Estabilidade de Formulações Oftamicas

Estudos de estabilidade de fórmulas magistrais
oftálmicas
Rubén Quiñoy Vilariño
Dissertação do 2º Ciclo de Estudos Conducente ao Grau de

Mestre em Tecnologia Farmacêutica
Trabalho elaborado sob a orientação de:

Professor Doutor Francisco Otero Espinar
Professor Doutor Paulo Jorge Cardoso da Costa
Pág. II
Declarações
É autorizada a reprodução integral desta dissertação/tese apenas para efeitos de

investigação, mediante declaração escrita do interessado, que a tal se compromete.
Pág. III
Agradecimentos
Para realizar este trabalho foi necessário o apoio e incentivo de muitas pessoas e
entidades. Por isso, os meus primeiros agradecimentos são para as Universidades de
Santiago de Compostela e Universidade do Porto, por tudo o que me deram ao longo
destes anos a nível académico e pessoal.
Aos meus orientadores, o Professor Doutor Francisco Otero Espinar e o Professor

Doutor Paulo Costa pela sua ajuda em todo o processo de desenvolvimento deste
trabalho.
Ao Miguel Gonzalez Barcia e ao Anxo Fernández Ferreiro, integrantes do Serviço

de Farmácia do Hospital Universitário de Santiago e do Instituto de Investigación
Sanitaria por aportarem todo o seu profissionalismo e experiência para a realização
deste projeto.
Ao Xurxo Garcia Otero, o meu sincero obrigado e desejo de poder retribuir parte
da ajuda prestada. Aos colegas do mestrado, em especial à Carmo, pela amizade e
companheirismo.
À Fundación Española de Farmacia Hospitalaria por terem prestado apoio para a

realização deste projeto.
A todos os meus amigos, especialmente a Eka, Angel, Luis e Alberto por saberem
compreender os momentos de ausência.
À Lita, Raul, Esteban e Martín pelo apoio incondicional que sempre esteve
presente ao longo da minha vida.
Desejo igualmente agradecer à minha família portuguesa, Minda, André e

especialmente ao Tiago por me recordar que a união faz a força.
À Teresa, um agradecimento muito especial, por ser um exemplo de coragem. O

caminho até chegar aqui foi complicado e foram constantes as mostras de que, as
melhores coisas, requerem esforço. Obrigado.
Ao Enrique, um amigo de longa data, com quem ainda contínuo a aprender.
Pág. IV
Resumo
A elaboração de fórmulas magistrais é uma atividade habitual dos serviços de

farmacotecnia de alguns hospitais que permite que determinados tratamentos
farmacológicos possam ser adaptados às características individuais de um paciente.
Para diminuir os efeitos adversos que os medicamentos comercializados de

cloridrato de fenilefrina e de ciclopentolato podem provocar na população pediátrica são
elaboradas fórmulas magistrais com doses inferiores e seguras.
O estudo de estabilidade compreende além das determinações da concentração

do fármaco e do pH da formulação ao longo do tempo, a avaliação microbiológica. A
esterilidade é uma condição obrigatória para todas as fórmulas utilizadas na via ocular
o qual, através da obtenção de dados experimentais para as fórmulas acondicionadas
em frasco de colírio ou seringa, permitirá aos serviços de farmácia dos hospitais contar
com um stock mínimo para ser utilizado em caso de urgência.
O presente estudo oferece aos profissionais da saúde dados de estabilidade

física, química e microbiológica de várias fórmulas utilizadas em oftalmologia que
garantem a eficácia das mesmas no período de tempo estudado e segundo as
condições de armazenamento propostas.
Palavras-chave: estabilidade, esterilidade, cloridrato de fenilefrina,

ciclopentolato, midriático, fórmula magistral, colírio, oftalmologia.
Pág. V
Abstract
The development of formulation compounding is a habitual activity of the

pharmacotechnical services of some hospitals that allows certain pharmacological
treatments to be adapted to the individual characteristics of a patient.
To reduce the adverse effects that the commercial medicines containing

phenylephrine hydrochloride and cyclopentolate can cause in a pediatric population,
magistral formulas are elaborated at lower and safe doses.
The stability study compares in addition to the determinations of drugs

concentration and pH formulations versus time, the microbiological contamination.
Sterility is a mandatory condition for all formulations used in the eye with which, having
experimental data for the formulas packed in a bottle of eye drops or syringes, will allow
the pharmacy services of hospitals to rely on a minimum stock to be used in case of
urgency.
The present study provides health professionals with data on physical, chemical
and microbiological stability of various formulas used in ophthalmology that ensure their
effectiveness in the period of time studied and according to the storage conditions
proposed.
Key words: stability, sterility, phenylephrine hydrochloride, cyclopentolate,

mydriasis, compounding, eye drops, ophthalmology.
Pág. VI
Índice de conteúdos
1 Objetivo do estudo ................................................................................................... 1
2 Introdução ................................................................................................................ 2
2.1 Serviços de farmácia hospitalar e formulação magistral................................... 2
2.2 Considerações gerais para a elaboração de medicamentos estéreis ................ 5
2.3 Requerimentos de uma fórmula magistral oftálmica........................................ 8
2.3.1 Osmolaridade ............................................................................................. 8
2.3.2 pH................................................................................................................ 9
2.3.3 Limpidez ...................................................................................................... 9
2.3.4 Esterilidade ................................................................................................. 9
2.4 Aparelho ocular................................................................................................ 10
2.4.1 Anatomia e fisiologia do olho ................................................................... 10
2.4.2 Formas farmacêuticas de aplicação ocular .............................................. 12
2.4.3 Vias de administração de medicamentos na via ocular ........................... 12
2.5 Formulações magistrais objeto de estudo....................................................... 14
2.5.1 Colírio de ciclopentolato 0,5% .................................................................. 15
2.5.2 Colírio de ciclopentolato 0,25% - Cloridrato de fenilefrina 1% ................ 16
2.5.3 Seringa de cloridrato de fenilefrina 1.5% ................................................. 19
2.6 Estudo de estabilidade de formulações magistrais oftálmicas ....................... 21
3 Materiais e métodos............................................................................................... 24
3.1 Materiais .......................................................................................................... 24
3.2 Método de preparação .................................................................................... 25
3.3 Métodos de caracterização ............................................................................. 28
3.3.1 Características organoléticas .................................................................... 28
3.3.2 Esterilidade ............................................................................................... 28
3.3.3 Doseamento ............................................................................................. 29
Pág. VII
3.3.4 pH.............................................................................................................. 30
4 Resultados e discussão ........................................................................................... 31
4.1 Fórmula A: solução de ciclopentolato 0,5% .................................................... 31
4.1.1 Análise das características organoléticas ................................................. 31
4.1.2 Análise microbiológica .............................................................................. 31
4.1.3 Doseamento ............................................................................................. 31
4.1.4 Análise do pH ............................................................................................ 32
4.2 Fórmula B: solução de cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25% .. 33
4.2.3 Doseamento ............................................................................................. 34
4.2.4 Análise do pH ............................................................................................ 36
4.3 Fórmula C: solução de fenilefrina cloridrato 1,5% (seringa pré-carregada) ... 37
4.3.3 Doseamento ............................................................................................. 37
4.3.4 Análise do pH ............................................................................................ 38
5 Conclusão................................................................................................................ 41
6 Anexos .................................................................................................................... 43
7 Referências bibliográficas ....................................................................................... 46
Pág. VIII
Índice de figuras
Figura 1 - Formulações estéreis elaboradas no Complexo Hospitalar de Santiago de

Compostela durante o ano 2014. ......................................................................... 4
Figura 2 - Frasco de vidro âmbar tipo III estéril com conta-gotas. ................................. 7
Figura 3 - Frasco de polietileno com conta-gotas e seringa para administração
intravítrea, subconjuntival ou intracamerular. ....................................................... 7
Figura 4 - Partes anatómicas do olho humano. ........................................................... 11
Figura 5 - Formas de administração de medicamentos por via ocular. ....................... 14
Figura 6 - Retinopatia do prematuro. .......................................................................... 18
Figura 7 - Aplicação de medicamentos via intracamerular. ......................................... 20
Figura 8 – Concentração do colírio ciclopentolato 0,5% ao longo do tempo. .............. 32
Figura 9 – Variação do pH do colírio de ciclopentolato 0,5% ao longo do tempo. ....... 33
Figura 10 – Concentração de ciclopentolato da fórmula colírio fenilefrina cloridrato 1% +
ciclopentolato 0.25%. ......................................................................................... 35
Figura 11 – Concentração de fenilefrina cloridrato da fórmula colírio fenilefrina cloridrato
1% + ciclopentolato 0.25%................................................................................. 35
Figura 12 - Variação do pH do cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25% ao
longo do tempo. ................................................................................................. 36
Figura 13 – Concentração fenilefrina cloridrato. .......................................................... 38
Figura 14 – pH fenilefrina cloridrato ............................................................................ 38
Índice de tabelas
Tabela I – Características físico-químicas do fluido lagrimal. ........................................ 8

