Cada célula de câncer é, primariamente, uma célula
normal e para que a célula normal se transforme em célula de câncer,
é necessário ocorrer algumas mutações que alteram a função celular.
Durante décadas, os cientistas têm tentado descobrir o que
causa o câncer. Análises de dados e estudos indicam que a
incidência de câncer pode ser interpretada como o resultado de uma
série de eventos que ocorrem no organismo durante um longo
período de tempo. A maioria das pessoas está ciente de que alguns
fatores externos, como a exposição à radiação, alimentação
inadequada e produtos químicos podem levar ao câncer, entretanto
os números de mortes por câncer não param de aumentar. O que se
observa é que as pessoas não gostam e não se sentem bem quando
ouvem falar em câncer, mas pouco fazem, de fato, para evitá-lo.
O câncer é tipicamente uma doença que afeta indivíduos mais
velhos, e é sabido que o risco de desenvolver um câncer aumenta na
medida em que se envelhece, fato este, que levou os cientistas na
década de 1950 a organizarem um modelo de estágio múltiplo para o
câncer em que seis ou sete fatores prejudiciais (eventos) foram
necessários para produzir a doença. Conforme danos ao DNA se
acumulam, mais casos de câncer são vistos na população.
Pensando em um grupo de células normais, elas se proliferam
de forma controlada. No entanto, algumas mutações podem fazer
com que surjam erros no ciclo celular, permitindo que as células
cresçam e se dividam um pouco mais rápido do que as outras
células. Este grupo de células que se proliferam rapidamente está
mais suscetível a futuros eventos prejudiciais. Cada mutação
sucessiva nestas células gera novas células com maiores habilidades
para sobreviverem e aumentarem em número. O resultado deste
descontrole no ciclo celular é que pode levar ao surgimento de
tumores. Em determinados estágios, os tumores podem ser
removidos através de cirurgia, razão pela qual é importante detectar o
câncer em fase inicial.
No entanto, algumas células também podem adquirir
alterações adicionais que as tornam invasivas, com capacidade para
formar metástases ou tumores secundários. O câncer é o resultado
de uma série de mudanças, que são passos no caminho para a
formação do tumor e a exposição a agentes prejudiciais ao DNA
aumenta a probabilidade de ocorrência de cada passo determinante
para a formação tumoral.
A hipótese mais aceita da origem do câncer foi estabelecida
por Douglas Hanahan e Robert Weinberg, que propunham que para
que uma célula saudável adquira as propriedades de uma célula
cancerosa, seriam necessárias seis alterações à função celular
normal. Os seis eventos tidos como marcas do câncer são a auto-
suficiência em sinais de crescimento, insensibilidade aos sinais anti-
crescimento, imortalidade da célula, potencial ilimitado para
replicação, capacidade de formar novo suprimento de sangue e por
último a capacidade de invadir outros tecidos e crescer longe do local
de origem. Estas características podem ser adquiridas em qualquer
ordem, mas somente quando há a ocorrência da maioria delas é que
a célula sadia se torna uma célula de câncer.
A necessidade da junção destes requisitos explica o fato de
que o câncer é relativamente raro ao longo da vida do indivíduo. Uma
célula normal não cresce sem que haja sinais que “autorizem” o
crescimento, no entanto a célula cancerosa cresce independente
desta autorização, através de meios alternativos ao funcionamento
normal do crescimento, que podem ocorrer com a produção de seus
próprios fatores de crescimento ou através do aumento na expressão
dos receptores de fatores de crescimento. Pode ocorrer, também, dos
receptores dos fatores de crescimento se tornarem constantemente
ativos, anulando mais uma vez a necessidade da sinalização
anteriormente mencionada. Mutações em vários pontos ao longo da
via de sinalização de crescimento podem ativar o crescimento
desenfreado da célula e estes sinais de crescimento, por vezes,
podem promover a capacidade de sobrevivência celular.
A pesquisa do câncer progrediu muito nos últimos anos e
outros fatores foram encorporados às características do câncer, como
metabolismo energético desregulado e escape à destruição imune.
Além disso, foram descritas outras duas características de ativação
que não são, obrigatoriamente, necessárias para que uma célula se
torne cancerígena, mas que podem acelerar o processo, que são a
instabilidade do genoma e a inflamação promotora de tumores. A
descrição destas características, juntamente com a compreensão de
que os tumores não são apenas uma massa de células em
proliferação, mas tecidos complexos, compreendendo células
tumorais, novos vasos sanguíneos, fibroblastos associados a tumores
e células imunes trouxe à atualidade uma nova compreensão do
desenvolvimento do câncer.
Embora alguns indivíduos herdem mutações que
predisponham ao câncer familiar, a maioria das mutações que
ocorrem nos tumores de ambos os pacientes com câncer esporádico
e familiar, surgem durante a vida do indivíduo. Danos no DNA são
muito comuns e cada célula adquire centenas de milhares de lesões
no DNA todos os dias. Felizmente, a maioria destes danos, são
reparados em tempo hábil. No entanto, alguns tipos de danos no
DNA, tais como alterações que ocorrem em bases nitrogenadas, são
mais difíceis de corrigir. Trata-se por fatores de mutações endógenos
aqueles produzidos pelo próprio organismo e capazes de causar
danos ao DNA, como é o caso das espécies reativas de oxigênio,
entretanto além desta fonte de dano, nossas células estão expostas a
fontes exógenas de danos ao DNA (genotóxicas), como os produtos
químicos encontrados na fumaça do cigarro e a radiação.
Novamente, a maior parte do dano ocorrido é corrigida pela
maquinaria de reparo do DNA, mas se o nível de exposição for muito
alto, baseado em quantidade e frequência, as lesões podem causar
mutações definitivas.
Desta forma, ainda que o mecanismo de reparação do DNA
seja bastante eficiente, os esforços não são totalmente eficazes e
indivíduos com mutações genéticas hereditárias em genes de reparo
de DNA ou aqueles que estão expostos a agentes genotóxicos têm
um risco aumentado de desenvolvimento de câncer.
Os estudos migratórios são muito eficientes em nos mostrar
como estas diferenças entre as interações ambientais podem refletir
no que conhecemos por predisposição. Os resultados de um destes
estudos, por exemplo, mostra que o risco de câncer de próstata
individual pode ser alterado conforme o local de habitação, ou seja, o
risco está totalmente relacionado com os hábitos da região, como
ocorre com homens japoneses que se mudam do Japão (um país
com baixa incidência de câncer de próstata) para os EUA (alta
incidência do câncer), situação em que há um aumento de 50% no
risco de desenvolver câncer de próstata.
Diante de análises como esta, pôde-se estimar que
aproximadamente 35% dos cânceres são potencialmente evitáveis
por modificação nutricional e adoção de hábitos de vida mais
saudáveis. Atualmente já são conhecidos diversos nutrientes com um
papel muito especial na prevenção do câncer, como as vitaminas,
minerais, fitoesteróis, polifenóis, isotiocianatos, saponinas e lipídios
especializados e desde que prescritos com critério e de acordo com
as necessidades individuais, podem ser grandes aliados na
prevenção de doenças.
Nutrigenética é a ciência que estuda o efeito da variação genética na interação
existente entre dieta e doença, diante de um perfil genético individual.
Nutrigenômica é a ciência que estuda a influência dos nutrientes no genoma
como um todo, e envolve as interações epigenéticas do nosso genoma em relação
aos nutrientes da dieta.
 Capítulo 7
Formas de reduzir a inflamação
Estratégias e compostos promissores no controle da inflamação
 Capítulo 7.1 - Intervenções Nutricionais

