See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/299434959

NEUROCIÊNCIA E DESENVOLVIMENTO HUMANO:O INFINITO NÃO ACABA

JAMAIS (Neuroscience and Human Development: The Infinite Never Ends).

Research · March 2016

DOI: 10.13140/RG.2.1.2690.9849

CITATIONS READS

0 8,535

2 authors, including:

Carlos Ac Vasconcelos
Federal University of Pernambuco
61 PUBLICATIONS 200 CITATIONS

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Hope as a behaviour and cognitive process: a new clinical strategy about mental health’s prevention/Esperança como processo cognitivo e comportamental: uma nova
estratégia clínica de prevenção da saúde mental View project

Comparative studies on the effect of Oxytocin on memory: “Love hormone” to remember, “Love hormone” to forget View project

All content following this page was uploaded by Carlos Ac Vasconcelos on 26 March 2016.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

NEUROCIÊNCIA
E DESENVOLVIMENTO HUMANO
O INFINITO NÃO ACABA JAMAIS

Neuroscience and Human Development:

The Infinite Never Ends
 NEUROCIÊNCIA
E DESENVOLVIMENTO HUMANO
O INFINITO NÃO ACABA JAMAIS

Organizadores:
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos – Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Modesto Leite Rolim Neto – Universidade Federal do Cariri (UFCA)

Tema:
Interdisciplinaridade em saúde, experimentação básica e clínica.

Abrangência:
Pesquisadores, professores, alunos e profissionais de saúde e áreas afins.

Área:
Neurociências, nutrição e neuropsiquiatria.
Copyright © Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos e Modesto Leite Rolim Neto
Todos os direitos reservados.
Sumário
Proibida a reprodução total ou parcial, de qualquer forma e por qualquer meio mecâ-
nico ou eletrônico, inclusive através de fotocópias e de gravações, sem a expressa per-
Saudade.......................................................................................................................................................................11
missão do autor. Todo o conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade do autor.
Prefácio.....................................................................................................................................................................17
Editora Schoba
Rua Melvin Jones, 223 – Vila Roma – Salto – São Paulo – Brasil
CEP: 13.321-441 Parte 1: Neurociência básica e clínica..........................................21
Fone/Fax: +55 (11) 4029.0326
E-mail: atendimento@editoraschoba.com.br O nervo periférico como unidade funcional:
www.editoraschoba.com.br a orelha e os sons do universo – Da sintonia ao caos................23
Macro e microanatomia e anatomofisiologia molecular
CIP-Brasil. Catalogação na Publicação do sistema auditivo periférico do rato...................................................................41
Sindicato Nacional dos Editores de Livros, RJ
Morfometria de nervos.....................................................................................................................63
N414 Memória emocional em idosos sadios e com doença de
Alzheimer: uma revisão dos estudos comportamentais
Neurociência e desenvolvimento humano : o infinito não acaba jamais /
organização Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos, Modesto Leite Rolim e de neuroimagem funcional.....................................................................................................85
Neto. - 1. ed. - Salto, SP : Schoba, 2014.
SLEEP-WAKE CYCLE, CIRCADIAN RHYTHMS AND MALNUTRITION.
444 p. : il. ; 23 cm.
A REVIEW................................................................................................................................................................... 105
Inclui bibliografia
Ataxias espinocerebelares de início tardio......................................................139
ISBN 978-85-8013-317-2
Neurofisiologia clínica da doença de Parkinson................................173
1. Neurociências. 2. Ciências médicas. I. Vasconcelos, Carlos Augusto Carva-
lho de. II. Rolim Neto, Modesto Leite. INFLUENCE OF SEX HORMONE ESTROGEN
ON MEMORY AND EMOTION............................................................................................................199
14-09228 CDD: 612.82
CDU: 612.82 As bases neurológicas do ego, Id e superego.........................................233
Reflections of a Reproductive Physiologist
(Living and Working in Two Hemispheres)........................................................... .255
Círculo arterial cerebral de Willis: história, anatomia,
filogenia e sua associação com aneurismas cerebrais.............277
Meralgia parestésica: experiência com 38 casos....................................301
Parte 2: Nutrição básica e aplicada............................................. 309
Primeiramente, agradeço a Deus por estar pre-
Efeitos da desnutrição precoce e da estimulação ambiental sente em minha vida (fé, força e resiliência),
sobre os níveis de monoaminas e seus metabólitos sempre oro pelos bravos e os covardes. Sou gra-
no sistema nervoso central de ratos...................................................................311 to a minha família e aos amigos indeléveis.
Nutrição básica e aplicada......................................................................................................339
Agradecimento especial ao ilustre Prof. Dr. Modesto Leite Rolim
Efeitos da desnutrição precoce sobre o hipocampo e o Neto, professor do Curso de Medicina, da Universidade Federal
comportamento em modelos animais de aprendizagem do Cariri-UFCA, pela amizade e valiosos apoios, bem como a
e memória espacial.................................................................................................................................377 todo gentil povo de Juazeiro do Norte, “Terra Santa abençoada”.
À parceria com a Universidade Estadual Vale do Acaraú/UVA-I-
SEAD, em Recife (graduação e pós-graduação) pela magnificên-
Parte 3: psicologia médica................................................................. 409
cia e realizações. À Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)/
Uma introdução ao pensamento depressivo Campus Recife, em nome de seus ilustres representantes atuais,
do idoso institucionalizado: aspectos Reitor Anísio Brasileiro de Freitas Dourado e Vice-Reitor Sílvio
clínicos e neuropsicológicos.........................................................................................411 Romero de Barros Marques, por tudo de bom conquistado até
o presente momento, bem como aos meus grandes mestres ilu-
Atenção................................................................................................................................................................. 427
minados Othon Bastos, Everton Sougey, Gilson Edmar, Marcelo
Valença, Fernando Colafêmina, Luiz Marcellino (In memoriam),
Amilton Barreira, Valéria Fazan, Kenneth Moore, Randy Nessler,
João Ricardo, José Luiz, Fábio Brayner, Luiz Carlos, Geraldo Car-
valho, Débora Nepomuceno, Florisbela Campos e Naíde Teodósio
(in memoriam), dentre outros, pela elevada competência e irrefu-
táveis ensinamentos na ciência e na vida. Ao Deputado Federal
Marco Aurélio Ubiali/PSB-São Paulo, pela empatia e honestidade,
bem como ao Governo do Estado de Pernambuco, em nome de seu
representante atual maior e novo amigo abençoado Eduardo Hen-
rique Accioly Campos, Presidente Nacional do PSB, para o bem do
Brasil. Ao iluminado mestre Ariano Suassuna pelo carisma irrefu-
tável. Ao conterrâneo Fábio Xavier do PR piauiense pelos apoios.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
(CAPES) pela bolsa do Programa Nacional de Pós-Doutorado Ins-
titucional (Processo 2311-2011) no Programa de Pós-Graduação
em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento, do Centro de
Ciências da Saúde (CCS) da UFPE, e a todos os destros que direto
e/ou indiretamente colaboraram para a finalização desta obra.
D
edico este livro aos meus diletos filhos Thiago Vasconcelos
(In memoriam), Diogo Vasconcelos, Carlos Vasconcelos e
ao ultimogênito Apolo Amarante Vasconcelos, pelo amor
e beleza, divina chegada ao meu coração e fonte inspiradora; em
especial, às vítimas e familiares da tragédia em Santa Maria/RS, no
dia 27/1/2013, na Boate Kiss, e do atentado à Maratona de Bos-
ton/USA, ocorrido no dia 15/4/2013 (poucos dias antes da minha
chegada), onde o destino nos mostra como somos tão insignifican-
tes materialmente. Assim como toda nação brasileira, muito me
comoveu. Nada pode separá-los do amor de Deus.

“Bendito seja Deus que nos reuniu no amor de Cristo”.

João Paulo II/Karol Josef Woityla (1920-2005).
Saudade
Patativa do Assaré1

“
Saudade dentro do peito
É qual fogo de monturo
Por fora tudo perfeito,
Por dentro fazendo furo.

Há dor que mata a pessoa

Sem dó e sem piedade,
Porém não há dor que doa
Como a dor de uma saudade.

Saudade é um aperreio
Pra quem na vida gozou,
É um grande saco cheio
Daquilo que já passou.

Saudade é canto magoado

No coração de quem sente
É como a voz do passado
Ecoando no presente.”

1. Antônio Gonçalves da Silva (Nasceu na Serra de Santana, Assaré/CE, no dia 5/3/1909

– Faleceu em Assaré/CE, no dia 8/7/2002) – Poeta popular, compositor, cantor e impro-
visador. Pelo espetáculo Argumas de Patativa (Festival de Teatro de Santos/SP), recebeu o
Prêmio Plínio Marcos 2005 (de cultura popular brasileira). O cearense já é considerado o
maior poeta popular brasileiro.
 “Liberdade é uma possibilidade de ser melhor,
enquanto que escravidão é a certeza de ser pior.”
Albert Camus (1913-1960).
“Crê no direito como o melhor instrumento para o
humano convívio;
Crê na justiça como o objetivo normal do direito;
Crê na paz como o substitutivo piedoso da justiça;
Acima de tudo, crê na liberdade,
Sem a qual não há direito, nem justiça, nem paz.”

“Believe in the law as the best instrument for human

living;
Believe in justice as the objective standard of law;
Believe in peace as the godly substitute of justice;
Above all, believe in freedom,
Without which there is no law, no justice, no peace.”
Prefácio
O cérebro tem opinião. Tem uma opinião.
(Miguel Nicolelis – Neurocientista)

C
ada partícula do universo em suas múltiplas dimensões
configura-se a partir do contexto situacional onde elas es-
tão inseridas. Nessa configuração estabelecida entre espaço
e tempo, conexões distintas são ativadas no fluxo do desenvolvi-
mento humano. Nesse sentido, a cada novo enquadre e/ou pista
advinda do apreender sobre o inesperado, formas plurais e carre-
gadas de ressignificação são postas em movimentação. Questões
da natureza da curiosidade são depositadas no reconhecimento do
(in)certo. Assim, etapas são circunscritas na busca de tradução às
situações complexas formuladas ao aprender sobre a vida.
Neste cenário tensional entre sapiens e demens perdura uma
dicotomia essencial à produção de sentidos: o lugar do “nunca”
mediante à miscelânea de coisas suscitadas pelas interfaces pro-
duzidas pela realidade concreta e pela abstração do instante no
movimento e na expertise alocada no saber/fazer aprendizagem
humana. Afora o fato de que o “nunca” poderá criar interlocu-
ções carregadas de decodificações que nem sempre são capturadas
a priori pelo olhar daquele que busca o conhecimento. Ademais,
o “nunca” paira na magnitude das coisas incertas, o que em sua
profundidade traz especificidades e exigências no reconhecimento
daquilo que supostamente acaba. Necessariamente, o discernimen-
to sobre a dinâmica do tempo traz o “nunca” na sua especificidade
mais pungente em se pensar o infinito das coisas.
Assim, em que consiste o “nunca”, do ponto de vista específi-
co do infinito? Para alguns, as coisas pretensamente não acabam,
transformam-se. Para outros, o “nunca” é um lugar que não existe,

17
portanto, infinito em sua dimensão de captura de realidades ador-
mecidas. Dito isto, o infinito percorre as malhas do tempo emer-
gindo e religando os pontos tensionais de circunstâncias, saberes
e acontecimentos em detrimento a espaços pulsantes de energias
circulantes – outrora apenas destacada como pista contextual.
Seguindo essa linha de raciocínio, o “nunca” remaneja possibi-
lidades incertas no traduzir espaços vácuos, revisitando e instigan-
do a permanência de elementos intrínsecos ao constructo humano.
Dessa forma, o infinito encontra sua possibilidade de localização a
partir das transformações fáticas entre o estranho, o esquecimento
e a lembrança, produzindo sinais identificadores das construções
humanas perante o pretenso saber ante a estrutura do pensar e do
sujeito a ele alocado. Nessa perspectiva, o infinito não acaba ja-
mais, permanece como decodificador emergente de configurações
complexas entre o tempo, a consciência, o ser e a multifacetada
realidade circundante ao homem.
Pode-se afirmar, então, que o cérebro assume papel fundamen-
tal nessa articulação entre os determinantes do desenvolvimento e
o conhecimento do humano, implicando pensar as formas impos-
tas pela consciência no revitalizar a autonomia do pensar, bem
como no identificar os pontos nodais suscitados muitas das vezes
pela incógnita da religação de situações opacas. Essa constatação
remonta as questões envoltas ao desejo, ao fazer, a latência do
que somos, enquanto resultado das inúmeras interações provoca-
das entre o corpo e a mente. A neurociência aparece neste cenário
como de fundamental importância no (re)visitar a polissemia do
humano, sublinhando as diferentes situações nas quais o cérebro
seja capaz de atuar, interagir, “moldar” a consciência.
Nesse sentido, limites e possibilidades entre o cérebro e a consci-
ência provocam estratégias distintas na apropriação científica naqui-
lo que perfaz a magnitude do discernimento da atuação de um sobre
o outro e suas repercussões no interpelar o biológico, o cultural, o
social, o psicológico e os processos envoltos à saúde e à doença.
Todos parecem concordar quanto à complexidade do tema, no
entanto, o contexto deste livro permite identificar algumas questões
18
necessárias a corporificar as contribuições de diferentes pesquisado-
res em suas distintas e cuidadosas articulações do saber no ampliar
o debate, destacando as novas perspectivas do conhecimento no que
diz respeito às especificidades e exigências dos temas abordados.
Gostaria de ressaltar a importância do Prof. Carlos Augusto
de Vasconcelos, na condução da obra, particularmente no diálogo
estabelecido com os mais diversos pesquisadores, chamando-me
a atenção a natureza e o espírito desbravador deste piauiense, em
trazer o sorvo de diversas contribuições científicas, dentro de uma
visão crítica e otimista sobre neurociência e desenvolvimento hu-
mano. A constatação de sua origem: Regeneração/PI, suscita e re-
afirma uma observação pontual a aquilo que fora destacado como
“o infinito não acaba jamais” – a notável capacidade de desafiar
o seguir em frente, vencendo obstáculos, contribuindo e aplican-
do ações reflexíveis sobre o que aparentemente não chamaria a
atenção. Do ponto de vista humano, religa autores amigos e au-
tores pensantes, cumprindo a missão de oferecer credibilidade à
natureza de seres demasiadamente humanos. Do ponto de vista
acadêmico, reafirma a força da transmissão do conhecimento, po-
tencializando desfechos científicos no gerir informação e seus cré-
ditos no presente.
Como diria Albert Einstein, a distinção entre passado, presen-
te e futuro é apenas uma ilusão teimosamente persistente. Nesse
sentido, o infinito não acaba jamais, também assume essa aplica-
bilidade em termos de neurociências e desenvolvimento humano.
Prof. Dr. Modesto Leite Rolim Neto
Professor Adjunto do Curso de Medicina
da Universidade Federal do Cariri – UFCA
19
Parte 1
Neurociência básica e clínica
O nervo periférico como unidade
funcional: a orelha e os sons do
universo – Da sintonia ao caos
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos2
Debora Catarine Nepomuceno de Pontes Pessoa3
Laryssa Nayara Nogueira de Souza4
Maria Eduarda Alcoforado Bold da Silva5
José Luiz de Lima Filho6
Marcelo Moraes Valença7

A
s células nervosas ou neurônios são unidades anatômicas
fundamentais do sistema nervoso periférico (SNP) consti-
tuídas por um corpo celular (soma) que contém um núcleo
(centro metabólico do neurônio) e várias organelas; possuem um
axônio, por onde saem informações para outros neurônios através
dos contatos sinápticos em seus terminais, fazendo contato com

2. Departamento de Neuropsiquiatria – Serviço de Neurologia e Neurocirurgia – Progra-

ma de Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento – Centro de
Ciências da Saúde/Universidade Federal de Pernambuco (CCS/UFPE) – Recife.
Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA)/UFPE.
Pós-doutorando bolsista do Programa Nacional de Pós-Doutorado (PNPD/CAPES), 2011.
3. Professora Aposentada e Nutricionista do LNED/CCS/UFPE.
4. Aluna de graduação em Nutrição/UFPE.
5. Aluna de graduação em Nutrição/UFPE.
6. Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami (LIKA)/UFPE.
7. Departamento de Neuropsiquiatria – Serviço de Neurologia e Neurocirurgia – Progra-
ma de Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento – Centro de
Ciências da Saúde/Universidade Federal de Pernambuco (CCS/UFPE) – Recife.

23
outros milhares de dendritos ou corpos celulares de outros neurô-
nios, bem como outras partes da célula nervosa, recebendo estas
muitas informações do meio externo ou interno (vias aferentes e
eferentes) do organismo.[1,8,9] A fibra nervosa compreende o axônio
em conjunto com as células de Schwann no SNP, ou oligodendró-
citos no sistema nervoso central (SNC). As fibras agrupam-se em
pequenos feixes, que possuem uma constituição variável em ter-
mos de dimensões, número e padrão, de acordo com os diferentes
nervos.[13,15,17] Do ponto de vista clássico, as fibras nervosas são
divididas em dois grandes grupos, as mielinizadas (mielínicas) e as
não mielinizadas (amielínicas). Em ambos os tipos de fibras ner-
vosas, os axônios são rodeados pelas células de Schwann no SNP.
Nas fibras mielinizadas, uma célula de Schwann envolve apenas
um axônio, em torno do qual seu citoplasma se enrola em espiral
e produz uma bainha constituída por camadas distintas de lipídios
e proteínas – a bainha de mielina.[13,17]
Quanto à estrutura microscópica do nervo periférico, pode-
mos reconhecer, através de uma secção transversal, os seguintes
elementos: o epineuro, a camada mais externa, composto por um
tecido conjuntivo que envolve completamente o nervo; o perineuro,
que é constituído por tecido conjuntivo mais denso e disposto em
camadas concêntricas que rodeiam as fibras nervosas, dividindo o
nervo em fascículos; e o endoneuro, um tecido conjuntivo intersti-
cial dentro do fascículo, contendo vasos sanguíneos, plexos capi-
lares, células satélites, células circulantes de reparação e de defesa,
quando necessário; assim, o nervo periférico possui um sistema mi-
crovascular intrínseco bem desenvolvido. É no nível do endoneuro
que existe a barreira hematoneural ou barreira sangue-nervo, que
possui as mesmas propriedades funcionais bastante similares às da
barreira hematoencefálica do SNC. O transporte axonal pode ser
feito de modo anterógrado, quando as diferentes substâncias são
transportadas a partir do corpo celular para o axônio e suas termi-
nações nervosas, enquanto que o inverso, o transporte retrógrado
é responsável pelo movimento de material ao longo do axônio a
partir dos terminais nervosos em direção ao corpo celular.[9,13,15,17]
24
Quanto a lesões do SNP e sua fisiopatologia, ao demonstrar
quando um nervo periférico sofre uma lesão grave, as fibras nervo-
sas do segmento distal degeneram, enquanto que as do segmento
proximal à lesão sobrevivem. Quando as fibras nervosas são dani-
ficadas por esmagamento, secção, isquemia ou no decorrer de um
processo inflamatório, de forma a causar interrupção da integrida-
de dos axônios, surge um fenômeno degenerativo nas fibras distais
à lesão que é denominado degeneração Walleriana8 (degradação
do axônio, alterações da mielina, resposta das células da glia, mo-
dificações na barreira hematoneural e resposta das células macro-
fágicas para tentar reparar danos, diferenciados em estádios). Após
a lesão axonal também surgem alterações do tipo degenerativo no
segmento proximal, com a consequente reação do corpo celular. O
primeiro pré-requisito para a regeneração axonal é a sobrevivên-
cia do neurônio após a lesão; essa sobrevivência vai depender de
vários fatores importantes, como o tipo de neurônio, a idade e a
proximidade do corpo celular. De forma geral, os neurônios moto-
res dos nervos espinais são menos susceptíveis à morte celular que
os dos nervos cranianos ou sensitivos; os neurônios dos animais
adultos são menos susceptíveis do que os neurônios imaturos dos
neonatos; quanto mais afastadas do corpo celular ocorrerem as
lesões, maior será a probabilidade de sobrevivência do neurônio.
Lembrando que lesões no SNC ainda são irreversíveis.[8,9,15,17,24] A
Figura 1 esquematiza hipoteticamente as implicações da imunida-
de celular e humoral envolvidas em possíveis afecções autoimu-
nes do SNP e neuropatias inflamatórias. Assim, a morte do soma
neuronal pode resultar em uma degeneração trans-sináptica (por
exemplo, perda de células ciliadas internas, levando a alterações e
perdas das células do gânglio espiral na cóclea).
8. Relativo a Augustus Waller, que, em 1850, contribuiu de forma decisiva para o início
da neurobiologia celular.
25