Tabela II – Composição da fórmula A. ........................................................................ 16
Tabela IIII – Carateristicas físico-quimicas do ciclopentolato. ..................................... 16
Tabela III – Composição da fórmula B. ....................................................................... 18
Tabela V – Composição da fórmula C. ....................................................................... 21
Tabela VI - Matérias-primas utilizadas. ....................................................................... 24
Tabela VII - Equipamento utilizado. ............................................................................ 24
Tabela VIII - Material utilizado. .................................................................................... 25
Tabela IX – Composição da fórmula A. ....................................................................... 25
Tabela X – Composição da fórmula B. ........................................................................ 26
Tabela IX – Composição fórmula C. ........................................................................... 27
Tabela XII – Composição solução tampão fosfato. ..................................................... 28
Tabela XIII – Ecuação da recta e coeficiente de determinação ................................... 29
Pág. IX
Tabela XIV - Condições cromatográficas. ................................................................... 30
Tabela XV – Resultados do ensaio microbiologico. .................................................... 31
Tabela XVI – Resultados do ensaio microbiologico..................................................... 34
Tabela XVII – Resultados do ensaio microbiologico.................................................... 37
Pág. X
Lista de abreviaturas
ACN - Acetonitrilo
AEMPS – Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
API – Água para injetáveis
BSS – Solução tampão fosfato salino
CFL – Cabina Fluxo Laminar
cP – Centipoise
EVA – Acetato de vinilo
EXC -- Excipiente
HPLC – High Performance Liquid Chromatography
ICH – International Conference on Harmonization
IFIS – Síndrome da Iris Flácida
mOsm – Miliosmol
SA – Substância ativa
PE – Polietileno
PET – Politereftalato de etileno
PIC/S – Pharmaceutical Inspection Convention
PP – Polipropileno
PVP – Cloreto de polivinilo
QRM – Quality Risk Management
RFE – Real Farmacopea Española
ROP – Retinopatia do prematuro
SCA – Síndrome Confusional Agudo
SEFH – Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
SNC – Sistema nervoso central
USP – United States Pharmacopeia
Pág. XI
1 Objetivo do estudo
O objetivo deste trabalho é avaliar a estabilidade química, física e microbiológica,

durante um tempo determinado em três condições de armazenamento diferentes de
várias fórmulas magistrais oftálmicas que atualmente estão a ser elaboradas pelo
serviço de farmácia de vários hospitais espanhóis. Trata-se de um projeto multicêntrico,
no qual participam investigadores da Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
(SEFH) e membros do departamento de Tecnologia Farmacêutica da Universidade de
Santiago de Compostela.
Pág. 1
2 Introdução
2.1 Serviços de farmácia hospitalar e formulação magistral
Atualmente, os serviços de farmácia de vários hospitais espanhóis elaboram

fórmulas magistrais com o objetivo de cobrir necessidades terapêuticas que a indústria
farmacêutica não consegue resolver com os medicamentos comercializados
disponíveis. Há diversos motivos pelos quais existe um importante número de
medicamentos de eficácia demostrada que não estão a ser utilizados e destacam-se
razões económicas e problemas de estabilidade (1). Isto provoca que muitos doentes
sejam afetados e, provavelmente, as áreas de oftalmologia e pediatria são as que mais
frequentemente necessitam adaptar um tratamento com base nas características
individuais do doente.
São numerosas as razões que o justificam:
• Ajuste da dose: a administração de medicamentos no olho envolve a absorção

ao nível sistémico que pode causar efeitos adversos, especialmente na
população pediátrica.
• Medicamentos adaptados à via ocular: osmolaridade e pH são os parâmetros
que determinam a tolerância e a irritabilidade para essa via de administração.
O uso de especialidades formuladas para uso parenteral costuma transportar
excipientes não adaptados à via oftálmica (álcool benzílico, carmelose sódica,
polissorbato) que podem causar efeitos tóxicos.
• Eliminação de conservantes: um dos excipientes mais comumente usados em
especialidades comerciais é o cloreto de benzalcónio. É um conservante
seguro que apresenta boa tolerabilidade em condições normais (olho saudável,
baixa frequência de administração), mas pode ser uma fonte de problemas
devido à sensibilidade especial do olho quando apresenta alguma patologia.
• Associação de vários ingredientes ativos: a resistência que alguns
microrganismos desenvolveram ao tratamento convencional tornou necessário
formular colírios com vários antibióticos e um amplo espectro de ação.
• Formulação de substâncias instáveis: esses medicamentos geralmente não
são comercializados devido à sua baixa estabilidade; portanto, a formulação
principal permite a sua preparação para aplicação imediata ou extemporânea.
Pág. 2
Os medicamentos fabricados industrialmente devem ser usados em populações
aproximadamente homogéneas e são o resultado da análise das necessidades dos
doentes em termos de características anatómicas e fisiopatológicas. O processo de
produção padronizado permite alta rentabilidade, mas também enorme reprodutibilidade
e confiabilidade. Esses atributos que garantem a qualidade, eficácia e segurança dos
medicamentos têm origem num conceito baseado na Quality by Design (QbD) que pode
ser traduzido por “qualidade incorporado no projeto” (2) e nos princípios de gestão do
risco (QRM) (3) onde uma estratégia de controlo abrangente é estabelecida para todo o
processo de produção.
A qualidade incorporada no projeto é um conjunto de processos sistematizados

que objetivam obter um medicamento de qualidade, controlando todas as fases que
podem influenciar o resultado final. Portanto, são estudadas as matérias-primas iniciais,
as necessidades do doente e todas as etapas do processo de fabrico.
A formulação principal adapta esse conceito e baseia a sua atividade no Real

Decreto 175/2001 de Normas de Correcta Elaboración y Control de Calidad de Fórmulas
Magistrales y Preparados oficinales (4). A sua publicação estabeleceu as bases para a
formulação magistral estabelecendo padrões obrigatórios para farmácia hospitalar e de
oficina que garantem a qualidade das fórmulas desenvolvidas.
Estes padrões afetam plenamente tudo o processo de fabrico, desde os requisitos

tecnológicos dos laboratórios, higiene pessoal e padrões de vestuário, documentação,
máquinas e equipamentos, limpeza das instalações, gestão de matérias-primas,
controle de qualidade do produto acabado e sua distribuição ativa.
Os serviços de Farmácia Hospitalar estão autorizados a fazer o fracionamento e

manuseamento de medicamentos comercializados para desenvolver fórmulas
magistrais. Também é comum para medicamentos fabricados para outras vias,
adaptá-los à via ocular, como por exemplo no caso de colírios reforçados com
antibióticos inicialmente destinados à via parenteral. Essa prática não é sem risco e tem
levado a graves erros que até desencadearam a morte de doentes (5,6). A maioria
desses erros tem sido causada por overdose ou contaminação microbiológica, e
portanto, nos últimos anos, foi feito um esforço para melhorar todos os processos
envolvidos na produção de medicamentos manipulados.
Trata-se assim de uma realidade confirmada o importante papel que realizam os

serviços de farmácia nos hospitais espanhóis cobrindo vazios terapêuticos mediante a
reformulação e adaptação de medicamentos chegando a representar mais de 40% dos
tratamentos oftálmicos dispensados. Tal como se representa na Figura 1, milhares de
Pág. 3
fórmulas magistrais estéreis são elaboradas anualmente, das quais, colírios e injeções
intravítreas somam uma grande parte (7–10).
Figura 1 - Formulações estéreis elaboradas no Complexo Hospitalar de Santiago de

Compostela durante o ano 2014.
As diretrizes que agrupam o conjunto de operações realizadas pelos serviços de

farmácia para a obtenção desses medicamentos baseiam-se nas normas estabelecidas
no anexo 1 do guia PICS PE010-3 (11), United States Pharmacopeia (USP) (12) e na
guia de boas práticas de preparação de medicamentos em serviços de farmácia
hospitalar (13). Este último documento estabelece os critérios de decisão para a
avaliação dos riscos na preparação de preparações estéreis e não estéreis. A
combinação dos resultados leva a três possíveis níveis de risco (alto, médio e baixo) de
acordo com os quais se estabelecem as condições da área de preparação, os prazos
de utilização e as condições de armazenamento.
O farmacêutico, responsável pela elaboração dos manipulados, deve garantir e

assegurar a estabilidade destas fórmulas durante o tempo e as condições que requeira
o tratamento farmacológico para que a efetividade terapêutica seja a esperada. Esta
faculdade está regularizada sob a normativa legal atual no marco do uso racional de
medicamentos (14,15). A falta de literatura aprofundada e de estudos de estabilidade
nesta área torna evidente a importância deste trabalho.
Pág. 4
2.2 Considerações gerais para a elaboração de medicamentos estéreis
O desenvolvimento de fórmulas magistrais estéreis requer um laboratório

especialmente condicionado para atingir um nível mínimo e controlado de contaminação
microbiológica.
Para a preparação de medicamentos estéreis é necessário trabalhar num

ambiente controlado para reduzir a quantidade de partículas que possam afetar a
preparação. Alem disso, a maior parte das etapas são realizadas em câmaras de fluxo
laminar (CFL) vertical ou horizontal que garantem as condições assépticas. O pessoal
deve estar treinado na técnica asséptica para a sua correta elaboração (13).
Em Espanha, o Real Decreto 175/2001 (16) determina que as salas brancas de

elaboração de medicamentos estéreis tenham sistemas de filtração do ar e 3 áreas
diferenciadas. A primeira, é uma zona intermediária ou zona de passagem. A equipa
passa por esta parte para a área estéril. A segunda, é no interior da sala, onde está
situada a câmara do fluxo laminar. A terceira área, também no interior, é o lugar
dedicado ao material auxiliar, embalagem e produto acabado.
O pessoal responsável verificará e tomará registro diariamente do número de

partículas, o crescimento de microrganismos em cada uma das zonas e o gradiente de
pressão positiva (13).
Entre as exigências de vestiário cita-se o uso obrigatório de luvas, óculos de

proteção, capas de sapato, máscara e roupa de proteção. Os passos para a colocação
de todos os elementos devem ser perfeitamente descritos nos procedimentos
laboratoriais padrão (13,17).
O conjunto de operações levadas a cabo pelos serviços de farmácia para a

obtenção destes medicamentos estão fundamentados em recomendações recolhidas
no anexo 1 da Guia da PICS PE010-3 (11), na USP 797 americana (12) e na Guia de
boas práticas de preparação de medicamentos nos serviços de farmácia hospitalar (13).
Para garantir a estabilidade do medicamento durante o período de validade

designado devem ser utilizados materiais de acondicionamento específicos. Uma das
características que devem cumprir é a estabilidade com o produto que armazenam,
sendo completamente inertes. O desenho e forma da embalagem deve ser prática e
funcional para facilitar a correta etiquetagem e o uso por parte do doente ou pessoal de
saúde (8,18).
No que refere aos materiais, os mais utilizados são o vidro e o plástico. A Real
Farmacopeia Espanhola classifica as embalagens de vidro de uso farmacêutico em 3
Pág. 5
tipos em função da sua resistência hidrolítica (19). Trata-se de um material impermeável
e resistente frente a agentes físicos, químicos e biológicos. A principal desvantagem é
a fragilidade e o elevado custo.
Segundo a Farmacopeia Espanhola 5º edição, os recipientes de vidro podem ser

classificados segundo a sua resistência hidrolítica em 3 tipos (20):
• Vidro tipo I: vidro neutro, cuja resistência hidrolítica elevada é devida à

composição química do próprio vidro. São utilizados para a maioria das
preparações injetáveis/ não injetáveis, para o sangue humano e seus
componentes.
• Vidro tipo II: vidro neutro, cuja resistência hidrolítica elevada é devida à
composição química do próprio vidro; utilizados para a maioria das
preparações aquosas ácidas e neutras;
• Vidro tipo III: vidro habitualmente sódico-cálcico, de resistência hidrolítica