Fasting-Mimicking Diet
O aprimoramento do jejum intermitente

A primeira publicação científica que mostra a relação entre

restrição calórica e longevidade data de 1935. Por volta desse
período, a pesquisa sobre nutrição tinha sua principal motivação no
fato de que a desnutrição era um grave problema de saúde pública. A
mortalidade infantil alcançava taxas muito altas e a expectativa de
vida era de cerca de 53 anos. Estudos realizados em roedores sobre
como a nutrição influencia o crescimento e a saúde mostraram que a
desnutrição ocasionada pela redução dos alimentos está diretamente
relacionada ao retardo no crescimento, taxas mais elevadas de
doenças e menor tempo de vida, imitando a situação de grande parte
da humanidade na época. Deste modo, a conclusão foi de que a
restrição de alimentos pode resultar em menor expectativa de vida
devido às alterações nutricionais que causam más condições de
saúde, neste caso, a desnutrição. McCay, Crowell e Maynard, autores
deste artigo, entenderam que se você quiser estudar a relação entre
a taxa de crescimento, a saúde e expectativa de vida, você tem que
limitar apenas os fatores que determinam o crescimento, ou seja, as
calorias e ainda que haja redução calórica, a dieta deve permitir que
o animal mantenha a boa saúde a fim de atingir a velhice. Diante do
exposto, fica evidente na pesquisa a importância da qualidade dos
alimentos e manutenção de proteínas, vitaminas e minerais, para que
não haja desnutrição. O resultado do experimento demonstrou que a
redução de calorias retardou o crescimento durante desenvolvimento,
com redução no tamanho final do animal, mas prolongou
consideravelmente a vida destes animais. Pode-se dizer que este
artigo levou à conclusão de que a extensão do tempo de vida por
restrição calórica foi resultado de um atraso no crescimento e
desenvolvimento.
No mesmo jornal, McDonald e Ramsey publicaram em 2010
uma visão histórica e agradável como uma homenagem ao primeiro
papel tratando da restrição calórica. Neste levantamento histórico dos
estudos de restrição calórica, observou-se que a técnica de restrição
calórica e a prevenção do sobrepeso eram capazes de prevenir o
câncer. Entre os anos de 1946 e 1955, diferentes dietas e estratégias
de alimentação foram examinadas, levando à conclusão de que, para
determinadas finalidades, o jejum intermitente, tão popular
atualmente, é tão eficaz quanto à restrição calórica crônica. Em
seguida, há um período em que os estudos passam a ser
padronizados e a longevidade aparece como foco de pesquisa. Entre
1976 e 1985, foi demonstrado que a restrição calórica iniciada na vida
adulta também tem efeitos benéficos para a saúde, desvinculando a
questão do desenvolvimento e crescimento precoce. Desde então, a
restrição calórica é usada como modelo para avaliar padrões de
envelhecimento e doenças relacionadas à idade. Na sequência da
linha tempo, segue-se um período de extensos estudos sobre os
efeitos da restrição calórica em roedores e macacos. Somente a
partir de 1996 é que foram identificadas as primeiras vias moleculares
dentro do tema abordado, muitas vezes fazendo uso de organismos
simples como minhocas e moscas.
* São inúmeros os estudos com resultados positivos da
avaliação da restrição calórica em benefício da saúde humana, no
entanto, existem diversos estudos em que os resultados não
puderam ser comprovados. Tratamos estes estudos como positivos e
negativos, respectivamente. Em um estudo com 41 ratos diferentes
geneticamente demonstrou-se que 40% dos animais avaliados foram
beneficiados com a restrição calórica enquanto os outros 60% não,
mostrando que o perfil genético pode ser determinante para o
resultado da restrição calórica. A partir de estudos desse tipo,
podemos concluir que, embora a restrição calórica melhore a saúde e
a expectativa de vida em muitas espécies e estudos, o que estamos
estudando não são apenas os efeitos da restrição calórica, mas
também as diferenças que existem em diferentes tipos de dietas e
perfis genéticos.
Assim como resultados positivos e negativos foram
encontrados nos estudos envolvendo roedores, o mesmo acontece
nos estudos realizados em primatas não humanos. O que se observa
na comparação de estudos positivos e negativos é a diferença que
está principalmente na composição alimentar e regimes de
alimentação utilizados nestas pesquisas. Alguns dados interessantes
surgem da análise da qualidade dos alimentos utilizados, como a
relação existente entre as quantidades superiores e não saudáveis de
gordura e sacarose encontradas nos estudos de resultados positivos.
A compreensão da base molecular dos efeitos fisiológicos
observados na restrição calórica pode nos fornecer novas ideias
sobre como alcançar o envelhecimento saudável e combater diversos
tipos de doenças que acometem o ser humano. A restrição calórica
resulta em alterações nos níveis e na atividade de fatores biológicos
que, por sua vez, medeiam mudanças nos fatores sistêmicos que
levam a alterações metabólicas e assim por diante. Dessa forma, o
organismo se adapta às mudanças que realizamos na nossa
alimentação e disponibilidade de nutrientes. Obviamente, para termos
uma ideia real do mecanismo molecular envolvido na restrição
calórica e longevidade, a análise é realizada na mediação dos efeitos
positivos.
O principal regulador destes efeitos positivos da restrição
calórica é o mTORC1, um grande complexo da via sinalizadora
mTOR e vários cofatores, que pode ser farmacologicamente inibido
pela droga Rapamicina. Em termos gerais e de forma bastante
simplificada, a estimulação contínua de mTORC1 por uma dieta com
alto teor calórico resulta em ratos obesos e pouco saudáveis e todas
as formas de inibição da via mTORC1, seja por restrição calórica, uso
da Rapamicina, ou por mutações genéticas na via que reduzem a
sinalização de mTOR, resultam num fenótipo saudável. O mTORC1 é
uma espécie de centro de controle que integra os sinais recebidos
pelos nutrientes e energia com a sinalização de fatores de
crescimento. Como resultado, há o estímulo da síntese proteica,
inibição da autofagia, entre outros efeitos no organismo. Após
diversas análises acerca da atividade de mTORC1, soube-se que
este complexo é extremamente regulado, variando sua ação de
acordo com sinais específicos de atividade e inatividade, através do
estímulo dado por cofatores e hormônios, disponibilidade de
aminoácidos e até disponibilidade de oxigênio. Mas mTORC1
também pode ser estimulado por oncogenes em células cancerosas
para estimular o crescimento e proliferação das células de tumor.
Estudos laboratoriais referentes ao mTORC1 e à tradução
específica de RNAs mensageiros descobriram que mTORC1 estimula
a tradução para um fator de transcrição chamado C/EBPbeta-LIP (LIP
é uma proteína que se liga a locais específicos no DNA que, por sua
vez, estão envolvidos na regulação de genes metabólicos). O que
sabemos é que a restrição calórica ou o tratamento realizado com
rapamicina inibem a atividade de mTORC1, o que resulta em uma
redução da tradução da proteína LIP. Estudos em laboratório
demonstram que a alta ingestão calórica em uma dieta rica em
gordura pode ativar mTORC1 e induzir a produção de LIP em ratos. A
restrição calórica, por sua vez, tem efeitos opostos, reduzindo a
atividade de mTORC1 e consequentemente, LIP. Os animais
geneticamente modificados que são deficientes em LIP parecem ter,
pelo menos parcialmente, um fenótipo semelhante ao que obtemos
com a restrição calórica permanente.
Na sequência das análises envolvendo a restrição calórica e
o desenvolvimento de doenças, o foco é voltado à composição
nutricional das dietas utilizadas nos estudos. Até um certo momento,
acreditava-se que a redução calórica de, em média, até 30% na
quantidade diária de alimentos, de 1 a 3 vezes na semana seria o
responsável pela prolongação da vida dos animais. Atualmente, as
evidências crescentes apontam para o fato de que seja mais provável
que o equilíbrio de macronutrientes, em particular o equilíbrio entre
proteínas e carboidratos, o principal influenciador da saúde e a
duração da vida em camundongos.
Recentemente a revista Cell Metabolism publicou um artigo
de Samantha Solon-Biet et al. sobre a questão dos efeitos da dieta
sobre a saúde e a longevidade. Em um estudo de coorte, os
pesquisadores utilizaram uma estrutura geométrica (método de
modelagem nutricional), para analisar a saúde e o tempo de vida de
25 camundongos em 25 dietas diferentes. Estas dietas eram
diferentes em relação às quantidades de proteínas (5% a 60%),
carboidratos (15% a 75%) e teor de gordura (16% a 75%), bem como
havia variação na densidade energética. Ao final do estudo, foi
demonstrado que a vida média de ratos em dietas ricas em
carboidratos e baixo teor de proteína aumentou e curiosamente, o
tempo de vida não foi influenciado pelo consumo total de calorias. Em
face deste resultado, foram avaliadas as condições moleculares dos
animais estudados, permitindo a observação de que o aumento da
ingestão de proteínas causou a ativação de mTORC1 no fígado, com
consequente redução no tempo de vida do animal, enquanto aqueles
mantidos em dieta com baixa proteína apresentaram baixa ativação
do mTORC1 e prolongamento da vida. Seria então, o caso de
trabalharmos a restrição proteica ao invés da restrição calórica em si?
Este é um ponto que merece atenção, pois com a popularização das
chamadas dietas da proteína, a maior parte das pessoas trata o
carboidrato como vilão e faz a combinação de jejum intermitente com
períodos de alimentação rica em proteínas. Ainda que os resultados
destes estudos sejam bastante interessantes, não é certo de que o
mesmo ocorra com seres humanos, mas este é um ponto de partida
para maiores investigações.
Ainda na revista Cell Metabolism, o estudo de Morgan
Levine et al. foi publicado abordando esta questão que relaciona a
ingestão proteica com a mortalidade. Este curioso estudo foi
realizado em uma população humana e incluiu mais de seis mil
adultos com idades entre 50 anos ou mais. Os dados de ingestão de
nutrientes foram obtidos através de relatórios de 24 horas, para todos
os indivíduos participantes. Em média, os indivíduos consumiram
cerca de 1800 calorias por dia. Dependendo da quantidade de
proteínas ingeridas, foram criados três grupos: grupo com alto teor
protéico (20% ou mais de calorias obtidas a partir de proteína), grupo
proteico moderado (10% a 19%) e por fim, um grupo de baixo
consumo de proteína (<10% de calorias provenientes de
proteínas). As informações sobre a mortalidade, bem como a causa
da morte, foram disponibilizadas para o estudo. Os resultados deste
estudo mostraram que, entre os indivíduos com idade igual ou
superior a 50 anos, o nível de ingestão protéica está associado ao
aumento da mortalidade por diabetes. No entanto, o nível de ingestão
de proteínas não foi associado com as diferenças em todas as
causas, como câncer e mortalidade por doenças
cardiovasculares. Ainda que o estudo seja inconclusivo, pois existem
outros fatores a serem analisados como os relacionados às causas
de mortes, foi encontrada uma interação global de idade para a
associação entre o consumo de proteínas e a mortalidade. Dietas de
baixa proteína parecem ser benéficas durante a meia-idade e
curiosamente, o efeito da ingestão de proteína reverte em idades
posteriores. Portanto, após a idade de 65 anos, pode ser importante
adotar um aumento gradual na ingestão de proteínas. Ainda em
relação à idade, tem sido demonstrado que uma dieta composta pela
maioria dos alimentos provenientes de nutrientes de origem vegetal é
benéfica para todos os grupos etários.
A especulação sobre a melhor dieta ou sobre quais os
nutrientes devem ser priorizados na alimentação levou os
pesquisadores à análise dos resultados de variados protocolos no
desenvolvimento e progressão de quadros inflamatórios que
desregulam o organismo ocasionando doenças crônicas. Neste
[9]
contexto, surge o que ficou conhecido como Fasting-Mimicking Diet
(FMD), ou “Dieta que imita os efeitos do jejum”.
Dentre os benefícios creditados à FMD, estão: a capacidade
da estratégia em rejuvenescer o sistema imunológico e reduzir a
incidência de câncer (observado em camundongos C57BL/6),
promover a neurogênese do hipocampo e melhora no desempenho
cognitivo e ocasionar mudanças benéficas nos fatores de risco de
doenças relacionadas à idade em humanos. Além disso, em uma
publicação recente do Jornal Cell Reports, foi relatado que a FMD
pode modular a microbiota e promover a regeneração intestinal em
pacientes portadores de doença inflamatória do intestino. A
publicação de março de 2019 menciona a melhor capacidade de
ciclos de FMD em reverter parcialmente a doença inflamatória do
intestino quando comparada ao regime de jejum feito somente com
água, e segundo a publicação, foi verificada uma melhora nos
marcadores inflamatórios dos indivíduos testados, com melhor
capacidade regenerativa dos tecidos, expansão das colônias de
bactérias intestinais do tipo Lactobacillaceae e Bifidobacteriaceae e
diminuição da inflamação sistêmica com consequente aumento nos
glóbulos brancos dos participantes do estudo.
A FMD sempre foi muito divulgada por seus benefícios em
promover a regeneração mitocondrial, e o protocolo da estratégia é
simples, devendo ser realizado periodicamente em combinação com
a dieta habitual. Durante o período de restrição calórica, há um
número exato de calorias e macronutrientes a serem seguidos e os
melhores resultados puderam ser obtidos com 3 ciclos mensais de 5
dias de FMD, contudo, avaliações realizadas com 2 ciclos mensais já
apresentam uma melhora significativa nos marcadores inflamatórios e
fatores de envelhecimento.
A principal característica da dieta que imita os efeitos do jejum
é, além da quantidade reduzida de calorias, a quantidade limitada de
proteínas a serem ingeridas, e por esta razão, a formulação do plano
alimentar deve ser feita por um profissional capacitado em avaliar as
condições individuais do paciente e fazer as melhores escolhas em
relação aos alimentos que serão consumidos no período de jejum
prolongado.
 O protocolo de FMD, basicamente, aponta que não há
necessidade de realização de longos períodos de jejum como é feito
no jejum intermitente para que haja os efeitos positivos do jejum em
si, desta forma, a dieta permanece fracionada ao longo do dia,
ressaltando que a restrição proteica é o fator fundamental do
protocolo. Deve haver a suplementação de vitaminas e minerais
durante o período de FMD, a fim de não depletar os estoques de
micronutrientes e permitir o adequado funcionamento das funções
biológicas.
Visto isso, segue abaixo a recomendação desenvolvida pelo
Dr. Valter Longo, do Instituto de Longevidade, Leonard Davis School
of Gerontology e Departamento de Ciências Biológicas da
Universidade do Sul da Califórnia (Los Angeles) para a realização da
dieta que imita os efeitos do jejum.
 DIA 1
DIA DIA DIA DIA
2 3 4 5
KCAL 1.090 725 725 725 725
PTN 10% 9% 9% 9% 9%
CHO 34% 47% 47% 47% 47%
LIP 56% 44% 44% 44% 44%
- KCAL: Calorias; PTN: Proteínas; CHO: Carboidratos; LIP: Lipídios

O ideal é que, após os 5 dias de restrição calórica, o retorno à

dieta habitual seja feito de forma gradativa até à total normalização,
como o exemplo que segue na próxima tabela (para fins de ilustração
do caso, utilizaremos um indivíduo com dieta habitual de 1.500
kcal/dia).

DIA 8 EM
DIA 6 DIA 7
DIANTE
KCAL 1.200 1.400 1.500
PTN 15% 20% 30%
CHO 60% 55% 50%
LIP 25% 25% 20%
- KCAL: Calorias; PTN: Proteínas; CHO: Carboidratos; LIP: Lipídios
 Capítulo 7.2 – Compostos e Substâncias

Ômega-3
Anti-inflamatório
Protetor do sistema nervoso central
Melhora a resposta de neurotransmissores

O ômega-3 é um ácido graxo poli-insaturado, constituído por

ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosaexaenoico (DHA) e
ácido alfa-linolênico (ALA). Trata-se de um ácido graxo essencial, não
produzido pelo corpo humano e que deve ser obtido através da
alimentação. Peixe gordo, como o salmão, é a principal fonte de EPA
e DHA atualmente na dieta humana. O armazenamento dos ácidos
graxos na gordura do peixe ocorre através da ingestão de microalgas,
como zooplâncton e fitoplâncton. Óleo de microalgas é uma
alternativa ao óleo de peixe, com o benefício adicional de ser mais
apropriado para dietas vegetarianas. Como a grande maioria de toda
suplementação de ômega-3 deriva de óleo de peixe, são subprodutos
de origem animal. Embora veganos e vegetarianos tendam a ter
concentrações reduzidas de EPA e DHA circulantes, eles também
possuem mecanismos adaptativos para atenuar o declínio. Uma
depleção absoluta desses ácidos graxos não é vista em um sistema
vivo. De origem vegetal, encontramos opções como a semente de
linho, nozes e soja, pois são as principais fontes de ALA. Uma
segunda classe de ácidos graxos poli-insaturados é o ômega-6, que
tem como membro o ácido linoleico (LA), podendo ser encontrado na
maioria dos óleos vegetais, incluindo milho, amendoim, girassol,
açafrão e azeite.
 A proporção dietética ideal de ácidos graxos ômega-6 e
ômega-3 é de aproximadamente 1:1, pois o que nos falta em ômega-
3, nosso organismo utiliza ômega-6 como um substituto. Entretanto,
as consequências do excesso de ácidos graxos ômega-6 são
prejudiciais à saúde, podendo promover muitas doenças, incluindo
doenças cardiovasculares, câncer, diabetes, doenças inflamatórias e
autoimunes. Essa substituição no organismo geralmente ocorre
devido ao fato de que ambos os ômegas 6 e 3 competem por sítios
ativos da mesma enzima. Tanto o ácido alfa-linolênico (ômega-3)
como o ácido linoleico (ômega-6) faz ligação com a enzima delta-6
dessaturase, no entanto, o ácido alfa-linolênico (ALA) tem uma maior
afinidade pela enzima. Por ligação à delta-6 dessaturase, o ácido
alfa-linolênico (ALA) pode ser convertido em ácido eicosapentaenoico
(EPA) e, subsequentemente, ácido docosaexaenoico (DHA),
enquanto o ácido linoleico (LA) é convertido em ácido araquidônico,
que por sua vez é conhecido por sua atividade pró-inflamatória.
Um estudo adicional descobriu que o ácido linoleico
(ômega-6) inibe a incorporação de ácido eicosapentaenoico (EPA) a
partir de suplementos dietéticos de óleo de peixe. Estes dados
sugerem que, para que obtenhamos o máximo de benefícios de
ácidos graxos ômega-3, é importante que haja redução na ingestão
de ácidos graxos ômega-6. É também muito importante notar que,
embora ALA possa ser convertido em EPA e DHA, este mecanismo
de conversão não é muito eficiente. Em um estudo, apenas 5% de
ALA foi convertido em EPA e apenas 0,5% foi convertido em DHA. A
facilidade com que o ácido graxo ômega-3 é oxidado também requer
atenção. A vitamina E desempenha um papel crítico na prevenção da
oxidação de ácidos graxos ômega-3, e recomenda-se a proporção de
0,6 mg de vitamina E para cada grama de ômega-3, a fim de evitar
perdas.
Os processos inflamatórios são responsáveis por uma
infinidade de doenças, incluindo artrite reumatoide, aterosclerose,
asma, doença inflamatória do intestino, Crohn, colite ulcerativa, lúpus,
esclerose múltipla, enxaqueca e diabetes. Como mencionado, ácidos
graxos ômega-6 produzem ácido araquidônico e subsequentemente
geram eicosanoides pró-inflamatórios que medeiam a resposta
inflamatória. O ômega-3 inibe a conversão do ácido araquidônico em
prostaglandinas e leucotrienos, diminuindo a resposta inflamatória. A
suplementação de ômega-3 também reduz os níveis séricos de fator
de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina 1 (IL-1), ambos
marcadores de inflamação. Além disso, a suplementação de DHA
reduz a inflamação, conforme níveis reduzidos obtidos de proteína C-
reativa (PCR) e IL-6. Por si só, estes dados já sugerem que os ácidos
graxos ômega-3 são potentes moléculas anti-inflamatórias.
Estudos epidemiológicos revelaram que o consumo de óleo
de peixe diminui a incidência de câncer. Um destes estudos
envolvendo 14.500 mulheres norueguesas que consumiam peixe
escaldado (como o salmão) ao menos cinco vezes por semana
detectou 30% menos probabilidade de estas mulheres
desenvolverem câncer de mama. Outro estudo verificou que as
mulheres norueguesas com câncer de mama e uma dieta rica em
peixes gordos tiveram redução de 30% na mortalidade em
comparação com as mulheres com um baixo consumo de peixe.
Além destas relações com o câncer de mama, as mulheres que
consomem grandes quantidades de ácidos graxos ômega-3 têm um
risco significativamente reduzido de desenvolver câncer do
endométrio e até 40% menos chances de desenvolver câncer de
ovário. Para os homens, há indícios de que o ômega-3 seja protetor
ao câncer de próstata, no entanto mais evidências são necessárias.
A função do ômega-3 no sistema nervoso também é de
extrema importância. Aproximadamente 50 a 60% do cérebro adulto
é composto de lipídios e o principal ácido graxo ômega-3 encontrado
no cérebro é tido na forma de DHA, chegando a atingir de 10-20% da
composição lipídica total. O DHA promove a formação de membranas
sinápticas, bem como aumenta os níveis de proteínas de membrana
pré e pós-sinápticas. Tanto o DHA como a EPA aumentam o número
de espinhas dendríticas e sinapses no hipocampo, a área do cérebro
envolvida na memória. O DHA aumenta a neurotransmissão como
resultado do aumento do número de sinapses em certas áreas do
cérebro. Os ácidos graxos ômega-3 influenciam a neurotransmissão
dopaminérgica, noradrenérgica, serotoninérgica e gabaérgica em
áreas específicas do cérebro. O ômega-3 pode aumentar os níveis de
dopamina no córtex frontal em até 40%, e proteger as células
neuronais dos efeitos inflamatórios do TNF-alfa. O TNF-alfa inibe a
acetilcolina, o neurotransmissor vagal primário, portanto, o ômega-3
aumentando a acetilcolina resulta no aumento da síntese de óxido
nítrico no cérebro, evitando a apoptose neuronal e promovendo a
melhora e consolidação da memória.
Vários estudos têm demonstrado que o aumento do
consumo de ômega-3 durante a gravidez resulta em crianças com
melhor função neurológica. Um destes estudos mostrou que as
mulheres grávidas com ingestão de 1,1 g de EPA por dia e 2,2 g de
DHA por dia em suas dietas aumentaram significativamente a
coordenação mão-olho do filho em comparação com os controles aos
dois anos e meio de idade. As melhorias na coordenação mão-olho
foram correlacionadas com um aumento nos ácidos graxos ômega-3
encontrados no sangue do cordão umbilical amostrado. Outro estudo
descobriu que o consumo materno de quantidade menor do que 380
mg de óleo de peixe por semana resultou em filhos com margens
inferiores de QI verbal, em comparação com as mães que
consumiram mais de 380 mg por semana.
É amplamente difundido o conceito de que o óleo de peixe
proporciona uma variedade de benefícios à saúde, particularmente
quando a proporção de ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 no
organismo está equilibrada. O grande problema que encontramos
atualmente é em relação a manter este equilíbrio. A dieta ocidental
contém em média 16 gramas de ômega-6, em alguns casos podendo
chegar à ingestão de 30 gramas de ômega-6 por dia e este número
tende a aumentar conforme a sociedade aumenta o consumo de
produtos industrializados. As pessoas sabem da importância e
necessidade de aumentar o consumo de ômega-3, no entanto pouco
se fala sobre quais os alimentos são fontes de ômega-6.

