ndice

Resumo .......................................................................................................................................... 2 Introduo Metaloneuroqumica ................................................................................................ 4 Zinco .............................................................................................................................................. 7 Protenas e transportadores: a sua importncia....................................................................... 7 Novas tcnicas de deteco .................................................................................................... 10 Cobre ........................................................................................................................................... 12 Cobre e enzimas ...................................................................................................................... 12 Alteraes e desordens ligadas ao cobre ................................................................................ 13 Cobre e doenas associadas .................................................................................................... 13 Doena de Wilson e Doena de Menkes ............................................................................. 13 Doena de Alzheimer .......................................................................................................... 14 Esclerose lateral amiotrfica ............................................................................................... 16 Ferro ............................................................................................................................................ 19 Ferro e a vida ........................................................................................................................... 19 Ferro no crebro e o avanar dos anos ................................................................................... 21 Doena de Parkinson............................................................................................................... 23 Estudos recentes, perspectivas futuras e concluses ................................................................. 25 Bibliografia ................................................................................................................................. 28 Anexo 1........................................................................................................................................ 29 Anexo 2........................................................................................................................................ 30

Resumo
um conhecimento adquirido que os metais so indispensveis vida. No crebro, existem ies metlicos de ocorrncia natural, tais como o zinco, o cobre e o ferro. Contudo, mostrou-se uma ligao entre os metais e certas doenas neurodegenerativas. A metaloneuroqumica constitui, ento, o estudo da funo dos ies metlicos no crebro ao nvel molecular, desde os metais do bloco s (Ca, Na, K) aos metais do bloco d (Zn, Cu, Fe), e a sua interligao com a neurocincia e, assim, o estudo das funes biolgicas e das neuropatias causadas pelos mesmos, nomeadamente pelos metais do bloco d. O zinco o segundo metal mais abundante no crebro, estando directamente ligado aos nervos sinpticos dos neurnios e, consequentemente, a neuropatias graves com o Alzheimer. Este metal encontra-se maioritariamente na forma de Zn2+ e tem sido considerado bastante importante em metaloneuroqumica, visto que est envolvido em muitos mecanismos de regulao cerebrais aos quais esto directamente ligadas variadas protenas transportadoras deste io. O Zn2+ tem constitudo tambm uma grande fonte de descobertas na rea da fluorescncia, uma vez que invisvel espectroscopicamente devido sua configurao d10, pelo que foi necessrio o desenvolvimento de sondas fluorescentes para melhorar a qualidade da sua deteco que se tornou exponencialmente mais importante com o desenvolvimento da metaloneuroqumica a partir de 1993. O cobre entra na constituio de alguns enzimas essenciais para diferentes processos bioqumicos, encontrando-se no crebro com uma percentagem de 8%. Mas alteraes em diferentes nveis das funes que o cobre pode desempenhar levam a doenas neurolgicas graves, como a acumulao do cobre no crebro (doena de Wilson), desordens ao nvel do seu metabolismo (doena de Menkel), deficincias de cobre no crebro que levam alterao de enzimas (doena de Alzheimer) e mutaes no enzima superxido dismutase na qual o cobre ligando (Esclerose Lateral Amiotrfica). O ferro, sendo um dos mais abundantes metais no organismo, tambm se encontra em diversas concentraes nas vrias regies do crebro e sempre com
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tendncia para aumentar esses valores ao longo dos anos. Tais valores, embora benficos enquanto controlados, pois o ferro um elemento importante em vrios enzimas e at em neurotransmissores, podem atingir nveis perigosos para a sade e levar ao desenvolvimento de doenas degenerativas motoras (doena de Parkinson) e por vezes a problemas mentais (demncia).

Introduo Metaloneuroqumica
Os ies metlicos so essenciais para o crescimento e desenvolvimento da mente humana, mas a quebra da sua homeostase pode ter efeitos devastadores na cognio e comportamento, pelo que a compreenso das funes destes ies no crebro e no sistema nervoso central constitui um dos mais importantes desafios para os investigadores, visto que ir permitir o entendimento dos processos neurolgicos que levam apreenso de informao, bem como s neurodegenerescncias que conduzem a patologias graves. A metaloneuroqumica constitui, ento, o estudo da funo dos ies metlicos no crebro e no sistema nervoso central ao nvel molecular, intersectando os campos da bioqumica inorgnica com a neurocincia, o que permite a sua identificao como neurotransmissores, cofactores para a biossntese de agentes sinalizadores neuronais, reguladores dos estados de oxidao das clulas cerebrais e como neurotoxinas quando a homeostase comprometida. Os metais que iniciaram o estudo da metaloneuroqumica so os do bloco s da tabela peridica, nomeadamente o sdio (Na+), o clcio (Ca2+), o potssio (K+) e o magnsio (Mg2+), os quais esto envolvidos em mecanismos de neurotransmisso. Em 1993, a elucidao por raio-X da estrutura cristalina do canal de transporte de K+ em bactrias (figura 1) foi o grande impulsionador do desenvolvimento desta cincia, visto que a propagao rpida do sinal neuroqumico requer a passagem dos ies K+ em oposio aos ies Na+ a uma velocidade relativa de 107 a 108 s-1.

Figura 1. Modelo do canal transportador de ies K +, contendo uma subunidade (a vermelho) com um filtro de selectividade e uma subunidade (a azul). (http://www.pnas.org/content/100/7/3605.full, 6-03-11)

O canal de potssio um tetrmetro simtrico com a forma de uma tenda ndia (tambm conhecida por teepee) que apresenta um poro central. Cada uma das quatro subunidades tem uma sequncia de cinco aminocidos (Thr-Val-Gly-Tyr-Gly) no lado extracelular do canal que constituiem o filtro de selectividade, o qual, devido configurao dos tomos do de oxignio do grupo carbonilo de cada um dos resduos de aminocidos, capaz de ligar ies K+ mas no ies Na+, tornando possvel a passagem dos ies a uma elevada velocidade pelo canal. Apesar da funo destes canais no estar totalmente desvendada, sabe-se que alguns destes canais dependem da ligao de Ca2+ que induz mudanas estruturais que provocam a abertura e fecho do poro. Pensa-se que a compreenso profunda destes canais ir expor causas e potencias tratamentos de doenas genticas, j que estes so um componente fundamental na transduo do sinal neuroqumico e a mutao de algum dos seus genes pode provocar neuropatologias graves. A concentrao intracelular de Ca2+ , provavelmente, o mais importante factor na transduo de sinal, visto que as variaes na mesma iniciam cascatas de sinais neurolgicos. Por exemplo, a calmodulina, uma protena intracelular capaz de ligar quatro ies Ca2+, liga-se a vrios enzimas modulando os seus estados de activao, facto que tem gerado grande interesse na rea de metaloneuroqumica, havendo j estudos que indicam que dela depende a rpida sinalizao no crebro e a formao de memria. J a calcineurina, um fosfatase heterodimrico presente em altas concentraes no sistema nervoso central que apresenta um domnio de ligao calmodulina na subunidade cataltica (calmodulina A) e uma subunidade reguladora com um domnio de ligao para o Ca2+ (calmodulina B), estar envolvida na regulao da apoptose, transcrio, expresso das clulas T, desenvolvimento do corao e tambm na plasticidade sinptica. Este enzima desfosforila vrias fosfoprotenas, incluindo histonas, a cadeia leve da miosina e a subunidade reguladora da protena quinase dependente de cAMP, sendo que a baixas concentraes de Ca2+ a sua actividade diminuda, o que pode implicar quer problemas na desfosforilao destas protenas, quer na activao dos linfcitos T que inibem as clulas T referidas anteriormente. Outra famlia de protenas que envolvem o clcio a das sinaptotagminas que esto localizadas nas membranas das vesculas sinpticas e tm dois centros de ligao para o Ca2+ (figura 2).
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Figura 2. Estrutura dos centros de ligao de Ca2+ nas sinaptotagminas. O domnio C2A contm trs ies Ca2+ devido a cinco resduos de aspartato e um de serina e o domnio C 2B liga apenas dois ies Ca2+. (http://www.pnas.org/content/100/7/3605.full, 6-03-11)