média; utilizados para preparações em veículo não aquosos para uso
parentérico, para os pós para uso parentérico (exceto das preparações
liofilizadas) bem como para as preparações não parentéricas.
As embalagens de plástico são compostas por substâncias poliméricas de

diferente peso molecular e faz com que possam ser moldadas durante o fabrico. Entre
as suas vantagens estão a resistência e a proteção aos agentes externos. É sempre
necessário verificar que não aconteçam fenómenos de transferência de substâncias
químicas ao medicamento armazenado. Os polímeros mais utilizados como recipientes
e fechos de matéria plástica para uso farmacêutico são: o polietileno (PE) (com e sem
aditivos), o polipropileno (PP), o cloreto de polivinilo (PVC), o politereftalato de etileno
(PET) e os copolímeros de etileno e de acetato de vinilo (EVA) (20).
Nas Figuras 2 e 3 são mostradas imagens dos diferentes sistemas de

acondicionamento disponíveis para preparações estéreis.
Pág. 6
Figura 2 - Frasco de vidro âmbar tipo III estéril com conta-gotas.
Figura 3 - Frasco de polietileno com conta-gotas e seringa para administração

intravítrea, subconjuntival ou intracamerular.
Para a elaboração de medicamentos estéreis, os serviços de farmácia realizam

um estudo prévio onde são avaliados os riscos associados com a finalidade de
determinar o sistema de qualidade que deve ser aplicado.
Foram agrupadas seis categorias que determinam o nível de risco, os

requerimentos de elaboração e a validade que pode ser aplicada. Esta informação está
recolhida no Anexo II.
As nomeadas categorias estão relacionados com o processo de elaboração, a via

de administração da fórmula, o perfil de segurança do medicamento, a quantidade de
unidades elaboradas e a probabilidade de contaminação microbiologica (13).
Pág. 7
2.3 Requerimentos de uma fórmula magistral oftálmica
A diferença em relação a outras fórmulas magistrais, é a esterilidade, pois este é

o requisito mais importante nas preparações oftálmicas. A sua elaboração precisa de
umas condições de trabalho que levem à obtenção de medicamentos com garantia de
esterilidade (21).
O olho é um órgão muito sensível onde a tolerância a um medicamento está

associada a parâmetros como a osmolaridade, o pH e a limpidez. Isto influencia
notavelmente na adesão ao tratamento e na eficácia terapêutica posto que, uma fórmula
mal tolerada produz irritação, aumentando o pestanejamento e a secreção de lágrima e
a consequente eliminação prematura do fármaco. Portanto, o desenvolvimento de um
medicamento estéril deve considerar uma série de parâmetros básicos condicionados
pelas características físico-químicas do fluido lacrimal com que entra em contacto após
a sua administração. Os parâmetros fisiológicos das lágrimas são representados na
Tabela I (22).
Tabela I – Características físico-químicas do fluido lacrimal.
Osmolaridade pH Viscosidade
Olhos abertos: 302-318 mOsm

7,4 – 7,7 25-50 cP
Olhos fechados: 290 mOsm
2.3.1 Osmolaridade
A osmolaridade normal do fluido lacrimal é igual à da plasmática (290 mOsm) (23)

e equivalente à de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%. A superfície ocular tem um
amplo leque de tolerância a variações da pressão osmótica. Em geral, toleram-se
melhor os medicamentos formulados como soluções hipertónicas do que as hipotónicas.
O principal inconveniente que apresentam é que se produz um movimento osmótico de
água até ao saco conjuntival, provocando uma diluição do fármaco administrado. Este
é um parâmetro especialmente importante nas soluções intraoculares.
A tolerância também depende do volume de medicamento administrado.

Quantidades instiladas inferiores a 30 µl fazem com que a diluição aconteça
rapidamente e a sensação de incomodidade seja breve. Quando é preciso administrar
uma maior quantidade, a isotonia torna-se um parâmetro obrigatório (24).
Pág. 8
2.3.2 pH
O pH do fluido lacrimal situa-se num intervalo entre 7,4 a 7,7, embora existam
variações intra e interindividuais. A superfície ocular é capaz de suportar variações de
pH entre 3,5 a 8,5, e assim, o pH dos colírios deve ser o mesmo que o da lágrima para
prevenir irritação, o lacrimejar e possíveis danos corneais (25).
Na elaboração de uma fórmula oftálmica deve ser ajustado o pH final tendo em

conta vários parâmetros como são a estabilidade química do fármaco, a compatibilidade
fisiológica e o pH mais adequado para favorecer a sua absorção. Por tudo isto é
necessário encontrar um valor intermédio que equilibre estes requisitos.
2.3.3 Limpidez
Os medicamentos oftálmicos elaborados em solução devem estar livres de

partículas que possam causar abrasão e outras lesões corneais. No caso de colírios em
suspensão para uso tópico está regulado qual deve ser o tamanho das partículas que
pode apresentar. Por cada 10 µg de fármaco sólido, não mais de 20 partículas deverão
apresentar uma dimensão máxima que supere os 25 µm e não mais de 2 destas
partículas deverão ter um tamanho superior a 50 µm. Nenhuma partícula deve ter uma
dimensão máxima superior a 90 µm (26).
2.3.4 Esterilidade
Como conceito, a esterilização pode ser definida como a ausência de todas as

formas de vida mas, em termos práticos, a morte de um microrganismo é referida
quando não é possível a sua deteção com os meios de cultivo apropriados (27).
A esterilidade trata-se de um dos requerimentos mais característicos das fórmulas

oftálmicas já que, o uso continuado de um medicamento contaminado na via ocular
associa-se ao aparecimento de infeções. O objetivo do processo de esterilização é
eliminar os microrganismos mediante diferentes técnicas (15,27).
Os métodos que permitem obter um medicamento estéril são a filtração

esterilizante, a esterilização pelo calor seco e a esterilização pelo calor húmido sob
presão que são descritos a seguir:
• A esterilização por vapor é realizada mediante o aquecimento em

autoclave sempre que o fármaco seja estável ao calor. De forma geral são
utilizados os seguintes parâmetros: 115 °C durante 30 minutos ou 121 °C
durante 15 minutos.
Pág. 9
• A esterilização por calor seco é a escolha quando os produtos não contêm
água e são estáveis ao calor e realiza-se em estufa. Trata-se de um
método onde as temperaturas são superiores (160 °C durante 2 h ou
180 °C durante 1 h) à esterilização por calor húmido.
• Filtração esterilizante: quando não é possível utilizar o calor, a solução é

transferida para uma câmara de fluxo laminar. Dentro da mesma deve
estar já pronto o resto de material previamente esterilizado. O processo de
filtração é efetuado mediante filtros de tamanho de poro igual ou menor a
0,22 µm os quais também podem ser acoplados a seringas hipodérmicas.
Caso sejam colírios em suspensão é preciso micronizar a matéria-prima e
incorporar agentes suspensores para atrasar a sedimentação. Não podem
ser utilizados filtros de membrana neste tipo de formulações porque o
tamanho de partícula é sempre superior ao poro dos mesmos (28).
2.4 Aparelho ocular
2.4.1 Anatomia e fisiologia do olho
A função principal do olho consiste em transformar a energia luminosa em sinais

elétricos que são enviadas através do nervo ótico ao cérebro. A anatomia, fisiologia e
bioquímica do olho, fazem que seja um sistema relativamente isolado formado por
diferentes estruturas que o protegem frente aos agentes externos (29). O objetivo da
formulação oftálmica é iludir as barreiras do olho sem causar dano permanente aos
tecidos e conseguir a penetração de fármacos no seu interior (30).
A estrutura ocular pode ser classificada em dois segmentos (Figura 4): segmento
anterior (zona na qual se localizam estruturas como a córnea, o cristalino e a câmara
anterior) e o segmento posterior (onde se localiza a retina, a esclerótica, o vítreo e a
câmara posterior). Alem desta divisão geral podem-se diferenciar três camadas
esféricas concêntricas (31,32) :
• A capa externa do globo ocular está protegida pelo crânio e inserido numa
cavidade óssea, a órbita. As estruturas acessórias de maior relevância são os
seis músculos extrínsecos que permitem o movimento ocular, os nervos que os
inervam, as pálpebras e o aparelho lacrimal. Tanto as pálpebras como a
superfície ocular estão protegidos pela conjuntiva. Esta delgada membrana
Pág. 10
mucosa é uma das primeiras barreiras à penetração ocular de fármacos, está
bem vascularizada e tem maior permeabilidade e fluxo de sangue que a córnea.
A parede externa é a esclerótica ou esclera e é formada por tecido conjuntivo e
fibras de colagénio. Esta proporciona proteção ao globo ocular e é responsável
pela sua cor branca. Na parte central é substituída pela córnea também
constituída por fibras de colagénio e é o elemento principal de refração do olho.
Está composto por seis capas e o epitélio constitui um décimo da grossura total.
Esta estrutura é a principal limitação fisiológica que influencia a absorção de um
fármaco por via tópica.
Figura 4 - Partes anatómicas do olho humano (33).
• A capa media é de natureza vascular e está formada por várias estruturas. A iris
é um diafragma formado por músculo liso que rodeia a pupila e permite modificar
o seu diâmetro em função da quantidade de luz. Na ausência de luz tem lugar
uma dilatação da pupila (midríase) e em situações de elevada iluminação tem
lugar uma contração da mesma (miose). A iris contém células com melanina,
pigmento que condiciona a cor dos olhos dependendo da sua quantidade. O
coroides tem uma importante função na nutrição e recolha de resíduos das capas
adjacentes. O corpo ciliar conecta a iris com o humor aquoso. O aparelho
lacrimal é responsável pela produção de lágrimas e de garantir uma correta
drenagem ocular.
Pág. 11
• A capa interna está constituída pela retina, um tecido nervoso sensorial que
contem fotorreceptores.
Embora não se trate de uma estrutura propiamente dita, a película lacrimal é uma
fina capa líquida que recobre as superfícies da córnea e da conjuntiva e tem importantes
funções. A principal aporta uma ação lubrificante, nutritiva e antibacteriana. Tem além
disso uma grande influência no processo de absorção de fármacos (34).
2.4.2 Formas farmacêuticas de aplicação ocular
Os medicamentos oftálmicos são produtos estéreis líquidos, semissólidos ou

sólidos desenhados para a administração no olho, na conjuntiva ou inseridos no saco
conjuntival. As formas farmacêuticas oftálmicas habituais são (35):
• Colírios em solução (podem ser formulados com veículos aquosos ou oleosos).