A. ESTUDOS EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

- Receptores PPAR: EPA e DHA tendem a ser digeridos e

absorvidos como gorduras normais da dieta, sendo empacotados em
micelas nos intestinos e chegando às células de gordura e células
musculares através do transporte por quilomícrons. Ao atingirem o
destino final, os ácidos graxos ômega-3 interagem com o sistema de
receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR), que é
uma classe de receptores (PPARα, PPARβ/δ e PPARγ) que parecem
responder de forma semelhante à presença de lipídios obtidos
através da dieta. Esta classe de receptores está amplamente
envolvida no tratamento de diabetes e síndrome metabólica (através
das classes de drogas de fibratos e tiazolidinedionas), com efeitos
variados na massa de gordura corporal (PPARα aumenta a beta-
oxidação de ácidos graxos, enquanto PPARγ promove
armazenamento de gordura, mas melhora a tolerância à insulina).
É comprovado que o metabolismo dos ácidos graxos ômega-3
e ômega-6 produz moléculas que atuam como ativadores do PPARγ,
enquanto o PPARα é ativado por metabólitos da via do ácido
araquidônico (ômega-6) e embora a significância desta informação
seja desconhecida, normalizar uma proporção de ômega 3:6 pode
reduzir a estimulação geral do PPARα.

- Interleucina-2: A secreção de interleucina-2 (IL-2) a partir de

linfócitos foi notada como reduzida quando células esplênicas de
roedores foram incubadas com ácidos graxos de óleo de peixe. Como
a IL-2 é uma citocina que influencia positivamente a proliferação de
células T e é um estimulador da secreção de TNF-alfa e IL-1 (alfa e
beta), é provável que a supressão de IL-2 seja beneficiada com o uso
do ômega-3.

- TNF-alfa: O fator de necrose tumoral alfa (TNFa) é uma

citocina pró-inflamatória que parece estar correlacionada
negativamente com o status de ômega-3. Esta citocina é
positivamente influenciada pela estimulação da IL-2 e uma redução
na IL-2 resultaria em uma redução do TNFa. Reduções no TNFa
foram observadas em homens e jovens saudáveis (descendentes de
diabéticos tipo II ou jovens obesos) e foram observadas com altas
doses de ômega-3 (18g) em adultos jovens e doses mais moderadas
em pessoas em hemodiálise.
 - Proteína C - reativa: normalmente é inversamente
relacionada aos níveis séricos de ômega-3, ao mesmo tempo em que
se correlaciona positivamente com os níveis de ácidos graxos
ômega-6. Foi observado que a proteína C - Reativa é reduzida em
homens saudáveis após 6 semanas de consumo de 2.224 mg de
EPA e 2.208 mg de DHA e mulheres em terapia de reposição
hormonal tiveram uma redução na proteína C-reativa com doses
diárias de 7-14g de óleo de peixe (reduções de 35% e 10,7% nos
valores de PCR, respectivamente). Outras interleucinas tendem a não
ser significativamente afetadas, embora a IL-6 pareça estar reduzida
em alguns casos de suplementação de ômega-3 e nos casos em que
a IL-6 é reduzida, há aparente relação com os níveis de PCR.
B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS:

- Vitamina E, Milk Thistle: agentes que protegem o óleo da

peroxidação lipídica.
- Curcumina: evidências sugerem que a combinação pode
auxiliar na redução do risco de câncer de mama.
- Fucoxantina: o ômega-3 pode melhorar os efeitos da
fucoxantina.
- Óleo de feno-grego: ômega-3 e feno-grego podem ser
combinados para redução dos picos de glicose após a refeição.
- Catequinas do Chá Verde: esta combinação pode ser feita
para aumentar a biodisponibilidade do chá verde.

C. NÃO COMBINAR O USO COM: bloqueadores de absorção de

gordura dietética e ácidos graxos ômega-6, como o ácido linoleico e o
ácido araquidônico.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: O óleo de peixe pode oxidar

se deixado ao sol ou no calor. Embora geralmente não seja
prejudicial, é prudente refrigerar o óleo de peixe. O ômega-3 pode
reduzir a capacidade de coagulação do sangue e deve ser utilizado
com cautela em pessoas que utilizam medicamentos que afinam o
sangue, como aspirina, varfarina ou Clopidogrel.

E. COMO USAR: As doses de ômega-3 variam dependendo do

objetivo da suplementação. Em geral, a dose mínima recomendada é
de 250 mg de EPA e DHA e pode ser obtida através da ingestão de
peixe. A American Heart Association recomenda a utilização de 1
grama por dia para pessoas saudáveis e com dieta equilibrada. Mas
casos específicos exigem protocolos específicos. Se o objetivo da
suplementação é reduzir a dor, a dose de 6 gramas ao longo do dia
se mostrou eficaz. As mulheres grávidas devem manter a ingestão de
DHA em pelo menos 200 mg por dia.
É sempre importante estar atento aos valores de EPA e DHA
contidos nas cápsulas de 1 grama do suplemento. Ingerir uma
cápsula de 1 grama não significa ingerir 1 grama de ômega-3 e os
valores devem ser verificados para ajuste da dose necessária. A
melhor opção é buscar suplementos que contenham quantidades
mais elevadas de EPA e DHA por cápsula, e em hipótese nenhuma
utilizar suplementos que combinem o ômega-3 a outros ácidos
graxos, como ômega-6. Por ser o ômega-6 um ácido graxo mais
barato, as indústrias utilizam esta estratégia para melhorar o custo
final do produto, muitas vezes adicionando quantidades mínimas de
ômega-3, comercializando suplementos que são quase
exclusivamente compostos de ômega-6.
O ômega-3 pode ser tomado ao longo do dia e para minimizar
o sabor do "arroto de peixe", pode ser utilizado com as refeições
(desde que não haja o uso de bloqueadores de absorção de
gorduras).
Sulforafano (SFN)
Melhor ativador da via Nrf2 identificado até o momento
Anti-inflamatório
Oncoprotetor e antiproliferativo
Saúde cardiovascular

Os vegetais crucíferos fazem parte da família Brassicaceae e

os membros mais comuns desta categoria de alimentos são do
gênero Brassica oleracea, que inclui os brócolis, couve-flor, repolho,
couve e a couve de Bruxelas. Embora o benefício do consumo de
vegetais para a saúde seja amplamente difundido devido à
quantidade de fibras presentes nestes alimentos, os vegetais
possuem fitoquímicos que passaram a chamar a atenção dos
cientistas nas últimas décadas. Não é recente a recomendação feita
em relação ao aumento no consumo de frutas e vegetais como forma
de prevenir problemas de saúde. Os vegetais, de uma forma geral,
são ricos em compostos ativos e antioxidantes, e diversos estudos
epidemiológicos demonstram a relação inversa que existe entre o
consumo de vegetais e a incidência de doenças cardiovasculares e
ocorrência de tumores. Um estudo de coorte prospectivo realizado na
China, que acompanhou 134.796 indivíduos, identificou que no geral,
o consumo de frutas e vegetais foi inversamente associado ao risco
de mortalidade total em homens e mulheres, e um padrão
relacionado à frequência de consumo foi particularmente evidente
para a ingestão de vegetais crucíferos.
Os vegetais crucíferos, como brócolis e couve-flor, contêm
grandes quantidades de glucosinolatos (glucorafanina), que são
hidrolisados para compostos bioativos como isotiocianatos (ITCs) e
indóis. O sulforafano é um fitoquímico pertencente à classe dos
isotiocianatos, que são conhecidos por sua capacidade de alterar a
carcinogênese no processo de detoxificação, através da inibição das
enzimas de fase I que são responsáveis pela ativação de pró-
carcinogênicos e a indução de enzimas de fase II que são críticas na
eliminação de compostos mutagênicos. Além disso, estudos indicam
que o sulforafano seja o composto dietético com a maior capacidade
de ativação da via Nrf2, conhecido até o momento.
A via Nrf2 é responsável pela regulação de mais de 200 genes com
influência na atividade antioxidante e anti-inflamatória, assim como
participa de processos de inativação de compostos danosos à saúde.
Os efeitos anti-inflamatórios do sulforafano são mediados pela
prevenção da translocação do complexo NF-kB para o núcleo, que
altera os sinais pró-inflamatórios.
A atividade dos ITCs e indóis ganhou atenção após diversos
estudos in vitro, em animais e humanos mostrarem que estes
compostos são capazes de atuarem diretamente em diversos
caminhos que alteram a capacidade de uma célula normal se
transformar em célula tumoral. Dentre as atribuições dadas aos ITCs,
especialmente ao sulforafano, encontramos a capacidade do
composto de induzir a apoptose, induzir a parada do ciclo celular,
inibir migração e invasão de tecidos (metástase) por células tumorais
e reduzir a capacidade angiogênica de células cancerosas.
Estudos epidemiológicos indicam que a exposição humana a
isotiocianatos e indóis através do consumo de vegetais crucíferos
pode diminuir o risco de câncer, mas é importante ressaltar que os
efeitos protetores dos nutrientes podem ser influenciados pela
variação genética individual no metabolismo e na eliminação de
isotiocianatos do corpo. O processo de cozimento dos vegetais
também interfere na biodisponibilidade dos compostos ativos, sendo
assim a recomendação é de que o processo de cozimento seja
realizado em água com temperatura média de 60°C, por no máximo
dez minutos. Atualmente já existem no mercado alguns produtos
destinados à suplementação, e as maiores concentrações de
sulforafano em alimentos podem ser encontradas em brotos de
brócolis, que concentram cerca de 5 miligramas em cada grama de
broto de brócolis fresco e não aquecido.
Além dos suplementos contendo sulforafano, alguns produtos
são compostos de glucorafanina, precursor do isotiocianato. Utilizar a
glucorafanina sozinha pode gerar confusão no momento da
suplementação, uma vez que apenas 20% da glucorafanina são
convertidos em sulforafano, desta forma, a quantidade do composto
deve ser maior e requer atenção. Contudo, alguns produtos possuem
melhor biodisponibilidade por conterem mirosinase, a enzima
responsável pela conversão da glucorafanina. A mirosinase é
inativada quando há o aquecimento e é liberada em maior quantidade
quando há a mastigação dos vegetais. Desta forma, a melhor
estratégia para a suplementação de glucorafanina isolada é combiná-
la com o consumo dos vegetais in natura ou utilizar sementes de
mostarda para obtenção da enzima mirosinase – estas medidas
mostraram dobrar a taxa de absorção de sulforafano, avaliada
através de metabólitos na urina.
A. ESTUDOS EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

Estudo - Desfecho Suplementos Alimentos

Câncer de próstata -
Desaceleração da taxa de Pó, tabletes* ou 140 gramas de brotos de
duplicação dos níveis de PSA cápsulas de 60 mg brócolis fresco
em 86%.
Risco cardiovascular –
Redução dos níveis medidos de
triglicérides em 18,7%, redução
Pó*, tabletes ou 100 gramas de brotos de
de 13,5% na taxa de oxidação
cápsulas de 40 mg brócolis fresco
do LDL, com redução global de
50% no risco de aterosclerose
dos participantes.
Diabetes e Inflamação –
Redução do marcador Pó*, tabletes ou 100 gramas de brotos de
inflamatório TNFa em 11% e cápsulas de 40 mg brócolis fresco
PCR em 16%.