Figura 1: Esquema sumarizado e hipotético das implicações da imunidade celular e hu-
moral envolvidas na patogênese da neurite alérgica experimental (NAE), síndrome de
Guillain-Barré e outras possíveis afecções autoimunes do sistema nervoso periférico (SNP)
e de neuropatias inflamatórias humanas, incluindo as que podem afetar a cóclea e o VIII
nervo craniano. No circuito imune local do nervo existem macrófagos (MØ), células que
apresentam antígenos (APC), células de Schwann, linfócitos T (T, Th) e B, mastócitos
(MC), dentre outros elementos. Na sequência [1] e [2], células T ativadas circulantes atra-
vessam a barreira sangue-nervo (BSN), possivelmente facilitadas pelo interferon-γ (IFN
-γ) interagindo, via seus receptores T (TCR), com as células apresentadoras de antígenos
(APC), exibindo, em sua superfície, autoantígenos (AG) em associação com o complexo
maior de histocompatibilidade (MHC) classe II. Essa interação resulta em uma prolifera-
ção clonal de células B, levando a uma produção de anticorpos antiperiféricos nervosos
(anticorpos para gangliosídeos, glicolipídios neutros, IG e ABS) [3]. As células T auxiliares
(TH) não são necessárias para transformação de células B em anticorpos produzidos no
plasma (IgM, IgG). As células T ativadas, via liberação de IFN-γ, recrutam macrófagos de
várias direções para atacar a bainha de mielina do nervo através de fagocitose e liberação
de moléculas efetoras danosas, como radicais livres derivados do oxigênio, radicais supe-
róxidos (O2-) e metabólitos do ácido aracdônico, como as prostaglandinas E (PGE), enzi-
mas hidrolíticas e componentes do complemento (C) [4] e [5]. A forma exata de como os
26
macrófagos são atraídos para o nervo e a sua especificidade nos alvos não são conhecidas.
A ação cooperativa com os anticorpos antimielina (ABS) via receptores Fc pode ser um
guia até a bainha de mielina. A interação de complemento macrofágico tipo 3 (CR3) com
a mielina pode igualmente estar envolvida. Finalmente, os mastócitos podem contribuir,
sintetizando peróxido de hidrogênio (H2O2), aminas vasoativas e moléculas quimioatrati-
vas, aumentando a permeabilidade de células inflamatórias através da BSN e, assim, am-
plificando a resposta autoimune [6]. Os macrófagos ativados liberam diferentes citocinas
(interleucinas, fator de necrose tumoral (TNF-α), dentre outras), efetivando as lesões e a
desmielinização. (Adaptado de HARTUNG, H. P.; TOYKA, K. V. T-cell and macrophage
activation in experimental autoimmune neuritis and Guillain-Barré syndrome. Annals of
Neurology, Boston, n. 27, p. S57-S63, 1990.[3]
Quanto à classificação das lesões do nervo periférico ao lon-
go do seu percurso anatômico, está sujeito a eventuais lesões. Os
dois sistemas mais amplamente utilizados incluem a proposta de
Seddon[11,12] e a de Sunderland,[13-16] considerados por muitos inves-
tigadores como os “pais da cirurgia do nervo periférico”.
Neuropraxia ou lesão de Sunderland de tipo I: O termo neuro-
praxia foi introduzido por Seddon para definir um bloqueio local na
condução, após compressão ou estiramento da fibra nervosa. Nestes
casos, a continuidade axonal é preservada e não ocorre degeneração
walleriana. Após algumas semanas e de forma geralmente espontâ-
nea, é recuperada a condução no segmento afetado. A neuropraxia,
que é de caráter agudo, resulta da danificação da bainha de mielina.
Em termos clínicos, aparece paralisia motora, enquanto que as fi-
bras sensitivas e do sistema nervoso autônomo (SNA) são geralmen-
te poupadas. Esses sinais clínicos resultam da maior vulnerabilida-
de das fibras de maior diâmetro em relação às de menor diâmetro.
Axonotmese ou lesão de Sunderland de tipo II: Corresponde a um
estádio avançado de compressão ou de retração do nervo periférico,
implicando a perda da continuidade axonal e consequente degene-
ração walleriana. Para que haja recuperação funcional, é necessário
que ocorra a regeneração axonal. Podem os músculos sofrer danos
irreversíveis, enquanto o processo de reinervação não se conclui.
Neurotmese ou lesão de Sunderland de tipo III-V: Implica
uma perda não só da continuidade dos axônios, mas também dos
elementos que constituem o nervo periférico (endoneuro, perineu-
ro e epineuro), da qual resulta uma desorganização total da estru-
27
tura anatômica no local afetado. A regeneração espontânea não
é possível, sendo necessária a reparação cirúrgica do nervo com
vista à recuperação funcional. De acordo com a classificação de
Sunderland, a neurotmese pode ainda ser subdividida em três sub-
grupos, baseada na continuidade ou descontinuidade dos diferen-
tes tecidos de suporte do nervo periférico: 1. Lesão de Sunderland
de tipo III, em que se observa uma perda de continuidade axonal,
bem como do endoneuro, enquanto o perineuro permanece intac-
to. 2. Lesão de Sunderland de tipo IV, que associa a lesão anterior
à perda de continuidade do perineuro, permanecendo intacto o
epineuro. 3. Lesão de Sunderland de tipo V, em que o nervo peri-
férico é completamente seccionado, resultando, daí, uma distância
variável entre os segmentos neurais afetados.[11,12, 14-17]
Neuropatias periféricas são doenças dos nervos periféricos.
Podem ser mielinopatias ou axonopatias. No caso das primeiras, o
axônio é poupado, mas a condução nervosa é lenta. Já as últimas
envolvem principalmente axônios, não ocorrendo condução ner-
vosa, levando à degeneração distal e mista, em que o axônio e a
mielina são afetados, e o corpo neuronal é inicialmente poupado,
degenerando-se depois; as axonopatias podem ainda ser primárias
ou secundárias. A compressão do nervo também bloqueia a sua
condução, porém sua recuperação é mais rápida que a de um corte
ou de uma lesão mais grave.[11,12,14-17,27]
Os médicos gregos, no V século a.C., foram os primeiros a
terem contato e especularem sobre a membrana timpânica e a ore-
lha média, considerando esses locais como responsáveis pela nossa
audição; porém, entre 131 a 201 d.C., Galeno descreveu o nervo
auditivo, sugerindo sua origem na orelha média. De 1500 até os
dias atuais, foram feitas várias descobertas, e muito se tem obti-
do com os avanços das técnicas de microscopia desde 1851; pio-
neiramente por Alfonso Corti, seguido por Retzius, em 1892, que
descreveu as células auditivas e suas inervações com as fibras do
nervo auditivo. A orelha humana, em particular a cóclea e o nervo
vestibulococlear, é um aparato muito sofisticado.[5,22]
A orelha humana e sua complexa maquinaria de comparti-
mentos aéreos e líquidos, com suas respectivas funções distintas,
28
audição e equilíbrio, é uma obra fantástica da natureza. Envolve
eletrônica, acústica, hidráulica e miniaturização; é um microfone
sofisticado que nenhum engenheiro até o presente momento conse-
guiu reproduzir perfeitamente. A orelha possui similaridades entre
as espécies, em particular entre os mamíferos. A audição é essencial
a vida humana (por exemplo, as crianças aprendem a falar vendo e
ouvindo os adultos falarem) e indispensável para sobrevivência de
alguns animais inferiores. O som proveniente do ambiente externo,
na forma de ondas sonoras mecânicas, chega através do conduto
auditivo externo até a membrana do tímpano, fazendo-a vibrar, e
logo os ossículos da orelha média (martelo, bigorna e estribo – os
menores ossos do corpo humano). Em seguida, na orelha interna,
na cóclea, esse som é transformado em ondas elétricas, que serão
transmitidas até o cérebro através do VIII nervo craniano (nervo
auditivo) ou do nervo vestibulococlear (vias aferentes e eferentes).
O nervo vestibulococlear é um nervo aferente puramente sensorial,
constituído por prolongamentos de neurônios bipolares localiza-
dos no gânglio espiral (de Corti). Ainda na orelha interna, existe
o labirinto e sua porção do nervo vestibular e seus ramos, que são
importantes para o equilíbrio e para a orientação aéreo-espacial
do corpo humano. Uma porção do VII nervo craniano ou nervo
facial está próxima ao nervo vestibulococlear.[19,21,22]
A neuropatia auditiva é uma desordem na audição na qual os
potenciais evocados auditivos estão ausentes ou substancialmente
anormais. Ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ)
servem como modelo do diabetes mellitus tipo 1 (DM1), porém, o
modelo animal para o estudo do DM2 ainda não foi plenamente
desenvolvido.[4,22] A Figura 2 mostra, na microscopia eletrônica de
transmissão (MET), cortes transversais de nervo vestibulococlear
de rato controle e diabético, evidenciando principalmente as atro-
fias axonais nos animais diabéticos. A Figura 3 mostra, na micros-
copia de luz, cortes transversais do nervo vestibulococlear de ratos
controle (A e B) e diabético (C e D). Nota-se a desorganização
endoneural das fibras mielínicas nos ratos diabéticos (C e D), bem
como a grande densidade de fibras mielínicas organizadas dispos-
tas em paralelo nos animais controle (A e B).
29

A B
Figura 2: Eletromicrografias de cortes seriados transversais mediano do nervo vestíbulo-
coclear de ratos da linhagem Wistar. (A) Controle e (B) diabético crônico (STZ® – 60 mg/
kg, i.p.). Note a presença intensa de atrofia axonal (ponta de setas) no endoneuro, e um
núcleo de célula de Schwann (cabeça de seta) com seu citoplasma proeminente após 10
semanas de inoculação de uma única dose de STZ®. 5.000x.
Figura 3: Fotomicrografias na microscopia de luz de cortes transversais do nervo vestibu-
lococlear de ratos controle [A] e [B] e diabético [C] e [D], corados com azul de toluidina.
Nota-se a desorganização endoneural das fibras mielínicas nos ratos diabéticos [C] e [D],
bem como a grande densidade de fibras mielínicas organizadas dispostas em paralelo nos
animais controle [A] e [B] com seus vários vasos sanguíneos. Nota-se também um grande
neurônio ganglionar [A]. Barra=10μm.
30
É descrito, na literatura, que pacientes diabéticos apresentam
distúrbios de audição, geralmente apresentando sintomas como
tontura, zumbidos e hipoacusia. A hipoacusia é principalmente
do tipo neurossensorial, que pode ser confundida ou ocorrer em
paralelo com perda auditiva associada ao avanço da idade (pres-
biacusia, após os 40 anos de idade). No presente estudo, foram
apresentadas alterações ultraestruturais axonais do nervo vestibu-
lococlear em ratos com diabetes crônico induzido experimental-
mente,11,22,23,26 bem como o mesmo protocolo experimental está
sendo usado para avaliar os efeitos da hiperglicemia em animais
desnutridos[6,7,10] e verificar se a desnutrição proteica altera ain-
da mais estes resultados. Apesar das recentes e diversas pesquisas
acerca das alterações histológicas e estruturais da orelha interna de
pacientes diabéticos e seus modelos experimentais, uma avaliação
histológica do nervo vestibulococlear está sendo realizada pionei-
ramente em animais desnutridos para corroborar a extrapolação
em futuras pesquisas no humano.
31
Agradecimentos: À CAPES, pela bolsa e auxílio financeiro
(2311/2011) do Programa Nacional de Pós-Doutorado Institucio-
nal(PNPD/2011); à Profa. Dra. Valéria Paula Sassoli Fazan, visce-
ralmente perfeita nos apoios, batalhas e auxílios, e à sua compe-
tência intrépida e elevada destreza na pesquisa científica e na vida.
Ao Dr. Randy Nessler, novo Diretor do Central Microscopy Re-
search Facility (CMRF)/The University of Iowa, Estados Unidos,
pela amizade, conselhos e auxílios. À Cristina Schiavoni, Renato
Meirelles, Aracy Edwirges, Rafael Padilha, Sérgio Santos, Raimun-
do Pimentel, Ana França, Anisberto Cunha e Edeones França pelos
excelentes auxílios técnicos, laboratoriais e de vivências.
32
Referências
1. BEAR, M. F.; CONNORS, B. W.; PARADISO, M. A. Neuro-
ciências – Desvendando o Sistema Nervoso. 3 ed. Porto Alegre:
ArtMed, 2008. 896 p.
2. FAZAN, V. P.; VASCONCELOS, C. A. C.; VALENÇA, M. M.;
NESSLER, R. A.; MOORE, K. C. Diabetic Peripheral Neuropa-
thies: A Morphometric Overview. International Journal of Mor-
phology, Temuco, v. 28, n. 1, p. 51-64, 2010.
3. HARTUNG, H. P.; TOYKA, K. V. T-cell and macrophage ac-
tivation in experimental autoimmune neuritis and Guillain-Barré
syndrome. Annals of Neurology, Boston, n. 27, p. S57-S63, 1990.
4. HONG, B. N.; KANG, T. H. Auditory neuropathy in streptozo-
tocin-induced diabetic mouse. Neuroscience Letters, Limerick, v.
431, n. 3, p. 268-72, 6 fev. 2008.
5. MERCHANT, S. N.; ROSOWSKI, J. J. Auditory Physiology. In:
GLASSCOCK, M.E.; GULYA, A. J. (eds.). Surgery of the ear. 5.
ed.. Hamilton: BC Denker; 2003, p. 59-82.
6. MORGANE, P. J.; AUSTIN-LAFRANCE, R. J.; BRONZINO,
J. D.; TONKISS, J.; DIAZ-CINTRA, S.; CINTRA, L. et al. Prena-
tal malnutrition and development of the brain. Neuroscience and
Biobehavioral Reviews, Nova Iorque, v. 17, p. 91-128, 1993.
7. MORGANE, P. J.; MOKLER, D. J.; GALLER, J. R. Effects of
prenatal protein malnutrition on the hippocampal formation.
Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Nova Iorque, v. 26, p.
471-83, 2002.
8. PATON, W. Man and mouse: animals in medical research. Ox-
ford: Oxford University Press, 1984. 174 p.
9. POLLI-LOPES, A. C.; CASALETTI-ROSA, L.; BELEBONI, R.
33
O.; ROMCY-PEREIRA, R. N.; VASCONCELOS, C. A. C.; MO-
REIRA, J. E. Aspectos moleculares da transmissão sináptica. Re-
vista Medicina, Ribeirão Preto, v. 32, n. 2, p. 167-88, 1999.
10. RESNICK, O.; MILLER, M.; FORBES, W.; HALL, R.; KEM-
PER, T.; BRONZINO, J. et al. Developmental Protein malnutrition;
influences on the central nervous system of the rat. Neuroscience
and Biobehavioral Reviews, Nova Iorque, v. 3, p. 233-46, 1979.
11. SEDDON, H. Three types of nerve injury. Brain, Oxford, v. 66,
p. 237-88, 1943.
12. SEDDON, H. Surgical disorders of the peripheral nerves.
Edimburgo: Churchill-Livingstone, 1972.
13. SHERMAN, D.; BROPHY, P. J. Mechanisms of axon ensheath-
ment and myelin growth. Nature Reviews Neuroscience, Londres,
v. 6, p. 683-90, 2005.
14. SUNDERLAND, S. A classification of peripheral nerve injuries
producing loss of function. Brain, Oxford, v. 78, p. 491-516, 1951.
15. SUNDERLAND, S. Nerves and nerve injuries. 2. ed. Edimbur-
go: Churchill Livingstone, 1978.
16. SUNDERLAND, S. The anatomy and physiology of nerve in-
jury. Muscle & Nerve, Charlottesville, v. 13, p. 771-84, 1990.
17. VAREJÃO, A. S. P. Regeneração do nervo periférico: recupera-
ção funcional num modelo experimental. 2003. 302 p. Tese (Dou-
torado em Ciências Veterinárias) – Universidade de Trás-os-Mon-
tes, Vila Real, 2003.
18. VASCONCELOS, C. A. C.; BARREIRA, A. A. Síndrome de
Landry-Guillain-Barré-Strohl, neurite alérgica experimental e o
comprometimento do VIII par de nervo craniano. Revista Neuro-
biologia, Recife, v. 66, p. 37-42, 2003.
34
19. VASCONCELOS, C. A. C. Aspectos descritivos e quantitativos
da anatomia macroscópica e microscópica do nervo vestíbulo-co-
clear de cobaias. 2005. Dissertação (Mestrado em Neurologia) –
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São
Paulo, Ribeirão Preto, 2005.
20. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P. S.; VALENÇA, M.
M. Neuropatia diabética, desnutrição e sistema nervoso. Revista
Neurobiologia, Recife, v. 72, p. 129-36, 2009.
21. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P. S.; MOORE, K. C.;
VALENÇA, M. M. Protocolo histológico de preparação de nervos
para microscopia eletrônica de transmissão. Revista Neurobiolo-
gia, Recife, v. 72, p. 175-81, 2009.
22. VASCONCELOS, C. A. C. Ultraestrutura de nervos no diabete
experimental em ratos: comparação entre um nervo espinal (nervo
isquiático) e um nervo craniano (nervo vestíbulo-coclear). 2010.
126 p. Tese (Doutorado em Neuropsiquiatria e Ciências do Com-
portamento, área de concentração de Neurociências). Universida-
de Federal de Pernambuco, Recife, 2010.
23. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P.; MOORE, K. C.; NES-
SLER, R. A.; VALENÇA, M. M. Transmission electron microscopy
studies of the vestibulocochlear nerve in chronic diabetic rats. Inter-
national Journal of Morphology, Temuco, v. 29, n. 1, p 272-7, 2011.
24. VASCONCELOS, C. A. C. Animal models of human nutritio-
nal diseases: a short overview. Revista Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia, São Paulo, v. 34, n. 4, p. 264, 2012.
25. WALLER, A. Experiments on the section of the glossopharyn-
geal and hypoglossal nerves of the frog, and observations of the
alterations produced thereby in the structure of their primitive fi-
bers. Philosophical Transactions of the Royal Society of London,
Londres, v. 140, p. 423-9, 1850.
35
26. WALKER, D.; CARRINGTON, A.; CANNAN, S. A.; SAWI-
CKI, D.; SREDY, J.; BOULTON, A. J. M. et al. Structural abnor-
malities do not explain the early functional abnormalities in the
peripheral nerves of the streptozotocin diabetic rat. Journal of
Anatomy, Londres, v. 195, p. 419-27, 1999.
27. WATKINS, P. K.; THOMAS, P. K. Diabetes mellitus and the
nervous system. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychia-
try, Londres, v. 65, p. 620-32, 1998.
36
Sobre os autores
Debora Catarine Nepomuceno de Pontes Pessoa
Possui doutorado em Nutrição pela Universidade Federal de
Pernambuco (1997). Atualmente é nutricionista da mesma uni-
versidade. Tem experiência na área de Nutrição, com ênfase em
Dietética, atuando principalmente nos seguintes temas: exercício
físico, consumo alimentar, ratos, desnutrição e DBR. Foi bolsista
de produtividade CNPq.
http://lattes.cnpq.br/7712991204487483
Laryssa Nayara Nogueira de Souza
Estagiária de iniciação científica com início voluntário em de-
zembro de 2012, sob a orientação do Prof. Dr. Carlos Augusto
Carvalho de Vasconcelos, no projeto institucional intitulado As-
pectos ultraestruturais de nervos periféricos cranianos e espinais
em ratos cronicamente diabéticos e desnutridos (Programa de Pós-
Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento
da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) – PNPD/CAPES
2011), acompanhando assiduamente o desenvolvimento do refe-
rido projeto de pós-doc (postdoctoral fellow), com intenção futu-
ra de bolsa de pesquisa. Instituições envolvidas na elaboração do
projeto: Departamento de Nutrição/UFPE (LNED), Laboratório
de Imunopatologia Keizo Asami/LIKA-UFPE (Setor de Microsco-
pia Eletrônica de Transmissão/TEM e Varredura/SEM), Faculda-
de de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
(LNAE). The University of Iowa – The Central Microscopy Rese-
arch Facility, Iowa City, Estados Unidos.
http://lattes.cnpq.br/7301543255637959
37
Maria Eduarda Alcoforado Bold da Silva tes temas: biossensor, diagnóstico molecular, produção, purifica-
ção e imobilização de proteínas e instrumentação médica.
Estagiária de iniciação científica com início voluntário em de-
http://lattes.cnpq.br/2834403735297272
zembro de 2012, sob a orientação do Prof. Dr. Carlos Augusto
Carvalho de Vasconcelos, no projeto institucional intitulado As-
pectos ultraestruturais de nervos periféricos cranianos e espinais Marcelo Moraes Valença
em ratos cronicamente diabéticos e desnutridos (Programa de Pós-
Possui graduação em Medicina pela UFPE (1981), mestra-
Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento
do em Ciências Biológicas (Fisiologia) pela mesma universidade
da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) – PNPD/CAPES
(1986) e doutorado em Ciências (Fisiologia Geral) pela Faculda-
2011), acompanhando assiduamente o desenvolvimento do refe-
de de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de
rido projeto de pós-doc (postdoctoral fellow), com intenção futu-
São Paulo (USP, 1989). Realizou pós-doutoramento no National
ra de bolsa de pesquisa. Instituições envolvidas na elaboração do
Institutes of Health (Visiting Fellow, Neuroendocrinologia, 1983-
projeto: Departamento de Nutrição/UFPE (LNED), Laboratório
1987; 1990), Estados Unidos; University of London (Neurocirur-
de Imunopatologia Keizo Asami/LIKA-UFPE (Setor de Microsco-
gia, 1995), Inglaterra; FMRP/USP (Neurocirurgia, 2001-2002) e
pia Eletrônica de Transmissão/TEM e Varredura/SEM), Faculda-
Montreal Neurological Institute, McGill University (Neurocirur-
de de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
gia, 2009-2010). Em maio de 2008, recebeu o título de Livre-Do-
(LNAE). The University of Iowa – The Central Microscopy Rese-
cente em Neurocirurgia do Departamento de Cirurgia e Anatomia
arch Facility, Iowa City, USA.
da FMRP/USP. No National Institute of Health, vinculado ao La-
http://lattes.cnpq.br/7645379513829481
boratory of Molecular and Integrative Neurosciences, NIEHS, tra-
balhou com neurossecreção de neurônios hipotalâmicos e realizou
José Luiz de Lima Filho as primeiras pesquisas com neurônios imortalizados. No National
Hospital for Neurology and Neurosurgery/Institute of Neurology,
Possui graduação em Medicina (1983) pela Universidade
University of London, estudou todos os casos de tumores da re-
Federal de Pernambuco (UFPE), doutorado em Bioquímica e Mi-
gião pineal operados até então. Na FMRP, realizou vários projetos
crobiologia pela University of St. Andrews (1987), pós-doutorado
nas áreas da Cirurgia de Pacientes Epilépticos, Neuroendocrino-
no GBF (Alemanha), Instituto de Tecnologia de Tóquio (Japão) e
logia e Cefaleia. Foi Professor Assistente (1988) de Fisiologia, do
National Institute of Standard and Technology (NIST), Estados
Departamento de Fisiologia da FMRP/USP e Professor Adjunto
Unidos. Atualmente é professor titular de Bioquímica da UFPE,
de Farmacologia (1989), do Departamento de Fisiologia e Farma-
membro do corpo editorial da World Journal of Microbiology and
cologia da UFPE. Desde 1990, é Professor Associado de Neuro-
Biotechnology da Revista Faculdade de Odontologia de Bauru e da
logia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da
Revista FITOS. É consultor da Financiadora de Estudos e Projetos
UFPE. Foi o Coordenador da Pós-Graduação em Neuropsiquiatria
(FINEP), CAPES, CNPq, FACEPE e FAPEMIG. Possui experiência
e Ciências do Comportamento (áreas Neurologia, Neurocirurgia,
na área de Microbiologia, com ênfase em Microbiologia Industrial
Psiquiatria, Neuropsicopatologia e Neurociências) de 2003 até
e de Fermentação, Biologia Molecular (Diagnóstico Molecular),
dezembro de 2007. Participou da criação dos doutorados em Ci-
Bioinformática e Instrumentação. Atua principalmente nos seguin-
ências Biológicas (1994) e em Neuropsiquiatria da UFPE (2004,

38 39
como coordenador). Tem experiência na área de Medicina, com Macro e microanatomia e
ênfase em Neurocirurgia e Neurologia, atuando principalmente
nos seguintes temas: neurocirurgia, tumores intracranianos, ner- anatomofisiologia molecular do
vos periféricos, doenças cerebrovasculares e cefaleia secundária sistema auditivo periférico do rato
a lesões intracranianas. De setembro 2009 a setembro 2010, foi
Visiting Scholar no Service of Neurosurgery do Professor Andrés
Olivier, McGill University, Montreal, Canadá. Foram publicados Miguel Angelo Hyppolito9
190 artigos científicos em periódicos, 4 livros e 20 capítulos de Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos10
livro, sendo 14 em livros internacionais. Cerca de 97 resumos ou
abstracts foram publicados em periódicos, boa parte em jornais
internacionais. Foram orientados 32 alunos no mestrado, 24 alu-
nos no doutorado e coorientados 3 alunos no mestrado. Atual-

M
mente, orienta 11 alunos no doutorado e 4 no mestrado. Desde
odelos animais são alternativas viáveis para pesquisas
23/3/2012, é o Coordenador do Programa de Pós-Graduação em
em neurociências, e compreender a estrutura microana-
Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento (nível 5 CAPES).
tômica e organização estrutural e molecular da orelha
http://lattes.cnpq.br/8636975750865801
interna permite delinear estudos morfofuncionais, que impulsio-
nam estudos que permitam a compreensão dos mecanismos re-
generativos da mesma. O modelo experimental de diabetes pode
ser dividido em duas categorias: genética ou induzida. O rato da
linhagem Wistar (Rattus norvegicus) diferente de outras espécies;
é bastante usado pelo seu tamanho, facilidade no manejo, ciclo
de reprodução e de vida curtos, relativo baixo custo de manuten-
ção em biotérios, bem como o seu uso em modelos experimentais
de desnutrição humana, sendo empregado como ferramenta in-
dispensável em técnicas e protocolos em microscopia de luz e/ou
eletrônica para o estudo das neuropatias periféricas.[1-5]

9. Disciplina de Otorrinolaringologia do Departamento de Oftalmologia, Otorrinolarin-

gologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da
Universidade de São Paulo.
10. Departamento de Neuropsiquiatria – Programa de Pós-Graduação em Neuropsiquia-
tria e Ciências do Comportamento da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), no
Recife – Bolsista do Programa Nacional de Pós-Doutorado da CAPES – PNPD/CAPES
2011: Institucional). Setor de Microscopia Eletrônica – LIKA (UFPE). Graduação e pós-
graduação da Universidade Estadual Vale do Acaraú/Instituto Superior de Economia e Ad-
minstração – Faculdade Europeia de Administração e Marketing (UVA/ISEAD-FEPAM),
no Recife.