• Colírios em suspensão (o tamanho de partícula não é superior a 50 µm).
• Pomadas oftálmicas.
• Pó estéril para reconstituição com veículo estéril em forma de preparação
extemporânea.
• Banho ocular ou soluções para irrigação.
• Injetável para ser utilizado por via subconjuntival ou intravítrea.
• Inserto oftálmico
2.4.3 Vias de administração de medicamentos na via ocular
A administração de medicamentos na via ocular implica uma grande dificuldade

devido às características anatómicas do órgão e à grande diversidade de vias de
administração de medicamentos (tópica, periocular, intracamerular, intravítrea e
sistémica) (36). Portanto, quando se formula em oftalmologia, é necessário ter em
consideração a própria barreira biológica que supõe o aparelho ocular e as
características físico-químicas do medicamento.
Ao contrário de outros tecidos, as células da superfície ocular não são estruturas

dispostas para a absorção e destinam-se à proteção de um órgão tão delicado. A
anatomia, fisiologia e bioquímica do olho fazem com que seja um sistema relativamente
isolado, formado por diferentes estruturas que o protegem dos agentes externos. Por
Pág. 12
esse motivo, o tempo que um medicamento permanece no olho de uma fórmula
convencional é de poucos segundos (37–39).
A forma mais comum de administração, por ser a menos invasiva, é a via tópica.
A principal desvantagem é a baixa biodisponibilidade (40), que pode ser explicada
devido à existência de barreiras na superfície ocular que protegem o olho de corpos
estranhos. Após a aplicação do colírio, menos de 5% da dose penetra na córnea e 50 a
90% entra em circulação sistémica através do sangue e capilares linfáticos da conjuntiva
(40). Além disso, acontece uma considerável perda de medicamento devido à citada
absorção sistémica pela conjuntiva e o conduto nasolacrimal. Esta absorção pode ser
potencialmente perigosa na população pediátrica, por isso, ante o vazio terapêutico que
implica a falha de um medicamento adaptado, o medicamento manipulado torna-se
como a opção mais segura e eficaz (41).
Em alguns casos, é necessário garantir que uma quantidade de medicamento

certa chega ao local de ação. A administração por via sistémica resulta pouco efetiva
para este propósito devido à presença das barreiras hematooculares (barreira
hematoaquosa e barreira hematorretiniana) (42). A via de administração de eleição para
estes casos é a injeção intravítrea.
Outra via de administração de aplicação direta mediante injeção é a via

subconjuntival. É utilizada quando o medicamento deve atingir a câmara anterior ou
posterior do olho (43). É de especial importância o pH, a osmolaridade e a limpidez
deste tipo de preparações para evitar desprendimentos de retina, infeções ou variações
com a pressão osmótica intraocular (42,44).
Na Figura 5 estão representadas as diferentes vias de administração por via ocular

faladas anteriormente.
Pág. 13
Figura 5 - Formas de administração de medicamentos por via ocular (45)
O aparelho ocular é um órgão muito sensível onde a tolerância a um medicamento

está associada a parâmetros como osmolaridade, pH e limpidez. Isto influencia
notavelmente a adesão ao tratamento e a eficácia terapêutica, posto que, uma fórmula
mal tolerada causa irritação, aumentando a cintilação e a secreção de lágrima e a
consequente eliminação prematura do medicamento. Portanto, o desenho de um estudo
da estabilidade física química de um medicamento estéril deve incluir a avaliação dos
seguintes parâmetros: limpidez, pH, osmolaridade e esterilidade em diferentes
condições de armazenamento.
2.5 Formulações magistrais objeto de estudo
Tendo por base trabalhos já publicados por outros investigadores e na própria

experiência na prática clínica e na prática profissional dos farmacêuticos responsáveis
do Serviço de Farmácia do Hospital Universitário de Santiago de Compostela fez-se
uma seleção de várias fórmulas com base em diferentes critérios que serão objeto deste
estudo.
Existem numerosas publicações científicas que tratam sobre a aplicação oftálmica

de vários medicamentos elaborados nos serviços de Farmácia Hospitalar, mas
infelizmente, a bibliografia sobre excipientes, métodos de preparação, estabilidade
físico-química são muito menores. Assim, a própria técnica de preparação pode
Pág. 14
influenciar a estabilidade do medicamento e a eficácia terapêutica. O presente trabalho
pretende também avaliar os excipientes, a técnica, o material de acondicionamento e
as condições de armazenamento das fórmulas propostas (46,47).
Nas Tabelas II, IV e VI é mostrada a composição e concentração de fármacos e

excipientes das 3 fórmulas objeto de estudo. É de destacar que as fórmulas foram
elaboradas nos serviços de Farmácia do Hospital Universitário de Santiago de
Compostela, em condições assépticas de trabalho em câmara de fluxo laminar para
assegurar a esterilidade do produto final.
2.5.1 Colírio de ciclopentolato 0,5%
O ciclopentolato é um fármaco que pertence ao grupo dos anticolinérgicos ou

parassimpaticolíticos. O seu mecanismo de ação baseia-se em causar um bloqueio do
parassimpático pelo que impede a função do músculo do esfíncter da iris e do músculo
ciliar. Esta ação é utilizada para vários fins em oftalmologia como são o efeito midriático
(dilatação da pupila) e cicloplegia (paralisia do músculo ciliar) para a exploração da
retina (48). O efeito terapêutico depois da instilação do medicamento começa aos 30
minutos e os efeitos duram até um dia (49). Os fármacos que se utilizam para esta
indicação são o ciclopentolato, a tropicamida e a atropina (50,51).
A absorção processa-se através do conduto nasolacrimal e pode haver absorção

local e sistémica através da conjuntiva. Os efeitos adversos podem ser locais e
transitórios como sensação de ardor, fotofobia ou visão embaçada. Os efeitos adversos
associados à absorção sistémica podem chegar a ser graves em população pediátrica
quando são utilizadas apresentações comerciais destinadas à população adulta
(49,52,53). O quadro clínico que os doentes intoxicados com ciclopentolato apresentam
pode ir desde a alteração do nível da consciência e da atenção, ao comportamento
psicomotor alterado, à dificuldade na linguagem, etc. (54). Têm sido reportados casos
em adultos de síndrome confusional agudo (SCA) devido à sobredosagem com
ciclopentolato já que se trata de um medicamento dose-dependente (55,56).
Para melhorar o perfil de segurança, os Serviços de Farmácia elaboram fórmulas

magistrais de ciclopentolato 0,5% já que os medicamentos comercializados são a 1%
(57). Vários estudos determinam a maior eficácia e segurança do fármaco em população
pediátrica na citada concentração em oposição a outros midriáticos como a tropicamida,
a fenilefrina e a atropina (58,59).
Como é representado na Tabela II, a fórmula A é composta por ciclopentolato e

solução salina balanceada (BSS). Na Tabela III mostra-se algumas das caraterísticas
Pág. 15
físico-químicas do ciclopentolato como solubilidade e a estrutura química (60). Esta
propriedade faz com que seja facilmente solúvel no veículo proposto. O BSS é uma
solução estéril e apirogénica com uma composição iónica que faz com que os
parâmetros de pH e osmolaridade sejam os adequados para a administração ocular
(61,62).
Quanto ao processo de preparação, esta fórmula é elaborada em ambiente

asséptico para manter as condições de esterilidade adequadas embora não exista
bibliografia do modus operandi nem de estudos de estabilidade.
Tabela II – Composição da fórmula A.
Matéria-
Concentração Propriedades SA/EXC
prima
Ciclopentolato 0,5 % Midriático SA
Veículo estéril
BSS q.b.p. 3 ml adaptado à via EXC
ocular
Tabela III – Caraterísticas físico-químicas do ciclopentolato.
Nome Solubilidade Estrutura química
Facilmente solúvel
Ciclopentolato em água e em
etanol 96°
2.5.2 Colírio de ciclopentolato 0,25% - Cloridrato de fenilefrina 1%
O cloridrato de fenilefrina é um fármaco simpaticomimético com efeito seletivo

alfa-adrenérgico que, de maneira indireta, liberta noradrenalina dos depósitos a nível
das terminações nervosas produzindo uma ação estimulante do sistema nervoso central
(SNC) (63). Em oftalmologia, o seu principal uso é como descongestionante da
conjuntiva pelo seu efeito vasoconstritor, em glaucoma de ângulo aberto e pelo seu
Pág. 16
efeito midriático (o efeito pode durar de 3 a 6 horas) (64,65). A combinação com
ciclopentolato faz dele um dos medicamentos de eleição no diagnóstico da retinopatia
do prematuro (ROP).
A ROP é uma patologia rara que afeta crianças prematuras e cursa com um
crescimento anómalo dos vasos sanguíneos na retina. O quadro clínico característico é
o sangramento e posterior cicatrização da retina chegando a produzir a diminuição de
visão e/ou cegueira (66–68)
Embora seja referenciada como uma enfermidade rara, a incidência desta

patologia tem vindo a aumentar porque cada vez há mais bebés prematuros que
sobrevivem, e ,em alguns países, a ROP está associada a 10% dos casos de cegueira
infantil. Do ponto de vista epidemiológico, a incidência é maior no sexo masculino e afeta
igualmente quer a população caucasiana quer a população africana (69).
No que refere à etiologia da enfermidade, os mecanismos fisiopatológicos que a

provocam não estão bem esclarecidos. Os casos de maior gravidade associam-se a
variações da taxa de oxigénio na evolução neonatal e uma elevada taxa de oxigénio ao
nascer e pouco peso.
Para o diagnóstico da enfermidade no doente prematuro é necessário realizar

uma exploração do fundo do olho mediante o efeito midriático de um fármaco com um
perfil de segurança adequado (70–72). A combinação de ciclopentolato 0,25% e
cloridrato de fenilefrina1% (fórmula B) é uma opção segura e eficaz e consegue o efeito
midriático requerido para a exploração oftalmológica com a instilação de uma só gota,
especialmente em bebés prematuros onde o risco por toxicidade sistémica pode ser
crítico (72).
Pág. 17
Olho normal Olho com ROP
Figura 6 - Retinopatia do prematuro.
Atualmente em Espanha não se comercializa nenhum medicamento que associe

estes dois fármacos na concentração anteriormente citada. A elaboração mediante
formulação magistral deste medicamento converte-se numa opção terapêutica com
maior eficácia e segurança neste tipo de pacientes (44). Não existe bibliografia de
referência em relação ao método de elaboração e estabilidade da fórmula citada, por
isso, o estudo da estabilidade desta fórmula magistral traria maior segurança na prática
clínica.
Como é representado na Tabela IV, a fórmula B é composta por ciclopentolato,