Alguns estudos indicam que as sinaptotagminas constituem sensores de Ca2+, especificamente nos neurnios do hipocampo (Anexo 2), fazendo parte de uma cascata de eventos de transmisso sinptica. Devido sua maior afinidade para alguns metais pesados neurotxicos como o chumbo (Pb2+) que modificam a capacidade da protena se ligar s membranas envolvidas na neurotransmisso, h possibilidade de neuropatias graves, visto que a protena passa a ligar-se membrana neuronal a uma velocidade mil vezes inferior. Por outro lado, estudos que simularam a aco destes ies nas sinaptotagminas indicam que agentes quelantes podero remover o Pb2+, pelo que no ser uma condio irreversvel. Apesar de terem sido os metais do bloco s os primeiros impulsionadores da metaloneuroqumica, tm-se conseguido grandes avanos no que toca aos metais do bloco d, nomeadamente o zinco, o cobre e o ferro que iro ser desenvolvidos posteriormente. Estes metais, apesar de serem necessrios ao bom funcionamento do sistema nervoso central, visto estarem implicados em protenas de transporte (transferrinas), de armazenamento (ferritinas), chaperonas (dependentes de cobre) e enzimas, neste caso o superxido dismutase cobre-zinco, so muito txicos quando a sua homeostase comprometida, provocando doenas que cada vez mais afectam a populao humana e para as quais no h tratamento, como o Alzheimer e o Parkinson.

Zinco
O zinco o metal do bloco d mais abundante no crebro a seguir ao ferro. Estudos recentes tm indicado que a manuteno da sua homeostase quase to importante como a manuteno da concentrao aproximadamente constante de clcio(II), visto que ambos so metais importantes na transduo de sinal sinptico. Os neurnios so as clulas do nosso corpo que acumulam maiores concentraes de Zn2+, mas esta varivel nas diferentes regies do crebro sendo que o hipocampo, a amgdala cerebelosa, o neocortex e o bulbo olfactivo (rinencfalo) (Anexo 2) so as reas que apresentam maior concentrao deste io. Sabe-se tambm que as concentraes de Zn2+ aumentam apenas com o desenvolvimento ps-natal, mantendo-se constantes durante a vida adulta. Assim, o Zn2+ cerebral pode agrupar-se em dois tipos, um que se mantm permanentemente ligado e no pode ser trocado durante a vida adulta e outro quelante, que faz parte de compostos inicos. Qualquer um deles constitui um cofactor essencial para o metabolismo das clulas cerebrais, sendo que tm funes estruturais e catalticas em factores de transcrio e enzimas. Para alm destes dois grupos em que o zinco est ligado numa posio extremamente estvel, encontraram-se tambm grupos de Zn2+ instvel nos terminais pr-sinpticos de alguns neurnios que se encontram distribudos no uniformemente ao longo do crebro, concentrando-se no hipocampo onde a concentrao deste metal de cerca de 0,3 mM.

Protenas e transportadores: a sua importncia

Como referido anteriormente, a homeostase deste metal no crebro de extrema importncia, sendo mantida atravs da diferena elevada de concentraes entre o fluido cerebrospinal extracelular (0,15M) e o sangue (11 a 23 M), os quais controlam a passagem de Zn2+ na barreira sangue-crebro (blood-brain barrier). O caminho percorrido pelo zinco at aos neurnios aparenta sobrepor-se com alguns caminhos especficos do Ca2+ (figura 3), tendo sido j identificadas pelo menos quatro vias metablicas comuns, canais de Ca2+ dependentes de diferenas de potencial, canais permeveis ao Ca2+ com receptores de cainato ou receptores de 2-amino-5-metil-47

isoaxazolilpropionato (AMPA), canais permeveis ao Ca2+ com receptores de N-metilD-aspartato (NMDA) e transporte activo membranar de troca inica com Na+ intracelular.

Figura 3: Esquema das vrias hipteses dos caminhos de sinalizao do zinco e sua comparao com Ca . (http://www.pnas.org/content/100/7/3605.full, 6-03-11)

2+

Para alm destes canais transportadores, o transporte de Zn2+ atravs da membrana tambm feito atravs de protenas zrt/irt, mais conhecidas por ZIP (figura 4), as quais fazem transporte dependente de energia que no interrompido quando a concentrao de ATP no crebro diminui.

Figura 4: Protenas ZIP. So constitudas por 220 a 430 resduos de aminocidos com oito seces transmembranares e os seus terminais amina e carboxilo esto virados para o interior da clula. (http://old.cjmed.net/html/200811311_312.html?PHPSESSID=1ca139addd487c80e0586862625767b2, 22-3-11)

Outras protenas transportadoras de zinco (ZnTs) so membros da famlia dos facilitadores de difuso de caties (CDF cation diffusion facilitator) (figura 5), a

qual responsvel pela resistncia das clulas eucariticas aos metais. Estas protenas so similares s protenas ZIP, sendo tambm transmembranares.

Figura 5: Protena facilitadora de difuso de caties. Esta famlia de protenas possui uma diferena de tamanhos pouco usual, sendo que podem ir desde 300 a 750 resduos de aminocidos, e tem normalmente seis domnios transmembranares. Tm parecenas com as protenas ZIP mas os terminais amina e carboxilo encontram-se no lado exterior da membrana. O mecanismo destas protenas ainda no foi completamente elucidado, pensando-se + que funcionam a partir de transporte de H . (http://old.cjmed.net/html/200811311_312.html?PHPSESSID=1ca139addd487c80e0586862625767b2, 22-3-11)