*Forma de administração utilizada no estudo citado

B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS:

- Enzima mirosinase para melhor atividade do composto

quando na forma inativa.
- Pode ser combinado com outros compostos que melhorem a
atividade da via Nrf2.

C. NÃO COMBINAR O USO COM: Até o momento não foram

descritas especificações a respeito de uso concomitante com outros
compostos.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: As dosagens inferiores a 25

mg/dia não demonstraram significante atividade biológica durante o
uso, desta forma é necessário estar atento à dosagem e à conversão
de glucorafanina em sulforafano.

E. COMO USAR: Embora uma dosagem ideal não seja conhecida, a

suplementação de 0,1-0,5 mg/kg de sulforafano em ratos foi
observada como sendo bioativa. Esta é uma dose humana estimada
de: 7-34 mg para uma pessoa de 68 kg; 9-45 mg para uma pessoa de
90 kg; 11-57 mg para uma pessoa de 110 kg. Entretanto,
considerando-se as dosagens utilizadas em estudos com desfechos
positivos em relação ao sulforafano, podemos estimar algumas das
quantidades mais próximas das ideais a serem prescritas para
consumo (alimento fresco) ou suplementação (SFN) em humanos.
Curcumina
Antioxidante
Anti-inflamatório
Oncoprotetor

A curcumina, um polifenol originário do açafrão da Índia, ficou

muito popular devido às suas propriedades anti-inflamatórias e
antioxidantes. Apesar de a curcumina ter demonstrado atividades
anti-inflamatórias e anticancerígenas em estudos realizados in vitro,
mais dados são necessários para verificar, de fato, os seus benefícios
em seres humanos. Experimentos realizados in vitro mostram que
substâncias presentes na cúrcuma, os curcuminoides, previnem a
inflamação inibindo as moléculas que a causam. Estes curcuminoides
protegem o organismo aumentando a atividade de uma importante
enzima detoxificante e neutralizando moléculas que causam danos
no DNA, como os radicais livres.
A curcumina também é tida por sua capacidade em aumentar
a produção de três antioxidantes no organismo, a glutationa, a
catalase e o superóxido dismutase. Além disso, evidências
preliminares sugerem que a curcumina possa retardar a progressão
de algumas formas de câncer, aliviar o declínio cognitivo relacionado
à idade, promover a saúde cardiovascular (através da redução dos
níveis de lipídios séricos e diminuição do acúmulo de placas nas
artérias), reduzir o risco de diabetes e aliviar a inflamação.
A curcumina tem uma baixa biodisponibilidade oral, ou seja,
pouco da curcumina ingerida é de fato absorvida. A menos que o uso
da curcumina seja realizado com finalidade específica para ação no
trato gastrointestinal, é necessário que haja melhora na
biodisponibilidade. Essa biodisponibilidade da curcumina é mais
efetiva quando o composto é combinado à piperina, um componente
da pimenta preta. Doses de até 8 g de curcuminoides não foram, até
o momento, associadas a efeitos adversos em humanos, e
evidências in vitro sugerem que a curcumina tenha um limiar de
segurança muito alto, entretanto, evidências limitadas in vitro
sugerem que a curcumina pode causar danos ao DNA e suprimir o
sistema imunológico, quando utilizada em altas concentrações. Ainda
não se sabe como essas descobertas se traduzem em impacto real
na saúde humana, desta forma, superdosagens devem ser evitadas.
A. ESTUDOS IN VITRO E EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

- Potencial anti-inflamatório: Uma meta-análise de ensaios

clínicos randomizados revelou que a curcumina é eficaz em diminuir
a concentração do TNF alfa, mediador chave em muitas doenças
inflamatórias.
- Protetor hepático: Os efeitos hepatoprotetores da curcumina,
o constituinte ativo mais pesquisado da cúrcuma, podem ocorrer por
indução de MMP-13 e inibição de TGF-alfa, bem como por
mecanismos antiapoptóticos e anti-necróticos. No entanto, o estudo
também demonstrou que a curcumina inibe a progressão do ciclo
celular durante a regeneração hepática normal.
- Câncer de próstata e mama: A curcumina parece ter efeitos
sinérgicos com as isoflavonas, suprimindo a produção de antígeno
prostático específico (PSA) nas células da próstata através de efeitos
antiandrogênicos. Já os estudos realizados sobre o câncer de mama
mostram que a curcumina pode inibir a apoptose induzida pela
quimioterapia por meio da inibição da via da quinase do terminal NH2
c-Jun (JNK) e da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS).
 - Câncer de intestino: Os dados também sugerem que a
curcumina induz a apoptose em células de câncer de cólon humano,
independentemente da expressão do gene p21. Outro possível
mecanismo quimiopreventivo da curcumina pode estar relacionado à
via de ligação e ativação do receptor de vitamina D (VDR),
protegendo assim o intestino delgado e cólon, locais onde os
receptores de vitamina D são mais expressos.

B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS:

- Piperina ou lipídios para melhor absorção do composto.

C. NÃO COMBINAR O USO COM:

- Varfarina ou outros anticoagulantes: o açafrão pode aumentar

o risco de sangramento.
- Drogas quimioterápicas como camptotecina, mecloretamina,
doxorrubicina ou ciclofosfamida: o açafrão inibiu a ação destas
drogas contra células de câncer de mama em experimentos in vitro,
desta forma, a relevância clínica não é conhecida.
- Tacrolimus (imunossupressor): os suplementos de curcumina
aumentam os níveis plasmáticos de tacrolimus e podem aumentar
seus efeitos secundários.
- Medicamentos metabolizados pela enzima CYP3A4: A
curcumina inibe a enzima citocromo 3A4, alterando o metabolismo de
alguns medicamentos.
- Medicamentos metabolizados pela enzima CYP1A2: A
curcumina inibe a enzima citocromo 1A2, alterando o metabolismo de
alguns medicamentos.
 - Medicamentos metabolizados pela enzima CYP2A6: A
curcumina aumenta a atividade da enzima do citocromo 2A6,
alterando o metabolismo de alguns medicamentos.
- Medicamentos metabolizados pela enzima CYP2D6: A
curcumina inibe a atividade do citocromo 2D6 e tem o potencial de
interagir com os substratos da CYP2D6.
- Medicamentos transportados pela glicoproteína-P (gpP): a
curcumina afeta os níveis e a função da gpP intestinal, aumentando
assim as concentrações de alguns medicamentos, como o celiprolol,
o midazolam e o verapamil. Assim como ocorre nos casos das
enzimas CYP, a relevância clínica não é conhecida.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: Pacientes com distúrbios

gastrointestinais e aqueles predispostos à formação de cálculos
renais devem consultar o médico antes de usar suplementos de
cúrcuma.

E. COMO USAR: Por si só, a curcumina é mal absorvida pelo trato

digestivo, apresentando uma baixa biodisponibilidade natural. Entre
as alternativas encontradas para se obter melhor resposta à ingestão
deste polifenol, as duas mais comuns (e mais testadas) são:
combinar a curcumina com a piperina (um extrato de pimenta preta)
ou combiná-la com lipídios (BCM-95®, Meriva®). Para a
suplementação de curcumina combinada com piperina, a indicação é
a dosagem de 500 mg de curcumina com 20 mg de piperina. A
dosagem diária varia e pode chegar a 1.500 mg de curcumina e 60
mg de piperina, utilizados em doses fracionadas, três vezes ao dia.
Para suplementar o BCM-95®, uma combinação patenteada de
curcumina e óleos essenciais, a recomendação é de 500 mg, duas
vezes ao dia (sendo o total diário de 1.000 mg). Outra fórmula
patenteada é o Meriva®, uma combinação de curcumina e lecitina de
soja. No caso do Meriva®, a indicação pode variar entre 200 a 500
mg, duas vezes ao dia. Para que haja melhor metabolização, a
curcumina pode ser utilizada com as refeições.
Resveratrol
Saúde cardiovascular
Longevidade

O resveratrol, presente nas uvas, é uma molécula que ficou

amplamente conhecida por seus efeitos protetores ao sistema
cardiovascular. O principal alvo do resveratrol, SIRT1, parece estar
reduzido nas artérias ateroscleróticas, o que faz com que o composto
seja eficaz na proteção do fluxo cardíaco e sanguíneo. Além disso, o
resveratrol parece ter atividades benéficas secundárias no
organismo, como a melhora da sensibilidade e resposta à insulina
diante da ingestão de carboidratos.
Alguns estudos creditam ao resveratrol a capacidade de
prolongar o tempo de vida dos seres humanos, no entanto esta
relação ainda não está bem estabelecida e mais estudos são
necessários para que haja uma confirmação. Ainda que o resveratrol
não seja capaz de acrescentar anos à vida, ele pode adicionar vida
aos anos, pois compartilha com muitos outros bioflavonoides efeitos
benéficos ao organismo como a redução da ocorrência de
osteoporose, influenciando beneficamente a produção de células de
gordura (o que pode ser muito positivo na redução de gordura
corporal) e melhorando os parâmetros da pressão sanguínea.

A. ESTUDOS EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

- Fluxo sanguíneo: Foi observada uma melhora no fluxo

sanguíneo (secundária às interações com óxido nítrico) com baixa
dose de resveratrol, possivelmente relevante para o alto consumo de
vinho e produtos da uva.
- Hipertensão: A pressão arterial foi reduzida com o uso de
resveratrol em pessoas com pressão alta.
- Glicose: Evidências indicam que o resveratrol tenha
capacidade de diminuição da glicose no sangue.
- Oxidação: Foi observada uma diminuição nos biomarcadores
oxidativos após a suplementação com resveratrol.
- Inflamação: Uma diminuição significativa nos níveis
circulantes de TNFα foi detectada com a suplementação de
resveratrol.
B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS:

- Outros bioflavonoides como a genisteína ou a quercetina,

para a ativação de AMPK.
- Quercetina para aumentar a biodisponibilidade do
Resveratrol.
- Cálcio-D-Glucarato para potencializar o efeito antioxidante e
efeitos antitrombóticos do resveratrol.
- Indole-3-Carbinol, na prevenção de alguns tipos de câncer.
- Curcumina, na prevenção de alguns tipos de câncer.
- Melatonina, para a neuroproteção.

C. NÃO COMBINAR O USO COM: Até o momento não foram

descritas especificações a respeito de uso concomitante com outros
compostos.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: Escolha bem o horário para o

suplemento ser utilizado. A suplementação de resveratrol antes do
exercício pode prevenir os benefícios associados ao exercício intenso
(aumento da capacidade de oxigênio e HDL-C, redução do LDL-C e
da pressão arterial) em homens saudáveis. Teoricamente, a inibição
do mTOR pelo resveratrol também pode inibir a síntese de proteínas
musculares.

E. COMO USAR: As dosagens de resveratrol variam conforme o

objetivo da suplementação. Quantidades menores do composto, que
variam de 5 a 10 mg por dia, são utilizadas para a melhora da saúde
cardiovascular, sensibilidade à insulina e longevidade. Dosagens
maiores, de 150 a 445 mg ao dia, podem ser utilizadas por pessoas
saudáveis, entretanto não há indicação clara sobre a dosagem ideal.
A suplementação voltada para o fluxo sanguíneo cerebral
requer doses que variam de 250 a 500 mg, enquanto a
suplementação para a inibição da aromatase se encontra na faixa de
500 mg ao dia. É importante frisar que a suplementação de
resveratrol aqui mencionada se refere exclusivamente ao trans-
resveratrol.
Devil's Claw (Garra do diabo)
Potente anti-inflamatório
Alívio de dores articulares
Inibidor de apetite

A garra do diabo é uma planta nativa da África do Sul e é

usada na medicina tradicional para tratar reumatismo, artrite,
inflamação e distúrbios estomacais. Atualmente as preparações de
raiz de garra do diabo são usadas como agentes anti-inflamatórios e
auxiliam no alívio da dor.
O harpagide, um glicosídeo iridóide isolado da garra do diabo,
é o responsável pelos efeitos anti-inflamatórios desta erva. O
mecanismo de ação da garra do diabo é através da inibição da
produção de citocinas inflamatórias, incluindo as interleucinas IL-
1beta, IL-6 e o fator de necrose tumoral (TNF-alfa) em células de
macrófagos (este efeito foi verificado em um estudo realizado com
camundongos). Acredita-se que a garra do diabo seja capaz de
modular a expressão gênica relacionada à atividade inflamatória,
possivelmente pelo bloqueio da via da proteína ativadora (AP-1, um
fator de transcrição).
O harpagide também pode prevenir a perda óssea regulando a
estimulação da diferenciação de osteoblastos e a supressão da
formação de osteoclastos. No entanto, o harpagide não se
demonstrou eficaz na prevenção da perda óssea em casos de
menopausa. Estudos em laboratório e em animais mostram que a
garra do diabo tem efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e pode
atuar como supressor do apetite.
A. ESTUDOS EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

- Efeito anti-inflamatório: Esses efeitos anti-inflamatórios foram

observados em um ensaio de sangue total em que a COX-1 e a COX-
2 foram inibidas em graus aproximadamente semelhantes e a
liberação de óxido nítrico atenuada. O harpagide parece inibir a
influência da AP-1 no genoma e, assim, impedir a produção de
citocinas pró-inflamatórias em resposta a estressores inflamatórios.
- Perda óssea: O composto ajuda a diminuir a perda óssea
causada pela inflamação. Apesar da necessidade de mais dados
para verificação deste efeito, estudos realizados em humanos já
mostraram benefícios da garra do diabo em pacientes com
osteoartrite do quadril ou joelho e distúrbios reumáticos. Ainda sobre
a perda óssea, foi demonstrado que a garra do diabo bloqueia a
perda óssea induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em um modelo de
osteoporose inflamatória.