cloridrato de fenilefrina e solução salina balanceada (BSS). Na Tabela IV mostra-se
algumas das propriedades físico-químicas do cloridrato de fenilefrina. Estas
caraterísticas faz com que seja facilmente solúvel no veículo proposto (73).
Tabela IV – Composição da fórmula B.
Matéria-prima Concentração Propriedades SA/EXC
Cloridrato de
1% Midriático SA
fenilefrina
Ciclopentolato 0,25% Midriático SA
Veículo estéril
ocular
Pág. 18
Tabela V – Caraterísticas físico-químicas do cloridrato de fenilefrina.
Nome Solubilidade Estrutura química
Facilmente
Cloridrato de
solúvel em água
fenilefrina
e em etanol 96°
2.5.3 Seringa de cloridrato de fenilefrina 1.5%
O cloridrato de fenilefrina apresenta uma marcada ação agonista adrenérgica α1

que provoca vasoconstrição. Esta propriedade é utilizada no tratamento do Síndrome
da Iris Flácida Intraoperatório (IFIS).
O IFIS é uma patologia que pode aparecer durante a intervenção de cirurgia de

cataratas em doentes que tenham recebido tratamento farmacológico com fármacos
adrenérgicos α1 (tamsulosina, doxazosina) (38). O seu mecanismo de ação baseia-se
em inibir de forma seletiva os recetores α1 da próstata, recetores que também se
encontram no músculo dilatador da pupila. Este bloqueio contínuo conduz à atrofia do
músculo produzindo uma má dilatação da pupila pré-operatória, contração pupilar
intraoperatória e iris flácida durante as incisões que se realizam na cirurgia de cataratas
(74,75). Foram descritos casos de IFIS vários anos depois de ter suspendido o
tratamento com tamsulosina, e os estudos indicam que a síndrome acontece de 4 a 6
meses depois do início do tratamento com bloqueadores adrenérgicos α (76,77).
Pág. 19
Figura 7 - Aplicação de medicamentos via intracamerular.
Entre as estratégias farmacológicas mais eficazes para a resolução da IFIS

encontra-se o uso de fenilefrina intracamerular administrada por injeção (78,79). A
fenilefrina é um fármaco agonista adrenérgico que estimula de forma seletiva os
recetores α1 mediante a libertação de catecolaminas provocando a vasoconstrição e a
dilatação da pupila (80). Os fármacos administrados a nível intracamerular têm
demonstrado ser um tratamento mais simples e menos traumático que outras
estratégias não farmacológicas como o uso de ganchos retratores da iris ou anéis de
expansão pupilar (81).
A fenilefrina para injeção intracamerular não se encontra comercializada em

Espanha e prepara-se como fórmula magistral. Vários estudos confirmam a estabilidade
físico-química quando o armazenamento se faz em frascos de vidro âmbar tipo I, com
rolha de borracha e cápsula de alumínio (78,81,82). O presente trabalho contempla o
estudo da estabilidade do cloridrato de fenilefrina 1,5% em seringas pré-carregadas
(fórmula C), acondicionamento que facilitaria o uso na prática clínica.
Como é representado na Tabela VI, a fórmula C é composta por cloridrato de

fenilefrina e BSS. Como já foi referido anteriormente, este composto é facilmente solúvel
em água e também no veículo proposto. Vários estudos comparam parâmetros como o
pH e a osmolaridade utilizando outros veículos para o fármaco (83,84). Os resultados
indicam que o uso de BSS versus cloreto de sódio 0,9% (NaCl 0,9%) apresenta uns
valores de pH e osmolaridade mais adequados para a administração intracamerular.
Pág. 20
Tabela VI – Composição da fórmula C.
Matéria-prima Concentração Propriedades SA/EXC
Cloridrato de fenilefrina 1,5% Midriático SA
Veículo estéril
ocular
2.6 Estudo de estabilidade de formulações magistrais oftálmicas
Foi desenhado um estudo da estabilidade completo de 3 fórmulas magistrais de

uso em oftalmologia que atendem às necessidades médicas não resolvidas pela falta
de disponibilidade de medicamentos comercializados. A estabilidade química, física e
microbiológica vai ser avaliada em condições específicas de armazenamento usando
material de acondicionamento específico que também facilita a prática clínica. O objetivo
é, portanto, garantir que as fórmulas desenvolvidas sejam eficazes e estáveis no
momento da administração no período de tempo analisado (85).
Um estudo de estabilidade devidamente projetado é realizado seguindo as

diretrizes que determinam as Farmacopeias e o Comité de Harmonização Internacional
(ICH) que definem a estabilidade de um fármaco ou substância ativa como a capacidade
de preservar as suas propriedades física, química, microbiológica e biofarmacêutica
originais durante todo o seu período de conservação e uso (86). As características de
qualidade são representadas pela doseamento da substância ativa, pela manutenção
da forma galénica, pelas características organoléticas, pelo estado microbiológico e
toxicológico e pela atividade terapêutica (87–90).
A estabilidade química é um dos fatores estudados que determinam a qualidade

da fórmula. Os meios utilizados para a dissolução da substância ativa, excipientes ou
pH são elementos que afetam a estabilidade. O estudo microbiológico adquire especial
importância por tratar-se de uma forma farmacêutica obrigatoriamente estéril. O
crescimento de microrganismos, além de produzir uma possível infeção no paciente,
pode causar variações no pH que afetam a estabilidade da fórmula (91).
A estabilidade física é outro fator que condiciona a qualidade da fórmula. Durante

o armazenamento de um medicamento não deve produzir-se cristalização,
sedimentação e outros processos físicos. Estos fenómenos serão estudados mediante
observação visual (90).
Pág. 21
A estabilidade de um medicamento vem determinada também pelas propriedades
físico-químicas das substâncias ativas (solubilidade, tamanho de partícula,
fotossensibilidade, etc.). Estas propriedades e a seleção dos excipientes determinam
que uma fórmula seja formulada sob a forma de solução ou suspensão com as
diferenças galénicas que isso implica (92).
Devido à alta frequência de uso desses medicamentos, os serviços de farmácia

aconselham ter um stock mínimo disponível para ser usado imediatamente. Na ausência
de literatura científica e na ausência de dados de estabilidade e esterilidade, o valor
predeterminado de uso é de tão só 3 dias armazenado em frio. O objetivo do presente
estudo é obter dados que permitam estender o período de uso (58).
Foram preparadas duas soluções midriáticas para uso em população pediátrica

que contenham ciclopentolato 0,5% e outra com cloridrato de fenilefrina 1% e
ciclopentolato 0,25%. Além disso, preparou-se uma solução de cloridrato de fenilefrina
1,5 % acondicionada em seringa pré-carregada. Todas as fórmulas foram elaboradas
utilizando técnicas assépticas adequadas em câmara de fluxo laminar (81). De cada
fórmula, prepararam-se 3 lotes (A, B e C) de 2 unidades para cada condição de
armazenamento.
A escolha das condições do ensaio foi levada a cabo segundo as recomendações

das guidelines de Harmonização (ICH) sobre estabilidade e provas de novas
substâncias e produtos. As condições de armazenamento estudadas foram temperatura
ambiente (25 °C ± 2 ºC), refrigeração (4-8 °C ± 1 °C) e condições de envelhecimento
aceleradas em estufa (40 °C ± 0,5 ºC). As amostras mantiveram-se em recipientes de
polipropileno para as fórmulas de solução de ciclopentolato 0,5% e solução de cloridrato
de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25%. As amostras de solução de cloridrato de
fenilefrina 1,5% mantiveram-se em seringas. Para cada condição de armazenamento
prepararam-se 3 lotes. Todas as amostras permaneceram protegidas da luz.
A cada dia, as amostras foram avaliadas por meio de inspeção visual, medição de
pH e análise de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
Para a avaliação da esterilidade, diversas amostras são analisadas no dia do

fabrico e no último dia, em todos os lotes. Os controlos microbiológicos ambientais
também foram realizados por contato e sedimentação consoante as especificações da
RFE (26).
São consideradas mudanças significativas nas fórmulas magistrais objeto de

estudo durante o tempo e condições determinadas as numeradas a seguir (93):
Pág. 22
1. Mudanças superiores a 10% da concentração em relação ao valor inicial.
2. Mudanças nas propriedades físicas que não cumpram os critérios de
aceitação para o aspeto (cor, turbidez, sedimentação...)
3. Valores de pH fora do intervalo de aceitação (6,5-8,5)
4. Crescimento microbiológico em qualquer uma das amostras analisadas.
Pág. 23
3 Materiais e métodos
3.1 Materiais
Os produtos e equipamentos utilizados tanto na preparação das formulações

como do método analítico estão referidas nas Tabelas VII, VIII e IX.
Tabela VII - Matérias-primas utilizadas.
Matéria-prima Fabricante/Lote
Cloridrato de fenilefrina Acofarma, 170603-E-1
Ciclopentolato Uquifa, 13001610003
Fosfato potássico Acofarma, 180621
Solução tampão fosfato salino

Alcon
(BSS) pH 7,5
Acetonitrilo grau HPLC Fischer, 1714902
Serviços Farmacéuticos do
Água purificada (Milli-Q)
Hospital de Santiago
Solução padrão pH 4, pH 7 HANNA®
Tabela VIII - Equipamento utilizado.
Equipamento Modelo
Câmara de fluxo
Telstar AH-100
laminar vertical
Frigorífico LIEBHERR LKUV 1613
Agilent 1260 series HPLC-

Cromatógrafo
PAD System
Estufa Heraeus, Alemanha
HANNA® HI5221,
Potenciómetro
Alemanha
Balança analítica Cobos JT-120AI
Pág. 24
Tabela IX - Material utilizado.
Material Origem/Lote
Frascos para colírio de polietileno de alta Guinama,

densidade Espanha/0082205
Merck-Millipore,
Filtro stericup 0,22 µm
Alemanha
Material de vidro (Erlenmeyer, vidro de

Diversos
relógio, gobelet…)
Sistema de filtração por vazio 250 ml Jet Biofil, China
Seringas de 1 ml de polietileno BD Plastipack
3.2 Método de preparação
Uma vez selecionadas, as formulações elaboraram-se com a composição

indicada e seguindo o modus operandi referido em cada uma delas:
Fórmula A: solução de ciclopentolato 0,5%.
A composição da fórmula elaborada está representada na Tabela X.
Tabela X – Composição da fórmula A.
Matéria-prima Concentração (m/v)
Ciclopentolato 0,5 %
BSS q.b.p. 3 ml
Preparam-se 3 lotes de colírios (A, B e C), dois colírios de cada lote. Cada um dos
lotes contará com 50 colírios. Para as 3 condições diferentes será preciso elaborar 150
colírios no total. Cada um deles é preenchido com 3 ml da formulação, por isso, são
preparados 150 ml da citada fórmula 3 vezes (3 lotes mãe).
1. Parte-se de cloridrato de ciclopentolato, matéria-prima.