As ZnT existem em vrias partes do nosso organismo. A ZnT-1 encontrada nas clulas intestinais e a responsvel pela absoro do zinco proveniente da dieta, a ZnT-2 encontra-se nos rins, a ZnT-4 nas clulas mamrias e estar envolvida na transmisso de zinco para o leite materno, sendo que estas trs protenas aparentam conferir s clulas resistncia contra a toxicidade do Zn2+. A ZnT-5 encontrada abundantemente nas clulas pancreticas, promovendo o transporte de Zn2+ para vesculas secretoras, e a ZnT-6 e a ZnT-7 so importantes no transporte deste metal para o complexo de Golgi. Especialmente importantes para a metaloneuroqumica so as protenas do tipo ZnT-3, visto que esta a protena que promove a passagem do Zn2+ para as vesculas sinpticas. uma protena cuja expresso se verifica apenas no crebro e nos testculos e particularmente abundante no hipocampo, na amgdala cerebelosa e no bulbo olfactivo, onde o zinco quelante ocorre em concentraes elevadas. Alguns estudos indicam que a localizao da ZnT-3 coincidente de clulas que indicam neurotoxicidade, caractersticas da doena de Alzheimer, o que sugere um papel muito importante desta protena, e consequentemente do zinco, nesta patologia. Outra classe de protenas envolvidas na metaloneuroqumica do zinco a das metalotionenas. Estas protenas so ricas em cistena e tm como principal funo a destoxificao de contaminantes com metais pesados e proteco contra o stress
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oxidativo. Desta famlia de protenas, a especfica do crebro a MT-3, a qual tem capacidade para ligar at sete ies de nove ies de zinco, sendo que normalmente contm apenas sete. uma molcula termicamente estvel, que se encontra em menor quantidade nos crebros de doentes com Alzheimer. Tem sido indicada uma relao sinrgica entra o Zn2+ e o neurotransmissor xido ntrico (NO), visto que o NO capaz de quebrar a ligao entre o resduo de cistena e o zinco, formando uma ligao dissulfito, o que iria provocar a s-nitrosao do Zn2+, facto que pode estar na origem da converso de sinais de NO para sinais Zn 2, o que pode gerar problemas em situaes de stress oxidativo visto que nestas condies o zinco libertado tornando-se um io citotxico.

Novas tcnicas de deteco

O zinco como catio dipositivo, ou seja, na sua forma Zn2+, apresenta uma configurao d10, sendo portanto invisvel espectroscopicamente, razo pela qual houve a necessidade de desenvolver novos mtodos que permitissem a deteco deste metal, especialmente devido sua crescente importncia em investigaes de neuropatias cada vez mais comuns na sociedade moderna, como o caso do Alzheimer. Inicialmente, utilizaram-se para marcar as molculas com zinco sondas fluorescentes com sulfoamidas de quinolina tais como a TSQ (6-metoxi-8-ptoluenosulfoamido-quinolina) e a Zinquin (figura 6), mas as suas propriedades fluorescentes no eram ideias uma vez que estes sensores requerem excitao com radiao de comprimento de onda muito prximo do ultra violeta (UV), o que poderia causar danos nas amostras biolgicas que so as que mais interessam estudar nesta cincia. Por outro lado, as constantes de dissociao destas sondas so muito restritas e um estudo eficaz das funes do Zn2+ necessita de vrios sensores com diferentes afinidades para a protena ou transportador em questo.

Figura 6: Estrutura qumica das sondas TSQ e Zinquin.

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Com o objectivo de ter um range de estudo maior, foram desenvolvidos fluorforos de fluorescena, entre os quais o Zinpyr 1, 2 e 4 (ZP1, ZP2 e ZP4) e o Rhodafluor (figura 7). Este tipo de sondas so amigveis para os compostos biolgicos visto que conseguem ser excitadas a comprimentos de onda na rea do visvel e, como tal, emitem tambm radiao visvel, pelo que no danificam grandemente os tecidos biolgicos em estudo.

Figura 7: Estruturas qumicas das sondas ZP1, ZP2, ZP4 e Rhodafluor. O nome Zinpyr provm da utilizao de 2+ ligandos de pirimidina e da capacidade de estabilizar a concentrao de Zn nas clulas. J o nome Rhodafluor foi atribudo devido natureza hbrida do fluorforo, o qual apresenta caractersticas qumicas da rodamina e da fluorescena. (http://www.pnas.org/content/100/7/3605.full, 6-03-11)

Em termos de futuro, pretende-se com o continuar da investigao conseguir chegar a sondas com melhores propriedades fluorescentes e que possam tambm ser aplicadas directamente em neuroqumica. Um grande exemplo de sucesso nesta rea foi a descoberta de que o sensor ZP4 mostra muito melhor do que qualquer outro os danos feitos nos neurnios pelo Zn2+ durante uma convulso, uma vez que ao contrrio do TSQ que era utilizado inicialmente, o ZP4 selectivo, penetrando apenas nos neurnios afectados (figura 8).

Figura 8: Comparao entre a imagem de neurnios de um rato danificados por uma convulso traumtica induzida conseguida por TSQ e por ZP4. (http://www.pnas.org/content/100/7/3605.full, 6-03-11)

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Cobre
O cobre (Cu) existe no organismo humano (100-150 mg num adulto) [1], e existe na forma de Cu(I) e Cu(II), que correspondem primeira e segunda oxidao, respectivamente, sendo o Cu(II) mais frequente no organismo. O Cu+1 tem configurao d10, o Cu2+ tem configurao d9 e momento magntico spin-only para o io Cu(II) ser ento 1.73 B ou B.M. (Bohr Magneton) [2]. O cobre encontra-se presente na massa cinzenta do crebro, nomeadamente o sistema nervoso central no crebro das zonas com maior concentrao de cobre, este promove tambm diversas funes fisiolgicas, sendo essencial para a actividade dos chamados enzimas-cobre.

Cobre e enzimas
O cobre faz parte da composio do citocromo c oxidase que catalisa a reduo do oxignio a gua (passo essencial da cadeia respiratria), da

ceruloplasmina/ferroxidase que a maior protena transportadora de cobre no organismo, do superxido dismutase que catalisa a dismutao do superxido em oxignio e perxido de hidrognio. Este metal tambm necessrio para converter o neurotransmissor dopamina em norepinefrina, para a formao de hemoglobina, para a funo do aminocido tirosina e ajuda na oxidao da glucose. A capacidade do cobre facilmente ligar e aceitar electres explica a sua importncia nos processos redox e a sua disposio em remover radicais livres do organismo. [3] O cobre cofactor do Cu, Zn-superxido dismutase que participa na resposta da clula ao stress oxidativo, eliminando espcies reactivas de oxignio. O stress oxidativo mediado pelo cobre est relacionado com a disfuno mitocondrial, que pode resultar em doe nas neurodegenerativas. Em resumo, este metal necessrio para diversos processos bioqumicos, tais como a produo de energia durante a respirao celular, sntese do neurotransmissor

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norepinefrina, metabolismo celular do ferro e sistema de defesa contra radicais livres. [4]

Alteraes e desordens ligadas ao cobre

Falta de cobre no organismo leva morte das clulas, por sufoco e falta de oxignio, enquanto excesso do metal resulta em dores de cabea, hipoglicemia e aumento da frequncia cardaca. [1] Mutaes em certos enzimas-cobre podem conduzir a graves doenas neurolgicas, pois apesar de o cobre ser um io metlico de transio essencial para a funo de certos enzimas, a sua actividade redox descontrolada leva formao de espcies reactivas de oxignio. Os enzimas que estabelecem ligaes com o cobre so importantes para estabelecer e manter a homeostase metal-io, nas doenas com sintomas neurolgicos (doena de Menkes e doena de Wilson) e doenas neurodegenerativas (doena de Alzheimer).