40 41
 Nas pesquisas otológicas, o rato é um dos animais mais fre-
quentemente utilizados. A orelha interna do rato (cóclea) está lo-
calizada na bula timpânica, um espaço aerado pela tuba auditiva,
sendo correspondente à orelha media humana. A bula timpânica
do rato se encontra na parte posteroinferior do crânio, e somente a
porção petrosa e o osso timpânico são unidos. Pelo conduto audi-
tivo externo do rato, é possível visualizar a membrana timpânica,
que não veda toda a orelha media, e a cadeia ossicular está aderida
à membrana timpânica através do cabo do martelo.[6-9]
O rato tem sua cóclea inserida mais inferiormente na bula
timpânica, o que permite visualizar a membrana timpânica, o cabo
do martelo, a bigorna e parte do estribo, quando da abertura da
bula timpânica. No rato, os ossículos são individualizados; com a
remoção da parte superior da bula timpânica, o martelo e a bigor-
na são removidos juntamente com a membrana timpânica, permi-
tindo a visualização das paredes ósseas da cóclea e do estribo sobre
a janela oval. Um aspecto peculiar e importante na microdissecção
da orelha do rato é que a janela redonda não pode ser visualizada,
pois está encoberta pela artéria carótida que percorre seu trajeto
entre as cruras anterior e posterior do estribo.[6,9]
A cóclea do rato possui duas voltas e meia. A espira basal
do rato é rígida e fundida à cobertura óssea da cóclea, podendo
ser removida em conjunto com a porção óssea, se não dissecada
com cautela. É possível identificar através da microscopia de luz
e microscopia eletrônica de varredura MEV) as espiras basal, a
espira 2 e a espira apical (Figura 1). Em todas as espiras, podem-se
observar a membrana tectória, a membrana de Reissner, o órgão
de Corti e as células de Hensen. No tratamento da cóclea para
a MEV, a membrana tectória se encolhe, soltando-se das células
ciliadas externas. A membrana de Reissner possui duas faces, a en-
dolinfática e a perilinfática; a primeira é mais lisa, sendo possível
identificar, em sua face perilinfática, sua composição celular pelo
realce nuclear das mesmas. [9]
No rato, a cóclea está localizada dentro da bula auditiva, que
pode ser isolada com facilidade. A orelha interna, a cóclea e o siste-
42
ma vestibular, são constituídos pelo labirinto ósseo e membranoso.
Preenchendo o labirinto ósseo, está a perilinfa e, dentro da rampa
média da cóclea, mas não no sistema vestibular, está a endolinfa,
com características hidroeletrolíticas específicas, mantidas pelas
células da estria vascularis. A membrana de Reissner, na cóclea, e o
epitélio do teto do sáculo, utrículo e dos canais semicirculares são
responsáveis por separar os fluidos intralabirínticos.[8-13]
Existem três tipos de epitélio envolvidos pela endolinfa: o epi-
télio sensorial, o epitélio transportador de íons e o epitélio de sus-
tentação, não especializado. O epitélio sensorial é constituído pelo
órgão de Corti.[14,15]
Orelha interna
O órgão de Corti apresenta células ciliadas externas (CCEs)
com padrão de distribuição ciliar em W, organizadas em três fi-
leiras, podendo, por vezes, apresentar células supranumerárias e
células ciliadas internas (CCIs) organizadas em uma fieira de célu-
las. As CCEs da terceira fileira se localizam fora da fileira em in-
tervalos de espaço (Figura 2). A espira basal mostra padrão celular
bem organizado, e, na espira 2, a terceira fileira de CCEs não tem
o padrão W/V regular. A espira apical apresenta um desarranjo das
CCEs e CCIs e do padrão W/V, além do enfileiramento das células
que não é bem definido nas fileiras 2 e 3. Nas espiras cocleares do
rato, as células de Hensen não são visualizadas, enquanto que as
células falângicas externas (células de Deiters) que sustentam as
CCEs são facilmente visualizadas à MEV. As células ciliadas do
órgão de Corti são mecanotransdutores que convertem estímulos
mecânicos de movimento em sinal elétrico (biopotenciais).[14,15]
No órgão de Corti maduro, o quinocílio não está presente na
cóclea madura, como ocorre nas células ciliadas do sistema ves-
tibular. Uma fileira de estereocílios de cada célula ciliada externa
entra em contato com a membrana tectorial.[12-15]
Os estereocílios possuem seus canais de transdução no topo
do cílio e são constituídos de filamentos de actina que se ligam
43
por filamentos de fimbrina e espina, que mantêm a rigidez do es-
tereocílio. Os estereocílios são suportados na placa cuticular, um
trabeculado de filamentos de actina no ápice da membrana cito-
plasmática no nível da junção entre as células ciliadas e as células
suporte. Além de actina, a placa cuticular contém proteínas, como
a espectrina e tropomiosina.[12,15-18]
Na margem lateral, a placa cuticular está ligada à membrana
plasmática das células ciliadas através de junções do tipo gap junc-
tions com as quais as células suporte estão conectadas por actina e
outras proteínas do citoesqueleto. Os estereocílios brotam da pla-
ca cuticular que funciona como uma plataforma que os suporta,
permitindo respostas de remodelação a pequenos deslocamentos.
Na região cuticular e nos estereocílios, existem proteínas contrá-
teis da família da miosina e que são isotopos não convencionais,
contráteis e não musculares (miosinas tipo 1c, 6, 7a e 15). Cepas
de ratos com alterações nessas enzimas apresentam surdez ou de-
sordens do equilíbrio.[15-17,19,20]
Estereocílios fundidos podem ser vistos em camundongos e
em ratos mutantes com defeito na miosina 6, assim como em hu-
manos com presbiacusia. Animais com deficit na miosina 15 têm
cílios encurtados, e alterações na miosina 7a são encontradas na
síndrome de Usher tipo 1B.[19,20]
Os estereocílios estão interconectados lateralmente por liga-
ções cruzadas – cross links. Além dessas conexões, existe uma liga-
ção no topo das células ciliadas com o topo da célula adjacente (ti-
p-link) que funcionam como um portão de entrada para os canais
celulares (canais de potássio). Sua arquitetura molecular ainda não
está completamente desvendada. A miosina 1c foi descrita na região
de inserção mais alta das tip-links, no cílio mais longo.[12,14,16,18-20]
As ligações laterais parecem ter estrutura molecular e funções
diferentes das tip-links, funcionando na harmonia do movimento
dos cílios como uma unidade. As proteínas que estariam envolvi-
das são a protocadeína, a cadeína 23 e miosina 7a e vezatina.[17,18,21]
A membrana citoplasmática lateral das células ciliadas exter-
nas apresenta múltiplos canais de Ca+2; esses íons permitem a libe-
44
ração de neurotransmissores na fenda sináptica, possibilitando a
despolarização de neurônios e de potássio, que é importante para
a repolarização, o que confere respostas voltagem-dependentes
distintas.[14,15]
Os corpos celulares das células suporte estão abaixo das cé-
lulas ciliadas, onde as mesmas repousam e estão apoiadas na ma-
triz extracelular do epitélio sensorial, mas não são conhecidas suas
moléculas de adesão. Apresentam os processos falângeos entre as
células ciliadas externas preenchendo os espaços entre elas.[14,15]
As células suporte apresentam, no seu citoesqueleto, uma β
forma de actina organizada em filamentos paralelos à superfície
apical. Apresentam diferentes isotipos de citoqueratina entre elas
e um filamento relacionado relacionado à vimentina (filamentos
encontrados em células epidérmicas), que promove uma estrutura
rígida de suporte para as células ciliadas. Entre as células suporte,
existem gap junctions, formando uma rede contínua de canais e
poros, conectando o citoplasma das células suportes adjacentes. As
gap junctions são formadas por conexinas, sendo descritos 20 di-
ferentes tipos das mesmas. Seis subtipos de conexinas formam um
hemicanal chamado conéxon, que permite a passagem de peque-
nos metabólitos maiores que 1,2kDa de tamanho, íons e segundos
mensageiros. Cada gap junction é composta de diversos conéxons.
Uma das funções atribuídas às células suporte é a remoção de íons
K+ do espaço intercelular. Foram identificadas três conexinas nessa
região (26, 30 e 31).[12,16,19-21]
O órgão de Corti é composto de uma cadeia de células em
espiral repousando sobre uma membrana basilar. No homem, tem
cerca de 35mm de comprimento (28 a 40mm) e, no rato, mede cer-
ca de 15 a 20mm. Além disso, é constituído por por dois tipos de
células ciliadas externas e internas organizadas regularmente e que
permitem uma distribuição tonotópica de frequências sonoras.
Existe uma fileira de CCIs e três ou quatro fileiras de CCEs.[9,19,20]
Entre as CCEs, existem os espaços de Nuel, e, entre as CCEs e
CCIs, existe o túnel de Corti.[9,19,20]
Os cílios das CCIs (forma de pera) estão organizados na for-
45
ma de U, apresentam-se em continuidade e parecem não fazer con- As CCEs têm a capacidade de se encurtar com estímulos em
tato com a membrana tectorial. As CCEs são cilíndricas, com seu variadas frequências e, como estão estruturalmente acopladas à
núcleo localizado na base e cílios em forma de W, e mantêm con- membrana basilar, fazem-na se movimentar em maior amplitude
tato com a membrana tectorial.[9,19,20] nessa frequência de estímulo, o que gera uma amplificação fina do
As diferenças entre as CCEs e as CCIs estão descritas na Ta- sinal e permite que a CCI se despolarize para aquela frequência
bela 1. específica.[9,19,20]
Somente as CCEs têm, em sua estrutura, proteínas contráteis
CÉLULAS CILIADAS EXTERNAS CÉLULAS CILIADAS INTERNAS de alta densidade intramembrana (prestina, que é única para as
Apresentam 3.500 células CCEs). A prestina interage com íons cloreto, causando mudanças
Apresenta de 10.000 a 14.000 células
aproximadamente
conformacionais em suas moléculas que levam a um aumento na
Forma cilíndrica Forma piriforme
área de superfície de membrana da célula. As CCEs têm, em sua
Disposta em uma só fileira sobre a
Disposta em três fileiras e em padrão “W” parede lateral, uma guarnição cortical de filamentos de actina em
membrana basilar
Situadas sobre a membrana basilar Estereocílios em padrão “V” disposição helicoidal circundados por ligações cruzadas de espec-
São menores na base e maiores no ápice da trina, uma proteína com propriedades elásticas. Essa guarnição
Não há espaços livres ao seu redor
cóclea dá suporte à membrana plasmática, prevenindo-a de se deformar.
Banhadas por endolinfa no pólo ciliar e por Dentro dessa guarnição e paralelamente à membrana, existem sa-
Banhadas só por endolinfa no pólo ciliar
perilinfa nas partes laterais
cos vacuolares, chamados de cisternas laterais, que abrigam Ca+2
Presença de proteínas contráteis: actina, miosina,
Apresentam canais catiônicos ATPase – uma enzima transportadora ativa de íons Ca+2 (contra-
tropomiosina e agentes reguladores
Os cílios não alcançam à membrana gradiente), e, próximo a essas cisternas, existe uma rica concentra-
Possui cisternas laminadas
tectorial ção de mitocôndrias, indicando o processo ativo envolvido.[12,18,22]
Potencial elétrico de repouso é de – 70 mV Potencial elétrico é de – 40 mV As células de Deiters, localizadas entre as CCEs, têm contato
SÃO TRANSDUTORES SENSORIAIS entre si e repousam na membrana basilar. Emitem seus finos pro-
NÃO ATUAM COMO RECEPTORES COCLEARES, (receptor da mensagem sonora
não codificando a mensagem sonora produzindo codificação em mensagem
cessos falângeos, através dos espaços de Nuel, para a superfície
elétrica) lateral de cada uma das CCEs que, lateralmente, são livres de con-
Possui dois tipos de contração: rápida e lenta Possui seletividade em freqüência fina tato com as células suporte.[19,20]
Funciona como um amplificador coclear e uma Transmitem a mensagem sonora As CCEs e CCIs são separadas pelos pilares internos e ex-
seletividade de freqüência acurada convertida para o SNC ternos que formam o túnel de Corti. Do lado externo das CCEs,
Possibilita um aumento de até 50 dB da
existem as células de Hensen, que contém corpos gordurosos, par-
intensidade de um estímulo (por ser amplificador Não são amplificadores
mecânico) ticularmente nas espiras mais apicais (o que influencia nas pro-
priedades mecânicas do órgão de Corti). As células de Deiters e as
Tabela 1: Diferenças entre as células ciliadas externas e internas.
células pilares promovem suporte mecânico para a atividade das
células ciliadas em resposta ao estímulo sonoro. Contêm um gran-
As células ciliadas externas aumentam de tamanho sistemati-
de número de microtúbulos organizados em paralelo da base para
camente da base para o ápice. (20μm na base e 65mm no ápice). O
comprimento dos estereocílios maiores também varia de 2,5μm na o ápice da célula, compostos por tubulina.[9,12,18-20,22]
base para 7 μm no ápice[9,19,20]. A membrana basilar (MB) é uma estrutura de matriz extrace-

46 47
lular composta por filamentos e uma camada de células de borda
alongadas e descontínuas em contato com a perilinfa da escala
timpânica. Essas miofibrilas são compostas por colágeno do tipo
IV (COL4A1 e COL4A5). Além disso, existem, na matriz extra-
celular da MB, fibronectina e laminina tipo 11. Também existe a
identificação da proteína usherina em indivíduos com síndrome
de Usher tipo IIa, assim como alterações – mutação no gene CO-
L4A5, que ocorre na síndrome de Alport (ligada ao X).[9,19,20]
A membrana tectorial (MT) é composta por matriz extracelu-
lar e está acoplada às células interdentais do limbo espiral. O cílio
maior das CCEs estão embebidos na superfície inferior da MT,
produzindo sua deflexão. A MT é composta por fibras radiais em
uma matriz de finas fibrilas constituídas por colágeno tipo II, IV e
IX (diferente da MB) e que estão associadas a proteína otogelina, α
e β-tectorina (que estão também presentes na membrana otolítica)
e a otogelina (que está presente na cúpula da crista ampular). Essas
proteínas são únicas da orelha interna e são formadas apenas na
fase de desenvolvimento embrionário coclear; não são expressas
no órgão de Corti adulto, o que significa que se lesadas não são
capazes de se reparar.[12,18,19,20,22]
Estria vascular
A estria vascular (ou stria vascularis) é composta por um te-
cido epitelial altamente vascularizado e está localizada na parede
lateral da escala média da cóclea em mamíferos. É considerada o
único tecido epitelial que apresenta vasos localizados entre duas
camadas de células unidas por junções.[10,-13,15]
Essas junções são especializações da membrana plasmática
das células que têm como função a ligação entre células adjacentes
ou entre células e a matriz extracelular. São conhecidos três tipos
de junções: junções tight, junções gap e junções aderentes.[10,12,16,20]
As junções tight são um tipo de junção que liga duas células
vizinhas, o que torna o meio extracelular impermeável, não permi-
tindo a passagem de pequenas moléculas ou íons. As junções gap
48
servem de ligação entre duas células adjacentes, permitindo a pas-
sagem de moléculas e de íons entre as duas células. São constituí-
das por seis proteínas denominadas conexinas, que se organizam,
formando um canal, e as junções aderentes circundam as células.
Existem vários tipos de junção aderente, entre eles os desmosso-
mas e os hemidesmossomas.[10,12,16,20]
As células que compõem a estria vascular são ricas em ATPase
Na K+. Esta ATPase é conhecida como a bomba de sódio, que é
+
uma proteína integral existente na membrana plasmática da maio-
ria das células animais. É responsável pelo transporte de íons sódio
para o meio extracelular e pela entrada de íons potássio para o meio
intracelular, num processo acoplado à hidrólise de uma molécula de
ATP. Com esse transporte, é possível o estabelecimento de um gra-
diente eletroquímico através da membrana, essencial para o balan-
ceamento iônico e manutenção dos potenciais de membrana.[10,11]
Nesse sentido, acredita-se que a estria vascular desempenha
uma importante função na manutenção da composição iônica da
endolinfa, secretando ativamente íons potássio e absorvendo íons
sódio na escala média, contribuindo diretamente para a gênese do
potencial endococlear positivo.[10,11,19]
Assim como os capilares, a estria vascular é composta por três
tipos de células: as células marginais, as células intermediárias e as
células basais.[10,11]
O espaço intersticial fica protegido da endolinfa pelas junções
tight das células da camada marginal, assim como da difusão da
perilinfa, pela presença das junções tight das células da camada
basal. Entretanto, existem junções gap que unem as células da ca-
mada basal aos fibroblastos adjacentes do ligamento espiral e às
células da camada intermediária. Portanto, a glicose e o potássio
podem ser transportados ativamente da perilinfa por meio das cé-
lulas da camada basal para as células da camada marginal. Esse
acesso seletivo de íons e metabólitos ao espaço perilinfático, asso-
ciado à permeabilidade limitada dos capilares da estria, colabora
com a hipótese de que a endolinfa deve ser provavelmente deriva-
da da perilinfa e não do sangue.[10,11,12,19,20]
49
 As células da camada marginal apresentam aparência escure-
cida com algumas microvilosidades na sua superfície apical vol-
tada para a endolinfa. Elas têm citoplasma rico em mitocôndrias,
microtúbulos e citoqueratina. Existe uma relação linear entre o
tamanho da estria vascular e o número de células da camada mar-
ginal. Extensões citoplasmáticas das células da camada marginal
circundam a maioria dos capilares dentro da estria vascular. As
células dessa camada estão unidas umas às outras por meio de
junções tight e junções aderentes. Abaixo do complexo juncional,
a membrana basolateral de cada célula dobra-se e suas projeções
estão associadas às mitocôndrias. Desse modo, a superfície lateral
de cada célula apresenta interdigitações especializadas e o espaço
extracelular é reduzido. O interior do citoplasma das células mar-
ginais é dotado de um retículo endoplasmático bem desenvolvido,
uma grande concentração de vesículas, vacúolos e glicogênio, que
são características de células com alta atividade metabólica com
funções secretórias e de transporte.[10,11,15,19,20]
As células intermediárias formam uma camada descontínua
ao longo das células marginais. Elas não entram em contato com a
endolinfa e constituem um grupo de células claras. O fato de esta-
rem em posição intermediária faz com que elas entrem em contato
com as células da camada basal e marginal e, assim, é provável que
elas exerçam uma importante função na geração do potencial en-
dococlear positivo. Apesar de serem consideradas as células “cla-
ras” da estria vascular, essas células são melanócitos derivados da
crista neural com a capacidade de produzir melanina. A atividade
das células intermediárias é fundamental para o desenvolvimento
das células da camada marginal ou para promover o movimento
do potássio em direção à endolinfa.[10,11]
As células basais têm a forma achatada e estão unidas por
junções tight, formando uma camada contínua de células que se-
para as demais células e capilares da estria vascular do ligamento
espiral e da perilinfa. Essa camada estende-se acima e abaixo da
estria vascular e entra em contato com a superfície endolinfática.
As junções tight localizadas entre as células basais na superfície
50
endolinfática são mais fundidas que aquelas das outras regiões da
cóclea. Existem junções gap conectando as células basais entre si,
ligando as células basais e as células intermediárias e, finalmente,
unindo as células basais às células do ligamento espiral.[10,11,13,19,20]
As células basais formam uma linha contínua próxima do
ligamento espiral, contêm algumas mitocôndrias e são ricas em
fibrilas. O ligamento espiral consiste de fibrócitos e está funcional-
mente associado à formação e manutenção da perilinfa, apresenta
uma baixa concentração de íons K+ e uma alta concentração de
íons Na+.11,13,19,20
A estria vascular contribui para a normalidade da função co-
clear e geralmente produz o potencial endococlear e mantém a
baixa concentração de sódio (Na+) e alta concentração de potássio
(K+) na composição da endolinfa.[9,11,13,19,20]
Estruturas nervosas
As estruturas nervosas (Figura 3) que suprem o osso temporal
do rato podem ser melhor identificados através da porção medial
da porção petrosa do osso temporal, um segmento de formato pi-
ramidal onde podem ser identificados os forames por onde passam
as estruturas nervosas (nervo coclear, nervo vestibular e nervo fa-
cial). Da porção mais rostral, pode-se visualizar o conduto audi-
tivo interno, que é curto, muito próximo ao tronco encefálico e
subdividido em pequenos canais. A crista óssea vertical a área do
nervo facial do forame para o nervo vestibular superior. O nervo
vestibular superior supre a inervação do canal semicircular ante-
rior e lateral, mácula utricular e pequena porção da mácula sacu-
lar. Inferiormente, localiza-se a crista transversa do CAI que separa
o nervo facial e nervo vestibular superior. A maior abertura infe-
rior, rostralmente à projeção coclear, encontra-se o nervo coclear.
O nervo coclear apresenta aproximadamente 24.000 neurônios, e
o nervo vestibular, cerca de 8.000, dos quais 5.000 vão compor o
nervo vestibular superior, e 3.000, o inferior. Na porção ventro-
caudal do CAI, há dois pequenos forames para a mácula sacular e
51
para o canal semicircular posterior (nervo singular). Lateral e dor- INERVAÇÃO AFERENTE
salmente ao canal semicircular anterior (superior), forma-se um CÉLULAS CILIADAS EXTERNAS CÉLULAS CILIADAS INTERNAS
arco (eminência arqueada) –; nesta região, a fossa subarqueada ou Os neurônios constituem 5% das fibras do nervo
São neurônios do tipo I
auditivo
paraflocular é profunda e acomoda o lobo paraflocular do cerebe-
Neurônios do tipo II amielínicas e ramificadas Fibras radiais sem ramificações
lo. Dois forames remanescentes na superfície da porção petrosa do
Enviam aos centros nervosos mensagens lentas e Leva a mensagem sonora codificada
osso temporal representam a abertura para o aqueduto da cóclea e poucos seletivas para os centros auditivos
para o aqueduto vestibular ou saco endolinfático.[2,4,12,15,23,24] Existe uma fibra nervosa para cada 10 ou 20 CCE’s 10 neurônios para cada CCI
O nervo vestibulococlear do rato é diretamente afetado pelo Não se conhece o neurotransmissor aferente O neurotransmissor é o glutamato
diabetes após 10 semanas induzido experimentalmente (fase crô- INERVAÇÃO EFERENTE
nica); entre os achados histológicos evidentes, o mais importan- CÉLULAS CILIADAS EXTERNAS CÉLULAS CILIADAS INTERNAS
te foram as atrofias axonais.24 Os efeitos a curto e longo prazo Possui sistema eferente medial e lateral Chamado de sistema eferente lateral
dessa hiperglicemia merecem ser investigados posteriormente e em Medial: fibras mielinizadas, sendo que cada fibra
Fibras amielínicas
mantém contato com 15 a 30 células
porções mais distais ou proximais do nervo, uma vez que alguns
Origem no complexo olivar superior e corpo
pacientes diabéticos possuem problemas na audição, e o modelo trapezóide
Origem no complexo olivar superior
experimental do diabetes mellitus tipo 1 (DM1) está sendo estuda- 70% contralateral e 30% ipsilateral Ipsilateral
do nesse aspecto histológico.24 Neurotransmissores: acetilcolina. GABA,
Principal neurotransmissor é a acetilcolina
As características básicas entre a inervação eferente e aferente dopamina, neuropeptídeos e CGRP
estão descritas na Tabela 2. Tabela 2: características da inervação coclear aferente e eferente.

52 53
 Figura 2: Fotografia de MED do órgão de Corti do rato, mostrando CCEs com padrão de
Figura 1: Bula Timpânica do rato. [A] cóclea; [B] artéria carótida; [C] membrana timpâ-
distribuição ciliar em W [A], organizadas em três fileiras; células suporte falangeanas [B],
nica; [D] tendão do estribo; [E] estribo.
que se conectam à placa cuticular [C] aos espaços entre as células ciliadas [D].