B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS: Até o momento

não foram descritas especificações a respeito.

C. NÃO COMBINAR O USO COM: Até o momento não foram

descritas especificações a respeito de uso concomitante com outros
compostos.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: O uso tradicional da Garra do

Diabo parece ser um pouco limitado, com avisos de precaução para o
consumo excessivo e críticas de usuários tradicionais de que o uso
medicinal moderno pode estar abusando da Garra do Diabo,
entretanto, o uso a curto prazo não parece estar associado a efeitos
colaterais significativos, além de possíveis distúrbios
gastrointestinais. O uso da Garra do Diabo deve ser evitado durante a
gravidez

E. COMO USAR: Estudos realizados em seres humanos usando a

Garra do Diabo utilizam o produto de uma marca chamada Doloteffin,
no qual 6.000 mg de raiz da Garra do Diabo são utilizados
diariamente, totalizando 50 mg de Harpagoside. O uso comum nestes
estudos é feito em três doses divididas, com 2.000 mg em cada uma
das três refeições principais.
Os benefícios do extrato de Garra do Diabo, no que se refere à
artrite e inflamação, podem levar de 1 a 4 meses para atingir a
máxima eficácia.
Ashwagandha
Anti-inflamatório
Melhora da imunidade

A ashwagandha já foi conhecida por ser a rainha das ervas

ayurvédicas. Trata-se da Withania somnifera, muito utilizada na
medicina tradicional da Índia por sua capacidade em melhorar a
disposição e vitalidade. Várias partes da planta são utilizadas em
formulações e suplementos, mas o mais comum é que o uso seja
feito a partir das raízes da erva.
Pesquisas limitadas sugerem que a ashwagandha seja eficaz
para reduzir o estresse e a ansiedade. Também são creditados a ela
os efeitos de aumentar o desempenho da força, melhorar o
metabolismo da glicose e aumentar os níveis de testosterona. Parece
ter um notável efeito ansiolítico (redução da ansiedade) e parece
reduzir os níveis de cortisol. Além disso, a ashwagandha também
pode ser benéfica na diminuição da insônia e sintomas da depressão.
Algumas pesquisas indicam que o composto possa reduzir a
glicemia, pressão arterial e colesterol LDL, ao mesmo tempo em que
aumenta ligeiramente o colesterol HDL.

A. ESTUDOS EM HUMANOS: EVIDÊNCIAS

- Estresse e ansiedade: Evidências preliminares sugerem

efeitos ansiolíticos potentes no contexto do estresse crônico, com
menor eficácia nos casos de ansiedade não relacionada ao estresse.
- Proteína C Reativa: Observou-se redução de 31,6% nos
níveis de proteína C reativa ao longo de 60 dias de uso contínuo de
ashwagandha oral.
- Cortisol: A diminuição do cortisol observada atingiu 14,5-
27,9% em humanos saudáveis, com altos níveis de estresse.
- Fadiga e cansaço: A ashwagandha parece reduzir
significativamente os sintomas de estresse e suas comorbidades
(fadiga, comprometimento cognitivo temporário, etc.).
- Colesterol: Estudos apontam uma diminuição no colesterol
total de cerca de 10% após a suplementação com ashwagandha
(extrato aquoso das raízes). Este efeito foi observado
independentemente de os níveis iniciais de colesterol estarem altos
ou não.

B. COMBINAÇÕES COM OUTROS COMPOSTOS:

- Terminalia Arjuna para desempenho físico (aditivo).

- Indutores Nrf2/ARE (curcumina ou silimarina do Cardo
Mariano) para efeitos antioxidantes.
- Inibidores da ERK/p38 (efeitos quimioterápicos).
- Inibidores de Notch2/4 (efeitos quimioterápicos).
- Medicamentos SSRI (para reduzir a obsessão).
- Ansiolíticos GABAérgicos.

C. NÃO COMBINAR O USO COM: Até o momento não foram

descritas especificações a respeito de uso concomitante com outros
compostos.

D. PRECAUÇÕES DURANTE O USO: Não utilizar caso você esteja

tomando triazolam: nos camundongos, a ashwagandha aumentou os
efeitos sedativos quando administrada com triazolam. No entanto, o
significado clínico em humanos não é conhecido. Não é
recomendado o uso por mulheres grávidas.

E. COMO USAR: As dosagens comerciais variam de 300 a 500 mg

de extrato de raiz, entretanto doses mais baixas (50-100 mg) se
mostraram eficientes em alguns casos, como na redução da
imunossupressão induzida pelo estresse e o aumento do efeito de
outros agentes ansiolíticos. A recomendação é para que a
ashwagandha seja utilizada em dose única com as refeições. Mais
pesquisas são necessárias para determinar se doses mais altas
podem gerar maiores benefícios.
 Capítulo 7.3 – Combinando compostos

Sugestões de formulações
Melhora da atividade da via Nrf2
anti-inflamatório
Melhora da imunidade
Proteção cardiovascular
Proteção contra os danos ao DNA
Proteção contra a formação de tumores
Melhora da imunidade

IMPORTANTE: As sugestões de formulações podem incluir

compostos não mencionados anteriormente, uma vez que as
combinações foram pensadas de forma a obter melhor a absorção,
metabolização e consequentemente melhor resposta do composto.
Não utilize nenhum composto ou substância sem o consentimento do
seu médico, esta atitude pode ser prejudicial à saúde. Algumas
fórmulas podem ser manipuladas em cápsulas ou sachês, escolha
sempre a opção que melhor satisfizer as suas necessidades!
COMBATE AO ESTRESSE OXIDATIVO
INDICAÇÃO: Alta exposição aos radicais livres, consumo excessivo
de aditivos alimentares e compostos tóxicos (poluição, fumo, álcool,
etc), história familiar de câncer, obesidade e outros quadros
potencialmente inflamatórios.
MECANISMO DE AÇÃO: Ativação de Nrf2.
MODO DE USO SUGERIDO: 1 dose ao dia, preferencialmente
tomada com alimentos.

SUBSTÂNCIA DOSAGEM OBSERVAÇÕES

Bacopa 150 MG Bacopa monnieri*
Milk thistle 225 MG Silybum marianum
Ashwagandha 150 MG -
Chá verde 75 MG Preferencialmente EGCG.
Curcumina 75 MG -
Melhora a absorção da
Piperina 2 MG
curcumina.
Melhora a absorção da
Ômega-3 1.000 MG
curcumina.

*A dose padrão para Bacopa monnieri é de 300 mg, assumindo que o

conteúdo total de bacosídeo (composto ativo) seja 55% do extrato,
em peso.
REPARO DE DNA
INDICAÇÃO: Prevenção de tumores em pessoas saudáveis com ou
sem história pessoal ou familiar de câncer.
MECANISMO DE AÇÃO: Reparo de DNA.
MODO DE USO SUGERIDO: 1 dose ao dia.

SUBSTÂNCIA DOSAGEM OBSERVAÇÕES

Extrato de mirtilo (5,5 g
– mínimo de 375mg de
antocianinas),
Extrato de antocianinas isoladas
500 mg
mirtilo (500 mg) ou mirtilos
frescos ou congelados
(60 g de frutas
frescas).
Astaxantina 5 mg -
Panax
Ginseng
200 mg -
Metilfolato 7,5 mg -
DIM 100 mg Diindolilmetano
Semente de Extrato - 90% de
30 mg
uva polifenois
Rosemary
extract
100 mg -
Ômega-3 1.000 mg -
Vitamina D 1.000 ui -
MELHORA DO HUMOR E CONTROLE DA
ANSIEDADE
INDICAÇÃO: Suporte ao sistema nervoso.
MECANISMO DE AÇÃO: Diversos.
MODO DE USO SUGERIDO: 1 dose ao dia.
OBSERVAÇÕES: Apenas para uso adulto.

SUBSTÂNCIA DOSAGEM OBSERVAÇÕES

Tiamina HCl - vitamina
Tiamina 2 mg
B-1
Niacina 25 mg -
Ácido fólico 400 mcg -
Vitamina B-12 200 mcg Cianocobalamina
Ácido
Pantotênico
50 mg -
Magnésio 50 mg Óxido de magnésio
Zinco 5 mg -
Manganês 2 mg -
Extrato de Mínimo de 2% de ácido
100 mg
Manjericão ursólico
5-HTP 20 mg -
GABA 250 mg -
L-teanina 50 mg -
Taurina 125 mg -

IMPORTANTE: Não exceda a dose recomendada, a menos que

indicado por um profissional de saúde. Alguns componentes podem
interagir com antidepressivos, contraceptivos orais,
imunossupressores, anticoagulantes, agentes quimioterapêuticos e
outros medicamentos prescritos e vendidos sem receita.
IMUNIDADE
INDICAÇÃO: Melhora da imunidade e da flora intestinal.
MECANISMO DE AÇÃO: Melhora da microbiota.
MODO DE USO SUGERIDO: 1 dose ao dia, antes de dormir.

SUBSTÂNCIA DOSAGEM OBSERVAÇÕES

Lactobacillus 4 bilhões de
-
acidophilus UFC
Bifidobacterium 2 bilhões de
-
lactis UFC
Bifidobacterium 2 bilhões de
-
longum UFC
LONGEVIDADE
INDICAÇÃO: Melhora na qualidade de vida e estado de saúde em
geral.
MECANISMO DE AÇÃO: Autofagia, renovação mitocondrial.
MODO DE USO SUGERIDO: 1 dose ao dia, após o almoço.

SUBSTÂNCIA DOSAGEM OBSERVAÇÕES

Resveratrol 150 mg -
Zinco 5 mg -
Selênio 100 mcg -
Cobre 0,5 mg -
Manganês 6 mg -
Milk thistle 150 mg Silybum marianum
Ácido alfa-lipóico 50 mg -
Coenzima Q10 90 mg -
Mínimo 30% de
Kava Kava 250 mg
Kavalactones
Vitamina D 1.000 ui -
 Capítulo 8
Vou viver mais e melhor!
Uma conversa, um conselho e uma reflexão