Cobre e doenas associadas

Doena de Wilson e Doena de Menkes

As doenas de Wilson e Menkes esto relacionadas com desordens ao nvel do metabolismo do cobre, acentuando a natureza do cobre no desenvolvimento do sistema nervoso e a toxicidade do metal quando a homeostase do cobre no sistema nervoso perturbada. Na doena de Wilson o cobre conduz a uma desordem neurolgica progressiva. Numa primeira fase da doena o cobre acumula-se no citoplasma dos hepatcitos (clulas do fgado), medida que mais Cu absorvido, a concentrao de cobre citoplasmtico aumenta resultando na induo de elevadas quantidades de metalotionena (protenas de baixo peso molecular encontradas no citosol de clulas eucariticas que armazenam metais txicos numa forma no txica e fazem a regulao do metabolismo do Zn e do Cu celular). O armazenamento de Cu nos hepatcitos leva

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necrose e libertao do cobre para a corrente sangunea, chegando a outros rgos como o crebro. A doena de Menkel causada por uma alterao na absoro de cobre no intestino obtido da dieta e por perturbaes no transporte intracelular do cobre. Assim, estes doentes no so capazes de absorver o cobre e por isso sofrem com os efeitos da falta desse mesmo metal, sendo os nveis de cobre no crebro, assim como outros rgos, extremamente baixos. Os sintomas so devidos deficincia no

desenvolvimento de enzimas dependentes do cobre, como o citocromo c oxidase, dopamina, -hidroxilase, superxido dismutase, entre outras. Sendo estes enzimas essencias no metabolismo, o tempo de vida do doente bastante limitado (cerca de 3 anos).

Doena de Alzheimer

A doena de Alzheimer caracteriza-se pela perda progressiva de memria, a qual est associada reduo de neurotransmissores cerebrais como a norepinefrina, e o tratamento consiste na tentativa de restaurao dessas funes nomeadamente da funo noradrenrgica. Esta doena causada pela degenerao da sinapse e dos neurnios, pela deposio de placas amilides entre as clulas nervosas e desenvolvimento de emaranhados fibriliares (taupatias). Depsitos de amilide so compostos pelo peptdo A amilide (A1-40 a espcie solvel predominante nos fludos biolgicos e A1-42 a espcie maioritria encontrada no desenvolvimento dos depsitos das placas) que fragmento da protena precursora de amilide (APP), e enquanto num crebro normal estes fragmentos de protena sao quebrados e elimados, em doentes de Alzheimer os fragmentos acumulam-se formando placas rgidas e insolveis. Os emaranhados so fibras insolveis torcidas encontradas nas clulas do crebro e so constitudos pela protena tau que faz parte dos microtbulos (estruturas proteicas do citoesqueleto das clulas que ajudam no transporte de nutrientes e outras susbtncias entre as clulas), nos doentes a protea tau anormal e as estruturas dos microtbulos quebram (Anexo, figura 1). [5]

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APP tem como funo, entre outras, domnios para a ligao de metais, sendo considerada como protena transportadora do Cu(II). Um domnio que liga o Cu o Nterminal (CuBD-I) que liga o metal com uma afinidade nanomolar e um segundo domnio de ligao (CuBD-II) aparece no A depois da modificao ps-traducional da APP. Domnios N-terminal de ligao ao Cu da APP tm actividades antioxidantes. A reduo do Cu(II) a Cu(I) e a homologia estrutural entre o CuBD-I da APP e as chaperonas de cobre, sugerem que a APP funcione como uma metalochaperona nervosa de ligao ao Cu(I). Potencionalmente, os complexos APP-Cu(I) podem reduzir o perxido de hidrognio formando um intermedirio APP-Cu(II)-radical hidroxilo ou modular a neurotoxicidade e a fragmentao da APP quando o Cu acumulado excede as necessidades da clula. Mas tambm se confirmou que a ligao do cobre ao A (CuBD-II) aumenta a sua agregao, do mesmo modo que aumenta os efeitos neurotxicos. A contradio acima foi discutida, analisada e reportada em estudos. Observaes suportaram a noo de uma relao inversa ente os elevados nveis de Cu e a acumulo do A, sendo assim, tratamentos com cobre baixam os nveis de A antes de se detectar uma reduo das placas amilides. Existem estudos que comprovam que o cobre tem um papel protector na doena de Alzheimer, na medida em que o Cu(II) previne a formao e a acumulao de placas no crebro. [6] Conclui-se que a APP est envolvida na homeostase do Cu: uma expresso exagerada da APP permite que o Cu intracelular seja transportado para fora da clula, o aumento do Cu parece levar a uma deficinia do cobre e consequentemente reduo da SOD. Em jeito de concluso, num crebro saudvel as molculas APP esto ligadas ao cobre dentro da clula, e a APP exporta o Cu pela via de secreo do APP, por outro lado, num crebro com a doena de Alzheimer, a defincia em Cu no crebro leva a uma abundncia de molculas APP livres de Cu, as quais podem experimentar diferentes estruturas tridimensionais. Consequentemente, APP quebrado predominantemente na via amiloidognica, secretando elevadas quantidades de APP e
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A, que so posteriormente depositados no neuroplio (Anexo 2, figura 1) formando as placas senis (Anexo 2, figura 2). Exposies frequentes ao alumnio durante um longo perodo, podem tambm conduzir doena de Alzheimer, pois o Al(III) tende a estabelecer ligao com as protenas tau hiperfosforiladas possibilitando uma agregao de protenas (Anexo 1, figura 2).

Figura 9. Esquema da degenerao do crebro com o avano da doena de Alzheimer. Comparao entre um neurnio saudvel e um neurnio doente mostrando os efeitos da doena: desintegrao dos microtbulos causada por protenas tau anormais e depsito das placas amilides.

Esclerose lateral amiotrfica Esclerose lateral amiotrfica (ELA) uma doena neurodegenerativa progressiva e fatal, caracterizada pela degenerao dos neurnios motores (clulas do sistema nervoso central que controlam os movimentos voluntrios dos msculos). Mutaes no superxido dismutase cobre-zinco (SOD1) esto relacionadas com a ELA, pois o SOD1 (Anexo 1, figura 1) mutado tem tendncia a oligomerizar para estruturas ordenadas maiores, e oligmeros solveis ou agregados insolveis do SOD1 patognico podem funcionar como elementos txicos comprometendo o funcionamento do sistema nervoso.