Figura 3: Osso temporal do rato e estruturas nervosas. [A] vista medial da porção petrosa
do osso temporal, identificando os forames dos [B] nervos coclear [A], vestibular [B] e
facial [C] próximo ao tronco encefálico [D]. A crista óssea vertical separa a área do nervo
facial do forame para o nervo vestibular superior. [C] Corte transversal do nervo coclear
com suas fibras mielínicas. [D] 24.000 neurônios no gânglio espiral [E] e seus axônios [F].
Referências bibliográficas
1. VASCONCELOS, C. A. C.; BARREIRA, A. A. Síndrome de Lan-
dry-Guillain-Barré-Strohl, neurite alérgica experimental e o com-
prometimento do VIII par de nervo craniano. Revista Neurobiolo-
gia, Recife, v. 66, p. 37-42, 2003.
2. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P. S.; VALENÇA, M.
M. Neuropatia Diabética, Desnutrição e Sistema Nervoso. Revista
Neurobiologia, Recife, v. 72, p. 129-136, 2009.
3. FAZAN, V. P.; VASCONCELOS, C. A. C.; VALENÇA, M. M.;
NESSLER, R. A.; MOORE, K. C. Diabetic Peripheral Neuropa-
thies: A Morphometric Overview. International Journal of Mor-
phology, Temuco, v. 28, n. 1, p. 51-64, 2010.
4. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P. S.; MOORE, K. C.;
VALENÇA M. M. Protocolo histológico de preparação de nervos
para microscopia eletrônica de transmissão. Revista Neurobiolo-
gia, Recife, v. 72, p. 175-81, 2009.
5. VASCONCELOS, C. A. C. Animal models of human nutritional
diseases: a short overview. Revista Brasileira de Hematologia e He-
moterapia, São Paulo, v. 34, n. 4, p. 264, 2012.
6. JUDKINS, R. F.; LI, H. Surgical anatomy of the rat middle ear.
Otolaryngology – Head and Neck Surgery, St. Louis, v. 117, n. 5,
p. 438-47, 1997.
7. PINILLA, M.; RAMÍREZ-CAMACHO, R.; JORGE, E.; TRINI-
DAD, A.; VERGARA, J. Ventral approach to the rat middle ear for
otologic research. Otolaryngology – Head and Neck Surgery, St.
Louis, v. 124, n. 5, p. 515-7, 2001.
57
8. SCHANAIDER, A.; SILVA, P. C. uso de animais em cirurgia
experimental. ACTA Cirúrgica Brasileira, Rio Claro, v. 19, n. 4, p.
441-7, 2004.
9. ALBUQUERQUE, A. A. S.; ROSSATO, M.; OLIVEIRA, J. A.
A.; HYPPOLITO, M. A. Conhecimento da Anatomia da Orelha
de Cobaias e ratos e sua aplicação na pesquisa otológica básica.
Brazilian Journal of Otorhinolaringology, São Paulo, v. 75, p. 43-
9, 2009.
10. LOHUIS, P. J. F. M.; PATTERSON, K.; RAREY, K. E. Quan-
titative assessment of the rat stria vascularis. Hearing Research,
Amsterdã, v. 47, p. 95-102, 1990.
11. SANTI P. A.; LAKHANI, B. N.; BINGHAM, C. The volume
density of cells and capillaries of the normal stria vascularis. Hea-
ring Research, Amsterdã, v. 11, p. 7-22, 1983.
12. SLEPECKY, N. B. Structure of the mammalian cochlea. In:
DALLOS, P.; POPPER, A. N.; FAY, R. R. (eds.). The Cochlea. Nova
Iorque: Springer, 1996. p. 44-129.
13. WANGEMANN, P. Comparison of ion transport mechanisms
between vestibular dark cells and strial marginal cells. Hearing
Research, Amsterdã, v. 90, p. 149-57, 1995.
14. HUDSPETH, A. J. How the ear’s works work. Nature, Lon-
dres, v. 341, p. 397-404, 1989.
15. SAMPAIO, A. L.; OLIVEIRA, C. A. Estrutura e Ultraestrutura
da Orelha Interna dos Mamíferos com ênfase na Cóclea. Arquivos
Internacionais de Otorrinolaringologia, São Paulo, v. 10, p. 228-
40, 2006.
16. KACHAR, B.; PARAKKAL, M.; KURC, M.; ZHAO, Y.; GIL-
LESPIE, P. G. High-resolution structure of hair-cell tip links. Pro-
ceedings of National Academy of Sciences of the United States of
58
America, Washington DC, v. 97, p. 12155, 16 jul. 2013.
17. SELF, T.; SOBE, T.; COPELAND, N. G.; JENKINS, N. A.;
AVRAHAM, K. B.; STEEL, K. P. Role of myosin VI in the dif-
ferentiation of cochlear hair cells. Developmental Biology, Nova
Iorque, v. 214, p. 331-41, 1999.
18. TILNEY, L. G.; TILNEY, M. S.; DEROSIER, D. J. Actin fila-
ments, stereocilia, and hair cells: how cells count and measure. An-
nual Review of Cell Biology, Nova Iorque, v. 8, p. 257-74, 1992.
19. FLOCK, A.; BRETSCHER, A.; WEBER, K. Immunohistoche-
mical localization of several cytoskeletal proteins in inner ear sen-
sory and supporting cells. Hearing Research, Amsterdã, v. 7, p.
75-89, 1982.
20. FORGE, A.; WRIGHT, T. The molecular architecture of the
inner ear. British Medical Bulletin, Oxford, v. 63, p. 5-24, 2002.
21. STEEL, K. P.; KROS, C. J. A genetic approach to understanding
auditory function. Nature Genetics, Londres, v. 27, p. 143-9, 2001.
22. ZHENG, J.; SHEN, W.; HE, D. Z.; LONG, K. B.; MADISON,
L. D.; DALLOS, P. Prestin is the motor protein of cochlear outer
hair cells. Nature, Londres, v. 405, p. 149-55, 2000.
23. ENGSTRÖM, H.; ADES, H. W.; HAWKINS, J. E. The ves-
tibular sensory cells and their innervation. Symposium Biologica
Hungarica, v. 5, p. 21-41, 1965.
24. VASCONCELOS, C. A. C.; FAZAN, V. P.; MOORE, K. C.;
NESSLER, R. A.; VALENÇA, M. M. Transmission electron mi-
croscopy studies of the vestibulocochlear nerve in chronic diabetic
rats. International Journal of Morpholology, Temuco, v. 29, n. 1,
p. 272-7, 2011.
59
Informações sobre os autores: experiência nas áreas de Neurociências Clínica e Experimental,
Nutrição (Clínica, Normal e Experimental) e Medicina, com ên-
fase Multidisciplinar, atuando principalmente nos seguintes temas:
Miguel Angelo Hyppolito VIII nervo craniano (nervo vestibulococlear), nervo isquiático,
neuropatias periféricas e diabética, morfometria de nervos, neu-
Graduação em Medicina (1996) pela Faculdade de Medici-
ropatologia, fisiologia geral e neurofisiologia, nutrição e sistema
na de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP);
nervoso central e periférico, processamento e digitalização de ima-
graduação em Ciências Biológicas, Modalidade Médica, pela mes-
gens, microscopia de luz e eletrônica (transmissão e varredura).
ma universidade (1992) e doutorado em Ciências Médicas pela
Editor Assistente da tradicional Revista Neurobiologia (www.neu-
USP (2004). Atualmente é professor doutor da FMRP/USP. Tem
robiologia.org). Professor Adjunto I Doutor (40 horas). Categoria:
experiência na área de Medicina, com ênfase em Clínica e Cirur-
Substituto do Laboratório de Nutrição Experimental e Dietética/
gia Otorrinolaringológica e Pesquisa Básica em Otorrinolaringo-
LNED-CCS/UFPE (2010-2012) e do Laboratório de Fisiologia
logia, atuando em pesquisa, principalmente nos seguintes temas:
da Nutrição Naíde Teodósio/LAFINNT (2011-2012). Criador do
ototoxicidade a aminoglicosídeos, salicilato e quimioterápicos;
Prêmio Celebridade (2011). Consultor ad hoc do SIGProj – Minis-
otoproteção; timpanoplastias; membrana de látex e materiais im-
tério da Educação (desde 2011). Cadastrado e parecerista ad hoc
plantáveis em orelha média, implante coclear, eletrofisiologia da
da Pró-Reitoria de Extensão da UFPE (desde 2011). Primeiro bol-
audição, otoneurologia e equilíbrio. Atuação clínica e cirúrgica em
sista de pós-doutorado PNPD/CAPES Institucional do Programa
Otologia, Implante Coclear, Otoneurologia e Otorrinolaringologia
de Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Compor-
Geral Adulto e Infantil.
tamento – CCS/UFPE (em colaboração com o Departamento de
http://lattes.cnpq.br/5535637780238796
Nutrição/UFPE [LNED], o Laboratório de Imunopatologia Keizo
Asami/LIKA/UFPE [Setor de Microscopia Eletrônica de Transmis-
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos são/TEM e Varredura/SEM], a FMRP/USP [LNAE] e a The Uni-
versity of Iowa – The Central Microscopy Research Facility, Iowa
Graduado em Nutrição (1996) pela Universidade Federal de City, Estados Unidos), desde 2011.
Pernambuco (UFPE). Estágio e início da pós-graduação em Patolo- http://lattes.cnpq.br/1945870478294512
gia (1998) pela Universidade de São Paulo (USP). Aperfeiçoamen-
to em Eletrofisiologia e Psicoacústica, pela mesma universidade
(1999). Mestre em Ciências Médicas, na área de Neurologia/Neu-
rociências pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP)
da USP (2005). Estágio de Doutorado na The University of Iowa,
Estados Unidos (Central Microscopy Research Facility – John
W. Eckstein Medical Building), sob a orientação dos Professores
Doutores Kenneth Charles Moore e Valéria Paula Sassoli Fazan
(2009). Doutor em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamen-
to/UFPE (2010), na área de concentração de Neurociências. Tem

60 61
Morfometria de nervos

Profa. Dra. Valéria Paula Sassoli Fazan11

Introdução à morfometria

A
palavra “morfometria” é formada pelo radical grego mor-
phé, que significa forma, associado ao radical grego me-
trikós, ou do latim metricu, que significa ato de medir ou
processo de estabelecer dimensões. Esse método tem por função
tornar mais objetiva e precisa a coleta, a apresentação e a análise
dos resultados obtidos em pesquisas e na rotina de laboratório,
permitindo ainda se relacionarem as diferentes estruturas anatô-
micas com as funções.
Helander[1] discutiu a morfometria em relação às expecta-
tivas e achados com o uso dessa técnica. Esse autor descreve a
morfometria como uma série de procedimentos matemáticos que
permitem descrever quantitativamente estruturas e, em particular,
revelar diferenças morfológicas mínimas entre estados ou funções.
Entretanto, esse autor ressalta que, apesar de a morfometria for-
necer um impressionante suporte teórico para a estereologia, tal
técnica não é fácil de ser compreendida por indivíduos não acos-
tumados com a leitura de artigos científicos matemáticos. A estere-
ologia torna possível a determinação de parâmetros quantitativos
11. Professora Associada do Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Me-
dicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP); orientadora em nível
de mestrado e doutorado do Programa de Pós-Graduação em Neurologia e Neurociências
do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da FMRP/USP; mem-
bro da Sociedade Brasileira de Anatomia, com título de Proficiência em Anatomia por
notório saber;membro da American Association of Anatomists, da American Association
of Clinical Anatomists, da British Association of Clinical Anatomy, da Peripheral Nerve
Society e da International Association for Study of Pain.

63
tridimensionais de estruturas histológicas, a partir de cortes bidi-
mensionais, utilizando a geometria e a estatística.
Morfometria de nervos
O objetivo principal de estudos morfométricos de nervos nor-
mais é a obtenção de valores característicos e específicos que permi-
tam a comparação com nervos anormais[2]. A análise morfométrica
de nervos tem sido extensivamente utilizada em investigações so-
bre reparo dos mesmos[3-5], regeneração dos nervos[6-10] e implante e
transplante de nervos ou de um membro completo[11-15], sendo que
os métodos quantitativos constituem ferramentas importantes no
estudo das neuropatias experimentais. Além disso, a morfometria
tem sido amplamente utilizada nas investigações de modelos experi-
mentais de doenças que acometem o sistema nervoso periférico, tais
como o diabetes[16-19], a hipertensão[20-23] e o envelhecimento[24-27].
Além da ampla utilização da morfometria nos estudos de
neuropatias, essa técnica tem se mostrado extremamente útil nas
definições de parâmetros normais de nervos tanto no homem[28-31]
quanto em animais de laboratório[32-38], sendo que os dados obti-
dos fornecem a base morfológica para os estudos dos danos cau-
sados pelas doenças que acometem o sistema nervoso periférico.
A utilização de técnicas morfométricas para diagnóstico de neu-
ropatias é também extensamente utilizada na prática clínica[3,11,39],
de forma que essa técnica torna o diagnóstico o mais rápido e confi-
ável possível. Assim sendo, não é surpresa o grande número de mé-
todos que tem sido empregados na morfometria de nervos, na tenta-
tiva de se ganhar mais precisão na obtenção de dados quantitativos.
64
Amostragem das fibras
Embora o interesse nas medidas das fibras tenha expandido
mais recentemente, juntamente com o interesse nas investigações
de várias neuropatias, o esforço envolvido na medida de todas as
fibras de um tronco nervoso pode ser enorme e, muitas vezes, mal
direcionado[40]. Dessa forma, alguns pesquisadores se preocupa-
ram com a investigação de métodos para amostragem das fibras,
para que não houvesse a necessidade de se medirem todas as fibras
em um tronco nervoso[39,41-42].
Torch et al. [39] estudaram amostras normais do nervo fibular
superficial de humanos, preparadas com técnicas de rotina para
biópsia de nervos. Dois protocolos foram utilizados: o estudo de
100% da área endoneural e quatro diferentes técnicas de amostra-
gem (Figura 1), mais comumente utilizadas na prática clínica. Os
métodos de amostragem consistiram em:
Ÿ Seleção aleatória de quadros de imagens do fascículo (Figura
1A)
Ÿ Seleção de cinco quadros de imagens, justapostos, em forma
de cruz (Figura 1B)
Ÿ Seleção de cinco quadros de imagens, na forma da letra X
(Figura 1C)
Ÿ Seleção de oito quadros de imagens, justapostos, em forma de
quadrado, com a imagem central não utilizada (Figura 1D)
65
 vo vago, por exemplo), e uma amostra das regiões mais centrais
não consideraria tais fibras no processo de morfometria, podendo
levar ao falso diagnóstico de perda de fibras de grosso calibre. O
mesmo pode acontecer com fibras mielínicas finas, como é o exem-
plo do nervo laríngeo recorrente (Figura 2).
Dessa forma, a grande heterogeneidade na distribuição espa-
cial das fibras no espaço endoneural acaba por impor a medida de
grandes amostras (2/3 ou mais de todo o espaço endoneural) de
forma a garantir uma correta estimativa da densidade de fibras e
sua distribuição[39]. Então, as vantagens dos estudos amostrais na
morfometria de nervos ainda continua controversa.
Mais recentemente, Cai et al.[43], investigando biópsias de ner-
vo sural humano, sugeriram que seria necessária a quantificação
de 100% das fibras mielínicas para que se pudessem obter dados
morfométricos confiáveis do nervo sural. Posteriormente, Chen-
tanez et al.[44] indicaram que a amostragem do tipo “três janelas”
(Figura 3) seria uma amostragem ótima para a avaliação morfo-
Figura 1: Representação esquemática da seleção de amostras de um tronco nervoso utili-
zada por Torch et al.[39] na investigação de morfometria amostral.
métrica de nervos surais humanos com resultados confiáveis.

Após a análise das fibras com os diferentes métodos e a com-

paração entre eles, os autores concluíram que a variabilidade dos
dados foi grande a tal ponto que nenhum dos métodos permitiu o
acesso preciso nem ao número nem à distribuição das fibras mie-
línicas. Uma conclusão importante dos autores foi que, no caso
dos estudos amostrais, para que se obtivessem valores semelhan-
tes àqueles do estudo de 100% do fascículo, o número de fibras
estudado deveria ser tão grande (50% ou até 2/3 do total), que a
vantagem do estudo amostral ficaria questionável.
Uma característica importante dos nervos a ser considerada
em estudos com morfometria amostral é o fato de que nem sempre
as fibras mielínicas e amielínicas apresentam-se uniformemente
distribuídas no espaço endoneural. Exemplos de diferentes nervos
utilizados de rotina em nosso laboratório (Figura 2) demonstram
claramente que, dependendo do nervo estudado, fibras mielínicas
de maior calibre podem se concentrar na periferia do nervo (ner-