Apesar do fraseado popular: “se conselho fosse bom, não

seria dado e sim vendido”, acreditamos que, além de fornecer
informações de qualidade, aconselhar é a parte mais importante do
cuidado com o próximo, e com base em nossa crença de que o
conselho pode mudar o rumo de uma vida, nós selecionamos e
deixamos para o final o que há de mais importante para uma vida, de
fato, mais saudável.
Quando analisamos tudo o que foi dito nas páginas deste livro,
chegamos à conclusão de que são inúmeros os benefícios de se
manter hábitos saudáveis de vida. O controle da inflamação não deve
ser feito apenas com medicamentos, pois como dito, a inflamação
crônica não é percebida pelo indivíduo até que se torne um problema
mais grave.
Atualmente inúmeras relações entre fatores de risco e
surgimento de doenças estão sendo desmistificas e relações
importantes estão surgindo de acordo com as mudanças observadas
na sociedade, como é o caso do alto consumo de gorduras
saturadas, tema que vem ganhando bastante atenção dos
pesquisadores e profissionais da área da saúde. Desta forma, o
conselho é: restrinja o consumo de carnes processadas e alimentos
embutidos, reduza o consumo de carne vermelha e aumente o
consumo de vegetais. Pode parecer simples, mas este conselho
resume todo o conteúdo passado até aqui.
A tabela de classificação de alimentos quanto à sua
capacidade de provocar o desenvolvimento de câncer varia de
acordo com o grau desta influência. O ranking da Agência
Internacional de Pesquisa do Câncer (IARC) classifica os alimentos
em quatro grupos, sendo: Grupo 1: carcinogênico; Grupo 2: (A)
provavelmente é carcinogênico, pois existem evidências que
demonstram a relação em animais, mas faltam evidências que
comprovem a relação em humanos; (B) possivelmente carcinogênico,
quando existem evidências limitadas de que o agente é carcinogênico
para humanos e evidências suficientes de que ele é carcinogênico
para animais; Grupo 3: não é classificado como carcinogênico, pois
as evidências não são adequadas para afirmar com clareza o papel
do alimento no processo de formação de tumores; Grupo 4:
provavelmente não é carcinogênico, pois faltam evidências que
demonstrem a relação.
Atualmente as carnes processadas já estão classificadas no
Grupo 1 da IARC, ou seja, alimentos como presunto, bacon,
salsichas, linguiças e outros do gênero já são comprovadamente
causadores de câncer em humanos, e este dado é de extrema
importância quando analisamos os dados da OMS referentes às
causas de mortes mundiais do relatório citado no início da leitura.
Uma meta-análise que avaliou diversos estudos estima que cada
porção diária de 50 gramas de carne processada possa aumentar o
risco de câncer colorretal em 18%, e isso sem levar em conta os
indivíduos com maior suscetibilidade de desenvolvimento da doença,
como é o caso de pessoas com casos de câncer colorretal na família.
 A carne vermelha, que inclui a carne de boi, porco, carneiro,
bode e cavalo, por sua vez, está classificada no Grupo 2A, como
provável de provocar câncer, compartilhando espaço no grupo com o
glifosato, princípio ativo de muitos herbicidas. E o que faz com que as
pessoas temam o uso de agrotóxicos no cultivo de alimentos e não
se sintam intimidadas em consumir excessiva quantidade de carne
vermelha todos os dias em suas rotinas? Eis uma questão a se
pensar, e a resposta está na quantidade de informações equivocadas
que são compartilhadas todos os dias: açúcar faz mal; corte o glúten
da dieta; frutas engordam; a melhor dieta é aquela que restringe
carboidratos; consuma mais proteínas; os seus antepassados
comiam sem restrições e viveram melhor; se você não consome
carboidratos, pode comer bacon no café da manhã; entre outras
informações distorcidas da realidade!
Verdade é que o açúcar nunca foi o vilão da alimentação
saudável, o excesso de açúcar, sim. A restrição de glúten da dieta
deve ser feita somente em casos em que haja necessidade, como
ocorre com o portador de doença celíaca. Você deve consumir frutas
ao longo do dia, pois a quantidade de carboidratos das frutas é, em
geral, muito baixa e os estudos mostram que a restrição de frutas da
alimentação pode levar à queda nos níveis de vitaminas no
organismo. Além disso, as fibras e os antioxidantes presentes nas
frutas oferecem um suporte anti-inflamatório que não é obtido através
de outros alimentos.
O excessivo consumo de proteínas leva à ativação de
mecanismos relacionados aos fatores de crescimento celular e os
fatores de crescimento não são seletivos, ou seja, crescem e
proliferam células malignas da mesma forma que ocorre com as
células musculares, a grande diferença é que as células malignas
possuem capacidade de proliferação infinita.
Os seus avós, provavelmente, “comiam de tudo” e não tinham
tantos problemas de saúde como se tem visto na população atual.
Mas você parou para analisar a quantidade de conservantes e
aditivos alimentares que eram consumidos pelas gerações
anteriores? O que nós temos aqui são dois cenários distintos, com
sobrecargas pró-inflamatórias muito distintas, a maior parte do que é
consumido atualmente não pode ser comparado ao que se consumia
há 30 anos. Além disso, o consumo de carne vermelha era muito
menor quando comparado ao consumo de cereais e outras fontes de
carboidratos, por exemplo.
Os avanços nas pesquisas de diabetes tipo 2 trouxeram à
sociedade uma nova visão em relação à prevenção da doença, na
qual você tem como recomendação a redução do consumo de
gorduras saturadas da dieta ganhando destaque sobre a principal
recomendação que havia anteriormente de que a restrição de
carboidratos, por si só, reduz as chances do indivíduo desenvolver o
problema.
A sociedade passa por transformações que inclinam os hábitos
alimentares ao maior consumo de alimentos ricos em gorduras
saturadas e gorduras trans, açúcares e aditivos alimentares, estes
últimos que, na maioria das vezes, são adicionados para substituir
algum nutriente e tornar os alimentos “aparentemente saudáveis”,
sob rótulos de “zero açúcar”, “zero glúten”, “zero carboidrato” e etc.
Estes alimentos modificados para terem teor reduzido de alguns
componentes não foram desenvolvidos para serem utilizados
rotineiramente como primeira opção na alimentação de pessoas
saudáveis e são, originalmente, uma opção àqueles que precisam
fazer algum tipo de restrição, entretanto a sociedade aderiu
fortemente a esse falso apelo do saudável e prejudicial. A menos que
o indivíduo tenha uma doença ou problema de saúde que justifique o
consumo destes alimentos, a melhor opção é sempre priorizar
alimentos que realmente acrescentem nutrientes ao organismo.
 Conclusão
Não há uma regra
Mas regrar é importante!

Estar saudável exige cuidados e de modo geral, ainda que não

exista uma forma de controlarmos todos os fatores de risco de
inflamação aos quais estamos expostos no dia-a-dia, pequenas
mudanças de atitudes podem substituir hábitos nocivos e contribuir
para a prevenção de doenças, melhor qualidade e maior expectativa
de vida, e assim, mudar mais uma vez o panorama das dez principais
causas de mortes relacionadas aos problemas de saúde nos últimos
tempos. E esta não é apenas uma relação de coincidência como os
picolés e afogamentos da Europa!
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PARTE 2
 Capítulo 1
O NOVO CORONAVÍRUS
A doença inflamatória que mudou o curso do mundo

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças

virais continuam a surgir e representam um problema sério para a
saúde pública. Nos últimos vinte anos, foram registradas várias
epidemias virais, como o coronavírus da síndrome respiratória aguda
grave (SARS-CoV) em 2002 a 2003 e a gripe H1N1 em 2009. Mais
recentemente, o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente
Médio (MERS-CoV) foi identificado pela primeira vez na Arábia
Saudita em 2012.
Em uma linha do tempo que chega até os dias atuais, uma
epidemia de casos com infecções respiratórias inexplicáveis
detectadas em Wuhan, a maior área metropolitana da província de
Hubei na China, foi relatada pela primeira vez à Representação da
OMS na China, em 31 de dezembro de 2019.
Esta doença ficou conhecida como COVID-19, acrônimo de
“COronaVIrus Disease 2019” e um marco adicional à doença ocorreu
em 26 de fevereiro de 2020, quando o primeiro caso da doença, não
importado da China, foi registrado nos Estados Unidos.
Ainda que nós não saibamos quando essa crise irá terminar e
quais serão os resultados da infecção do novo coronavírus no Brasil
e no mundo, é muito importante nós tentarmos entender as razões e
os mecanismos que fazem dessa infecção algo tão alarmante.
 Um vírus é um agente infeccioso que só pode se replicar
dentro de um organismo hospedeiro. Basicamente, a maioria dos
vírus possui RNA ou DNA como material genético e o ácido nucleico
pode ser de fita simples ou dupla. Os coronavírus são uma grande
família viral, conhecidos desde meados de 1960, e geralmente
afetam o sistema respiratório e o sistema gastrointestinal. Dos sete
vírus da família conhecidos por infectarem os humanos, quatro são
responsáveis por resfriados comuns, e três causam doenças
potencialmente fatais. São eles o SARS-CoV, o MERS-CoV e o vírus
que está em circulação atualmente, o SARS-CoV-2.
A síndrome respiratória aguda grave (SARS) foi a primeira
nova doença infecciosa deste milênio. Originária do sul da China,
teve início no final de 2002, apresentando alta mortalidade e
morbidade. Dentro de um período de seis meses, começando no final
de 2002, a doença afetou mais de 8.000 pessoas e matou quase 800
delas. A doença, assim como a COVID-19 representa um desafio
para o desenvolvimento e administração de medicamentos antivirais.
A epidemia de 2002 foi causada pelo coronavírus SARS-CoV,
identificado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Os primeiros
casos de SARS foram relatados em um hospital em Hanói, no Vietnã,
por Carlo Urbani, cientista da OMS que morreu após contrair a
doença. Durante esse período, também foram relatados casos de
SARS em outros países asiáticos e até em outros continentes,
incluindo casos no Canadá, EUA e Alemanha. Logo após o alerta
global, a OMS iniciou um projeto colaborativo de pesquisa
multicêntrica sobre diagnóstico de SARS, liderado por onze
laboratórios principais em nove países. Paralelamente ao progresso
feito na epidemiologia e no diagnóstico clínico demonstrado por
inúmeros relatos de casos e estudos clínicos, os cientistas puderam
elucidar os mecanismos básicos do SARS-CoV.
Embora os coronavírus humanos estejam caracteristicamente
causando doenças autolimitadas, a questão de possíveis infecções
crônicas por SARS é de grande importância para um controle futuro
da doença. Se um vírus como o SARS-CoV e o SARS-CoV-2 forem
capazes de causar uma infecção crônica persistente, portadores
crônicos podem servir como fontes para novos surtos de SARS.
As manifestações clínicas da Síndrome Respiratória Aguda
Grave são febre alta de início súbito, tosse seca, dor no corpo, na
cabeça e na garganta. Além disso, pode ocorrer perda do apetite, mal
estar, dispneia, confusão mental e diarreia. A maioria dos casos
começa a apresentar melhora após uma semana de doença. Entre 10
a 20% dos infectados evoluem de forma grave, apresentando
pneumonia bilateral e, eventualmente, insuficiência respiratória. A
doença foi mais comum em adultos e mais grave em pessoas com
mais de 40 anos, principalmente nas que tinham doenças crônicas
associadas.
A letalidade média da Síndrome Respiratória Aguda Grave,
que depende de fatores como idade, presença de doenças
associadas e recursos disponíveis para tratamento, foi estimada em
cerca de 10%.
A síndrome respiratória do Oriente Médio, ou MERS, é uma
doença provocada por outra variante de coronavírus, o MERS-CoV.
Essa cepa, que parece ser muito contagiosa, foi isolada pela primeira
vez em humanos em 2012, em um paciente da Arábia Saudita que,
além dos sintomas respiratórios, apresentava uma forma grave de
pneumonia e complicações renais. Foram notificados cerca de 2.500
casos de infecção por MERS-CoV, com pelo menos 850 mortes
relacionadas, em 27 países. A média de idade dos pacientes
identificados com MERS-CoV foi de 56 anos. A infecção apresentou
formas mais graves nos pacientes idosos e nos pacientes com
doenças preexistentes. Segundo dados levantados pela OMS, a taxa
de mortalidade da doença é alta, ficando entre os 35 e 40%.
Análises genômicas do novo coronavírus mostraram muita
semelhança do vírus com o SARS-CoV, vírus responsável pela
epidemia SARS, no ano de 2002, o que de alguma forma, nos auxilia
em termos de prevenção e tratamento, pois a SARS foi amplamente
estudada nos últimos anos.
Ainda não se sabe como o vírus SARS-CoV-2 infectou os
seres humanos e qual o hospedeiro intermediário do vírus. O
suspeito inicial era o pangolim, animal que se alimenta de formigas,
mas evidências recentes lançam algumas dúvidas sobre essa teoria.
Acredita-se que os vírus responsáveis pelas epidemias de SARS e
MERS tenham se originado em morcegos, que são vistos como um
reservatório natural de coronavírus e outros patógenos.
Entre os seres humanos, o SARS-CoV-2 pode se espalhar
através de uma variedade de rotas, incluindo gotículas, superfícies
contaminadas e possivelmente vias oral-fecal (a última das quais
aumentaria a propagação em áreas de baixo saneamento). A grande
maioria das transmissões parece ocorrer pelas mesmas rotas usadas
pelos vírus da gripe e resfriado: gotículas respiratórias e superfícies
contaminadas. Pacientes assintomáticos e pré-sintomáticos têm sido
extensivamente documentados e podem servir como uma importante
fonte de transmissão comunitária.
É possível que, nos últimos dias, você tenha lido ou ouvido
falar algo sobre “tempestade de citocinas” associada à infecção viral
pelo novo coronavírus. Estudos indicam que quanto maior a
inflamação causada pelo vírus, mais grave pode ser o quadro do
paciente infectado. A COVID-19 não é uma gripe, apesar dos
sintomas em comum que existe entre as duas doenças. e o risco de
complicações na doença está no próprio sistema imunológico do
indivíduo. É importante lembrar que os indivíduos portadores de
doenças como diabetes, hipertensão, doenças cardíacas e
respiratórias são, muito possivelmente, portadores de inflamação
crônica subclínica, ou seja, é possível que esses indivíduos já tenham
o perfil de citocinas pró-inflamatórias alterado. Seria esse o fator
característico do grupo de risco?
Quando pensamos em resposta exacerbada do sistema
imunológico fica mais fácil entender a razão pela qual alguns dos
medicamentos utilizados para o tratamento dos doentes sejam
imunossupressores.
Entender como um vírus se manifesta, suas características
individuais, sua capacidade de propagação e seus mecanismos
moleculares no organismo são pontos fundamentais para o manejo
de surtos e melhor tratamento dos infectados.
O mecanismo patogênico que produz pneumonia no COVID-
19 parece ser particularmente complexo. Pesquisadores ainda terão
que explicar muitos aspectos subjacentes às apresentações clínicas
particulares da doença. Os dados disponíveis até o momento
parecem indicar que a infecção viral é capaz de produzir uma reação
imune excessiva no hospedeiro. O efeito é extenso dano tecidual.
 Capítulo 1.2
FORMAS DE TRANSMISSÃO
Como explicar o aumento constante dos casos?