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SOD1 uma metaloprotena localizada no citosol e no espao intermembranar do mitocndrio, especialmente abundante nos neurnios motores, na medula espinhal (poro alongada do sistema nervoso central) e no tronco cerebral (poro do sistema nervoso central, entre a medula espinhal e o crebro). um enzima homodimrico relativamente pequeno, ligando cada subunidade um io zinco e um io cobre. A reaco do enzima catalizada pela ligao de um io cobre, e faz-se atravs de ciclos alternativos de reduo (1) e oxidao (2):

As mutaes alteram a estrutura da protena que passa a ter funo txica no neurnio. No SOD1 mutado quando os nveis de perxido de hidrognio aumentam este pode actuar como substracto resultando num radical hidroxilo, que um poderoso oxidante.Sabendo que os problemas oxidativos aumentam com a idade e que os nveis de cobre e de ferro aumnetal no crebro, e que evidente existir stress oxidativo nos tecidos de doentes com ELA, isto representa um efeito disfuncional nos neurnios motores. Ficou comprovado tambm, atravs de estudos, que estragos oxidativos embora suaves no SOD1 resultam num aumento da propenso da molcula sofrer agregao. Unfolding e agregao de SOD1 dado como sendo prejudicial para os neurnios motores, pois atrasa o transporte axonal, remoo de chaperonas e quebra da funo mitocondrial. O factor chave responsvel pela propenso de as protenas formarem agregados a defiecincia em metal. Quando um oxidante ligado ao Cu (radical hidroxilo) ataca um ligando histidina-cobre, formando 2-oxohistidina, leva perda do cofactor (modificaes oxidativas dos ligandos metlicos podem comprometer a capacidade desses mutantes ligarem ies metlicos) e da actividade enzimtica e consequente agregao.

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Figura 9. Ataque de uma espcie radical de oxignio a um ligando histidina-cobre no SOD1, que leva formao de 2-oxohistidina (Astrid Sigel, Helmut Sigel, Roland K. O. Sigel, Neurodegenerative Diseases and Metal Ions, John Wiley & Sons Ltd, England, 2006, p. 186)

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Ferro
O ferro o segundo metal e o quarto elemento mais abundante na crosta terrestre, situa-se no meio da primeira srie de transio na Tabela Peridica e pode apresentar vrios estados de oxidao (desde o -II ao +VI), sendo principalmente encontrado com ferro II (d6) e ferro III (d5), mas tambm como Fe(IV ) ou Fe(V) em intermedirios reactivos gerados durante o ciclo cataltico de um vasto nmero de enzimas, como as catalases, peroxidases e citocromos P450. O Fe(II) muito solvel em gua, enquanto que o Fe(III) quase insolvel (Ksp=10-39 M a pH=7.0 e
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[Fe3+]=10-

M). Concentraes significativas de Fe3+ em gua s so encontradas quando o io

metlico est associado formao de um complexo forte. O ferro III, com um raio de 67pm e uma carga +3, considerado um cido duro e prefere ligandos com oxignio, como compostos fenlicos e grupos carboxilados, a outros como imidazolo e grupos tiol. Por outro lado o ferro II, com um raio inico de 83pm e uma carga +2, est situado na fronteira entre duro e macio, pelo que prefere grupos azotados (imidazolo e pirrolo) e grupos sulfatados (tiol e meteonima) a ligandos com oxignio. Devido possibilidade de ter vrios nmeros de coordenao (nc), o ferro pode apresentar uma esterioqumica octadrica (ferro II, nc=6), assim como tetradrica (nc=4), bipirmide trigonal ou pirmide quandrangular (nc=5). Para complexos octadricos, o tomo de ferro pode apresentar dois spins diferentes (alto spin e baixo spin) mas em ambos os casos, e em particular no estado frrico, so cidos de Lewis.

Ferro e a vida
Seria ento possvel a vida na Terra sem ferro? No se sabe a resposta, mas devido qualidade nica do ferro de variar o potencial redox do par Fe2+/Fe3+, devido ao tipo de ligandos associados, o ferro engloba quase todos os potenciais com significado biolgico, desde os -0.5V ao +0.6V, pelo que muito certamente a resposta mais correcta no, pouco provvel. O ferro tambm constituinte de numerosas protenas, que podem ser classificadas de acordo com a posio qumica do(s) seu(s) tomo(s) de ferro em:
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protenas hmicas ou protenas no hmicas e neste grupo em protenas ferro-enxofre (Fe-S) e protenas sem ferro-enxofre. Este ltimo conjunto engloba as protenas com um ou dois tomos de ferro e protenas de transporte e armazenamento de ferro. O ferro um dos mais abundantes metais no corpo humano e , teoricamente, um nutriente essencial em todas as clulas. Em suma, o ferro fundamental para um normal funcionamento do crebro, e est tambm presente no transporte mitocondrial de electres, na sntese e degradao de ADN e protenas, na mielinizao dos axnios (fixao da uma camada de mielina aos axnios) e em funes enzimticas. Muitos dos principais enzimas envolvidos em funes do crebro, como a sntese de neurotransmissores, so metaloenzimas, principalmente de ferro e cobre. Um bom exemplo desses enzimas a tirosina hidroxilase que contm Fe2+ e sintetiza dihidroxifenilalanina (DOPA) a partir da tirosina e a fim de formar posteriormente a dopamina (neurotransmissor, precursor natural da adrenalina e da noradrenalina). A concentrao local de ferro no crebro depende da regio examinada e pode, em alguns casos, ser surpreendentemente elevada. Para alm da quantidade estritamente necessria de ferro, ficou claro que uma pequena elevao dessas quantias pode originar uma grande variedade de desordens no sistema nervoso central, muito relacionadas com o avanar da idade, pois o ferro tende sempre a acumular-se no crebro ao longo dos anos. Este metal armazenado no principal rgo do corpo humano geralmente sob a forma orgnica, como a ferritina, mas no como hemosiderina. Num crebro adulto (maduro) a barreira sangue-crebro (BBB blood-brain barrier) dita de fechada para o ferro, ou seja, a movimentao de ferro para o crebro altamente regulada por uma variedade de protenas mobilizadoras de ferro (ferritina e transferrina (Anexo 1)). A ferritina a mais importante protena de reserva do ferro e encontrada em todas as clulas, especialmente naquelas envolvidas na sntese de compostos frricos e no metabolismo e na reserva do ferro. Tem cerca de 450kDa e formada por 24 subunidades de dois tipos H e L que criam uma cavidade que consegue armazenar mais de 4500 tomos de Fe3+. Ao se ligar protena, o ferro torna-se solvel em gua. Diversas doenas resultam da deposio de ferro III em tecidos na forma insolvel. Estes depsitos de ferro so chamados de hemossiderina. Embora frequentemente no causem sintomas, estes depsitos podem causar uma leso ao rgo. A ferritina liga-se ao ferro no crebro de modo a que este no possa participar em reaces redox,
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actuando assim como um mecanismo de defesa contra a danos oxidativos induzidos pelo ferro. A ferritina altamente expressa nas clulas da neuroglia, principalmente nos oligodendrcitos, mas tambm nos microglicitos e astrcitos. O ferro pode ser libertado da ferritina por interveno de substncias exgenas ou endgenas atravs de mecanismos de reduo. Um desses mecanismos est associado formao de espcies reactivas de oxignio e nitrognio (ROS e RNS) pois aquando da libertao de radicais superxido (. ) e xido ntrico (
.

) da L-arginina
.

por parte das clulas de glia. Esses dois radicais livres vo poder libertar o ferro armazenado na ferritina ou interagirem formando um outro radical livre por sua vez se pode dissociar em
.

que

e .OH, que entre outras coisas podem contribuir

para o stress oxidativo, que por sua vez leva s doenas neurodegenerativas. Contudo, como os radicais livres so altamente reactivos, pouco provvel que estes radicais derivados das clulas da glia se difundam pelo espao intracelular em quantidades suficientes para provocar danos nas restantes clulas.