66 67

Figura 2: Secções transversais semifinas dos nervos frênico [A] sural [B] vago [C] e laríngeo
recorrente [D] de ratos adultos normais da linhagens Wistar. Notar que os nervos frênico
e sural apresentam distribuição homogênea das fibras mielínicas no espaço endoneural,
sendo que no nervo frênico há nítido predomínio de fibras de grosso calibre, enquanto no
nervo sural o predomínio é de fibras mielínicas finas. O nervo vago apresenta predomínio
de fibras mielínicas finas, com concentração de fibras mais calibrosas na periferia [seta],
próximas ao perineuro. O nervo laríngeo recorrente apresenta predomínio de fibras de
grosso calibre, com concentração de fibras mielínicas finas na periferia [seta preenchida],
próximas ao perineuro.
Figura 3: Representação esquemática da seleção de amostras do tipo “três janelas” de um
tronco nervoso, utilizada por Chentanez et al.[44] na investigação de morfometria amostral
do nervo sural humano.
68
Em nosso laboratório, realizamos um estudo no qual investi-
gamos a morfometria amostral em nervo sural de ratos adultos, de
forma que 30%, 50% e 70% da área endoneural foi morfometrada
aleatoriamente[45]. A comparação com os dados obtidos dos mesmos
nervos, sem nenhuma amostragem, demonstrou que a morfometria
de 30% do endoneuro é suficiente para reproduzir a situação real
do nervo sural. Esse resultado, em conjunto com o obtido por Chen-
tanez et al.[44], sugere que a morfometria amostral pode ser aplicada
ao nervo sural, tanto em humanos quanto em animais de experi-
mentação. Muito provavelmente, isso se deve ao fato de o nervo
sural apresentar uma distribuição homogênea das fibras mielínicas
no espaço endoneural. Ainda assim, parece clara a necessidade de
uma investigação mais apropriada de amostragem de nervos com
neuropatias focais ou com distribuição heterogênea das fibras.
Métodos para realização de morfometria
Sistemas de imagens têm sido cada vez mais utilizados para
reconhecer, contar e medir vários eventos biomédicos e estrutu-
ras[46]. Em relação aos nervos, havia uma preocupação especial
com relação às medidas manuais, pois elas são consideradas te-
diosas e cansativas, além de tomarem um tempo razoável do ob-
servador, apresentado o risco de uma grande margem de erro nas
medidas. A necessidade da análise das fibras mielínicas e a sepa-
ração e identificação das mesmas em classes ou tipos de fibras, de
acordo com seu diâmetro, trouxe um avanço no desenvolvimento
de aparelhos, sistemas analisadoras de imagens e programas com-
putacionais destinados a esse fim. Diante disso, Espir e Harding[47]
foram uns dos primeiros autores a idealizar, montar e difundir um
aparelho para realizar medidas e contagens de fibras mielínicas
em fotomicrografias de secções transversais de nervos. Posterior-
mente, o mesmo equipamento mostrou-se útil nas contagens e nas
medidas de fibras amielínicas[48].
Até os anos 1980, os métodos mais populares para a medida
de área das fibras incluíam, entre outros[49]:
69
 Ÿ Técnicas utilizando réguas e compassos, micrômetros e cír-
culos calibrados.
Ÿ O método da contagem de quadrados, no qual o desenho
da fibra era transferido da fotomicrografia para um papel
milimetrado, e o número de quadrados do interior de cada
fibra era contado sob lupa, com a convenção de que se um
quadrado completo ou mais da metade de um quadrado es-
tivesse dentro do desenho, ele seria contado como um qua-
drado. Se menos da metade de um quadrado estivesse no
interior do desenho, ele não seria contado.
Ÿ Um instrumento que mede a quantidade de interrupção de
luz entre o emissor de luz e o fotossensor, no qual as fibras
eram recortadas das fotomicrografias e passadas pelo apa-
relho. O instrumento utilizava a quantidade de interrupção
de luz causada pela fibra para medir sua área.
Ÿ Método do peso das fibras, no qual as fibras eram recorta-
das das fotomicrografias e pesada em uma balança de preci-
são. Para a conversão de peso em área, uma área conhecida
de papel fotográfico era pesada para servir como padrão.
Ÿ Sistema de análise óptica manual (MOP), com mesa digita-
lizadora contendo fios magnetizados em forma de rede nas
direções X e Y, nos quais pulsos de corrente são passados.
A mesa é conectada ao computador, e a estrutura que se
deseja medir é colocada sobre a mesa e desenhada (circun-
dada) por um aparato contendo um elemento condutor, que
também é conectado ao computador. Quando um ponto da
mesa é comprimido pelo elemento condutor, a informação
da mesa é enviada ao computador, que calcula as coordena-
das do ponto. A partir do desenho do perímetro, a área do
objeto é calculada.
Após os anos 1990, os métodos mais populares para a análise
morfométrica de fibras, utilizados até o presente, são a planimetria
computadorizada (utilizando a mesa digitalizadora) e sistemas de
70
análise de imagens computacional[50]. Com o aumento da disponi-
bilidade instrumental e dos programas de computador para aná-
lise de imagens e a redução dos custos, especialmente da memó-
ria dos computadores, explorar as técnicas de análise de imagens
para morfometria de nervos parece ser oportuno[46]. A utilização da
mesa digitalizadora apresenta a vantagem da obtenção mais rápida
dos dados e de ser um método eficiente e relativamente barato[50].
Além disso, elimina a necessidade de reentrar os dados obtidos em
planilhas eletrônicas (programas de computador) para posterior
análise[50]. Sistemas automatizados computadorizados e interati-
vos que permitem que o operador elimine erros já foram descritos
como ideais entre métodos manuais e totalmente automáticos[51].
Os estudos existentes em que técnicas morfométricas para a
medida de fibras nervosas são comparadas entre si datam do início
dos anos 1980 até o final dos anos 1990. Com o grande avanço
dos computadores, das câmeras digitais e dos programas de com-
putador a partir dos anos 2000, tornam-se necessários novos estu-
dos que abordem de maneira completa a nova tecnologia existente
para esses fins.
Classicamente, a morfometria pode ser realizada de forma
manual, automática ou semiautomática. Alguns autores argumen-
tam que a técnica manual seja inadequada e imprecisa, em de-
corrência da chance de erros nas contagens e medidas, por causa
do grande número de fibras nas amostras e do exaustivo trabalho
do pesquisador, sendo que qualquer método que requeira atenção
para fibras nervosas individuais envolve um considerado tédio e
um grande consumo de tempo de tempo[51,52]. Esses autores ainda
ressaltam a dificuldade nas contagens das fibras pequenas, sendo
talvez necessário o estudo com microscopia eletrônica de trans-
missão, o que implicaria um gasto excessivo de tempo e de ma-
terial de consumo. Enquanto um grupo de autores acredita que
o método automático, sem qualquer intervenção do pesquisador,
possa falhar nas contagens das fibras pequenas e/ou acrescentar
nas contagens, artefatos e outras estruturas que não as fibras ner-
vosas[51], o que limitaria sua utilização na morfometria de nervos,
71
outros defendem a utilização desse método, justamente para evitar
as desvantagens do método manual e, ainda, permitir a avaliação
do nervo como um todo, com resultados expressos em valores ab-
solutos, contornado os problemas causados pela amostragem[52,53].
Um terceiro grupo de autores ainda sugere que a utilização de mé-
todos semiautomáticos seja uma boa escolha, por permitir uma
interação entre o pesquisador e o computador, eliminando os erros
dos métodos automático e manual[51]. Mesmo assim, alguns mé-
todos considerados como semiautomáticos, com a utilização de
mesas digitalizadoras conectadas ao computador são descritos por
alguns autores como métodos tediosos e consumidores de tempo
desnecessário[54], enquanto que o método automático tem se mos-
trado, ao mesmo tempo, preciso e “econômico” no tempo e no
esforço do pesquisador[54].
Além da evidente controvérsia a respeito do melhor método
para a morfometria de nervos, existe também uma discordância
entre os diversos autores a respeito da definição de método ma-
nual e semiautomático. Alguns autores consideram que métodos
morfométricos que utilizem a técnica de circundar as fibras com
uma mesa digitalizadora, sejam método manual[2,50,55], outros con-
sideram esse mesmo método como semiautomático[54]. Também
na definição entre métodos semiautomático e automático há con-
trovérsia, uma vez que alguns autores consideram que sistemas
computacionais que fazem a identificação automática, mas que
permitem a interação ou interferência do observador, são sistemas
automáticos[2,50], e outros consideram esse mesmo método como
semiautomático[51].
Vita et al.[54] estudaram o nervo sural de humanos através do
método totalmente automático, sem interferência de um avaliador,
e do método semiautomático, que permitia a interferência de um
avaliador. No desenho experimental do estudo de Vita et al.[54], foi
utilizado um mesmo programa computacional, mas com dois mé-
todos diferentes de morfometria. Assim como no estudo de Cam-
padelli et al.[56] e em nosso laboratório[57-58], os dados obtidos por
Vita et al.[54], através do método automático, foram discretamente
72
maiores do que aqueles obtidos pelo método semiautomático, ape-
sar de, assim como no estudo de Silva et al.[57], não terem apresen-
tado diferença estatisticamente significativa.
Métodos interativos têm sido considerados como os mais pre-
cisos[2] e aqueles com os quais se obtêm os resultados com uma
velocidade razoável[2,59]. No entanto, assim como ocorre em méto-
dos manuais, qualquer técnica que exija a participação direta de
um observador pode incorrer em erros[60]. Por isso, Urso-Baiarda e
Grobbelaar[61], ressaltam que não existe, até o momento, nenhum
método de morfometria de nervos que preencha todos os critérios,
sem equipamento adicional especializado e sem a interação de um
observador, para que seja rápido e preciso o bastante, evitando-se,
assim, os aspectos negativos dos métodos automático, semiauto-
mático e manual.
Diferentes técnicas morfométricas podem gerar valores abso-
lutos distintos[46,57]. Estudos que compararam o número de fibras
através métodos totalmente automáticos com métodos definidos
como automático interativo revelaram diferenças de 14,4%[62] e
16%[63], enquanto que a comparação do número de fibras mielí-
nicas através de métodos automáticos interativos e semiautomáti-
cos mostrou uma diferença não significativa de 0,8%[2]. Em outro
estudo que comparou um método totalmente automático com um
método manual, essa diferença chegou a 8,3%[64]. Ainda, se forem
comparados métodos totalmente automáticos com métodos se-
miautomáticos, a diferença poderia chegar a 15%[46]. O estudo de
Urso-Baiarda e Globbelaar[61] mostrou que o método automático
interativo oferece grande reprodutibilidade em relação ao método
totalmente automático, pois o programa identifica inicialmente em
torno de 85% das fibras automaticamente, e, somente após isso,
ocorre a interferência semiautomática com a correção realizada por
um observador. Assim, grande parte da identificação inicial é auto-
mática e utiliza os mesmos critérios em ambos os métodos. Ela é re-
alizada de acordo com uma rotina computacional pré-estabelecida
pelo programa, e as chances de serem reprodutíveis, por utilizarem
os mesmos critérios quando comparamos métodos automáticos
73
interativos com métodos totalmente automáticos, são maiores do
que quando comparamos um método automático com um método
que exija a participação do avaliador para definir praticamente em
100% dos casos o que deve ou não ser morfometrado[61].
Considerações finais
Em ciências morfológicas, qualquer método que permita quan-
tificar ou medir propriedades estruturais é definido como morfo-
metria. A importância de tal procedimento se justifica a partir do
momento em que, através dele, obtenham-se dados que permitam
uma descrição quantitativa completa da estrutura ou tecido de in-
teresse, tamanho e proporção dos vários componentes, e mudan-
ças que ocorrem devido à morfogênese normal ou em processos
patológicos[65]. Dentre as áreas em que a morfometria é utilizada
na descrição quantitativa de nervos, essa técnica é extremamente
relevante, pois oferece uma alta sensibilidade para a detecção de
mudanças precoces mínimas ocorridas em nervos decorrentes de
determinadas doenças[44].
Embora conceitos e princípios gerais possam ser aplicados na
maioria dos casos de morfometria de nervos, ainda é necessária a
intervenção de um observador, quer seja no desenho experimental,
para a definição da necessidade e viabilidade da amostragem, de-
pendendo do nervo envolvido, quer seja no processo de morfome-
tria per se, dependendo do procedimento utilizado.
74
Referências bibliográficas
1. HELANDER, H. F. Experience from morphometry: Expecta-
tions and findings. ACTA Anatomica, Basel, v. 111, p. 60-1, 1981.
2. MEZIN, P.; TENAUD, C.; BOSSON, J. L.; STOEBNER, P. Mor-
phometric analysis of the peripheral nerve: Advantages of the semi
-automated interactive method. Journal of Neuroscience Methods,
Amsterdã, v. 51, p. 163-9, 1994.
3. ORGEL, M. G.; TERZIS, J. K. Epineural vs perineural repair.
Plastic and Reconstruction Surgery, Baltimore, v. 60, p. 80-91, 1977.
4. LUGNEGARD, H.; BERTHOLD, C. H.; RYDMARK, M. Ul-
trastructural morphometric studies on regeneration of the lateral
sural cutaneous nerve in the white rat after transaction of the scia-
tic nerve III. Regeneration after suture in rats of different ages.
Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery and
Hand Surgery, Estocolmo, v. 20, p. 65-85, 1984.
5. OLIVEIRA, E. F.; MAZZER, N.; BARBIERI, C. H.; DELBEL, E.
A. The use of a muscle graft to repair a segmentary nerve defect. An
experimental study using the sciatic nerve of rats as model. Journal
of Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 133, p. 19-26, 2004.
6. GUTMANN, E.; SANDERS, F. K. Recovery of fiber numbers
and diameters in the regeneration of peripheral nerves. Journal of
Physiology, Cambridge, v. 101, p. 489-518, 1943.
7. SCHRÖDER, J. M. Altered ratio between axon diameter and
myelin sheath thickness in regenerated nerve fibers. Brain Resear-
ch, Amsterdã, v. 45, p. 49-65, 1972.
8. LUTHMAN, J.; ALDSKOGIUS, H.; SVENSSON, M.; JONS-
SON, G. Exogenous GM1 ganglioside and thyrotropin-releasing
hormone do not affect survival rate of spinal motoneurons and
number of ventral root myelinated fibers following early postnatal
75
sciatic nerve transection. Experimental Neurology, Nva Iorque, v.
99, p. 166-77, 1988.
9. MENDONÇA, A. C.; BARBIERI, C. H.; MAZZER, N. Directly
applied low intensity direct electric current enhances peripheral
nerve regeneration in rats. Journal of Neuroscience Methods,
Amsterdã, v. 129, p. 183-90, 2003.
10. RASO, V. V. M.; BARIBIERI, C. H.; MAZZER, N.; FAZAN,
V. P. S. Can therapeutic ultrasound influence the regeneration of
peripheral nerves? Journal of Neuroscience Methods, Amsterdã, v.
142, p. 185-92, 2005.
11. LUGNEGARD, H.; BERTHOLD, C. H.; RYDMARK, M. Ul-
trastructural morphometric studies on regeneration of the lateral
sural cutaneous nerve in the white rat after transaction of the scia-
tic nerve II. Regeneration after nerve suture and nerve grafting.
Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery and
Hand Surgery, Estocolmo, v. 20, p. 27-64, 1984.
12. SECKEL, B. R.; RYAN, S. E.; SIMONS, J. E.; GAGNE, R. G.;
WATKINS, E. Vascularized vs nonvascularized nerve grafts: an ex-
perimental structural comparison. Plastic and Reconstruction Sur-
gery, Baltimore, v. 78, p. 211-20, 1986.
13. MACKINNON, S. E.; DELLON, A. L.; HUDSON, A. R.;
HUNTER, D. A. Chronic human nerve compression – a histologi-
cal assessment. Neuropathology and Applied Neurobiology, Ox-
ford, v. 12, p. 547-65, 1986.
14. KOLLER, R.; RAB, M.; TODOROFF, B. P.; NEUMAYER, C.;
HASLIK, W.; STOHR, H. G.; FREY, M. The influence of the graft
length on the functional and morphological result after nerve graf-
ting: an experimental study in rabbits. British Journal of Plastic
Surgery, Edimburgo, v. 50, p. 609-14, 1997.
15. SÁ, J. M. R.; MAZZER, N.; BARBIERI, C. H.; BARREIRA,
76
A. A. The end-to-side peripheral nerve repair. Functional and mor-
phometric study using the peroneal nerve of rats. Journal of Neu-
roscience Methods, Amsterdã, v. 136, v. 45-53, 2004.
16. RODRIGUES FILHO, O. A.; FAZAN, V. P. S. Streptozotocin
induced diabetes as a model of phrenic nerve neuropathy in rats.
Journal of Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 151, p. 131-8,
2006.
17. FAZAN, V. P. S.; SALGADO, H. C.; BARREIRA, A. A. Aortic
depressor nerve myelinated fibers in acute and chronic experimen-
tal diabetes. American Journal of Hypertension, Nova Iorque, v.
19, p. 153-60, 2006..
18. FAZAN, V. P. S.; RODRIGUES FILHO, O. A.; JORDÃO, C. E.
R.; MOORE, K. C. Phrenic Nerve Diabetic Neuropathy in Rats:
Unmyelinated Fibers Morphometry. Journal of the Peripheral Ner-
vous System, Singapura, v. 14,, p. 137-45, 2009.
19. OLIVEIRA, F. S.; NESSLER, R. A.; CASTANIA, J. A.; SAL-
GADO, H. C.; FAZAN, V. P. S. Ultrastructural and morphometric
alterations in the aortic depressor nerve of rats due to long term
experimental diabetes: effects of insulin treatment. Brain Research,
Amsterdã, v. 1491, p. 197-203, 2013.
20. FAZAN, V. P. S.; FAZAN Jr., R.; SALGADO, H. C.; BARREI-
RA, A. A. Morphology of aortic depressor nerve myelinated fibers
in normotensive Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive
rats. Journal of the Autonomic Nervous System, Amsterdã, v. 77,
p. 133-9, 1999.
21. FAZAN, V. P. S.; SALGADO, H. C.; BARREIRA, A. A. Aortic
depressor nerve unmyelinated fibers in spontaneously hypertensive
rats. The American Journal of Physiology – Heart and Circulatory
Physiology, Bethesda, v. 280, p. H1560-H1564, 2001.
22. FAZAN, V. P. S.; SALGADO, H. C.; REIS, G. C.; BARREIRA,
77
A. A. Relation between myelin area and axon diameter in the aor-
tic depressor nerve of spontaneously hypertensive rats. Journal of
Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 148, p. 130-6, 2005.
23. ALCÂNTARA, A. C. L.; SALGADO, H. C.; FAZAN, V. P. S.
Morphology and morphometry of the vagus nerve in male and fe-
male spontaneously hypertensive rats. Brain Research, Amsterdã,
v. 1197, p. 170-80, 2008.
24. JERONIMO, A.; JERONIMO, C. A. D.; RODRIGUES FILHO,
O. A.; SANADA, L. S.; FAZAN, V. P. S. Microscopic anatomy of
the sural nerve in the postnatal developing rat: a longitudinal and
lateral symmetry study. Journal of Anatomy, Londres, v. 206, p.
93-9, 2005.
25. LIMA, N. T. M. S.; FAZAN, V. P. S.; COLAFÊMINA, J. F.;
BARREIRA, A. A. Recurrent laryngeal nerve post-natal develop-
ment in rats. Journal of Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 165,
p. 18-24, 2007.
26. JERONIMO, A.; JERONIMO, C. A. D.; RODRIGUES FILHO,
O. A.; SANADA, L. S.; FAZAN, V. P. S. A morphometric study on
the longitudinal and lateral symmetry of the sural nerve in mature
and aging female rats. Brain Research, Amsterdã, v. 1222, p. 51-
60, 2008.
27. RODRIGUES, A. R.; FERREIRA, R. S.; SALGADO, H. C.; FA-
ZAN, V. P. S. Morphometric analysis of the phrenic nerve in male
and female Wistar-Kyoto (WKY) and spontaneously hypertensive
rats (SHR). Brazilian Journal of Medical and Biological Research,
Ribeirão Preto, v. 44, p. 583-91, 2011.
28. BERTHOLD, C. H. A study on the fixation of large mature
feline myelinated ventral lumbar spinal root fibers. Acta Soc Med
Ups, Cidade, v. 73, s. 9, p. 1-36, 1968.
29. FRAHER, J. P. Quantitative studies on the maturation of cen-
78
tral and peripheral parts of individual ventral motoneuron axons
I. Myelin sheath and axon caliber. Journal of Anatomy, Londres,
p. 126, p. 509-533, 1978.
30. SWALLOW, M. Fibre size and content of the anterior tibial
nerve of the foot. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psy-
chiatry, Londres, v. 29, p. 205-13, 1966.
31. O’SULLIVAN, D. J.; SWALLOW, M. The fiber size and content
of the radial and sural nerves. Journal of Neurology, Neurosurgery
and Psychiatry, Londres, v. 31, p. 464-70, 1968.
32. FRIEDE, R. L.; SAMORAJSKI, T. Relation between the num-
ber of myelin lamellae and axon circumference in fibers of vagus
and sciatic nerves of mice. Journal of Comparative Neurology,
Nova Iorque, v. 130, p. 223-32, 1967.
33. FAZAN, V. P. S.; SALGADO, H. C.; BARREIRA, A. A. A des-
criptive and quantitative light and electron microscopy study of
the aortic depressor nerve in normotensive rats. Hypertension,
Dallas, v. 30, p. 693-8, 1997.
34. FAZAN, V. P. S.; MA, X.; CHAPLEAU, M. W.; BARREIRA, A.
A. Qualitative and quantitative morphology of the renal nerves in
C57BL/6J mice. Anatomical Record, Nova Iorque, v. 268, p. 399-
404, 2002.
35. SATO, K. L.; CARMO J. M. do; FAZAN, V. P. S. Ultrastructu-
ral anatomy of the renal nerves in rats. Brain Research, Amsterdã,
v. 1119, p. 94-100, 2006.
36. SCHIAVONI, M. C. L.; FAZAN, V. P. S. There is no relation
between the fascicular and the endoneural blood vessel areas on
the cervical vagus nerve of normotensive rats. Journal of Neuros-
cience Methods, Amsterdã, v. 158, p. 171-8, 2006.
37. CAMPOS, S. A. R.; SANADA, L. S.; SATO, K. L.; FAZAN, V. P.
79
S. Morphometry of the saphenous nerve in young rats. Journal of
Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 168, p. 8-14, 2007.
38. FAZAN, V. P. S.; RODRIGUES FILHO, O. A.; JORDÃO, C. E.
R.; MOORE, K. C. Ultrastructural morphology and morphometry
of phrenic nerve in rats. Anatomical Record, Nova Iorque, v. 292,
p. 513-17, 2009.
39. TORCH, S.; STOEBNER, P.; USSON, Y.; D’AUBIGNI, G. D.;
SAXOD, R. There is no simple adequate sampling scheme for esti-
mating the myelinated fiber size distribution in human peripheral
nerve: a statistical ultrastructural study. Journal of Neuroscience
Methods, Amsterdã, v. 27, p. 149-64, 1989.
40. MAYHEW, T. M. Relevance and significance of morphometry
for neurohistology. ACTA Anatomica, Basel, v. 111, p. 97, 1981.
41. MAYHEW, T. M; SHARMA, A. K.; BEDI, K. S. Economical
sampling designs for sizing fibers in peripheral nerves. ACTA Ana-
tomica, Basel, v. 111, p. 97, 1981.
42. SHAY, J. Economy of effort in electron microscope morphome-
try. American Journal of Pathology, Filadélfia, v. 81, p. 503-11, 1975.
43. CAI, Z.; CASH, K.; THOMPSON, P. D.; BLUMBERGS, P. C.
Accuracy of sampling methods in morphometric studies of human
sural nerves. Journal of Clinical Neuroscience, Parkville, v. 9, p.
181-6, 2002
44. CHENTANEZ, V.; AGTHONG, S.; HUANMANOP, T; PAI-
ROH, S.; KAEWSEMA, A. Morphometric analysis of the human
superficial radial nerve. Anatomical Science International, Tóquio,
v. 85, p. 167-70, 2010.
45. SILVEIRA, F. B. C.; SANADA, L. S.; FAZAN, V. P. S. Sampling
method for morphometry of the myelinated fibers of sural nerves
in adult rats. The FASEB Journal, Bethesda, v. 26, 725.18, 2012.
80
46. ZIMMERMAN, I. R.; KARNES, J. L.; O’BRIEN, P. C.; DYCK,
P. J. Imaging system for nerve and fiber tract morphometry: com-
ponents, approaches, performance and results. Journal of Neuro-
pathology and Experimental Neurology, Lawrence, v. 39, p. 409-
19, 1980.
47. ESPIR, M. L. E.; HARDING, D. T. C. Apparatus for measuring
and counting myelinated nerve fibers. Journal of Neurology, Neu-
rosurgery and Psychiatry, Londres, v. 24, p. 287-90, 1961.
48. OCHOA, J. The sural nerve of human foetus: electron micros-
cope observations and count of axons. Journal of Anatomy, Lon-
dres, v. 108, p. 231-45, 1971.
49. FRAHER, J. P. On methods of measuring nerve fibers. Journal
of Anatomy, Londres, v. 130, p. 139-51, 1980.
50. EWART, D. P.; KUZON Jr, W. M.; FISH, J. S.; MCKEE, N. H.
Nerve fiber morphometry: a comparison of techniques. Journal of
Neuroscience Methods, Amsterdã, v. 29, p. 143-50, 1989.
51. AUER, R. N. Automaterd nerve fiber size and myelin sheath
measurement using microcomputer-based digital image analysis:
theory, method and results. Journal of Neuroscience Methods,
Amsterdã, v. 1, p. 229-38, 1994.
52. TOMASCH, J. Numerical size variability in the peripheral ner-
ve. ACTA Anatomica, Basel, v. 115, p. 78-90, 1983.
53. TORCH, S.; USSON, Y.; SAXOD, R. Automated morphome-
tric study of human peripheral nerves by image analysis. Patholo-
gy, Research and Practice, Stuttgart, v. 185, p. 567-71, 1989.
54. VITA, G.; SANTORO, M.; TROMBETTA, G.; LEONARDI,
L.; MESSINA, C. A computer-assisted automatic method for mye-
linated nerve fiber morphometry. ACTA Neurologica Scandinavi-
ca, Copenhague, v. 85, p. 18-22, 1992.
81
55. FRIEDE, R. L.; BEUCHE, W. Combined scatter diagrams of
sheath thickness and fiber caliber in human sural nerves: changes
with age and neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry, Londres, v. 48, p. 749-56, 1985.
56. CAMPADELLI, P.; GANGAI, C.; PASQUALE, F. Automated
morphometric analysis in peripheral neuropathies. Computers in
Biology and Medicine, Elmsford, v. 29, p. 147-56, 1999.
57. SILVA, A. P. D.; JORDÃO, C. E.; FAZAN, V. P. S. Peripheral
nerve morphometry: Comparison between manual and semi-auto-
mated methods in the analysis of a small nerve. Journal of Neuros-
cience Methods, Amsterdã, v. 159, p. 153-7, 2007.
63. SAVY, C.; MARGULES, S.; SOLARI, A.; SAINT-JEAN, P.;
FARKAS-BARGETON, E. An image analysis morphometric me-
thod for the study of myelinated nerve fibers from mouse trigemi-
nal root. Analytical and Quantitative Cytology and Histology, St.
Louis, v. 10, p. 307-16, 1987.
64. USSON, Y.; TORCH, S.; SAXOD, R. Morphometry for human
nerve biopsies by means of automated cytometry: assessment with
reference to ultrastructural analysis. Analytical Cellular Pathology,
Amsterdã, v. 3, p. 91-102, 1991.
65. WEIBEL, E. R. Morphometry: Potentials and limitations.
ACTA Anatomica, Basel, v. 111, p. 160-1, 1981.

58. BILEGO NETO, A. P. C.; SILVEIRA, F. B. C.; SANADA, L.

S.; FAZAN, V. P. S. Two nerve morphometry methods performed
through the same computer program: are they comparable? The
FASEB Journal, Bethesda, v. 26, 725.19, 2012.

59. ELLIS, T. J.; ROSEN, D. C. J. Automated measurement of peri-

pheral nerve fibres in transverse section. Journal of Biomechanical
Engineering, Nova Iorque, v. 2, p. 272-80, 1980.

60. ZHAO, X.; PAN, Z.; WU, J.; ZHOU, G.; ZENG, Y. Automatic
identification and morphometry of optic nerve fibers in electron
microscopy images. Computerized Medical Imaging and Graphics,
Elmsford, v. 34, p. 179-84, 2010.

61. URSO-BAIARDA, F.; GROBBELAAR, A. O. Practical nerve

morphometry. Journal of Neuroscience Methods, Amsterdã, v.
156, p. 333-41, 2006.

62. SELVA, J.; SCHOEVAERT-BROSSAULT, D. S. G. Automated

morphometric analysis of cross-sections of normal and patholo-
gical nerve biopsy specimens. Biology of the Cell, Paris, v. 42, p.
57-64, 1981.