A investigação epidemiológica dos primeiros casos da doença

levou os pesquisadores a um mercado atacadista de frutos do mar e
vida selvagem em Wuhan, sugerindo que o novo coronavírus poderia
ter sido inicialmente transmitido aos seres humanos a partir de uma
fonte animal. A transmissão de pessoa a pessoa foi rapidamente
comprovada e é responsável pela propagação contínua da doença.
Investigações contínuas dos agentes de saúde avaliam inúmeras
possibilidades de propagação do novo coronavírus, como pode ser
visto abaixo em análise resumida dos estudos publicados.
 a) PROPAGAÇÃO ASSINTOMÁTICA:
Evidências crescentes sugerem que a transmissão do vírus
por pessoas assintomáticas seja um dos principais meios de
propagação acelerada da doença. Numerosos casos de
disseminação de COVID-19, antes do surgimento de sintomas, são
relatados semanalmente. Há, ainda, evidências de pacientes
positivos para COVID-19, assintomáticos e que apresentam
alterações importantes nos exames de imagem pulmonar, sugerindo
que a tosse não é um componente obrigatório para suspeita clínica
de COVID-19.
 b) PROPAGAÇÃO POR VIA AÉREA
Os pesquisadores compararam a estabilidade dos vírus SARS-
CoV-1 e SARS-CoV-2 no aerossol[10] e nas superfícies. A comparação
permitiu aos pesquisadores observar que o SARS-CoV-2
aerossolizado permanece viável no ambiente por cerca de 3 horas,
com sua concentração diminuindo gradativamente.
Amostras de ar foram coletadas de um único paciente
infectado a 10 centímetros do queixo durante a respiração normal,
respiração profunda, fala contínua e tosse, e o RNA viral não foi
detectado nestas amostras. É possível que o vírus não seja
transmitido pelo trato respiratório de algumas pessoas ou que os
métodos de teste utilizados no experimento sejam falhos. Por outro
lado, um experimento com 4 participantes infectados encontrou o
vírus em placas de Petri a aproximadamente 20 centímetros da boca
após a tosse. Em alguns casos, o vírus pode ser encontrado mesmo
quando os indivíduos testados utilizaram máscaras cirúrgicas e de
tecido.
Outro estudo relata o caso de transmissão facilitada pelo
próprio ambiente. Na China, dez pessoas de três famílias diferentes
que haviam comido em mesas vizinhas no mesmo restaurante
ficaram doentes após serem infectadas com o vírus. Os detalhes do
caso suportam que a transmissão tenha ocorrido dentro do
restaurante. As mesas estavam a cerca de um metro de distância e
os aparelhos de ar condicionado sopravam o ar nas duas direções
pelas três mesas. Os autores do estudo sugerem que o principal meio
de disseminação foi através de gotículas respiratórias, auxiliadas pelo
fluxo de ar dos aparelhos de ar condicionado, apesar da falta de
tosse ou de outros sintomas. Nenhum dos outros clientes do
restaurante foi infectado, apesar de estarem a distâncias
semelhantes do foco da infecção. Acredita-se que isso tenha ocorrido
pois eles não estavam na rota do ar condicionado.
Outro estudo publicado testou amostras de ar e avaliou as
trocas ocorridas nas saídas de salas de um hospital e encontrou
evidências de circulação de ar com consequente contaminação do
ambiente entre as salas de UTI. A contaminação foi geralmente
associada à proximidade dos casos infectados e foi maior quando
relacionada à direção do fluxo de ar. A rota do fluxo de ar favoreceu a
contaminação. Os autores estimaram que a distância máxima de
transmissão foi de quatro e sugeriram evidências de propagação via
aerossóis. Outro estudo não encontrou evidências de contaminação
do ar nos quartos de três pacientes, embora a avaliação dos
ventiladores de saída de ar do hospital tenha tido resultado positivo
para o vírus.
É importante notar que o ambiente é fundamental na
propagação viral, em um estudo de pré-impressão, a maior
concentração de vírus no ambiente hospitalar foi encontrada nas
grelhas de ventilação de salas de atendimentos aos pacientes.
 c) SUPERFÍCIES CONTAMINADAS
Uma análise de 22 estudos realizados com coronavírus
(nenhum dos estudos foi realizado com o SARS-CoV-2) mostrou que
a persistência do vírus em diversas superfícies pode variar entre duas
horas a nove dias. À temperatura ambiente, os coronavírus
geralmente persistem por cerca de quatro a cinco dias na maioria das
superfícies. Temperaturas mais altas, como 30°C ou 40°C, parecem
reduzir o tempo de atividade viral, assim como a umidade também
parece ter efeitos na estabilidade viral. Soluções com 62 a 71% de
etanol, 0,1 a 0,5% de hipoclorito de sódio ou 2% de glutardialdeído
parecem ser as mais eficazes na redução da infecciosidade dos
coronavírus.
Um estudo recente verificou que o SARS-CoV-2 persiste por
até 72 horas em aço inoxidável e plástico, sendo substancialmente
reduzido após 48 horas, mas ainda plausivelmente infeccioso. Ainda
neste estudo, o cobre não apresentava SARS-CoV-2 após 4 horas,
enquanto o papelão não apresentava SARS-CoV-2 após 24 horas.
Como podemos perceber, o papelão tem um potencial
aumentado de manutenção da atividade viral, o que requer que
tenhamos cuidado redobrado com embalagens de alimentos e fast
food.
Outro estudo relatou contaminação de superfícies de uso
compartilhado em uma UTI com quinze pacientes com COVID-19
grave, o mesmo foi observado em uma enfermaria geral com vinte e
quatro pacientes com COVID-19 leve. Embora a distância da área
infectada não seja clara, o documento especifica que outras salas do
hospital não foram contaminadas, exceto a farmácia, com evidências
do vírus circulando através dos sapatos dos funcionários do local.
 d) SECREÇÕES OCULARES
Um estudo de pré-impressão com análise das amostras de
swab conjuntival de sessenta e três casos confirmados e quatro
casos suspeitos relatou ao menos um caso positivo e dois suspeitos
positivos. Outro estudo, com trinta pacientes de COVID-19, relatou
que lágrimas e secreções conjuntivais de apenas um paciente
apresentou resultado positivos para o vírus. Este paciente tinha um
sintoma atípico, mas já relatado anteriormente como possivelmente
associado ao vírus, conjuntivite. Nas buscas por relacionar sintomas
e presença viral, pesquisadores avaliaram trinta e sete pacientes com
COVID-19 e a presença de RNA viral no saco conjuntival foi
confirmada em apenas um dos pacientes. Apesar do teste positivo,
este paciente não exibiu conjuntivite.
É importante salientar que o RNA viral na conjuntiva não indica
necessariamente replicação viral, pois o SARS-CoV-2 pode ser
encontrado no sangue durante a fase aguda da infecção.
Parece possível que as secreções conjuntivais sejam
portadoras do vírus. Mas isso não é muito comum e não está claro o
risco que as secreções conjuntivais acarretam.
 e) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DO SANGUE
De trinta e uma amostras de soro de nove pacientes avaliados
em um estudo, nenhuma apresentou resultado positivo para o vírus,
sendo o primeiro teste realizado após três dias do início dos
sintomas. Outro relatório encontrou pequenas quantidades de RNA
viral em um pequeno número de doações de sangue, entretanto não
foi possível aos pesquisadores avaliarem a infectividade. Outro
relatório recente encontrou resultados positivos em apenas um de
cinco pacientes, e a maioria dos estudos realizados até o momento
falharam em confirmar a transmissibilidade através do sangue. Os
autores observam que a transmissibilidade do sangue também não
foi confirmada para os vírus SARS-CoV-1 ou MERS-CoV, embora
baixos níveis de RNA viral tenham sido detectados nesses casos.
 f) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DAS FEZES
Quatro relatórios encontraram evidências de RNA viral nas
fezes de pacientes em cerca de 55-80% dos casos, a maioria dos
quais persistiu positivo para a presença viral mesmo após o teste
nasofaríngeo ter resultado negativo. O mesmo pode ser observado
em um relato de caso pediátrico e em outro trabalho que relatou a
presença do vírus em amostras fecais de 44 de 153 pacientes.
É amplamente sabido que o vírus SARS-CoV-2 causa
sintomas gastrointestinais, como diarreia, e isso é acentuado pelo
fato de que o sistema gastrointestinal é rico em receptores ECA2,
principal receptor do vírus nos seres humanos.
A pesquisa sobre transmissão fecal-oral do novo coronavírus
tenta identificar a rota de propagação do vírus que representa o maior
risco às regiões de baixo saneamento. Além disso, autores
expressam preocupação com a contaminação através de vários tipos
de águas residuais, de banhos a mergulhos.
Embora não exista evidência atual de transmissão pelas fezes,
o RNA viral do SARS-CoV-2 está frequentemente presente nas
amostras fecais, mesmo mais de uma semana após os testes
respiratórios serem negativos, desta forma, até o momento, são
necessárias mais pesquisas para o assunto.
 g) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DA SALIVA
Em um estudo realizado com 12 pacientes confirmados para
COVID-19, 11 deles apresentavam o vírus na saliva. Nas primeiras
amostras, a carga viral média foi de 3,3 x 106 cópias/ml, com variação
entre 9,9 x 10² e 1,2 x 108 . Dos 6 pacientes, apenas um ainda testou
positivo onze dias após a internação hospitalar, embora houvesse
evidências de rebote, pois os testes apresentaram resultados
diferentes em períodos distintos, ficando negativo e positivo dias
depois.
Em outro estudo realizado com 23 pacientes confirmados para
COVID-19, mostrou que ao menos sete pacientes apresentavam
RNA viral detectável na saliva por cerca de 20 dias ou mais após o
início dos sintomas, gerando evidências de que o paciente com
COVID-19 pode continuar transmitindo o vírus mesmo após a sua
recuperação clínica, quando o mesmo já é considerado “curado”.
 h) SÊMEN E LÍQUIDO VAGINAL
Até o momento, a transmissão do vírus através do sêmen está
descartada. Alguns estudos estão sendo feitos para verificar essa
possibilidade, em um deles foi realizada a biópsia testicular de um
paciente de COVID-19 falecido e o resultado para a presença viral foi
negativo. Mais pesquisas sobre participantes recém-infectados são
necessárias para determinar se o vírus está presente no sêmen ou
nos testículos a qualquer momento durante a infecção.
Assim como o vírus não foi encontrado no líquido seminal, ele
também não estava presente em testes de swabs vaginais (a
profundidade analisada foi cerca de 2 a 3 cm), retirados de pacientes
com COVID-19 na forma grave, entre 17 a 40 dias após o início da
infecção. Assim como ocorre nos casos de pacientes homens, mais
pesquisas são necessárias para avaliar o risco de presença viral na
região durante os estágios iniciais da infecção.
 i) PROPAGAÇÃO ATRAVÉS DA URINA
A maioria dos estudos que testou a presença do vírus na urina
não conseguiu detectá-lo em nenhuma amostra.
Outros estudos descobriram baixas taxas de positivos (4/58,
1/9 e 3/48), que podem ser um indício de falso-positivos, embora a
reação em cadeia da transcrição-polimerase (RT-PCR, o método de
teste mais comum) para COVID-19 seja altamente específica e
improvável que produza muitos falsos positivos.
Desta forma, há a possibilidade de haver uma janela de tempo
estreita em que a urina possa, de fato, conter o vírus durante a
infecção. Também não está claro qual pode ser a infectividade da
urina positiva para o vírus.
 Capítulo 1.3
TEMPESTADE DE CITOCINAS
O seu sistema imunológico (não) está preparado?

O termo tempestade de citocinas remete à imagem do sistema

imunológico e à resposta inflamatória saindo do controle. O termo
apareceu pela primeira vez em 1993 e foi utilizado no contexto de
doenças infecciosas no ano 2000, quando foi relacionado às doenças
virais.
As citocinas, como dito anteriormente, são proteínas
produzidas pelas células com o propósito de sinalização e
comunicação intracelular. Diversas citocinas têm múltiplas funções
que dependem da célula-alvo e da presença ou ausência de outras
citocinas. Dentro do grupo de citocinas encontramos os interferons,
com função de regular a resposta imune, ativação de propriedades
antivirais e efeitos antiproliferativos; as interleucinas, que podem ser
anti ou pró-inflamatórias; o fator de necrose tumoral, entre outras. A
intensidade da resposta inflamatória nos pulmões, por exemplo,
reflete um balanço entre as citocinas pró-inflamatórias e seus
receptores ou inibidores.
A protagonista desta tempestade de citocinas é a interleucina
6. A IL-6 é produzida por leucócitos ativados e atua em um grande
número de células e tecidos. É capaz de promover a diferenciação de
linfócitos B, promove o crescimento de algumas categorias de células
e inibe o crescimento de outras. Também estimula a produção de
proteínas inflamatórias de fase aguda e desempenha um papel
importante na termorregulação, na manutenção óssea e na
funcionalidade do sistema nervoso central. Embora o principal papel
desempenhado pela IL-6 seja pró-inflamatório, ele também pode ter
efeitos anti-inflamatórios.
Como visto anteriormente, a IL-6 aumenta durante doenças
inflamatórias, infecções, distúrbios autoimunes, doenças
cardiovasculares e alguns tipos de câncer. Também está implicada na
patogênese da síndrome de liberação de citocinas, que é uma
síndrome inflamatória sistêmica aguda caracterizada por febre e
disfunção de múltiplos órgãos.
A produção de citocinas anti-inflamatórias, como a IL-10 e
alguns tipos de células T e células B, representa outro mecanismo
envolvido na regulação das respostas pró-inflamatórias.
______________________________________________
Apesar de a interleucina 10 ser reconhecida como a
mais comum citocina anti-inflamatória, evidências
recentes indicam que a IL-10 pode estar associada à
fibrose pulmonar, sendo a expressão aumentada de
IL-10 capaz de induzir a produção de colágeno e
recrutamento de fibrócitos no pulmão.