Ferro no crebro e o avanar dos anos

O crebro tem vrias caractersticas que o tornam nico num rol de rgos com metabolismo do ferro. O crebro encontra-se protegido por uma camada vascular que limita o seu acesso ao plasma sanguneo e nomeadamente ao ferro deste. Sabe-se que existe um mecanismo de transporte do ferro das clulas endoteliais atravs da BBB para o crebro, embora pouco se saiba sobre a sua regulao ou mesmo sobre a deposio de ferro no rgo. A variao da concentrao de ferro no ainda bem explicada, mas sabe-se que regies associadas a funes motoras (sistema extrapiramidal, Anexo 2) tendem a ter mais ferro do que regies com funes no motoras, o que pode explicar porque que geralmente problemas de movimentao esto associados a desequilbrios nos nveis de ferro. No crebro, as clulas mais comuns para manter o ferro em condies normais so os oligodendrcitos (Anexo 2) porque expressam ambos os tipos de ferritina, H e L, ao contrrio dos neurnios e dos microglicitos (Anexo 2), ambos com baixas
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quantidades de ferritina, uma vez que os primeiros s expressam ferritina H e os segundos ferritina L. Os astrcitos (Anexo 2) quase no tm expressam de ferritina. Nos neurnios dopaminergticos da substncia negra (Anexo 2) e nos neurnios noradrenrgicos do locus coeruleus (Anexo 2) grandes quantidades de ferro so levadas para os grnulos de neuromelanina (Anexo 2). A neuromelanina liga-se fortemente ao ferro formando complexos octadricos estveis com aglomerados de oxihidrxido de ferro(III) de alto spin. A protena transportadora de ferro transferrina (Tf) foi primeiramente pensada como produo exclusiva dos oligodendrcitos do crebro, todavia, estudos recentes encontraram evidncias de mRNA de Tf em clulas da substncia negra humana. Outro factor que torna o crebro um rgo nico o facto de os receptores de Tf serem exclusivamente expressados pela massa cinzenta, embora s estejam presentes na matria branca. Como j foi referido o ferro encontra-se disformemente distribudo pelo crebro, estando, em determinadas clulas e regies mais concentrado que no fgado (figura 10), mas com o passar dos anos essas concentraes no se mantm mas aumentam, pelo que j se chegou ao consenso de que o ferro acumula-se no crebro em funo da idade.
250 200

Iron g/g protein

150 100 50 0 GP SN IPN TH DG RN CC HIPP CER FC LIVER

Figura 10. Distribuio de ferro no crebro humano. GP, globo plido; SN, substncia negra; IPN, ncleo interpeduncular; TH, tlamo; DG, girus dentado; RN, ncleo rubro; CC, crtex cerebral; HIPP, hipocampo; CER, cerebrelo; FC, crtex frontal. (Anexo 2)

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Os nveis de ferro no hmico (maioritariamente ferritina) aumentam no putmen, crtex motor, crtex pr-frontal, crtex sensorial e tlamo (Anexo 2) durante os primeiros 30-35 anos de vida e posteriormente sofrem vrias alteraes com o envelhecer do indivduo. Alguns estudos mostram que os valores de ferritina H em pessoas de idade mais velhas (67-88 anos) so mais elevados que em pessoas controlo mais novas (27-66 anos) no crtex frontal, ncleo caudado, putmen, substncia negra e globo plido. Existem tambm vrias provas que demonstram que a concentrao de ferro, em ambas as formas de ferratina (H e L) com a idade aumenta na substncia negra e tornase baixa e constante no locus coeruleus. Em pessoas com mais de 80 anos existem muitos depsitos de ferro para alm do essencial na substncia negra, especialmente nos oligodendrcitos, mas muito poucos depsitos so encontrados no locus coeruleus. Depsitos de ferro so tambm encontrados em neurnio sem neuromelanina, mas nos que possuem o pigmento, tanto no locus coeruleus como na substncia negra, no so encontrados depsitos. A concentrao de complexos neuromelanima-ferro em neurnio da substncia negra e do locus coeruleus aumenta linearmente, mas no primeiro caso o declive da curva de acumulao mais acentuado que no segundo. Os oligodendrcitos contm grandes quantidades de ferro, como ferritina e Tf, mas os seus nveis mantm-se constantes com a idade. A acumulao de ferro nos microglicitos estimula os mesmos a entrar em processos de neuro-inflamao o que contribui para o aparecimento da doena de Alzheimer (AD, Alzheimers Disease) e doena de Parkinson (PD, Parkinsons Disease). Um mtodo no invasivo de obteno de resultados para a concentrao de ferro no crebro a espectroscopia de ressonncia magntica (ERM) que nos d, em forma de imagem com intensidades diferentes, relaes entre as diversas zonas do crebro e as respectivas quantidades de ferro.

Doena de Parkinson
A sndrome de Paralisia Agitante (Shaking Palsy) foi inicialmente descrita em 1817 pelo cirurgio ingls James Parkinson e a segunda forma mais comum de
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degenerao do sistema motor, caracterizada pela perda de neurnios dopaminergticos da substncia negra da poro compacta na parte ventral do mesencfalo. O stress oxidativo juntamente com anomalias ao nvel do turnover e da degradao de protenas so geralmente os factores chaves para o desenvolvimento e progresso desta doena. A doena de Parkinson (PD) afecta cerca de 2% da populao mundial acima dos 65 anos de idade e apresenta sintomas como o incontrolvel tremor (geralmente nas mos, mas tambm nos braos, nas pernas, nos olhos, na cabea, no rosto, nas cordas vocais e no troco), rigidez e bradicinesia ou lentido de movimentos. Contudo, sinais de instabilidade da postura, disautonomia e sintomas psiquitricos como depresso ou demncia esto tambm presentes num grande nmero de pacientes. Existem vrios movimentos desordenados em genes que resultam em mutaes no mecanismo de regulao do ferro, e causam sintomas de complicaes neurolgicas, como um declive cognitivo, e disfunes no sistema extrapiramidal, como a distonia e o parkinsonismo. A fraca expresso ou funcionalidade de protenas envolvidas no metabolismo de ferro leva a um aumento da concentrao deste no crebro. Um estudo levado a cabo pela Universidade de Bari, Itlia, concluiu que as pessoas que consumem maior quantidade de ferro proveniente de fontes vegetais, mas no de carnes, apresentaram um risco 30% maior do que as que ingerem mais carne. Este valor elevava-se para 92% aquando de baixo consumo de vitamina C. O ferro de origem no animal, embora absorvido com menos facilidade, o tipo mais importante que se acumula no crebro. Homens que tomam suplementos de ferro tambm apresentam um risco levemente superior, sendo os cereais enriquecidos a principal fonte de ferro. Entendem os investigadores que o ferro contribui para a Doena de Parkinson por gerar danos oxidativos no crebro (por formar ROS e RNS). [12] Vrios so os estudos que sugerem que uma exposio prolongara de vrios anos e uma dieta rica em metais como o ferro, o cobre e o mangans, esto associadas com a ocorrncia de PD. Estas descobertas epidemiolgicas sugerem que os metais de transio so um factor de risco no desenvolvimento de PD, mas no podem explicar a maioria dos casos espordicos de Parkinson. [6]