82 83
Sobre o autor
Valéria Paula Sassoli Fazan
Possui graduação em Medicina (1991), mestrado em Mor-
fologia (1995) e doutorado em Neurologia (1999) pela Faculda-
de de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
(FMRP/USP). Realizou doutorado-sanduíche na Universidade de
Iowa, com a qual mantém relações científicas estreitas. Atualmen-
te é orientadora puntual de doutorado na Pós-Graduação em Pa-
tologia, área de concentração Patologia Geral, na Universidade
Federal do Triângulo Mineiro, e professora da pós-graduação em
Ciências Morfológicas na Universidad de La Frontera, em Temu-
co, no Chile. Ocupa o cargo de Professora Associada da FMRP/
USP, no Departamento de Cirurgia e Anatomia, sendo responsável
por várias disciplinas da graduação, particularmente nos cursos
de Fisioterapia e Terapia Ocupacional. Tem experiência na área de
Morfologia, com ênfase em Anatomia Humana e Animal, e Neuro-
anatomia, atuando, principalmente, nos seguintes temas: anatomia
macroscópica, hipertensão experimental, diabetes experimental,
neuropatias periféricas e envelhecimento. Realizou dois estágios
de pós-doutorado no exterior (Central Microscopy Research Fa-
cility e Department of Anatomy and Cell Biology, ambos na Uni-
versidade de Iowa), atuando diretamente nas linhas de pesquisa
em anatomia e neurociências. É responsável pelo laboratório de
Microscopia e Morfometria do setor de Cirurgia Experimental do
Departamento de Cirurgia e Anatomia da FMRP/USP, o qual man-
tém com verba de projetos individuais de pesquisa. Esse laborató-
rio está preparado para a realização de procedimentos histológicos
de rotina, incluindo a microtomia e ultramicrotomia, e possui sis-
tema completo e moderno para análise morfológica e morfomé-
trica de imagens histológicas. Na pós-graduação da FMRP/USP, é
credenciada como orientadora em nível de mestrado e doutorado
no programa de Neurologia, opção Neurociências.
http://lattes.cnpq.br/3724897321951944
84
Memória emocional em idosos
sadios e com doença de Alzheimer:
uma revisão dos estudos
comportamentais e de neuroimagem
funcional
Corina Satler12
Carlos Tomaz13
C
om a idade, nossas habilidades cognitivas diminuem de for-
ma constante, em paralelo com a gradual deterioração da
anatomia e da fisiologia cerebral. No entanto, existe um
domínio em que adultos saudáveis podem igualar ou até mesmo
superar adultos mais jovens: o chamado bem-estar emocional.
Apesar dos desafios em vários domínios, incluindo deficit de
visão, audição e memória, mobilidade reduzida e saúde física, as-
sim como a morte de parentes e amigos, a maioria dos idosos sau-
dáveis são surpreendentemente bem ajustados no nível emocional.
Várias teorias psicológicas têm sido propostas para explicar esse
fenômeno contraintuitivo, e elas têm inspirado uma quantidade
substancial de pesquisas comportamentais.
Mais recentemente, mudanças no processamento emocional,
relacionadas à idade, tornaram-se o foco de um crescente número
de estudos de neuroimagem funcional, nos quais têm sido identi-
ficadas diferenças substanciais entre o mecanismo neural de como
indivíduos jovens e mais velhos percebem, lembram-se, tomam de-
12. Professora Adjunta, Universidade de Brasília (UnB), campus Ceilândia.
13. Professor Titular, UnB, campus Darcy Ribeiro.
85
cisões e regulam o material emocional.
Adicionalmente, pacientes com doença de Alzheimer (DA)
apresentam atrofia precoce nas estruturas límbicas envolvidas na
memória e no processamento emocional, fornecendo uma popula-
ção clínica única para investigar como a emoção é capaz de modu-
lar os processos de retenção das informações.
O objetivo do capítulo é rever as principais conclusões dos
estudos comportamentais e de neuroimagem funcional, focalizan-
do principalmente o efeito de facilitação emocional (emotional
enhancement effect), definido como a melhora na memória para
eventos emocionais em comparação com os eventos neutros.
O capítulo tem duas seções.A primeira resume evidências de
dois aspectos da neurociência cognitiva envolvidos no processa-
mento emocional no envelhecimento normal e patológico (DA):
a alteração anatômica e a compensação funcional; na segunda se-
ção, examinamos o efeito da emoção na memória durante o en-
velhecimento normal e na DA mediante uma análise dos estudos
comportamentais e de neuroimagem funcional.
I. Aspectos associados ao processamento emocional
no envelhecimento normal e na doença de Alzheimer:
alteração anatómica e compensação funcional
Existem evidências de que, no envelhecimento normal, o pro-
cessamento emocional é relativamente melhor preservado quan-
do comparado com o envelhecimento patológico. Uma possível
explicação é que a deterioração anatômica, relacionada à idade,
é menos pronunciado nas regiões do cérebro responsáveis pela
mediação do processamento emocional (hipótese de preservação
anatômica no envelhecimento saudável). Uma outra explicação
possível é que o declínio anatômico e fisiológico relacionado à ida-
de é parcialmente compensado por aumentos na atividade cerebral
(hipótese de compensação funcional). A seguir, são analisadas evi-
dências dessas duas hipóteses que são compatíveis uma com outra.
86
Alteração anatômica no envelhecimento
O declínio anatômico relacionado à idade é mais pronuncia-
do no córtex pré-frontal lateral (CPFL). Adicionalmente, a atrofia
relacionada à idade é substancial no hipocampo, a qual, por sua
vez, estaria relacionada com a redução da memória, e esta, por
sua vez, associada com a atividade cerebral[1]. Em contraste com
o declínio em regiões mediadoras das funções executivas e da me-
mória, regiões cerebrais envolvidas no processamento emocional e
de recompensa, como a amígdala, o córtex pré-frontal medial CPF
medial e o estriado ventral, estão relativamente bem preservadas
em idosos saudáveis.
A amígdala (ou complexo amigdaloide) tem sido associada
com a detecção automática de emoções e a geração de emoção e
respostas fisiológicas associadas[2]. Também participa mediando a
modulação emocional da percepção, emoção e tomada de decisão,
o que é consistente com uma densa rede de conexões anatômi-
cas entre esta estrutura e o córtex visual, o lobo temporal medial
(LTM) e os lobos frontais[3].
Em relação à memória, a amígdala é capaz de modular a co-
dificação, consolidação e recuperação do material emocional me-
diante o aumento da atividade no hipocampo, sendo também uma
estrutura específica para a memorização emocional[4].
No envelhecimento saudável, a integridade da amígdala per-
manece relativamente preservada. Embora alguns estudos relatem
reduções volumétricas relacionadas com a idade, esse efeito tem sido
atribuído à inclusão de matéria branca no interior da região de inte-
resse da amígdala[5]. Em contraste, atrofia substancial da amígdala
tem sido encontrada em indivíduos com DA ou naqueles indivíduos
que apresentam um risco genético para desenvolver a doença.
Estudos que examinaram as primeiras mudanças no cérebro
de pacientes que apresentaram uma forma incipiente (pré-sinto-
mática) de DA indicam que as diferenças na atividade cerebral são
consequência de mudanças estruturais, que estariam localizadas
no LTM, especificamente no hipocampo e no córtex entorrinal[6].
As lesões na região entorrinal e isocórtex temporal produzem fa-
87
lhas nas conexões com a formação hipocampal, produzindo, con-
sequentemente, prejuízos principalmente na memória episódica[7],
o que é consistente com numerosas evidências neuropsicológicas.
Considerando que a amígdala está fortemente relacionada no
contexto do processamento emocional e da memória, a redução
no volume da amígdala poderia ter consequências dramáticas no
processamento da emoção na DA.
Em contraste ao processamento emocional automático, estu-
dos indicam que o córtex pré-frontal (CPF) atua como mediador
de processos de controle emocional. Particularmente, as regiões do
CPFL (áreas de Brodmann 44/46, 46/49), relacionadas ao funcio-
namento executivo, seriam associadas a estratégias de regulação
da emoção deliberada, como a reavaliação[8], sendo recrutadas as
regiões do córtex pré-frontal ventrolaterais (CPFVL) quando os
participantes tentam regular emoções utilizando estratégias de ela-
boração semânticas[9].
No entanto, regiões do CPFM estariam envolvidas em formas
menos deliberadas de controle emocional. Especificamente a área
BA 10, relaciona-se ao processamento autorreferencial, ou seja,
informações relativas a si mesmo, tais como sentimentos e pen-
samentos internos. Assim, essa região apresenta maior atividade
quando os participantes julgam a si mesmos ou a pessoas próxi-
mas em comparação a quando julgam pessoas desconhecidas, ou
a quando os participantes processam informações sobre eventos a
partir da perspectiva do eu versus o outro[10].
Cabe indicar também que o CPFM forma parte do chamado
default network, que é o conjunto de regiões que tendem a ser de-
sativadas durante atividades que exigem atenção numa atividade
externa, sendo ativadas quando a atenção se concentra em aspec-
tos internos, como emoções e memórias[11].
Compensação funcional no envelhecimento
Além da preservação de algumas regiões cerebrais, como a
amígdala e o CPFM, existe um outro fator que explica a preserva-
88
ção no processamento emocional no envelhecimento saudável, que
é a compensação funcional.
Durante o envelhecimento, as formas de organização cerebral
se alteram. Analisando esse fato, alguns pesquisadores formularam
teorias para uma compreensão maior dessas alterações.
O modelo de PASA (Posterior-Anterior Shift in Aging), fe-
nômeno abordado por Davis et al.[12], refere-se à diminuição na
atividade occipital juntamente com um aumento na atividade no
CPF relacionada à idade. Esse padrão foi observado em muitos
domínios cognitivos, incluindo percepção, atenção, memória ope-
racional, codificação e recuperação da informação (memória epi-
sódica), controle inibitório, entre outros[13].
No modelo de PASA, sugere-se que os adultos mais velhos
compensariam os deficit no processamento visual (diminuição
occipital), recrutando os processos cognitivos de ordem superior
(aumento no CPF). Consistente com a hipótese de compensação,
há evidências de que o aumento no CPF em adultos maiores é po-
sitivamente correlacionado com o desempenho cognitivo e negati-
vamente correlacionado com a diminuição occipital[12].
O modelo HAROLD (Hemispheric Asymmetry Reduction in
Older Adults), descrito por Cabeza et al.[14], foi baseado em evi-
dências de que a atividade bilateral em adultos maiores é positi-
vamente correlacionada com o desempenho cognitivo, sendo en-
contrado principalmente em adultos maiores com um desempenho
cognitivo bem-sucedido[13].
Os dois padrões de super-recrutamento no CPF, a mudança
posteroanterior associada ao envelhecimento (PASA) e a redução
da assimetria hemisférica observada em adultos maiores (HA-
ROLD), têm sido associados ao desempenho cognitivo bem-suce-
dido, sugerindo que esse recrutamento aumentado no CPF poderia
também explicar a preservação no processamento emocional no
envelhecimento. Assim, essas duas teorias fornecem um fundo útil
para avaliar o possível papel compensatório do super-recrutamen-
to no CPF no domínio da emoção[15].
Em contraste com o envelhecimento normal, estudos des-
89
crevem a compensação funcional na DA caracterizada por hipo-
perfusão nos lobos temporais mediais e temporoparietais, sendo
que reduções metabólicas e de perfusão no córtex de associação
parietotemporal bilateral têm sido reconhecidas como um padrão
especifico da doença[16]. Adicionalmente, estudos mais recentes têm
demonstrado reduções funcionais no lobo temporal medial, mes-
mo numa fase precoce.
II. O papel da emoção na memória durante o
envelhecimento normal e na doença de Alzheimer:
estudos comportamentais e de neuroimagem
funcional
A seção a seguir revê os estudos comportamentais e de neu-
roimagem funcional sobre os efeitos do envelhecimento no pro-
cessamento emocional, especificamente no domínio cognitivo da
memória episódica.
Envelhecimento saudável
Sabe-se que apesar de frequentes, os deficit de memória as-
sociados ao envelhecimento não se apresentam de forma iguali-
tária em todos os sistemas de memória. As alterações de memória
associadas à idade são mais pronunciadas em testes de memória
operacional e de memória episódica que requerem evocação livre
e recordação do contexto no qual o evento/informação ocorreu[17].
No entanto, vários estudos têm informado que o conteúdo emo-
cional pode facilitar o desempenho da memória comparado com
conteúdos não emocionais[18].
Em relação ao efeito da emoção, alguns estudos têm demons-
trado que, em adultos maiores, o efeito de facilitação emocional
na memória é similar para estímulos negativos e positivos, en-
quanto outros estudos descreveram efeitos diferenciais dependen-
do da valência emocional dos estímulos. Tais diferenças têm sido
90
interpretadas considerando que os efeitos da valência emocional
apenas seriam evidentes em determinadas condições de testagem.
Assim, de acordo com Mather[19], diferenças na memória para es-
tímulos positivos e negativos seriam menos prováveis de aconte-
cer em adultos maiores quando a codificação dos estímulos coloca
maiores exigências sobre os recursos cognitivos exigidos pelo teste
reduzindo a atenção para os aspectos emocionalmente marcantes
dos estímulos.
Nos últimos anos, estudos de neuroimagem funcional come-
çaram a explorar as bases neuronais das mudanças relacionadas
à idade no efeito de facilitação da emoção. Apesar das diferenças
metodológicas, os estudos descreveram um aumento na atividade
do CPF e alterações na amígdala durante a fase de codificação da
informação. Assim, St. Jaques, Dolcos e Cabeza[20] encontraram
que a atividade na amígdala prevê a recordação subsequente de
imagens negativas versus imagens neutras em adultos jovens e ido-
sos, sendo que os adultos idosos precisaram de um recrutamento
adicional da atividade frontal para apoiar a formação das memó-
rias considerando a diminuição da atividade do córtex visual.
Nesse contexto, Fischer[21] observou um aumento da ativida-
de neural no CPF dorsolateral para a subsequente recordação de
faces de medo versus faces neutras. Cabe considerar que, embora
em ambos os grupos etários houve ativação bilateral da amígdala
durante a codificação bem-sucedida das faces de medo, apenas os
adultos jovens recrutaram maior atividade na amígdala direita. De
forma similar, Murty et al.[22] descreveram aumentos relacionados
à idade no recrutamento do CPF dorsolateral esquerdo durante a
codificação de blocos de imagens negativas versus neutras, sem en-
contrar diferenças relacionadas à idade na atividade da amígdala.
Kensinger e Schacter[23] observaram um recrutamento da
amígdala durante a codificação bem-sucedida independentemente
da valência positiva ou negativa dos estímulos, o que foi invariante
com a idade. No entanto, durante a codificação bem-sucedida de
estímulos positivos nos adultos maiores houve ainda uma maior
atividade no CPFM.
91
 Adicionalmente, tem sido observada uma diminuição associa-
da à idade na conectividade funcional entre a amígdala e as regiões
que tipicamente apoiam a formação das memórias para estímulos
negativos (hipocampo), junto com um aumento, também associa-
do à idade, na conectividade funcional com o CPF e áreas envol-
vidas no processamento controlado[20,22]. Dessa forma, o aumento
no recrutamento frontal poderia refletir processos compensatórios
que apoiam a formação bem-sucedida de memórias.
Addis et al.[24] descreveram que o padrão de conectividade du-
rante a formação de memórias positivas difere em adultos maio-
res. Usando um modelo de equação estrutural para examinar a
conectividade afetiva entre a rede emocional, eles descobriram
que os adultos maiores apresentavam fortes conexões positivas
na influência da amígdala e do córtex pré-frontal ventromedial
(CPFV) no hipocampo, enquanto nos adultos jovens tiveram ape-
nas uma influência negativa no hipocampo nessas mesmas regiões.
Adicionalmente, os jovens tiveram uma grande influência positiva
do tálamo no hipocampo. Os autores sugeriram que as mudanças
relacionadas à idade na conectividade afetiva durante a codifica-
ção bem-sucedida de memórias positivas podem refletir maior ca-
pacidade de processamento autorreferencial nos adultos maiores,
o que também poderia explicar o aumento na memória para esses
mesmos estímulos.
St. Jaques et al.[15], a partir de evidências de estudos de neu-
roimagem funcional relacionados à idade baseados no estudo da
percepção emocional, memória e domínios de regulação emocio-
nal, geralmente descrevem um padrão de atividade neural chamado
FADE (Frontoamygdalar Age-Related Diferences in Emotion), as-
sociado ao aumento da atividade no CPF e à diminuição da resposta
da amígdala a estímulos negativos. O modelo refere-se a mudanças
funcionais na atividade neural; porém, também pode estar relacio-
nado a mudanças estruturais na anatomia cerebral. Dessa forma,
pode ser associado a ambas as hipóteses de preservação anatômica
no envelhecimento normal e à hipótese de compensação funcional.
Em resumo, os resultados de estudos utilizando ressonância
92
magnética funcional sugerem que o envelhecimento leva a uma de-
pendência crescente de processos controlados no CPF que apoiam
e mantêm o efeito de facilitação emocional na memória. Esses re-
sultados estão na linha dos estudos comportamentais já descritos
que sugerem que mudanças relacionadas à idade na memória para
estímulos emocionais dependem do recrutamento de processos
controlados que influenciam emoção.
Pacientes com doença de Alzheimer
Estudos analisando o processamento emocional em pacientes
com DA descrevem preservação nas habilidades emocionais[25], as-
sim como nas respostas fisiológicas à emoção[26].
A magnitude do efeito de facilitação emocional no memória
declarativa tem sido avaliada, nesses pacientes, utilizando para-
digmas de recordação e reconhecimento da informação com uma
codificação intencional (o participante tem conhecimento de que
posteriormente será avaliada sua memória).
Numerosos estudos descrevem um grande prejuízo no desem-
penho em testes de memória; porém, o efeito de facilitação emo-
cional tem sido demonstrado utilizando diferentes tipos de testes
e materiais.
O efeito de facilitação emocional tem sido descrito, às vezes,
apenas para as emoções positivas[26-28], ou para emoções positivas
e negativas[29-,31].
De forma geral, um grande número de estudos têm encontra-
do um efeito de facilitação emocional na memória em pacientes
com DA, mesmo que alguns deles controlaram as diferenças no
desempenho entre os grupos, o que reforça o efeito benéfico da
emoção nas perdas mnésicas nesses pacientes. Em contraposição,
outros autores descreveram que o efeito de facilitação emocional
na memória estaria interrompido[32,33].
Vale a pena mencionar também que alguns estudos relataram
a presença do efeito de facilitação emocional no grupo de pacien-
tes com DA (ausência de efeito no grupo controle) ou, inversamen-
93
te, apenas para o grupo controle[27,29,34,35].
Nesse contexto, pesquisadores ressaltam que quando o teste
a ser realizado é muito fácil para o grupo de idosos saudáveis ou
quando ele é muito difícil para o grupo de pacientes com DA, o
efeito de facilitação emocional tende a ser escurecido por um efeito
teto ou chão, respectivamente. Tais efeitos podem resultar de di-
ferenças gerais no funcionamento da memória entregrupos, o que
poderia ofuscar o efeito emocional genuíno.
Numa tentativa de evitar tais efeitos, alguns estudos têm ofe-
recido certas modificações nas atividades a serem desenvolvidas
pelos grupos de participantes. Assim, por exemplo, Werheid et
al.[31] utilizaram um paradigma no qual a representação do estí-
mulo foi repetido três vezes apenas para o grupo de pacientes com
DA, permitindo um beneficio do material emocional na melhora
do desempenho mnemônico. No estudo desenvolvido por Kalen-
zaga et al.[27], foram utilizados intervalos de tempo diferenciados
para os grupos, apresentando um intervalo de tempo menor para
o grupo de pacientes com DA.
Vale considerar que vários fatores podem intervir na presen-
ça ou ausência do efeito de facilitação emocional, como também
modular a magnitude do efeito em pacientes com DA: diferenças
nas instruções para a recuperação da informação (memória de re-
conhecimento), a presença de um declínio cognitivo severo (por
exemplo, de memória) ou o tipo de estímulo emocional (exemplo,
carga emocional, autor-referência).
Em relação às instruções, atividades mnemônicas de reconhe-
cimento envolvem a recordação de detalhes específicos (informação
contextual) de um evento codificado, porém testes de lembrança
(evocação) requerem um maior envolvimento da memória episódi-
ca. Cabe indicar que, durante testes de reconhecimento, os proces-
sos de detecção de familiaridade podem compensar as dificuldades
da memória episódica. Familiaridade refere-se à capacidade de se
lembrar que um episódio tenha sido vivenciado anteriormente,
quando nenhuma outra informação contextual está disponível.
No contexto da memória emocional, a separação dos estudos
94
pela função de suas instruções de recuperação da informação su-
gerem que o efeito de facilitação emocional permanece preservado
nos pacientes com DA quando são realizadas atividades de lem-
brança da informação[28,34].
Estudos demonstram que, enquanto atividades de lembrança
são sustentadas pela área do hipocampo, atividades de reconhe-
cimento se associam com a atividade no córtex perirrinal. Essa
distinção é fundamental, considerando que as teorias do efeito de
facilitação emocional propõem que as influências da emoção na
memória declarativa são sustentadas por conexões funcionais en-
tre a amígdala e o hipocampo[2,4,36].
Assim, a evocação (lembrança) bem-sucedida de estímulos
emocionais apoia o conceito de que a interação dentro das estru-
turas do LTM são parcialmente preservadas nos pacientes com
DA, mesmo quando os volume do hipocampo e da amígdala estão
parcialmente reduzidos.
Em relação ao estado cognitivo dos pacientes com DA, al-
guns autores propõem que a ausência de um efeito de facilitação
emocional, ao invés de ser um deficit no impacto da emoção no
processamento da memória, poderia representar um deficit no
desempenho cognitivo global (memória de curto prazo, habilida-
des verbais, memória semântica, funções executivas, habilidades
visuoespaciais). Dessa forma, a presença de um efeito de facilita-
ção emocional poderia resultar no acesso a habilidades cognitivas,
como as funções executivas[18,37].
Outro importante ponto a ser considerado no desencadea-
mento do efeito de facilitação da emoção na DA é o tipo de estí-
mulo emocional utilizado. Tem sido proposto que diferenças nas
propriedades dos estímulos, como o tempo de exposição, a riqueza
táctil, e a autorreferência (estímulos referentes ao próprio sujeito),
podem ser a razão para resultados contraditórios no efeito de faci-
litação emocional na DA.
Sundstrom[35], usando objetos com carga emocional, como pre-
sentes, demonstrou um efeito facilitador da emoção nos pacientes
com DA. Dessa forma, foi comprovado que, através de uma dimen-
95
são de autorreferência táctil (o participante recebeu um presente), os
objetos foram melhor lembrados que aqueles objetos não presentes.
Adicionalmente, no estudo desenvolvido por Kalenzaga et
al. , os participantes realizaram uma atividade de reconhecimen-
[27]
to de adjetivos com traços emocionais e neutros e logo caracteri-
zaram, durante a fase de codificação, quanto cada um dos adje-
tivos os descrevia (codificação de autorreferência). Os resultados
indicaram que a estratégia de codificação do estímulo favoreceu
o efeito de facilitação da emoção, principalmente para adjetivos
negativos sugerindo que a atenção nos pacientes com DA é atraída
pela valência emocional do material potencialmente congruente
ou emocionalmente ligado a ele. Essa consideração poderia ser
aplicada no contexto de memórias flashbulb, as quais são caracte-
rizadas por uma melhor memória para situações experimentadas
com grande carga emocional. No estudo desenvolvido durante o
terremoto de Kobe, foi observado que os pacientes com DA recor-
daram mais facilmente a sua experiência emocional durante o ter-
remoto do que a vivência na ressonância magnética, sendo ambos
os eventos experimentados quase na mesma época[38]. De forma
similar, Budson et al.[39] observaram que os pacientes com DA re-
tiram mais informação pessoal que fatual sobre sua experiência
durante o evento do 11 de setembro de 2001.
Em geral, esses resultados sugerem que a utilização de dife-
rentes estímulos emocionais pode levar a diferentes cargas emo-
cionais, o que pode potencialmente gerar um efeito de facilitação
emocional, sempre e quando a intensidade e a autorreferência dos
estímulos forem o suficientemente elevados.
Estudos de neuroimagem que investigaram o efeito da memó-
ria utilizando informação com alertamento emocional em pacien-
tes com DA mostraram maior atividade pré-frontal, o que reflete
a presença de um mecanismo compensatório, já descrito no enve-
lhecimento saudável, porém envolvendo a amígdala e redes pré-
frontais em maior grau do que no grupo controle.
Nesse contexto, os resultados descritos por Wright et al.[40]
mostraram que a atividade na amígdala foi significativamente
96
maior nos pacientes com DA para faces neutras e emocionais com-
parado com o grupo controle. Assim, a hipótese da preservação
do impacto emocional poderia ser explicada por um mecanismo
compensatório que requer um maior recrutamento da amígdala e/
ou solicitação de uma rede anatômica adicional[18,40].
Labar e Cabeza[36] salientam o papel da amígdala e a sua in-
teração com outras áreas do cérebro, incluindo as estruturas do
LTM e do CPF, no contexto da memória declarativa e não declara-
tiva. Nesse quadro teórico, a amígdala é mediadora da influência
da excitação emocional na memória declarativa através de liga-
ções diretas com as estruturas do LTM, favorecendo a consolida-
ção da memória. Por outro lado, conexões diretas e indiretas entre
a amígdala e o CPF são mediadoras de outras formas de memória,
incluindo a memória autobiográfica, semântica e memória opera-
cional. Além do aprendizado condicionado emocional que ocorre
intrinsicamente na amígdala, projeções neurais diretas com o cór-
tex sensorial atingem outras formas de memória não declarativa,
incluindo o priming perceptivo e conceitual.
No contexto da DA e com base neste modelo, sugere-se que
a recordação bem-sucedida de estímulos emocionais (em compa-
ração com não emocionais) poderiam estar relacionados à preser-
vação ou ao reforço de interações funcionais entre a amígdala e
estruturas do LTM no contexto da memória declarativa. Tais inte-
rações entre a amígdala e o LTM para promover o efeito de faci-
litação emocional poderiam também depender da força do alerta-
mento emocional e a relevância dos estímulos emocionais[27,30,35,38].
Adicionalmente, sugere-se que projeções neurais reforçadas
entre as áreas do cérebro durante a promoção do benefício emo-
cional devam ser consideras no contexto dos recursos cognitivos
que estão disponíveis nestes pacientes[18,37]. Dessa forma, os deficit
graves nos sistemas de memória de forma geral ou nas funções
executivas podem comprometer o efeito da emoção na memória
para uma tarefa dada.
Nesse contexto, considerando a diminuição drástica da me-
mória declarativa na DA, vale a pena ressaltar a importância do
97
efeito de facilitação da emoção na memória, o que aumenta os Referências bibliográficas
benefícios potenciais do uso de estímulos emocionais nos progra-
1. DASELAAR, S.; FLECK, M.; DOBBINS, I.; MADDEN, D.;
mas de reabilitação. Dessa forma, pistas emocionais podem ser um
CABEZA, R. Effects of healthy aging on hippocampal and rhinal
caminho promissor na elaboração de intervenções terapêuticas.
memory functions: an event-related fMRI study. Cerebral Cortex,
Oxford, v. 16, n. 12, p. 1771-82, 2006.