A relevância desta informação está no fato de que, em um

estudo chinês, altos níveis de IL-10 foram identificados em pacientes
apresentando quadros graves de infecção por coronavírus.
O balanço de citocinas pró e anti-inflamatórias é um
mecanismo com papel fundamental na homeostase pulmonar e é fato
que a resposta aberrante de um ou mais fatores da cascata pode
contribuir para a tempestade de citocinas.
 A inflamação associada à tempestade de citocinas tem início
local e se espalha pelo corpo através da circulação sistêmica. A
resposta inicial é tida através da inflamação aguda, e na sequência
os mecanismos de reparo iniciam a resposta compensatória. Na
maioria dos casos, o processo de reparo reestabelece por completo a
função do órgão e sua estrutura. Porém, quando uma inflamação
severa ou o agente etiológico causador da inflamação danifica as
estruturas locais, os mecanismos de reparo podem induzir à fibrose,
danificando de forma permanente a função do órgão em questão.
A lesão aguda pulmonar é uma consequência comum da
tempestade de citocinas. Em humanos, é caracterizada por uma
resposta inflamatória aguda seguida de uma fase fibroproliferativa
crônica marcada pelo depósito progressivo de colágeno nos pulmões.
A lesão pulmonar induzida por patógenos pode, progressivamente, se
tornar mais severa com quadro de síndrome da angústia respiratória,
como ocorre na infecção viral pelo novo coronavírus.
Os dados obtidos nos relatórios e diretrizes fornecidos pelas
agências de políticas de saúde permitem dividir as manifestações
clínicas da doença de acordo com a gravidade dos quadros clínicos.
O COVID-19 pode apresentar doença leve, moderada ou grave. Entre
as manifestações clínicas graves, há pneumonia atípica, síndrome da
angústia respiratória, sepse e choque séptico. O curso clínico da
doença parece prever uma tendência favorável na maioria dos
pacientes. Em uma porcentagem ainda a ser definida dos casos,
após cerca de uma semana, ocorre um agravamento repentino das
condições clínicas, com agravamento da insuficiência respiratória.
Devido à falta de terapêuticas ou vacinas eficazes, as
melhores medidas para controlar o coronavírus humano continuam
sendo um forte sistema de vigilância de saúde pública, juntamente
com testes de diagnóstico rápidos e quarentena, quando necessário.
O coronavírus possui proteínas conhecidas por S ou spike que
se ligam a domínios específicos no hospedeiro e quanto maior a
afinidade das proteínas do vírus com o domínio, mais fácil é a
infecção. O COVID-19 se liga com muita afinidade à enzima
conversora da angiotensina 2 (ECA2) e essa enzima é facilmente
encontrada nas mucosas. É através dessa enzima conversora da
angiotensina 2, presente nas mucosas, que o vírus, com suas
proteínas S, entra no organismo do hospedeiro. Uma vez no
organismo, a maior parte da carga viral atinge células-alvo nos
pulmões, no sistema gastrointestinal, no sistema renal, hepático e no
sistema nervoso. Após a infecção, há a ativação de mecanismos da
resposta imune inata.
A resposta à infecção por patógenos é multifacetada,
empregando tanto o sistema imunológico inato quanto o adaptativo.
Durante os estágios iniciais da infecção, a resposta imune não é
específica do antígeno, envolvendo células natural killer (NK) e
natural killer T (NKT), que, através da ativação das células
apresentadoras de antígeno, respondem indiretamente aos sinais de
perigo derivados de patógenos invasores. As células são ativadas
mediante o reconhecimento de padrões moleculares associados a
patógenos por receptores de reconhecimento de patógenos e
desencadeiam a produção de citocinas necessárias para o
desenvolvimento de imunidade eficaz.
Os receptores Toll-like (TLRs) são uma família de receptores
de reconhecimento de patógenos que são altamente conservados da
Drosófila para os seres humanos, com seres humanos possuindo
pelo menos 10 tipos de TLRs diferentes. Embora os TLRs
compartilhem semelhanças estruturais e funcionais, eles exibem
diferentes padrões de expressão e respondem a diferentes padrões
moleculares associados a patógenos.
Após a identificação do vírus no organismo, o receptor TLR3
medeia a produção de citocinas como forma de melhorar a resposta
imune. Dentre as citocinas produzidas a partir do TLR3 nós temos
interleucinas como a IL1B, IL2, IL4, IL5, IL6, IL10, IL18, fator de
necrose tumoral alfa e gama, além da ativação do IRF3, que é um
fator regulador de interferon, que induz a produção de interferon do
tipo 1. Além disso, o TLR3 ativa vias específicas como o nuclear
factor kappa B (NF-kB), que, por sua vez, também aumenta a
produção de citocinas pró-inflamatórias.
O TLR3 é um gene com expressão muito variável e a sua
atividade pode estar diretamente relacionada com a evolução clínica
do quadro viral, como no caso do COVID-19 em que nós temos
quadros leves e quadros graves, por vezes com desfecho fatal.
Existem alguns locais no organismo em que a expressão do TLR3 é
especialmente aumentada, como nos pulmões, sistema
gastrointestinal, células nervosas, nos músculos esqueléticos, nos
rins e no fígado, o que, combinado com a alta expressão de ECA2
nestes mesmos órgãos pode gerar resultados desastrosos para a
saúde do indivíduo.
Outro gene que participa da sinalização de citocinas é o gene
RIG-1, que por sua vez, também é essencial no sistema imunológico
inato para o reconhecimento de células que foram infectadas por um
vírus. Ele, assim como o TLR3, também induz a produção de
interferon do tipo 1.
Todos estes mecanismos juntos atuam para a resposta
inflamatória do COVID-19. Por esta razão, é recomendada a
identificação e o tratamento da hiperinflamação usando terapias
aprovadas existentes, com perfis de segurança comprovados, para
atender à necessidade imediata de reduzir o aumento da mortalidade.
Todos os pacientes com COVID-19 grave devem ser
submetidos a triagem de hiperinflamação, através de monitoramento
de exames laboratoriais, como por exemplo, aumento da ferritina,
diminuição da contagem de plaquetas ou taxa de sedimentação de
eritrócitos. Em alguns casos, é extremamente necessário que a
dosagem de interleucinas seja monitorada, evitando maiores
problemas aos pacientes graves de COVID-19.
 Capítulo 1.4
PROTEJA-SE
O desfecho da doença depende de você

Segundo as recomendações da OMS, você pode reduzir suas

chances de ser infectado ou espalhar o COVID-19 tomando algumas
precauções simples:

- Limpe regularmente e completamente as mãos com produtos

base de álcool ou lave-as com água e sabão. Por quê? Lavar as
mãos com água e sabão ou usar álcool nas mãos inibe a atividade
dos vírus que podem estar nas suas mãos.
- Mantenha pelo menos 1 metro de distância entre você e os
outros. Por quê? Quando alguém tosse, espirra ou fala, pulveriza
pequenas gotas líquidas do nariz ou da boca, que podem conter
vírus. Se você estiver muito próximo, poderá respirar as gotículas
contaminadas.
- Evite aglomerações. Por quê? Onde as pessoas se reúnem
em grande número, é mais provável que você entre em contato
próximo com alguém que tenha o COIVD-19. Além disso, em locais
de aglomeração é mais difícil manter a distância física segura entre
as pessoas.
- Evite tocar nos olhos, nariz e boca. Por quê? As mãos tocam
muitas superfícies e podem transportar o vírus facilmente de um local
para outro.
 - Certifique-se de que você e as pessoas ao seu redor sigam
uma boa higiene respiratória. Isso significa cobrir a boca e o nariz
com a parte interna do cotovelo ou o tecido dobrado quando tossir ou
espirrar. Descarte o tecido usado imediatamente e lave as mãos. Por
quê? Gotas espalham vírus. Ao seguir uma boa higiene respiratória,
você protege as pessoas ao seu redor contra o COVID-19.
- Ficar em casa e fazer quarentena, mesmo com poucos
sintomas, como tosse, dor de cabeça, febre leve, até se recuperar.
Peça a alguém que lhe traga suprimentos e mantenha boa higiene do
local. Por quê? Evitar o contato com outras pessoas é fundamental
para que não haja transmissão viral.
- Se você tiver febre, tosse e dificuldade em respirar, procure
atendimento médico, mas ligue com antecedência, se possível, e siga
as instruções da autoridade de saúde local. Por quê? As autoridades
nacionais e locais terão as informações mais atualizadas sobre a
situação em sua área. Ligar com antecedência permitirá que seu
médico o direcione rapidamente para o centro de saúde certo. Isso
também irá protegê-lo e ajudar a impedir a propagação do vírus e
outras infecções.
- Mantenha-se atualizado sobre as informações mais recentes
de fontes confiáveis, como a OMS ou suas autoridades de saúde
locais e nacionais. Por quê? As autoridades locais e nacionais estão
em melhor posição para aconselhar sobre o que as pessoas na sua
área devem fazer para se proteger.
 Capítulo 1.4
CUIDE-SE
O desfecho da doença depende do seu organismo

Além das recomendações da OMS, algumas informações

podem ser úteis neste momento de pandemia.

- Tente reduzir a inflamação crônica. Por quê? Ter um perfil

inflamatório mais controlado pode te ajudar durante a infecção. Como
dito, os pacientes portadores de doenças crônicas tendem a níveis
aumentados de citocinas pró-inflamatórias, o que também é
observado na obesidade. Inicialmente a obesidade não era
considerada fator de risco de mau prognóstico de COVID-19,
entretanto, pesquisadores médicos da Escola de Saúde Pública do
Instituto Milken da Universidade George Washington descobriram,
com base em metanálise de relatórios e dados de pacientes com
COVID-19 da Itália e China, bem como dados da pandemia de gripe
H1N1, que a obesidade é provavelmente uma condição preexistente
que pode exacerbar o COVID-19.
- Proteja o seu sistema cardiovascular. Em um estudo
publicado recentemente na revista The Lancet, Endothelial cell
infection and endotheliitis in COVID-19, pesquisadores suíços do
Hospital Universitário de Zurique descobriram que o coronavírus
SARS-CoV-2 ataca de forma muito agressiva as células endoteliais
que revestem os vasos sanguíneos, causando sepse e falência de
múltiplos órgãos em pacientes com COVID-19 em estado crítico.
 - Mantenha níveis saudáveis e adequados de vitamina D. São
incontáveis as evidências de que a vitamina D é protetora contra
infecções do trato respiratório. Dados de 25 ensaios clínicos
randomizados de todo o mundo demonstram que a suplementação
de vitamina D reduziu o risco de infecção respiratória aguda em mais
de 50%, especialmente em pessoas com baixos níveis basais de
vitamina D. A deficiência de vitamina D leva à super expressão da
renina (uma enzima produzida nos rins) e subsequente ativação do
sistema renina-angiotensina, um regulador crítico da pressão arterial,
inflamação e homeostase dos fluidos corporais. A perda da função do
receptor ECA2 no cenário da infecção por SARS-CoV-2 perturba o
equilíbrio desse sistema crítico, promovendo infiltração de neutrófilos,
inflamação excessiva e lesão pulmonar. Se a lesão pulmonar progride
para hipóxia, os rins liberam renina, estabelecendo um ciclo vicioso
para diminuir a ECA2. Por sua vez, níveis mais baixos de ECA2
promovem mais danos teciduais, culminando na síndrome do
desconforto respiratório agudo. Alguns estudos indicam que a
suplementação de vitamina D aumenta os níveis de receptores da
ECA2 nas condições de lesão pulmonar aguda em que os níveis do
receptor diminuíram.
- Aumente o consumo de vitamina C, preferencialmente de
forma fracionada ao longo do dia. A vitamina C, também conhecida
como ácido ascórbico, é um nutriente essencial, amplamente
reconhecido por suas propriedades antioxidantes. O sistema
imunológico inato dos pulmões desempenha um papel importante no
sistema de defesa do corpo como um meio de proteger o corpo dos
oxidantes e patógenos inalados. A vitamina C pode ajudar a proteger
os pulmões, aumentando a função das células imunes e reduzindo o
estresse oxidativo. Algumas evidências demonstram que certas
bactérias (incluindo pneumococos) liberam grandes quantidades de
peróxido de hidrogênio nas células, inativando inflamassomas e
enfraquecendo a resposta imune à infecção pulmonar. Além disso, a
vitamina C provou ser eficaz em diminuir o tempo de permanência
dos pacientes em ventilação mecânica, uma importante estratégia
usada para tratar pessoas com insuficiência respiratória. Uma meta-
análise de seis estudos analisou a duração da ventilação mecânica
entre os pacientes que receberam vitamina C suplementar versus os
que não receberam. A análise encontrou uma diferença significativa
no efeito da vitamina C na duração da ventilação mecânica entre os
pacientes que foram ventilados por mais de 24 horas em comparação
com aqueles sob ventilação por menos de 24 horas. Em três desses
ensaios (dois dos quais utilizaram vitamina C intravenosa), os
pacientes que foram ventilados por mais de 24 horas e receberam
vitamina C passaram aproximadamente 18% menos tempo em
ventilação mecânica em comparação aos controles.
- Cuide da saúde intestinal. Como destacado anteriormente
neste livro, a microbiota saudável é um fator importante para a
modulação do sistema imunológico e inflamatório dos seres
humanos.

Por fim, mantenha uma vida saudável e equilibrada. Até que

nós tenhamos vacinas eficazes contra o vírus da COVID-19, todos
nós estamos expostos ao risco e temos a obrigação de nos proteger
e àqueles que amamos.

Cuidem-se!
Referências

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[1]
Patógeno: agente específico, causador de doença.
[2]
Citocinas: designação genérica de certas substâncias segregadas por
células do sistema imunitário que controlam a reação do organismo.
[3]
Adipócitos: células que fazem parte do tecido adiposo.
[4]
Adipocinas: citocinas secretadas pelo tecido adiposo.
[5]
Adiponectina: hormônio proteico que modula vários processos
metabólicos, incluindo a regulação da glicemia e o catabolismo de ácidos
graxos.
 [6]
Microbiota – ou microbioma: conjunto dos micro-organismos que habitam
um ecossistema.
[7]
O professor Claudio De Simone inventou a Formulação De Simone, um
produto probiótico de oito potências e alta potência, com um perfil
bioquímico e imunológico específico nos anos 90. As principais cepas da
Formulação De Simone são proprietárias, assim como os processos de
fabricação e as proporções precisas de cepas necessárias para conferir
benefícios como alimento medicinal. A formulação foi licenciada para a
empresa VSL Pharmaceuticals, Inc. ("VSL Inc") e posteriormente foi
produzida e comercializada sob o nome de marca "VSL # 3 ® *" de 2002
até janeiro de 2016. Quando De Simone encerrou seu relacionamento
com a VSL Inc., ele fez uma parceria com a ExeGi Pharma, LLC para
comercializar sua fórmila sob a marca VISBIOME.
[8]
Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1
[9]
O fasting mimicking diet foi criado pelo Dr. Valter Longo,
biogerontologista e biólogo celular conhecido por seus estudos sobre o
papel dos genes em resposta ao jejum e seus efeitos no envelhecimento.
Longo é diretor do Instituto de Longevidade da USC, membro do corpo
docente da USC Davis School of Gerontology e do Ethel Percy Andrus
Gerontology Center.
[10]
Aerossol: suspensão de partículas finíssimas sólidas ou líquidas num
gás.