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Estudos recentes, perspectivas futuras e concluses

A metaloneuroqumica uma cincia bastante recente que tem apresentado bastantes resultados por ser uma rea to vasta e to importante no tipo de doenas que enfrentamos com menos conhecimento de causa hoje em dia, as quais esto normalmente relacionadas com o foro neurolgico, visto que o crebro representa, ainda no sculo XXI, um rgo de estudo muito complexo. O fluxo do metal do organismo ainda no est totalmente estudado, nomeadamente o seu papel na morte da clula, pensamento e aprendizagem. De acordo com um estudo da Washington University School of Medicine (2006), o cobre e uma das suas protenas transportadoras, ATP7A, so vitais para o pensamento humano. Variaes nos genes que codificam a dita protena, bem como outras protenas envolvidas na homeostase do cobre resultam em diferenas de pensamento entre os indivduos. Durante a pesquisa, concluiu-se que a ATP7A lana cobre para as sinapses (locais de comunicao entre neurnios), nas quais o io metlico afecta o sistema nervoso central e certos componentes importantes responsveis por fazerem as sinapses facas ou fortes. No crebro, existem conexes entre neurnios fracas e tambm fortes, estando estas continuamente a trocar, a plasticidade das conexes importante para a sobrevivncia das clulas nervosas e na nossa capacidade de pensar da maneira que a fazemos. A ATP7A e o cobre so os factores chave que controlam essas mesmas conexes. Na doena de Menkes, a protena ATP7A anormal, pelo que existente uma deficiente distribuio de cobre no organismo. Uma vez que a protena responsvel por levar o cobre s sinapses, se este transporte anormal, o resultado o nascimento de crianas com atrasos mentais.[6] Do mesmo modo, o cobre e o zinco so dois metais essenciais para vrias funes no nosso organismo. O zinco o metal do pensamento, que permite manter a mente calma mas tambm raciocinar e lembrar. Desempenha um papel ao nvel da inteligncia, pela

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modulao da dopamina e a regulao do feedback da pituitria/hipofese (responsvel pela regulao de outras glndulas). O cobre estimula a emoo, sendo necessrio para converter a dopamina em noradrelanina. O funcionamento do crebro est bastante baseado neste dois metais na medida em que eles afectam hormonas e neurotransmissores. Deste modo, um desequilbrio entre estes dois metais resulta em perturbaes mentais e decadncia da memria. So directamente antagonistas um do outro (suplementar com um metal, afecta directamente o balano do outro): Cobre elevado: zinco baixo e indivduos so sensveis, hiperactivos e por vezes agressivos. O cobre estimula a parte do crebro relacionada com a emoo, opondo-se ao zinco criando emoes excessivas e aparecimento de adrenalina. Zinco elevado: cobre baixo e indivduos so mais calmos e mais aptos para pensar, iriam ser bastante analisadores, obsessivo-compulsivos e falariam rpido. O zinco tambm eleva a histamina (pode actuar como neurotransmissor, e causa vasodilatao o que provoca maior rapidez de pensamento e mais energia), enquanto que o cobre tende a baix-la. Com concentraes elevadas de histamina, os indivduos no parariam de trabalhar, parecendo ter uma fonte inesgotvel de energia mental. O domnio do zinco em relao ao cobre pode induzir depresso ou fenmenos de brancas na mente.[9] Neste momento, e como mostrado anteriormente, os estudos em decurso no que toca ao zinco e ao cobre so muito direccionados para as doenas do foro neurolgico, estando nas mos dos investigadores futuros a descoberta de possveis tratamentos ou pelo menos a identificao do cerne deste tipo de problemas. Para alm disso, no que toca ao zinco, as investigaes viram-se cada vez mais para a identificao de protenas, uma vez que j foram verificadas bastantes protenas em que este actua ou que o transportam e tambm para as vias de entrada do mesmo nas clulas, sendo que a elucidao destas ainda no est consolidada, sabendo-se apenas que tem passos comuns com a via de transporte do clcio (metal do bloco s que impulsionou o estudo da metaloneuroqumica) para o interior do crebro. Outro ngulo muito importante de investigao deste metal o desenvolvimento de mtodos de deteco do mesmo nas
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clulas cerebrais, visto que a quebra da sua homeostase pode estar relacionada com convulses, hemorragias cerebrais graves ou at a doena de Alzheimer, e o diagnstico precoce ou a descoberta de um modo de manter a homeostase para evitar a patologia j est a ser um grande alvo de estudo quer ao nvel bioqumico inorgnico quer ao nvel mdico e de neurocincia. Tal como nos metais anteriores, estudos recentes tm vindo a associar as mutaes genticas ao metabolismo de ferro no crebro, o que pode providenciar novas chaves para problemas como quais os mecanismos homeostticos para o metabolismo de ferro no crebro e quais os mecanismos patolgicos responsveis pelas doenas neurodegenerativas. Outros estudos que remetem para o ms de Fevereiro deste ano, afirmam que os pesticidas rotanona e paraquat so nocivos para o crebro pois enquanto o primeiro inibe directamente as funes dos mitocndrios, estruturas responsveis pela obteno de energia para a clula, o segundo aumenta a produo de derivados de oxignio (ROS) que podem danificar a estrutura celular, e esto intimamente relacionados com o desenvolvimento da doena de Parkinson. Estas descobertas ajudam-nos a perceber as diferenas biolgicas que esto na base da doena de Parkinson. Isto pode ter implicaes importantes no tratamento e finalmente na preveno de Parkinson. Diz Caroline Tanner, directora de pesquisa clnica do Parkinson's Institute and Clinical Center, em Sunnyvale, Califrnia.[13] Como tal, verifica-se que o ferro est pouco estudado e pouco aprofundado, muito por causa do facto de quase todos os testes terem de ser efectuados em tecidos mortos, mas os avanos na cincia e na tcnica so encorajadores e revelam que este um ponto que atrai muitos investigadores e descobrirem sempre mais e quem sabe, um dia at talvez encontrem a cura para algumas das doenas neurodegenerativas que nos afectam. Em suma, o desenvolvimento exponencial da metaloneuroqumica nos ltimos dezoito anos tem sido bastante proveitoso, tendo desenvolvido reas desde a protemica e a genmica at espectroscopia, mais especificamente a fluorescncia, tendo todas as indicaes de que ser uma rea a desenvolver pelos novos investigadores e a dar grandes frutos num futuro prximo.

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Bibliografia

Astrid Sigel, Helmut Sigel, Roland K. O. Sigel, Neurodegenerative Diseases and Metal Ions, John Wiley & Sons Ltd, England, 2006 Burdette, Shawn C.; Stephen J. Lippard, Meetin of the minds: Metalloneurochemistry, artigo publicado em 24 de Maro de 2003 online, em www.pnas.org (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), visitado a 6-3-11 1.