2. PHELPS, E. Emotion and cognition: Insights from studies of the

human amygdala. Annual Review of Psychology, Palo Alto, v. 57,
p. 27-53, 2006.

3. AMARAL, D.; PRICE, J. Amygdalo-cortical projections in the

monkey (Macaca fascicularis). Journal of Comparative Neurology,
Nova Iorque, v. 230, n. 4, p. 465-96, 1984.

4. CAHILL, L.; BABINSKY, R.; MARKOWITSCH, H.; MCGAU-

GH, J. The amygdala and emotional memory. Nature, Londres, v.
377, p. 295-96, 1995.

5. BRABEC, J.; RULSEH, A.; HOYT, B.; VIZEK, M.; HORINEK,

D.; HORT, J. et al. Volumetry of the human amygdala – an anato-
mical study. Psychiatry Research, Limerick, v. 182, n. 1, p. 67-72,
2010.

6. MIZUNO, K.; WAKAI, M.; TAKEDA, A.; SOBUE, G. Medial

temporal atrophy and memory impairment in early stage of Al-
zheimer´s disease: an MRI volumetric and memory assessment stu-
dy. Journal of Neurological Sciences, Amsterdã, v. 173, p. 18-24,
2000.

7. BRAAK, H.; BRAAK, E. Neuropathological staging of Alzhei-

mer-related changes. ACTA Neuropathologica, Berlim, v. 82, p.
239-59, 1991.

8. OCHSNER, K.; GROSS, J. The cognitive control of emotion.

Trends in Cognitive Sciences, Cambridge, v. 9, n; 5, p. 242-9, 2005.

98 99
9. OCHSNER, K.; BUNGE, S.; GROSS, J.; GABRIELI, J. Rethinking
feelings: an FMRI study of the cognitive regulation of emotion. Jour-
nal of Cogntive Neuroscience, Berkeley, v. 14, n. 8, p. 1215-29, 2002.
10. ST. JACQUES, P.; CONWAY, M.; LOWDER, M.; CABEZA,
R. Watching my mind unfold versus yours: An fMRI study using
a novel camera technology to examine neural differences in sel-
f-projection of self versus other perspectives. Journal of Cogntive
Neuroscience, Berkeley, v. 23, n. 6, p. 1275-84, 2011.
11. GUSNARD, D.; RAICHLE, M. Searching for a baseline: Func-
tional imaging and the resting human brain. NatureReviews Neu-
roscience, Londres, v. 2, p. 635-94, 2001.
12. DAVIS, S.; DENNIS, N.; DASELAAR, S.; FLECK, M.; CABE-
ZA, R. Que PASA? The posterior-anterior shift in aging. Cerebral
Cortex, Oxford, v. 18, n. 5, p. 1201-9, 2008.
13. CABEZA, R. Hemispheric asymmetry reduction in older
adults: the HAROLD model. Psychology and Aging, Arlington, v.
17, n. 1, p. 85-100, 2002.
14. CABEZA, R.; GRADY, C.; NYBERG, L.; MCINTOSH, A.;
TULVING, E.; KAPUR, S. et al. Age-Related Differences in Neural
Activity during Memory Encoding and Retrieval: A Positron Emis-
sion Tomography Study. Journal of Neuroscience, Nova Iorquek,
v. 17, n. 1, p. 391-400, 1997.
15. ST. JACQUES, P.; BESSETTE-SYMONS, B.; CABEZA, R.
Functional neuroimaging studies of aging and emotion: fronto
-amygdalar differences during emotional perception and episodic
memory. Journal of the International Neuropsychology Society,
Cambridge, v. 15, n. 6, p. 819-25, 2009.
16. FOSTER, N. ; CHASE, T. ; MANSI, L. ; BROOKS, R. ; FEDIO,
P. ; PATRONAS, N. et al. Cortical abnormalities in Alzheimer’s
disease. Annals of Neurology, Boston, v. 16, p. 649-54, 1984.
100
17. GRADY, C.; CRAIK, F. Changes in memory processing with
age. Current Opinion in Neurobiology, Londres, v. 10, n. 2, p. 224-
31, 2000.
18. BROSTER, L.; BLONDER, L.; JIANG, Y. Does emotional
memory enhancement assist the memory impaired? Frontiers in
Aging Neuroscience, Lausanne, v. 4, n. 2, p. 1-6, 2012.
19. MATHER, M. Why memories may become more positive as
people age. In: Uttl, B.; OHTA, A. (eds.), Memory and emotion:
Interdisciplinary perspectives. Malden: Blackwell, 2006.
20. ST. JACQUES, P.; DOLCOS, F.; CABEZA, R. Effects of aging
on functional connectivity of the amygdala for subsequent me-
mory of negative pictures: A network analysis of fMRI data. Psy-
chological Science,, v. 20, n. 1, p. 74-84, 2009.
21. FISCHER, H. Age-related differences in brain regions suppor-
ting successful encoding of emotional faces. Cortex, Milão, v. 46,
p. 490-7, 2010.
22. MURTY, V.; SAMBATARO, F.; DAS, S.; TAN, H.; CALLICOTT,
J.; GOLDBERG, T. et al. Age-related alterations in simple declara-
tive memory and the effect of negative stimulus valence. Journal of
Cogntive Neuroscience, Berkeley, v. 21, n. 10, p. 1920-33, 2009.
23. KENSINGER, E.; SCHACTER, D. Neural processes suppor-
ting young and older adults’ emotional memories. Journal of Cog-
ntive Neuroscience, Berkeley, v. 20, n. 7, p. 1161-73, 2008.
24. ADDIS, D.; LECLERC, C.; MUSCATELL, K.; KENSINGER,
E. There are age-related changes in neural connectivity during the
encoding of positive, but not negative, information. Cortex, Milão,
v. 46, n. 4, p. 425-33, 2010.
25. KLEIN-KOERKAMP, Y.; BEAUDOIN, M.; BACIU, M.; HOT,
P. Emotional decoding abilities in Alzheimer’s disease: a meta-a-
101
nalysis. Journal of Alzheimer Disease, San Antonio, v. 32, n. 1, p.
109-25, 2012.
26. HAMANN, S.; MONARCH, E.; GOLDSTEIN, F. Memory
enhancement for emotional stimuli is impaired in early Alzhei-
mer´s disease. Neuropsychology, Oxford, v. 14, p. 82-92, 2000.
27. KALENZAGA, S.; BUGAÏSKA, A.; CLARYS, D. Self-reference
effect and autonoetic consciousness in Alzheimer disease: evidence
for a persistent affective self in dementia patients. Alzheimer Dise-
ase and Associated Disorders, Nova Iorque, 2012.
28. PERRIN, M.; HENAFF, M.; PADOVAN, C.; FAILLENOT, I.;
MERVILLE, A.; KROLAK-SALMON, P. Influence of emotional
content and context on memory in mild Alzheimer’s disease. Jour-
nal of Alzheimer Disease, San Antonio, v. 29, p. 827-26, 2012.
29. MOAYERI, S.; CAHILL, L.; JIN, Y.; POTKIN, S. Relative
sparing of emotionally influenced memory in Alzheimer’s disease.
Neuroreport, Oxford, v. 20, n. 4, p. 653-5, 2000.
30. SATLER, C.; GARRIDO, L.; SARMIENTO, E.; LEME, S.;
CONDE, C.; TOMAZ, C. Emotional arousal enhances declarative
memory in patients with Alzheimer’s disease. ACTA Neurologica
Sacandinavica, Copenhague, v. 116, n. 6, p. 355-60, 2007.
31. WERHEID, K.; MCDONALD, R.; SIMMONS-STERN, N.;
ALLY, B.; BUDSON, A. Familiar smiling faces in Alzheimer’s dise-
ase: understanding the positivity-related recognition bias. Neurop-
sychology, Oxford, v. 49, p. 2935-40, 2011.
32. BUDSON, A.; TODMAN, R.; CHONG, H.; ADAMS, E.; KE-
NSINGER, E.; KRANGEL, T. et al. False recognition of emotional
word lists in aging and Alzheimer disease. Cognitive and Behavio-
rial Neurology, Filadélfia, v. 19, p. 71-8, 2006.
33. KENSINGER, E.; ANDERSON, A.; GROWDON, J.; CORKIN,
102
S. Effects of Alzheimer disease on memory for verbal emotional
information. Neuropsychology, Oxford, v. 42, p. 791-800, 2004.
34. BOLLER, F.; EL MASSIOUI, F.; DEVOUCHE, E.; TRAYKOV,
L.; POMATI, S.; STARKSTEIN, S. Processing emotional informa-
tion in Alzheimer´s disease: Effects on memory performance and
neurophysiological correlates. Dementia and Geriatric Cognitive
Disorders, Basel, v. 14, p. 104-12, 2002.
35. SUNDSTROM, M. Modeling recall memory for emotional ob-
jects in Alzheimer’s disease. Neuropsychology, development, and
cognition. Section B, Aging, neuropsychology and cognition, v. 18,
p. 396-413, 2011.
36. LABAR, K.; CABEZA, R. Cognitive neuroscience of emotional
memory. Nature, Londres, v. 7, p. 54-64, 2006.
37. BORG, C.; LEROY, N.; FAVRE, E.; LAURENT, B. How emo-
tional pic- tures influence visuospatial binding in short-term me-
mory in ageing and Alzheimer’s disease? Brain and Cognition,
Nova Iorque, v. 76, p. 20-5, 2011.
38. IKEDA, M.; MORI, E.; HIRONO, N.; IMAMURA, T.; SHI-
MAMURA, T.; IKEJIRI, Y. et al. Amnestic people with Alzheimer´s
disease who remembered the Kobe earthquake. British Journal of
Psychiatry, Londres, v. 172, p. 425-8, 1998.
39. BUDSON, A. ; SIMONS, J. ; SULLIVAN, A. ; BEIER, J. ; SO-
LOMON, P. ; SCINTO, L. et al. Memory and Emotions for the
September 11, 2001, Terrorist Attacks in Patients With Alzheimer’s
Disease, Patients With Mild Cognitive Impairment, and Healthy Ol-
der Adults. Neuropsychology, Oxford, v. 18, n. 2, p. 315-27, 2004.
40. WRIGHT, C.; DICKERSON, B.; FECZKO, E.; NEGEIRA, A.;
WILLIAMS, D. A functional magnetic resonance imaging study of
amygdala responses to human faces in aging and mild Alzheimer’s
disease. Biological Psychiatry, Nova Iorque, v.62, p. 1388-95, 2007.
103
sobre os autores
Corina Elizabeth Satler
Possui graduação em Psicologia pela Pontificia Universidad
Catolica Argentina (2004), mestrado em Ciências da Saúde (Neu-
rociências, 2008) pela Universidade de Brasília (UnB), doutora-
do sanduíche em Neurociências Cognitivas pelo Center for Cog-
nitive Neuroscience, na Duke University (2010), e doutorado em
Ciências da Saúde (Neurociências, 2012) pela UnB. Atualmente é
Professora Adjunta da UnB. Tem experiência na área de Neurop-
sicologia, atuando principalmente nos seguintes temas: avaliação
neuropsicológica, memória, funções executivas e emoção.
http://lattes.cnpq.br/4909947416140473
Carlos Alberto Bezerra Tomaz
Possui graduação em Psicologia pela Universidade Federal do
Pará (1977), mestrado em Psicologia Experimental (1981) pela
Universidade de São Paulo (USP), doutorado em Psicologia Fisio-
lógica e Comparada pela Universitat Düsseldorf (1986) e livre-do-
cência pela USP (1988). Foi professor titular da USP (campus de
Ribeirão Preto) e atualmente é Professor Titular da Universidade
de Brasília. Tem experiência na área de Neuropsicofarmacologia e
Neurociências Cognitivas, atuando principalmente nos seguintes
temas: memória, emoções, ansiedade, depressão, desenvolvimento
de modelos pré-clínicos em primatas.
http://lattes.cnpq.br/2576531891879144
104
SLEEP-WAKE CYCLE, CIRCADIAN RHYTHMS
AND MALNUTRITION.
A REVIEW.
Pilar Durán14
Selene Sánchez-Jiménez15
León Cintra16
Abstract
T
here is well known perinatal malnutrition alters the devel-
oping central nervous system (CNS), essentially during the
brain spurt growth, this can lead to significant modifica-
tions in those structures related with the sleep-wake and its circa-
dian control. Among the parameters of interest we had been stud-
ied the prenatal or chronic malnutrition effects on the wake-sleep
cycle and its cyclic variation due it can serve as functional integrity
index. There are few studies in relation to the effects that malnutri-
tion or undernutrition produces in this particular cycle, especially
about their circadian rhythmicity, being our group a pioneer in this
field. León Cintra was an international reference in the study of
the sleep-wake cycle ontogenic development, locomotor activity,
brain and body temperature and water intake circadian rhythms
14. Pilar Durán, PhD: Lab. Biología Animal Experimental, Edif. A, Biología, Dpto. Biolo-
gía Celular, Facultad de Ciencias, Circuito Exterior, Ciudad Universitaria s/nUniversidad
Nacional Autónoma de México Del. Coyoacán, Distrito Federal, México. Tel: +52 55 56
22 48 33. E-mail: pilis@servidor.unam.mx
15. Lab. Biología Animal Experimental, Edif. A, Biología, Dpto. Biología Celular, Facultad
de Ciencias, Circuito Exterior, Ciudad Universitaria s/nUniversidad Nacional Autónoma
de México Del. Coyoacán, Distrito Federal, México. Tel: +52 55 56 22 48 33.
16. Deceased June 18, 2009.
105
and the effect of low protein diets during vulnerable and critical born child are recognized, marasmus and Kwashiorkor. Marasmus
periods of the central nervous system development from juvenile is a severe deficiency of calories and protein. It tends to develop
to senile rats. in infants and very young children. It typically results in weight
loss and dehydration. Breastfeeding usually protects against this
syndrome. Starvation is the most extreme form of marasmus (and
Keywords: Low protein malnutrition, rat, suprachiasmatic nuclei,
undernutrition). It results from a partial or total lack of essential
circadian rhythm, brain development, sleep-wake cycle.
nutrients for a long time. Kwashiorkor is a severe deficiency more
of protein than calories and is less common than marasmus. The
term is derived from an African word meaning “first child-sec-
SLEEP-WAKE CYCLE, CIRCADIAN RHYTHMS AND MALNUTRITION. ond child” because a first born child often develop Kwashiorkor
A REVIEW. when the second child is born and replaces the first born child at
mother’s breast. Effects of undernutrition and malnutrition in the
In recent years has been an enormous interest in the study of
human physiology have been studied assessing several systems in
pre and postnatal undernutrition and malnutrition and how they
humans and other mammals. In the central nervous system (CNS),
alter the development of Central Nervous System. Undernutrition
the sleep-wake cycle and its cyclic circadian variation can serve as
in humans and mammals can be defined in a quantitative relation
functional integrity index. Nowadays, there are few studies in rela-
to a normal equilibrated diet: a diet containing proteins, lipids,
tion to the effects that malnutrition or undernutrition produces in
carbohydrates, vitamins and minerals. When all components in the
this particular phenomena especially in relation to their circadian
diet, are reduced to at least 50% for several days, the caloric intake
rhythmicity, so that, it is very important to do a review of this kind
or deficiency or of one or more essential nutrients a undernourished
of studies that relates nutrition with vigilance states in humans and
condition is developed. By the other hand, malnutrition is defined
rats models, as well as some other circadian rhythms.
in a qualitative relation to a standard consumption of nutrients,
In mammals malnutrition installed perinatally or chronical-
when one or more are increased or reduced, misbalancing the com-
ly in utero, affects the CNS development particularly during the
ponents. Thus, malnutrition is an imbalance between the nutrients
developmental critical periods (gliogenesis, micro and macro-neu-
the body needs and the nutrients it gets, and includes overnutrition
rogenesis and myelination, growth factors and neurotransmitters)
(consumption of too many calories or too much of any specific nu-
and can produce permanent changes in some structures of the CNS,
trient: protein, fat, vitamin, mineral or other dietary supplement).
altering the sleep-wake cycle (Cintra et al, 1988; Durán et al, 1999;
It is possible to talk about the increase of lipids and carbohydrates
Cintra et al, 2002) and other cognitive funtions. In the rat, an al-
and produce obesity or to reduce this or other elements to pro-
tricial mammal, the postnatal electrocorticogram (ECoG) matures
duce a low corporal weight; in extreme conditions it can produce
gradually; its electrophysiological changes can be studied by spec-
bulimia or anorexia pathological conditions, and it is particularly
tral analysis (Corsi et al, 2001). The electrocorticographic activity
more common among women than men. Nowadays, undernutri-
of vigilance states (waking W, slow wave sleep SWS and rapid eye
tion is often used interchangeably as a malnutrition synonim, but
movement sleep REM-sleep) is considered an electrophysiological
actually is a type of malnutrition. In humans, two syndromes relat-
indicator of neural organization, differentiation and functional de-
ed with a bad nutrition during pregnancy in the women or in the
gree of CNS maturity and could reveal some alterations which di-

106 107
rectly affects its normal function (Durán & Cintra, 2004). some cholinergic neurons of the TLD and TPP nuclei, reason why
Wakefulness is produced by the concerted action of diffuse these cells had been denominated REM-off and when the neuronal
activating systems in the basal forebrain (acetylcholine), hypo- activity of these nuclei decrease permits the activation of cholin-
thalamus (histamine and orexins), and brainstem (acetylcholine, ergic nuclei neurons (REM-on cells) and REM sleep is generated
noradrenaline, serotonin, glutamate) which together promote low (Hobson et al, 1975; Baghdoyan et al, 1987; Steriade, 1992).
voltage fast activity in the cortex, depolarization of thalamocorti-
cal neurons and excitation of motor neurons, leading to enhanced
muscle tone. Most of these systems have mutually excitatory con-
nections with each other and converge upon common effector
mechanisms in target neurons (McCormick, 1992; Brown et al,
2002) so that the loss of one of them produces only minor changes
in sleep and waking. The major exception to this is the orexin/ GABA
Hist- Hist- Hist-
hypocretin system, whose dysfunction leads to the sleep disorder Orex
Hist-
Orex
G
Orex
Orex A
narcolepsy. Shut off wake-active neurons and induction of SWS B
A
is achieved by increased activity in preoptic area GABAergic Ach Ach Ach Ach
Glut Glut Glut Glut
neurons. REM sleep is produced by the activation of cholinergic 5HT 5HT 5HT + 5HT
-
and glutamatergic brainstem neurons together with inactivation NA NA NA NA
of aminergic neurons (serotonin, noradrenaline and histamine).
Figura 1: Wake (W) is keeped by acetylcholine (Ach) neurotransmitter, widespread on
Different subpopulations of GABAergic brainstem neurons play
forebrain, intracting with Histamine-Orexine (Hist-Orex) system on hyphotalamus and
a role in controlling the activity of both REM-on and REM-off Ach, Glutamate (Glu), 5HT (serotonine) and Noradrenaline (NA). Slow wave sleep (SWS)
neurons. Stabilization of wakefulness and suppression of REM is produced by all neuronal groups deactivation acting during W and increased activity
sleep is produced by the activity of the orexin/hypocretin system, of GABA neurons at preoptical area. During Rapid Eye Movement Sleep (REM sleep)
some groups remains deactivated (doted arrows) while other ones became active (arrows);
which may be important in consolidating wakefulness in the ac- meanwhile GABA neurons groups acts as regulator all over this period. Wakefulness is
tive period of the day. Suppression of wakefulness after prolonged produced by activating Hist-Orex neurons.
periods without sleep is mediated to a large extent by adenosine
accumulation in the basal forebrain and preoptic area. One of the Cholinergic neurons from the brainstem increase their spon-
hypothesis dealing with the generation mechanism of the wake- taneous firing frequency and excitability during the cortical de-
sleep cycle (Reciprocal Interaction Model, McCarley & Hobson, synchronization and produces high cerebral activity. A relatively
1975) proposes that during waking biogenic amines (serotonin modified view was subsequently proposed by Sakai in the form of a
and noradrenaline) from Raphé Nuclei (RN) and Locus Coeruleus Mutual Inhibitory Model. In this model, the REM-on and REM-off
(LC), are elevated in concentration and acetylcholine is reduced in neurons inhibit each other. During REM sleep is a progressive de-
the tegmental latero dorsal nuclei (TLD) and pedunculo pontine crease in firing rate of the LC noradrenaline (NAergic neurons) and
nuclei (PPN) from brainstem. These concentrations that had been a consequent withdrawal of inhibition from the REM-on neurons.
established are reversed when the animal is in REM sleep, after Accordingly REM sleep can occur either by direct excitation of
SWS states. The RN and LC nuclei send inhibitory projections in REM-on neurons or by disinhibition of REM-off neurons (Sakai,

108 109
 1988). These results were observed on isolated single unit record- Malnutrition Method
ing studies: REM-on and REM-off neurons were simultaneously
We had been employed a malnutrition animal model that ini-
recorded in freely moving cats, and the temporal relation of their
tiates with female adult rats 5 weeks before mating and fed with
firing pattern during REM sleep supported this hypothesis (Mal-
a experimental diet with 25% or 6% casein as the main source of
lick et al, 1998) REM sleep is a unique behavioral state present in
protein (Harlan-Teklad, Madison WI) and also we used a normal
homeothermic vertebrates. Neurons in the brainstem pontine area
25% casein diet (Purina Chow diet) After birth of several litters in
are implicated in its regulation. The LC-NAergic neurons are con-
the same day, they were mixed and standardized to 8 pups per lit-
tinuously active during waking, decrease activity gradually during
ter (4 males and 4 females) and 6% casein rats were divided in two
non-REM sleep, and cease firing during REM sleep, an effect prob-
groups: one continued in the 6% casein diet to produce a chronic
ably mediated by GABA. In contrast, NAergic neurons fire continu-
malnutrition model and others litters are cross-fostered to a nor-
ously during REM sleep deprivation. If the activity of these neurons
mal mother, in order to produce the prenatal malnutrition model,
is maintained by electrical stimulation or by local application of
that are compared with normal fed rats (Morgane et al, 1993)
GABA antagonist picrotoxin, REM sleep is significantly reduced.
Continuous activation of these neurons would increase NA levels
in the brain, which in turn induce physiological effects similar to
those observed after REM sleep deprivation. These findings thus
suggest that the LC-NAergic REM-off neurons are negative REM 5HT
sleep executive neurons and the cessation of their discharge, medi- NA
ated by GABA, is a prerequisite for the appearance of REM sleep. 5HT
NA
5 weeks feed mating gestation birth-crossfoster-lactation weaning (P21) groups

GABA
+-

GABA
Co dams/Co

+-
pups Co
25% casein diet Co dams
M dams/M CrM
6% casein diet M dams pups CrM
Co dams/M PrM
pups CrM ACh
Figura 2: Protocol of low protein malnutrition in the rat model.
ACh
It is important to mention that in our perinatal and prena-
tal low protein malnutrition models the offspring present an in-
crease in brain levels of serotonin and norepinephrine from birth
to adulthood (Miller et al, 1982; Stern et al, 1974, 1975, 1976). Figura 3: Reciprocal inhibithory model, proposed by McCarley & Hobson,1975 and mo-
dify by Sakai, 1988. RN (raphé nucleus ), LC (locus coeruleus), TLD (tegmental latero
Those results are important because they can explain some of the dorsal nuclei), PPT (pedunlo-pontine nuclei).
deleterious effect of malnutrition.