2. Pesa-se a quantidade necessária de cloridrato de ciclopentolato (0,75 g) e
dilui-se com BSS até à quantidade desejada (150 ml). Para o processo de
Pág. 25
dissolução são utilizados frascos de plásticos assépticos e agitação manual
durante uns minutos. O BSS utilizado está armazenado em ampolas de 10 ml.
3. Cada lote é filtrado por filtro Biofil 0,22 µm. Este dispositivo permite ser
conectado com um sistema de vazio reduzindo o tempo de filtrado.
4. Cada lote é etiquetado e transferido para o interior da câmara de fluxo laminar.
5. Utilizando seringas estéreis, encher 3 ml em frasco de colírio plástico estéril.
6. Fechar os frascos e etiquetar.
Fórmula B: solução de cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25%
A composição da fórmula elaborada está representada na Tabela XI.
Tabela XI – Composição da fórmula B.
Matéria-prima Concentração
Cloridrato de fenilefrina 1%
Ciclopentolato 0,25%
BSS q.b.p. 3 ml
Preparam-se 3 lotes de colírios (A, B e C), dois colírios de cada lote. Cada um dos
lotes contará com 50 colírios. Para as 3 condições diferentes será preciso elaborar 150
colírios no total. Cada um deles é preenchido com 3 ml da formulação, por isso, iremos
preparar 150 ml da citada fórmula 3 vezes (3 lotes mãe).
1. Parte-se de cloridrato de fenilefrina e cloridrato de ciclopentolato, matéria-prima.

2. Pesa-se a quantidade necessária de cloridrato de fenilefrina (1,5 g) e de
cloridrato de ciclopentolato (0,375 g). Diluem-se com BSS até à quantidade
desejada (150 ml). Para o processo de dissolução são utilizados frascos de
plásticos assépticos e agitação manual durante uns minutos. O BSS utilizado
está armazenado em ampolas de 10 ml.
3. Cada lote é filtrado por um filtro Biofil 0,22 µm. Este dispositivo permite ser
5. Utilizando seringas estéreis, encher 3 ml em frasco de colírio plástico estéril.
6. Fechar os frascos e etiquetar.
Pág. 26
Fórmula C: solução de cloridrato de fenilefrina 1,5% (seringa pré-carregada)
A composição da fórmula elaborada está representada na Tabela XII.
Tabela XII – Composição fórmula C.
Cloridrato de fenilefrina 1,5%
BSS q.b.p. 1 ml
Preparam-se 3 lotes de seringas (A, B e C), duas seringas de cada lote. Cada um
dos lotes contará com 50 seringas. Para as 3 condições diferentes será preciso elaborar
150 seringas no total. Cada uma delas é preenchida com 1 ml da formulação, por isso,
iremos preparar 50 ml da citada fórmula 3 vezes (3 lotes mãe).
1. Parte-se de cloridrato de fenilefrina matéria-prima.

2. Pesa-se a quantidade necessária de cloridrato de fenilefrina (0.75 gr) e dilui-se
com BSS até à quantidade desejada (50 ml). Para o processo de dissolução são
utilizados frascos de plásticos assépticos e agitação manual durante uns
minutos. O BSS utilizado está armazenado em ampolas de 10 ml.
3. Cada lote é filtrado por filtro Biofil 0,22 µm. Este dispositivo permite ser
5. Utilizando seringas de acondicionamento carregar cada uma delas com 1 ml da
formulação.
6. Colocar a tampa da seringa e etiquetar.
Preparação da solução tampão.

A composição da solução tampão fosfato utilizada está representada na Tabela
XIII.
Pág. 27
Tabela XIII – Composição da solução de tampão de fosfato.
Fosfato monopotássico 2,72 g
HCl 0,1N q.b.p. pH 6
API q.b.p. 1000 ml
Para a preparação da solução de tampão de fosfato 0,02 M pH 6 (2,72 g/L

KH2PO4) é necessário pesar 2,72 g de fosfato monopotássico (KH2PO4 ) e diluir em
1000 ml de água para injetáveis (API). Adicionar com agitação constante a quantidade
necessária de ácido clorídrico (HCl 0,1N) até atingir pH 6. Filtrar com ajuda de vazio e
conservar em frasco de vidro.
3.3 Métodos de caracterização
3.3.1 Características organoléticas
A Real Farmacopeia Espanhola especifica que os colírios em solução devem estar

livres de partículas que possam provocar irritação (26). Nas formulações estudadas é
avaliada a limpidez, a ausência de precipitados e a cor seguindo um método
observacional no início e no fim do estudo.
3.3.2 Esterilidade
Desde o ponto de vista microbiológico avaliou-se a esterilidade do medicamento

enviando amostras de colírio e seringa ao serviço de microbiologia do Hospital
Universitário de Santiago de Compostela. As amostras utilizadas foram as recolhidas no
próprio dia da preparação e no último dia por cada condição de armazenamento
proposta no estudo. Para o cultivo líquido de bactérias foi utilizado um meio enriquecido
de agar sangue e tioglicolato sódico. Este método é o aconselhado para a deteção de
bactérias aeróbicas e anaeróbicas. Para o cultivo de fungos é utilizado meio Agar
Saboureaud. As amostras foram cultivadas a 37 °C por um período de 48 h. No final de
cada período de incubação foi observado e determinado o crescimento microbiológico.
No Anexo I são sumariadas as diferentes estirpes de bactérias que precisam ser
analisadas segundo a RFE para as preparações estéreis junto com o ensaio de
idoneidade de método (94).
Pág. 28
3.3.3 Doseamento
O método analítico utilizado para a determinação das formulações objeto de

estudo foi validado previamente pelo grupo de investigação da SEFH em relação à
linearidade, exatidão, precisão e limites de deteção e quantificação (95). Para o
doseamento foi utilizado um equipamento cromatográfico Agilent 1260 series
HPLC-PAD System. Como fase estacionária utilizou-se uma coluna Zorbax Eclipse Plus
C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm, Agilent) a 40 °C. A fase móvel utilizada foi tampão fosfato
0,02 M pH 6 (2,72 gr/L KH2PO4) e como modificador orgânico acetonitrilo de grau
HPLC. O método analítico foi validado.
Os coeficientes de variação da concentração estimada em vários pontos com

respeito à concentração teórica foi menor do que 10%. A exatidão estimada a partir do
erro relativo está por debaixo dos níveis estabelecidos. Na Tabela XIV mostra-se as
equações das curva de calibração e o respetivo coeficiente de determinação (R2) dos
fármacos utilizados (fenilefrina e ciclopentolato).
Tabela XIV – Equações das curvas de calibração e coeficientes de determinação.
Fármaco Curva de calibração R2
Fenilefrina Y = -34.78 + 2,954 X – 0,0001341 X2 0,9999
Ciclopentolato Y = 1.207 X + 48.83 0,9963
As condições cromatográficas utilizadas são a descritas a seguir: partindo de uma

composição de 98% de tampão fosfato 0,02 M pH 6 e 2% de acetonitrilo, mudar em
gradiente linear em 5 minutos para 2% de tampão fosfato 0,02 M pH 6 e 98% de
acetonitrilo. A seguir, em um minuto são recuperadas as condições iniciais e permanece
um minuto, antes de injetar a nova amostra, para estabilizar a coluna. O fluxo
estabelecido foi de 1 ml/min e uma quantidade de amostra de 5 µl foi injetada. A
determinação foi realizada a um comprimento de onda de 254 nm quer para o cloridrato
de fenilefrina quer para o ciclopentolato. Estas condições estão resumidas na
Tabela XV.
Pág. 29
Tabela XV - Condições cromatográficas.
Comprimento
Volume
Fármaco Solvente Fase móvel Fluxo de onda do
de injeção
detetor
Tampão
1
Ciclopentolato BSS fosfato 5 l 254 nm
ml/min
0,02 M pH 6
Ciclopentolato Tampão
1
+ cloridrato de BSS fosfato 5 l 254 nm
ml/min
fenilefrina 0,02 M pH 6
Tampão
Cloridrato de 1
BSS fosfato 5 l 254 nm
fenilefrina ml/min
0,02 M pH 6
3.3.4 pH
O pH das amostras determinou-se com o objetivo de conhecer a sua evolução

com o tempo. Foi utilizado o potenciómetro HANNA® HI5221 calibrado com soluções
padrão pH 4,0005 e pH 7,000 HANNA®.
As medidas realizaram-se em paralelo às leituras cromatográficas nos dias 0, 1,

2, 3, 4, 7 e 15. Para poder realizar a determinação, uma quantidade da solução
armazenada no material de acondicionamento respetivo para cada formulação (frasco
colírio e seringa) foi transferida para viais de vidro. Esta embalagem foi a escolhida
também para o doseamento por HPLC realizado a posteriori.
Pág. 30
4 Resultados e discussão
4.1 Fórmula A: solução de ciclopentolato 0,5%
4.1.1 Análise das características organoléticas
Durante o período de estudo não foram observadas alterações nas propriedades

físicas como a cor, a turbidez ou precipitação. No fim do estudo, a fórmula A apresenta-
-se como um líquido transparente e incolor livre de partículas em suspensão.
4.1.2 Análise microbiológica
Nos ensaios realizados nas amostras da citada fórmula para as diferentes

condições de armazenamento e nos dias indicados na Tabela XVI a presença de
microrganismos foi negativa (-).
Tabela XVI – Resultados do ensaio microbiologico.
Estripes analisadas Dia 0 Dia 15
Bactérias aeróbias
(Staphylococcus aureus, Bacillus (-) (-)
subtilis, Pseudomonas aeruginosa)
Bactérias anaeróbias
(-) (-)
(Clostridium sporogenes)
Fungos
(Candida albicans, Aspergillus (-) (-)
brasiliensis)
4.1.3 Doseamento
Os resultados do doseamento medidos para a fórmula A no período de tempo

estudado e nas 3 condições de armazenamento diferentes estão representados na
Figura 8.
Os resultados dos valores obtidos são comparados com os limites especificados

no estudo de estabilidade entre 90-110% relativamente ao valor teórico de teor da
substância ativa.
Pág. 31
Nas preparações mantidas à temperatura ambiente o valor médio de teor em
ciclopentolato não sofreu mudanças significativas até ao terceiro dia. É a partir deste dia
que o fármaco se começa a degradar e verifica-se uma notável diminuição do teor.
Durante o ensaio das amostras mantidas em frigorífic, o o valor médio de teor de

ciclopentolato foi muito próximo dos valores iniciais verificando diferenças não
significativas nos dias intermédios.
Nas preparações guardadas em estufa os resultados obtidos verificam uma forte

degradação do ciclopentolato a partir do primeiro dia de estudo chegando no fim do
mesmo a valores de teor abaixo de 50%.
Os resultados dos doseamentos mostram que durante os 15 dias de estudo tão

só na fórmula armazenada em frigorífico, o teor em substância ativa se manteve nos
limites especificados relativamente ao valor teórico.
+ 10%
100
% ciclopentolato
- 10%
Frigorífico (4ºC)
50
Ambiente (25ºC)
Estufa (40ºC)
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 8 – Concentração do ciclopentolato na fórmula A ao longo do tempo.
4.1.4 Análise do pH
Os valores de pH medidos para a fórmula A no período de tempo estudado e nas