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3. http://tru.uni-sz.bg/tsj/Vol9N1_2011/S.Asenova.pdf, visitado a 20-3-11 4. http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g75_cobre/Cobre_ficheiro

s/page0011.htm, visitado a 22-3-11

5. http://www.ahaf.org/alzheimers/about/understanding/plaques-and-tangles.html,

visitado a 22-3-11
6. http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091008133457.htm, visitado a

20-3-11
7. http://www.banchanida.com/minerals/053.html, visitado a 23-3-11

8. http://www.sciencedaily.com/releases/2006/09/060926072248.htm, visitado a 23-3-

11
9. http://www.associatedcontent.com/article/6200504/zinccopper_and_brain_function. html?cat=5, visitado a 23-3-11 10. http://wwwchem.uwimona.edu.jm/spectra/MagMom.html, visitado a 23-3-11 11. http://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer's_disease, visitado a 20-3-11 12. http://www.unimedjp.com.br/colunas/joaomodestofilho/coluna.php?id=225,

visitado a 23-3-11
13. http://www.sciencedaily.com/releases/2011/02/110214115442.htm, visitado a 20-3-

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Anexo 1

Figura 1. Estrutura obtida por difraco de raios X do SOD1 (http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/88/PDB_1sdy _EBI.jpg, 23-03-11)

Figura 2. Possvel interaco entre o Al(II) e protenas tau hiperfosforiladas no Alzheimer (Astrid Sigel, Helmut Sigel, Roland K. O. Sigel, Neurodegenerative Diseases and Metal Ions, John Wiley & Sons Ltd, England, 2006, p.386)

Figura 3. Estrutura obtida por difraco de raios X da ferritina (http://www.itqb.unl.pt/~Metalloproteins_Bioenergetics/news/DN_Bfr.htm, 24-03-11)

Transferrina Protena plasmtica do sangue que transporta ies ferro atravs de uma ligao estvel ao nvel fisiolgico (pH=7), mas que liberta o ferro a nveis de pH mais acdicos;

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Anexo 2

Figura 1. Localizao do neurpilo, onde so depositados os A amilides (http://anatpat.unicamp.br/bineucortexnlme.html, 23-03-11)

Figura 2. Localizao dos de amilide que formam as placas senis (http://anatpat.unicamp.br/bineucortexnlme.html, 23-03-11)

Figura 3. Perda de conexes entre neurnios, formao de emaranhados neurofibrilares e placas de amilides so as principais caractersticas identificadas no Alzheimer (http://psychology.wikia.com/wiki/Neurons, 24-03-11)

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GLOSSRIO
Amgdala cerebelosa constitui um grupo de neurnios que formam uma massa esferide de substncia cinzenta com cerca de dois centmetros de dimetro, situada no plo temporal do hemisfrio cerebral de grande parte dos vertebrados, incluindo o homem. Esta regio do crebro faz parte do sistema lmbico e o centro regulador do comportamento sexual e da agressividade. tambm a rea onde so guardados os contedos emocionais das nossas memrias. Astrcitos - Clulas da neuroglia que possuem as maiores dimenses. Existem dois tipos de astrcitos: os protoplasmticos e os fibrosos. Os primeiros predominam na substncia cinzenta, e os segundos predominam na substncia branca do crebro. Os astrcitos desempenham funes muito importantes, como a sustentao e a nutrio dos neurnios; Disautonomia - Funcionamento anormal do sistema nervoso autnomo. uma sndrome congnita com aberraes em funo do sistema nervoso autnomo, incluindo a indiferena dor, diminuio da secreo de lgrimas, controlo vasomotor pobres, incoordenao motora, ataques frequentes de pneumonia brnquica, hipersalivao e com a aspirao e dificuldade em engolir. Conhecida como sndrome de Riley-Day; Distonia - Doena que causa o congelamento dos movimentos durante uma aco, devido a contraces musculares involuntrias, lentas e repetitivas. uma paragem brusca de movimento que pode conduzir a posies anormais e movimentos de toro de todo o corpo ou de algumas partes; Dopamina - Neurotransmissor precursor natural da adrenalina (ou epinefrina) e da noradrenalina (ou norepinefrina). Tem como funo estimular o sistema nervoso central; Hipocampo - uma estrutura localizada nos lobos temporais do crebro humano, considerada a principal sede da memria e importante componente do sistema lmbico Locus coeruleus - Tambm escrito caeruleus locus, um ncleo do tronco cerebral envolvido em respostas fisiolgicas ao stress e pnico; Massa branca - uma regio do sistema nervoso em que se encontram apenas axnios e clulas da neuroglia. Apresenta esta cor por possuir um grande nmero de fibras mielnicas; Massa cinzenta - a regio do sistema nervoso que comporta apenas os pericrios e as clulas da neuroglia, no possu mielina e apresenta-se, por isso, de cor cinzenta; Microglicitos (ou micrglia) - So as menores clulas da neuroglia. Possuem um elevado poder fagocitrio e representam uma variedade dos macrfagos que actuam na defesa do sistema nervoso; Neuromelanina (NM) - um pigmento escuro produzido pelos neurnios dopaminergticos e noradrenrgicos, da substncia negra e do locus coerelus, respectivamente. Antigamente considerada como um produto celular inerte, sabe-se hoje que um pigmento que se liga ao ferro endognico nos neurnios. Pode tambm desempenhar um papel importante na homeostase do ferro no crebro; 31

Oligodendrcitos - Clulas da neuroglia responsveis pela formao e manuteno das bainhas de mielina dos axnios, no SNC (sistema nervoso central). Esta funo desempenhada no sistema nervoso perifrico pelas clulas de Schwann (s que enquanto apenas um oligodendrcito contribui para formao de mielina em vrios neurnios, uma clula de Schwann mieliniza apenas um axnio); Poro compacta mais dorsal e constituda por clulas de tamanho mdio e muito pigmentadas clulas ricas em neuromelanina, que utilizam como neurotransmissor a dopamina, tm conexes com os ncleos da base (essencialmente putmen e ncleo caudado) e formam o corpo estriado. As suas fibras so por isso designadas fibras dopaminrgicas nigroestriadas; Poro reticular mais ventral e constituda por clulas mais pequenas e menos pigmentadas. Conexo preferencial com o tlamo e utilizao do GABA como neurotransmissor. Esta poro reticular tem continuidade anatmica com outro ncleo da base, mais especificamente com uma poro do ncleo lenticulado o globo plido; Sistema extrapiramidal - Rede neural localizada no crebro humano que faz parte do sistema motor envolvido na coordenao dos movimentos; Substncia negra (ou substncia nigra) - uma poro heterognea do mesencfalo responsvel pela produo de dopamina no crebro. Tem uma convexidade anterior e uma concavidade posterior. Os seus neurnios apresentam um pigmento muito especfico a neuromelanina. Pode ser subdividida em duas pores cujas conexes e neurotransmissores so distintos.

Figura 4

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Figura 5

Figura 6

Figuras 4, 5 e 6: Esquematizao e legenda das vrias partes do crebro. Figura 4 demonstra um corte frontal onde elucidado o hipocampo e a amgdala cerebelosa, e lateral que mostra uma perspectiva mais pormenorizada; figura 5 mostra um corte lateral do crebro e a figura 6 mostra um pormenor das ligaes do globus pallidus, uma das estruturas sub-corticais do crebro.

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