3 condições de armazenamento diferentes são representados na Figura 9. Durante os
2 primeiros dias de estudo, as médias dos valores de pH mantiveram-se dentro do limite
estabelecido (6,5-8,5) para as três condições de armazenamento. A partir do dia 3 os
valores de pH começaram a ser inferiores e nas preparações guardadas em estufa
atingiram um valor inferior a 6.
Pág. 32
As preparações guardadas à temperatura ambiente e no frigorífico mantiveram
um valor de pH estável dentro do limite estabelecido desde o dia 4 até o final do ensaio
(dia 15). Verifica-se que as variações de pH mais significativas são as preparações
conservadas em estufa apresentando valores inferiores ao valor inicial. Verifica-se que
no final do estudo, as fórmulas guardadas no frigorífico e à temperatura ambiente o pH
analisado encontra-se dentro do limite estabelecido e próximo ao pH inicial, existindo
algumas variações nos dias intermédios de ensaio não significativas.
8
+ 10%
6 - 10%
pH
4 Frigorífico (4ºC)
Ambiente (25ºC)
2 Estufa (40ºC)
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 9 – Variação do pH do colírio de ciclopentolato 0,5% ao longo do tempo.
4.2 Fórmula B: solução de cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato

0,25%

físicas como a cor, a turbidez ou precipitação. No fim do estudo, a fórmula B apresenta-
Nos ensaios realizados nas amostras da citada fórmula para as diferentes

condições de armazenamento e nos dias indicados na Tabela XVII, a presença de
Pág. 33
Tabela XVII – Resultados do ensaio microbiológico.
(-) (-)
Fungos
brasiliensis)
4.2.3 Doseamento
Os resultados do doseamento medidos para a fórmula B, no período de tempo

estudado e nas 3 condições de armazenamento diferentes, estão representados nas
Figuras 10 e 11.
A variação da concentração de ciclopentolato ao longo do tempo de estudo para

a fórmula B está representado na Figura 10. As preparações guardadas à temperatura
ambiente mantêm-se estáveis até ao dia 7, chegando a um valor de teor inferior ao limite
estabelecido de 90%.
Nas formulações armazenadas no frigorífico, os resultados do doseamento do

ciclopentolato foram sempre superiores aos obtidos nas preparações acondicionadas à
temperatura ambiente como foi referido anteriormente. No entanto, existem ligeiras
variações pouco significativas nos dias intermédios, sendo de realçar que o valor esteve
sempre dentro das especificações.
Nas preparações guardadas em estufa, os resultados obtidos mostram a mesma

tendência de degradação do ciclopentolato que na fórmula A a partir do primeiro dia de
estudo.
Pág. 34
Frigorífico (4ºC)
100
Ambiente (25ºC)
% ciclopentolato
Estufa (40ºC)
50
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 10 – Concentração de ciclopentolato na fórmula B ao longo do tempo.
Os resultados de doseamento obtidos para o cloridrato de fenilefrina na fórmula B

(Figura 11) mostraram um fármaco quimicamente estável para as três condições de
armazenamento durante os 15 dias de estudo.
+ 10%
100
- 10%
% fenilefrina
Frigorífico (4ºC)
50
Ambiente (25ºC)
Estufa (40ºC)
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 11 – Concentração do cloridrato de fenilefrina na fórmula B ao longo do tempo.
Pág. 35
Os valores de pH medidos para a fórmula B no período de tempo estudado e nas

3 condições de armazenamento diferentes estão representados na Figura 12.
Durante os 3 primeiros dias de estudo, as médias dos valores de pH

mantiveram-se dentro do limite estabelecido (6,5-8,5) para as três condições de
armazenamento. A partir do dia 3, os valores de pH começaram a ser inferiores e nas
preparações guardadas em estufa atingiram um valor inferior a 6.
As preparações guardadas à temperatura ambiente e no frigorífico mantiveram

um valor de pH estável dentro do limite estabelecido desde o dia 4 até o final do ensaio
(dia 15). Verifica-se que as variações de pH mais significativas são as preparações
conservadas em estufa apresentando valores inferiores ao valor inicial. Verifica-se que
no final do estudo, as fórmulas guardadas no frigorífico e à temperatura ambiente o pH
analisado encontra-se dentro do limite estabelecido e próximo ao pH inicial, existindo
algumas variações nos dias intermédios de ensaio não significativas.
Os valores de pH obtidos para esta formulação são similares aos da fórmula A,

que contém só ciclopentolato, o que faz pensar com que a molécula mais instável é a
do ciclopentolato.
8
+ 10%
6 - 10%
Frigorífico (4ºC)
pH
4
Ambiente (25ºC)
2 Acelerado (40ºC)
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 12 - Variação do pH do cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25% ao

longo do tempo.
Pág. 36
4.3 Fórmula C: solução de fenilefrina cloridrato 1,5% (seringa pré-
carregada)

físicas como a cor, a turbidez ou precipitação. No fim do estudo a fórmula C apresenta-
Nos ensaios realizados das amostras da citada fórmula para as diferentes

condições de armazenamento e nos dias indicados na Tabela XVIII a presença de
Tabela XVIII – Resultados do ensaio microbiologico.
(-) (-)
Fungos
brasiliensis)
4.3.3 Doseamento
Os resultados do doseamento medidos para a fórmula C no período de tempo

estudado e nas 3 condições de armazenamento diferentes estão representados na
Figura 13.
Nas preparações mantidas em todas as condições de armazenamento, o valor

médio de teor em cloridrato de fenilefrina não sofreu mudanças significativas até ao fim
do estudo verificando ser um fármaco muito estável até em meios de acondicionamento
que não garantem a esterilidade e não protegem da luz.
Pág. 37
+ 10%
100
- 10%
% fenilefrina
Frigorífico (4ºC)
50
Ambiente (25ºC)
Estufa (40ºC)
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 13 – Concentração de cloridrato de fenilefrina na fórmula C ao longo do tempo.
Na Figura 14 observa-se as variações dos valores de pH ao longo dos ensaios de

estabilidade nas três condições de conservação.
Verifica-se que no final do estudo, as fórmulas guardadas em qualquer uma das

condições de armazenamento apresentam um valor de pH dentro do limite estabelecido
e próximo ao pH inicial, existindo algumas variações nos dias intermédios de ensaio não
significativas.
8
+ 10%
6 - 10%
Frigorífico (4ºC)
pH
4
Ambiente (25ºC)
Estufa (40ºC)
2
0
0 5 10 15
Tempo (dias)
Figura 14 –Variação do pH do cloridrato de fenilefrina ao longo do tempo.
Pág. 38
Estes resultados permitem verificar que nas formulações com ciclopentolato
(fórmula A e fórmula B) a estabilidade só pode ser garantida quando são armazenadas
em frigorífico. Para as restantes condições de armazenamento existe uma degradação
da substância ativa nos primeiros dias de estudo.
Analisando o pH destas fórmulas, no dia de elaboração este situa-se entre 6,0-

6.5, sendo considerado adequado para as condições fisiológicas do olho. Os estudos
publicados por Guillory et al (96) e Yanet et al. (97) verificam que o pH alcalino favorece
a hidrólise do ciclopentolato aparecendo produtos de degradação que acidificam o meio.
Esta pode ser a resposta para que a estabilidade do ciclopentolato dissolvido em BSS
(veículo proposto para a fórmula A) seja de poucos dias em relação a outros veículos
que atingem estabilidades de 60 dias.
Confirma-se que os excipientes escolhidos têm influência na estabilidade da

fórmula, portanto, devem ser valorazados vários fatores, como a compatibilidade
fisiológica e a estabilidade físico-química.
Como foi referido anteriormente, a estabilidade da fórmula B é semelhante à

fórmula com ciclopentolato 0,5%, sendo esta somente de 15 dias em frigorífico. O
estudo de Camp et al. 2018 (98) mostra a estabilidade de uma fórmula de
ciclonpentolato e fenilefrina por mais de 60 dias, armazenado em frigorífico. Assim
mesmo, pode ser valorizada a hipótese de que a prematura degradação da fórmula B
esteja relacionada com a hidrólise do ciclopentolato quando é utilizado um veículo
alcalino como o BSS.
Por outra parte, esta desvantagem físico-química torna-se numa vantagem sob o
ponto de vista galénico, dado que, o uso de BSS como veículo permite um método de
elaboração muito rápido (fator altamente valorizado pelos serviços de farmácia do
hospital) e obter uma fórmula com umas características de pH e osmolaridade
perfeitamente compativéis com o olho.
A revisão bibliográfica de vários estudos de estabilidade confirmam os resultados

obtidos no presente estudo. A fórmula C, com cloridrato de fenilefrina, trata-se de um
medicamento muito estável a diferentes concentrações e em diferentes condições de
armazenamento (64,89).
Através da análise da fórmulas B e C, pode verificar-se que a estabilidade do

cloridrato de fenilefrina é independente do veículo utilizado. No trabalho publicado por
Riestra et al (84) verifica que a estabilidade do cloridrato de fenilefrina em cloreto de
sódio a 0,9% e em BSS acondicionado em frasco colírio, é de 6 meses. Devido a este
Pág. 39
facto, podemos supôr que a fórmula magistral objeto deste estudo poderia ser estável
para além dos 15 dias.
Para o presente estudo foi utilizado cloridrato de fenilefrina matéria-prima e os

resultados de estabilidade são semelhantes aos estudos realizados partindo de um
medicamento comercializado. A vantagem de utilizar matéria-prima pura radica na
simplicidade da fórmula, de tal modo que só é necessário dissolver a citada susbtância
ativa em BSS para ter uns parâmetros de pH e osmolaridade perfeitamente compatíveis
para a aplicação intracamerular. Os medicamentos comercializados têm uma
composição mais complexa, com sistemas tampão, conservantes e outros excipientes
que podem provocar com maior probabilidade efeitos adversos (52,98).
O presente estudo aporta dados de estabilidade em seringa, material de

acondicionamento que não está desenhado especificamente para manter as condições
de esterilidade e de proteção da luz. Os resultados permitem verificar que é estável
durante 15 dias em todas as condições de armazenamento estudadas.
Conhecer estos dados permite aos serviços de farmácia acondicionar diretamente

a fórmula em seringa e não em frasco colírio. Deste modo, em caso de urgência clínica
pode ser utilizado rapidamente.
Pág. 40
5 Conclusão
A formulação de medicamentos para a via oftálmica por parte dos serviços de

farmácia hospitalar é uma necessidade para poder oferecer tratamentos eficazes aos
doentes que assim o requeiram.
Em alguns casos, converte-se na única alternativa ao não estar disponível um

medicamento comercializado ou que não apresente risco de efeitos adversos.
O uso de medicamentos por via ocular formulados inicialmente para a via

parenteral compreende elevados riscos de toxicidade já que parâmetros como a
osmolaridade e o pH não estão adaptados a esta via. Esta evidência outorga
importância ao desenvolvimento de formulações adaptadas à via ocular e de estudos
da estabilidade física, química e microbiológica que garantam a sua eficácia e
segurança.
Em relação às medições de pH, inicialmente todas as formulações apresentaram

pH adequado para a administração oftálmica (cerca de 6,5 a 7,5). Foram observadas
variações significativas de pH nas formulações que continham ciclopentolato (fórmula A
e fórmula B). Para a fórmula A, durante o ensaio das amostras mantidas em frigorífico
e a temperatura ambiente o valor médio de pH situa-se dentro dos limites estabelecidos.
Para a fórmula B, verifica-se que a estabilidade da substância activa só acontesse

quando é armazenado em frigorífico. Tanto a fórmula A como a B não são estáveis
quando são submetidas a ensaios acelerados. Portanto pode ser verificado que as
diferentes condições influenciam a estabilidade das preparações no que refere ao pH
menos na fórmula C com cloridrato de fenilfrina com substância activa.
Para as amostras da fórmula A mantidas à temperatura ambiente o doseamento

do ciclopentolato mostrou mudanças muito significativas baixando dos 90% já ao
terceiro dia. Nas preparações guardadas em estufa os resultados obtidos verificam uma
forte degradação da substância ativa logo a partir do primeiro dia de estudo chegando
a valores abaixo de 50% no fim do mesmo. Durante o ensaio das amostras mantidas
em frigorífico o doseamento do ciclopentolato foi muito próximo dos valores iniciais
verificando diferenças não significativas nos dias intermédios. Nesta fórmula só as
condições de armazenamento com refrigeração (4-8 °C ± 1 °C) garantiram a
estabilidade para o período de estudo de 15 dias. Assim é possível afirmar um prazo de
utilização de 15 dias desta fórmula desde que conservada em frigorífico (temperatura
inferior a 8 °C).
Pág. 41
Para as amostras da fórmula B mantidas à temperatura ambiente o doseamento do
ciclopentolato mostrou mudanças significativas a partir do sétimo día de estudo
baixando do 90%. Nas preparações guardadas em estufa, os resultados seguem a
mesma tendência de degradação da fórmula A logo a partir do primeiro dia de estudo.
Nas amostras armazenadas em frigorífico, o valor médio de teor de ciclopentolato foi
muito próximo dos valores iniciais verificando diferenças não significativas nos dias
intermédios. Os resultados de doseamento obtidos para o cloridrato de fenilefrina
mostraram um fármaco quimicamente estável para as três condições de
armazenamento durante os 15 dias de estudo. Nesta fórmula só as condições de
armazenamento com refrigeração (4-8 °C ± 1 °C) garantiram a estabilidade para o
período de estudo de 15 dias. Assim é possível afirmar um prazo de utilização de 15
dias desta fórmula desde que conservada em frigorífico (temperatura inferior a 8 °C).
Nas preparações da fórmula C mantidas em todas as condições de

armazenamento, o valor médio de teor em cloridrato de fenilefrina não sofreu mudanças
significativas até ao fim do estudo. Assim é possível afirmar um prazo de utilização de
15 dias para as três condições de armazenamento, utilizando seringas como material
de acondicionamento.
Verificou-se que a técnica de elaboração mediante técnica asséptica foi adequada

visto que não foi detetado crescimento microbiano em nenhuma das preparações
estudadas ao longo do tempo. A condição de esterilidade, um dos parâmetros mais
importante em formulações destinada a via ocular, foi adequada para todas as
formulações em todas as condições estudadas.
Relativamente às características organoléticas, todas as formulações

apresentaram resultados positivos para as 3 condições de armazenamento. Pode ser
verificado também que nenhuma anormalidade macroscópica (mudanças de cor,
turbidez ou precipitação) foi observada em qualquer uma das formulações ao longo do
tempo do estudo.
Com os estudos realizados foram atingidos os objectivos previstos, obtendo dados

de estabilidade físico-química e microbiológica que permitem determinar o período de
validade e as condições de conservação para as 3 fórmulas objecto de estudo.
Pág. 42
6 Anexos
Anexo I: Estirpes de microorganismos analizados em preparações estéreis segundo a

RFE.
Pág. 43
Anexo II: Matriz de risco para preparações estéreis
Pág. 44
Pág. 45
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extemporaneously prepared ophthalmic solutions for mydriasis. Am J Heal
Pharm. 2018 May 1;75(9):e231–5.
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Estudos de estabilidade de fórmulas magistrais

Rubén Quiñoy Vilariño

Dissertação do 2º Ciclo de Estudos Conducente ao Grau de

Trabalho elaborado sob a orientação de:

É autorizada a reprodução integral desta dissertação/tese apenas para efeitos de

Aos meus orientadores, o Professor Doutor Francisco Otero Espinar e o Professor

Ao Miguel Gonzalez Barcia e ao Anxo Fernández Ferreiro, integrantes do Serviço

À Fundación Española de Farmacia Hospitalaria por terem prestado apoio para a

Desejo igualmente agradecer à minha família portuguesa, Minda, André e

À Teresa, um agradecimento muito especial, por ser um exemplo de coragem. O

Ao Enrique, um amigo de longa data, com quem ainda contínuo a aprender.

A elaboração de fórmulas magistrais é uma atividade habitual dos serviços de

Para diminuir os efeitos adversos que os medicamentos comercializados de

O estudo de estabilidade compreende além das determinações da concentração

O presente estudo oferece aos profissionais da saúde dados de estabilidade

Palavras-chave: estabilidade, esterilidade, cloridrato de fenilefrina,

The development of formulation compounding is a habitual activity of the

To reduce the adverse effects that the commercial medicines containing

The stability study compares in addition to the determinations of drugs

Key words: stability, sterility, phenylephrine hydrochloride, cyclopentolate,

1 Objetivo do estudo ................................................................................................... 1

2.1 Serviços de farmácia hospitalar e formulação magistral................................... 2

2.2 Considerações gerais para a elaboração de medicamentos estéreis ................ 5

2.3 Requerimentos de uma fórmula magistral oftálmica........................................ 8

2.3.1 Osmolaridade ............................................................................................. 8

2.3.3 Limpidez ...................................................................................................... 9

2.3.4 Esterilidade ................................................................................................. 9

2.4 Aparelho ocular................................................................................................ 10

2.4.1 Anatomia e fisiologia do olho ................................................................... 10

2.4.2 Formas farmacêuticas de aplicação ocular .............................................. 12

2.4.3 Vias de administração de medicamentos na via ocular ........................... 12

2.5 Formulações magistrais objeto de estudo....................................................... 14

2.5.1 Colírio de ciclopentolato 0,5% .................................................................. 15

2.5.2 Colírio de ciclopentolato 0,25% - Cloridrato de fenilefrina 1% ................ 16

2.5.3 Seringa de cloridrato de fenilefrina 1.5% ................................................. 19

2.6 Estudo de estabilidade de formulações magistrais oftálmicas ....................... 21

3.1 Materiais .......................................................................................................... 24

3.2 Método de preparação .................................................................................... 25

3.3 Métodos de caracterização ............................................................................. 28

3.3.1 Características organoléticas .................................................................... 28

3.3.2 Esterilidade ............................................................................................... 28

3.3.3 Doseamento ............................................................................................. 29

4 Resultados e discussão ........................................................................................... 31

4.1 Fórmula A: solução de ciclopentolato 0,5% .................................................... 31

4.1.1 Análise das características organoléticas ................................................. 31

4.1.2 Análise microbiológica .............................................................................. 31

4.1.3 Doseamento ............................................................................................. 31

4.1.4 Análise do pH ............................................................................................ 32

4.2 Fórmula B: solução de cloridrato de fenilefrina 1% + ciclopentolato 0,25% .. 33

4.2.1 Análise das características organoléticas ................................................. 33

4.2.2 Análise microbiológica .............................................................................. 33

4.2.3 Doseamento ............................................................................................. 34

4.2.4 Análise do pH ............................................................................................ 36

4.3 Fórmula C: solução de fenilefrina cloridrato 1,5% (seringa pré-carregada) ... 37

4.3.1 Análise das características organoléticas ................................................. 37

4.3.2 Análise microbiológica .............................................................................. 37

4.3.3 Doseamento ............................................................................................. 37

4.3.4 Análise do pH ............................................................................................ 38

7 Referências bibliográficas ....................................................................................... 46

Figura 1 - Formulações estéreis elaboradas no Complexo Hospitalar de Santiago de

Tabela I – Características físico-químicas do fluido lagrimal. ........................................ 8

O objetivo deste trabalho é avaliar a estabilidade química, física e microbiológica,

2.1 Serviços de farmácia hospitalar e formulação magistral

Atualmente, os serviços de farmácia de vários hospitais espanhóis elaboram