110 111
 Using stereotaxic technique (David Kopff, Tujunga, CA) and
several atlas, according with animal’s age, stainless-steel monopo-
lar or bipolar electrodes are implanted in Occipital right and left
cortices (A:0.0mm, L:3.0 mm and V:-1.0mm) and also in CA1
right and left Hippocampal Formations (A:2.3mm, L:2.2mm and
V:-2.7mm)or other brain structures. Flexible stainless-steel bipolar
electrodes were implanted in dorsal neck muscles, and one elec-
trode in the cerebellum as reference and grounding. All electrodes
are connected to an amphenol cap and secured to animal skull
with dental acrylic. These implants were performed 10 days before
recording a particular age, and animals are connected to recording
cables attached to a slip ring (Airflyte Co, Bayonne, N.J.) and are
in recording chambers (38x38x114cm) during 24 hours (h) for
habituation. Recording chambers are illuminated by a fluorescent
white lamp with 124-128 luxes.
A 12L/12D cycle controlled by a timer (light from 8.00-20.00
h) and controlled temperature of 22-24°C +-2°C are used and wa-
ter and diets provided ad libitum. We work with several protocols
with a minimum of 24 hr or several days recordings including sleep
deprivation experiments, obtained in a Model 7D Grass-polygraph
with filters set at 1 and 35 Hz.
Figura 4: Implanted rat for EEG and
recording conditions in our lab.
112
At the same time electrical signals are captured in the poly-
graph’s paper, and by a PC computer (Pentium 100 MHz) with
an analogical-digital converter of 12 bits resolution by means of
CAPTUSEN-Program, a data acquisition program, at sampling
frequency of 128 Hz (4 sec.) and 21,000 segments were obtained
in 24 hr. These data were processed with a digital filter and Rapid
Fourier Transform was used for ECoG spectral analyses. In some
studies we obtain for example 300 electrical segments, noise free,
considering their frequency and amplitude collected at particular
h of the day and are selected for vigilance states analysis with fast
Fourier transformed, using the program POTENCOR. Absolute
power (AP) from 1 to 32 Hz was obtained with 1 Hz resolution
for each animal and physiological vigilance state.
To obtain frequencies that covariant and extract broad bands,
the mean power spectra of all epochs from each animal are sub-
mitted to Principal Component Analysis (PCA), one for each phys-
iological state (SWS, REM sleep and W), with EEG frequencies
as variables. The following criteria were used: eigenvalues higher
than 1 for eigenvectors, and factor loading higher than 0.60 to
include or exclude a frequency in a factor or eigenvector. Varimax
rotation is used. In order to validate the selection of EEG epochs as
representative of each vigilance state AP of each frequency is com-
pared among states by means of ANOVAs for repeated measures
with W, SWS and REMS as within-subjects variable. For post-hoc
pair wise comparisons a Tukey’s Studentized T-tests are used. AP
of each frequency was log transformed before statistical analysis.
We also perform intra and interhemispheric correlation analy-
ses from both occipital cortices and both hippocampal formations
as well as relative and absolute power spectral analyses. The data
suggest that the marked laterality due to malnutrition, is influ-
enced by the injury timing and maturational processes.
113

Figura 5: Inter and intrahemispheric correlation analysis of EEG frecuencies for wake
(W), sleep (S) and REMS (R) recorded in hippocampus (H) and prefrontal cortex (C)
and compared in the well nourished (CO), prenatal malnourished (PM) and chronic mal-
nourised rats at two developmental juvenile stages.
Malnutrition and the sleep-wake cycle and maturation
of vigilance states
Jacobs & McGinty (1971), reported the effects of a prolonged
deprivation of food in rats with a cycle of 12 light-dark hours (LD
12:12) and they found an increase in W and a reduction of SWS
and REM sleep due to total deprivation of food of 6-11 days.
Leathood et al, (1974) studied sleep patterns in postnatal mal-
nourished white mouse by increasing the number of individuals in
the litter or with an adoptive malnourished mother. They used a
LD 12:12 cycle and did not found significant differences in SWS or
REM sleep time consumed by the experimental groups.
Benesová & Dyntarova (1975) used hypoprotein, normal or
114
hypocaloric diets in rats from postnatal days 0 to 40; they found in
adults that hypoprotein diets administered in those days, reduced
sleep total time as well as SWS and REM sleep. Not significant
differences were found by the hypocaloric diet.
Drucker-Colín et al, (1976) employed a normal diet with 25%
protein and an 8% hypoprotein diet, in rats during gestation and
postnatal days; they found that in rats fed with 8% protein a reduc-
tion in REM sleep, an irregular duration of the sleep cycle and an
increase in wake frequency. Also they studied the sleep pattern in
human kids chronically malnourished and found a 53% decrease
in REM sleep duration in relation with normal boys of the same
age and it was an increase in waking and states I and II of SWS.
Borbély (1977), studied rats during consecutive 8 days with
LD 12:12 cycle using 48 hours as a control period, 80 hours of
total feed deprivation and the next 64 hours to feed restitution.
The study showed that during feed deprivation REMS was re-
duced during dark hours and augmented during light hours. SWS
and REM sleep episodes were shorter during dark period in feed
deprivation and total sleep episodes were progressively reduced in
both light and dark periods. During feed restitution, SWS and total
sleep episodes were increased in comparison with control levels.
Rojas & Posadas (1977), used deficient nutriments diets alter-
nated with normal diets during two 25 days initiated at the wean-
ing. They ECoG recordings were of 8-12 hours during the light
period and they reported in undernourished rats, an increase in
REM sleep latency and reduction in total time of this state, as well
as an increase in the averaged duration of W and a decrease in the
averaged duration of SWS.
Salas et al, (1983) used a nutritional and sensorial deprivation
in rats separating half of the litter from the mother during 12 h a day
from the first to the 23rd postnatal day. They recorded the ECoG
of these animals during 4 days at 8 h of light period at 120-150
days of age, and during 2 days the same period during dark hours.
They found in undernourished rats a significant increase in the av-
eraged REM sleep duration in light hours and an increase of W and
115
SWS during dark hours. The complete duration of wake-sleep cycles
measured the beginning from one REM sleep to the next during
light hours and showed that it was decreased in malnourished rats.
In order to evaluate the functional alterations produced by pre
and postnatal chronic malnutrition, Morgane et al (1978) studied
the cyclic variation of sleep. Previously Sobotka et al (1974) studied
the maternal restriction of hypoprotein diet during lactation period
and they found an elevated serotonin and norepinephrine concen-
tration in malnourished rats. Also Stern et al, (1974, 1975) demon-
strated that if protein restriction is prolonged after weaning, this
increase in biogenic amines continues elevated through animal’s
life. Based on this data the Morgane’s group utilized a LD 12:12
cycle during three days and they obtained an ECoG record the last
24 h. Authors reported differences in the circadian distribution of
REM sleep in a 4 h analysis between normal and malnourished
rats. Also they found during dark phase an increase in REM sleep in
malnourished animals compared with controls (Forbes et al, 1977).
Cintra et al, in 1988, studied the sleep wake cycle and its cir-
cadian rhythm in malnourished Sprague-Dawley rats with a hy-
poprotein diet of 8% of casein in 60, 120 and 220 days of age.
They used 4 days of 12L/12D followed by 8 days of continuous
dark (DD) and obtained 24 hour recordings during days: 3, 4, 5,
7, 8, 11 and 12 of the experiment. They found in malnourished
rats an increase in the vigilance states amplitude of the circadian
rhythms, during DD days as well as during LD 12:12 days. Ac-
rophase of vigilance states in malnourished rats presented higher
delays during DD experimental days. ALPHA/RHO ratio between
control and experimental days was different for SWS and REM
sleep, according with age. Malnourished animals did faster the
change of vigilance states from lights-on to lights-off or vice versa.
They concluded from these results that malnutrition produces a
long term effect in the structures that control the sleep-wake cycle
and its circadian rhythm.
Durán et al, in 1999, studied the effects of protein malnu-
trition on vigilance states and their circadian rhythms in 30 day-
116
old Sprague-Dawley rats submitted total sleep deprivation. They
used chronic pre and postnatal protein malnutrition and obtained
ECoG recordings at 30 days of age followed by 24 h of total sleep
deprivation by slowly rotating cylinder and also recorded further
three days of recovery. Body weight was significantly reduced in
malnourished rats from postnatal day 4 until 34. On basal day,
malnourished rats showed a significant increase of SWS during the
light and dark phases of the circadian period, and over the 24 h of
recording in comparison to control rats. Also REM sleep was sig-
nificantly increased in these rats during the 12 h dark phase of basal
day, but wake ECoG activity was significantly reduced during both
light and dark phases and over the 24 h of recording, as a result of
sleep increases. After sleep deprivation, young malnourished rats
failed to show any significant SWS rebound and, unlike control rats,
they did not regain predeprivation SWS levels within the 3 day post
deprivation recovery period. Further, malnourished rats also failed
to have a significant REM sleep rebound, especially during the dark
phase. They concluded from these results an important alteration
produced by protein malnutrition in the homeostatic and circadian
control of vigilance states before and after sleep deprivation.
Cintra et al, in 2002, studied the alteration produced by pre
and postnatal protein malnutrition in REM sleep deprivation
(REMS-D) by the platform technique upon the electrocorticogram
of the circadian sleep-wake cycle and its frequency bands in the rat.
By means of electrocorticogram recordings, they examined the sleep-
wake cycle as a functional maturity index, and its circadian and
homeostatic mechanisms in prenatal (PM) and chronically (CM)
protein malnourished young male Sprague-Dawley rats. The effects
of REMS-D, by the platform technique in a “conflict experiment”
(i.e. recovery from REMS-D begun during the circadian phase of
activity), revealed that in PM animals, W was increased significantly
during recovery days 1 and 2, and SWS was reduced significantly
during these days. Prenatal protein-malnutrition altered the phase
of W and REM sleep rhythms, and the amplitude of SWS rhythm
decreased. The REM sleep compensatory increase after REMS-D
117
 (REMS rebound) was confined to the first 4 h block of the activity
phase in all experimental groups and 24 h later another REM sleep
rebound was displayed in PM animals. The paradoxical sleep-re-
bound in CM animals was significantly higher than control and
PM rats and it was only shown at the first 4 h block after REMS-D.
Before and after REMS-D the circadian distribution of both sleep
states, and the electrocortical frequency bands showed different cir-
cadian phases at the same daytime in control, PM and CM rats. The
aforementioned indicates that protein malnutrition exerts import-
ant effects on the circadian and homeostatic mechanisms driving
sleep. Therefore, the temporal structure of the malnourished rats
may not allow proper synchronization of some sleep parameters,
particularly REM sleep, to the environmental time cues.
Vigilance States
Well Nourished Malnourished
W
SWS
REMs
% Recording time
The model of prenatal protein malnutrition was studied by
Durán et al, in 2005, where they induced a phase shift advance of
the spontaneous locomotor rhythm and altered the rest/activity
ratio in adult rats. Included among the structures that are likely
affected by prenatal protein malnutrition are the suprachiasmat-
ic nuclei (SCN) involved in the regulation of locomotor activity,
sleep-wake cycle and drinking behavior. To determine the effects
of prenatal protein malnutrition on the spontaneous activity
rhythm, they used 24 h radiotelemetric measurements and were
recorded over an 8 day period. They employed male offspring of
Sprague-Dawley rats with protein-deficient (6% casein) or ade-
quate (25% casein) diets for 5 weeks prior to mating and through-
out pregnancy. Well nourished rats displayed a rise in activity level
during the first hour of the 12 h light phase, whereas prenatally
malnourished rats displayed this increase during the 12 h dark
phase, approximately 50 min before lights on, reflecting a signif-
icant phase advance in this group. In addition, cosinor analysis
revealed that the ALPHA/RHO relationship was affected in the
previously malnourished group, the activity phase begin shorter

than in well nourished animals. Those findings suggest changes in

the regulatory systems controlling the locomotor activity rhythm
as a consequence of prenatal protein malnutrition. Alterations in
entrainment to the light-dark cycle, and/or in the coupling force of
the circadian oscillators are all candidate mechanisms.
Juveniles
30 days old Durán, et al; in 2006 studied the effects of prenatal malnutri-
Tiempo (hr)
tion on the sleep states: effects of restraint stress and they estab-
Well Nourished Malnourished lished that independently, prenatal malnutrition and psycholog-
ical/physical stress have been shown to affect the sleep architec-
ture in adult rats. As malnutrition and stress commonly co-exist in
% Recording time

malnourished human populations, the objective of the study was

to ascertain the combined effects of these two insults by examin-
ing sleep-wake parameters following a brief restraint stress in pre-
natally malnourished Sprague-Dawley rats. The male offspring of
Aged rats rats provided with a protein deficient diet (6% casein) for 5 weeks
550 days old
hours
prior to mating and throughout pregnancy were implanted with
Figura 6: Homeostatic and temporal daily distribution differences in the wake-sleep cycle due to
malnutrition and aging in malnourished rats.
119
recording electrodes 10 days before the age and recording was be-
ginning at postnatal day 90. Polygraph recordings were obtained
to quantify sleep states during the first 4 h of the dark phase of the
cycle on two consecutive days. The first followed a 24 h habituation
session to the recording chamber (baseline). The second occurred
during the exact same time of the day but followed 20 min of
restraint stress in a Plexiglas tube. During baseline, prenatally mal-
nourished rats spent more time in REM sleep in the first two hours
after “lights off”, and greater amounts of W with a corresponding
reduction in SWS in the second two hours, as compared with con-
trols. Following stress, the sleep architecture of both groups of rats
remained unaltered relative to their baseline day in the first 2-hour
block. In last two hours after stress, both groups exhibited signif-
icant reductions of SWS and REM sleep with significantly greater
reductions being expressed in the prenatally malnourished group
(most dramatically, REM sleep was completely eliminated). They
concluded those findings suggest that sleep disturbances may be
more severe in those malnourished human populations subjected
to acutely stressful experiences.
As much as it was known, circadian oscillators regulate many
processes, from physiological to behavioral and cognitive ones;
such regulation, circadian or daily organization, is driven by supra-
chiasmatic nucleus (SCN). Malnutrition by protein deficit leads to
damage central nervous system (CNS), particularly if it is placed in
early developmental stages; this damage is expressed as alterations
in neurochemical, neuroanatomical and behavioral and cognitive
function at CNS. In 2011, Durán et al tried to find out the effects
of chronic (CM), prenatal (PrM) or postnatal malnutrition (PtM)
on daily patterns of learning in the adult rat. For that, they used
the malnutrition protocol previously described (Morgane et al,
1993). All rats were 90-120 days old. Behavioral learning was test-
ed with a spatial learning protocol using a wooden T-maze with a
procedure as it follows: rats were water deprived 12 hours before
training trial, each subject were trained individually to learn how
to reach a Petri dish, with water on it, at the end of one arm. They
120
found a daily rhythm on task execution efficiency, modified by one
or another malnutrition type: PtM and PrM had a lower efficien-
cy than Co but particularly interesting was delay in acrophase in
both. CM had efficiency similar to PtM and PrM, main difference
were hardly seen differences in execution related with LD. Authors
suggest this differences might go for modification in suprachias-
matic nucleus (SCN) due to deficient protein malnutrition. The
SCN is very important in regulating cyclic physiology, this struc-
ture present rhythms from day 13 of gestations, which might ex-
plain differences in execution between PrM and PtM, going worse
in PrM resulting from critical damage on prenatal stage.
Recently, Miyamoto et al (2012) after had done experiments
of extracellular neuronal firing, reported that SCN circadian sig-
nal, for regulating circadian rhythms, is integrated in basal fore-
brain (BF) as well as in preoptical area (POA), using a setorotinin-
ergic system. Their discovering led them to hypothesize that SCN
regulates circadian sleep-wake cycles sending 5-HT inputs into BF-
POA via ventral subparaventricular zone (SPZ) and dorsomedial
hypothalamus (DMH).
More recently researches had widespread to many levels in
order to understand how circadian rhythms work, from molecular
to systems. Molecular basis of circadian clock had been proposed,
main candidates are genes Circadian Locomoter Output Cycles
Kaput (CLOCK; and its paralog in neurons PAS domain protein2,
Npas2), BMAL1, Period 1 (Per1), Per2, Cryptochrome 1 (Cry1)
and Cry2 (Mohawk et al, 2012; Yasenkov & Deboer, 2012) to
whom may be added Period 3 (Per3) which is active during sleep.
It had been found CLOCK and BMAL1 are widespread in most
cells of the body, playing a regulator role all over Per and Cry and
being integral part of many cells which have cell autonomous os-
cillators. That oscillation comes in 24 hours cycles, autorregulated
via a negative-feedback transcription (Takahashi et al, 2008; Mo-
hawk et al, 2012).
121
 light temperature, some aspects of blood circulation, breathing, excretion,
hormonal secretions and different kind of behavioral activities.
The main objective of this type of “pacemaker” system could
SCN
be the regulation of the circadian rhythms, which are endogenous
light biological rhythms with a period near to 24 hours. Any form in
RHT which circadian rhythms are generated, the pacemaker system
eye SCN
seems to have the coupling between them and the synchronization
that they maintain with periodic phenomena that are present in
the environment (Kafka, 1983).
SCN
Neuron Cell Nucleus Cytoplasm It is well known in the animal kingdom there are diurnal spe-
cies that maintain their activity during light hours and nocturnal
species that are active during dark hours; a third group, the cre-
puscular animals whom are active during crepuscule or the dawn.
This classification is not absolute because some vertebrate species
does not present a consistent daily activity pattern and some oth-
ers can transfer this pattern to diurnal, nocturnal or crepuscular
hours. In the major part of animals exists a characteristic daily
cycle in which alternate the activity or rest periods. This cycle has
Figura 7: Summary of the molecular control into the of the suprachiasmatic nucleus, the
structure known as the circadian oscillator in mammals.
particular interest for researcher in sleep, because sleep is restrict-
ed to the inactive phase of the rest-activity cycle (Groos, 1984).
However, even body cells have an autonomous autorregulated The investigation that was done in the circadian activity-rest
oscillators, SCN is still the master clock. Studies with mice mutants cycle is based on important manner in the motor activity record-
were Per1 and Cry1 were knockout produced a loss of rhythms ing, because there are few long period sleep recordings studies.
phenotypes all over mice including neurons without input-outputs Waking is a requisite for the existence of motor activity, although
from SCN. When SCN cells where coupled, this structure itself this is not ever present during waking. In the occasions that “activ-
was able to synchronize all individual cells, both in vitro and in ity-wheel” is used to measure activity, the non-active period does
vivo (Liu et al, 2007). not correspond necessarily to sleep or rest. A method that pro-
portion a close approximation of the sleep-wake rhythm is a long
term-record of the animal with a transducer collocated underneath
Physiological organization of the to animal box (Borbély & Neuhaus, 1978).
circadian of sleep-wake cycle The spontaneous oscillation frequency, the relation between
activity time (ALPHA) with respect the duration of rest period
It has been proposed that in mammals exists a system whose (RHO), (ALPHA/RHO) proportion, and the excitation level of
function is the order maintenance of different physiological process- a living structure are correlated in such manner that the change
es, among these are included molecular and enzymatic activities, core in one of them are related with a change in the other two, these

122 123
changes also depends of the light amount that the system receives,
in such manner that diurnal animals increase frequency, the AL-
PHA/RHO proportion and the excitation level, when they receive
more light, instead nocturnal animals reduces this three parame-
ters in the same environmental situation. This facts and their gen-
eralization are known as Aschoff’s circadian rule.
The daily alternating of sleep-wake episodes are not due pri-
marily for the environmental fluctuations of 24 hours. Specifically
to maintain the rhythmicity the sleep-wake cycle do not requires
of day and night fluctuations or periodical light-environmental
changes, of temperature or humidity or any other variable. This
independence has been demonstrated in animals (Borbély & Neu-
haus, 1978) and humans that has been carefully isolated of any
environmental signal or external periodic stimuli (Zeitgeber or
Synchronizer) real or potential, that could give information in re-
lation to time-hours. That means that in constant environmental
conditions, the sleep-wake cycle persists. Nevertheless if not envi-
ronmental periodic signals exist, this cycle shows an “oscillatory
natural frequency” (Aschoff, 1981), and it is calculated measuring
the average duration of registered cycles. In this conditions the
circadian period value is near but not equal to 24 hours, differing
the day-night cycle duration by a value, that in some species is not
more than one hour.
The natural frequency oscillation is not the reflex of any en-
vironmental periodicity reason why the rhythm that presents it, is
considered of endogenous nature, it is generated by the organism.
The endogenous property of circadian rhythms has been accept-
ed for many reasons particularly they are transmitted by heredity,
that means the circadian period is determined and can be geneti-
cally manipulated.
In natural conditions, those in which exists a daily environ-
mental variability of the light-dark cycle the wake–sleep rhythm
do not show its natural oscillation frequency because its temporal
course is in synchrony with sun-days. Its average period is of 24
hours and shows only from one day to next one, little variations
124
and it is very stable in a long period. Moreover it maintains a char-
acteristic phase relation with 24 hours cycle, this means that if the
animal has diurnal habits its awakening time is to coincident in
approximate form with to dawn period; if it has nocturnal habits,
he will be awake near to crepuscular period. From those facts it is
inferred that one of the most powerful synchronizers of the wake-
sleep cycle, is the day-night alternation. Under laboratory condi-
tions it is easy to prove that light-dark cycles are sufficient to syn-
chronize the wake-sleep rhythm (Rusak & Zucker, 1979; Aschoff,
1981; Underwood & Gross, 1982). The identification of photic
signals as effective synchronizers had important implications for
the circadian rhythms study, had been used as tools in the exper-
imental synchronization analysis and they helped in the localiza-
tion of involved structures in the circadian rhythms synchroniza-
tion and regulation. The circadian systems capacity to be in phase
with periodic external signals, in particular with luminous ones, it
means that probably they possesses photoreceptor structures with
the capacity to send signals “to centers” that in some way they or-
ganize the capacity to show periodic behavior from different struc-
tures of an organism. However it is not yet possibly to know ex-
actly the photoreceptors position (not necessary must be visuals),
or the organizing centers of periodic functions in a lot of species.
In such manner it is how was handled the “circadian pacemaker”
concept to name hypothetic structures that some authors reported
in the hypothalamus (Ritcher, 1965), because the extirpation of
such structure produced modifications in some circadian rhythms.
An important finding was the retino-hypothalamic projection to
suprachiasmatic nuclei (SCN) (Rusak & Zucker, 1979; Moore,
1972). This particular projection is importantly related with mam-
mals’ capacity to shown circadian behavior since this structure
brings luminous-visual information to centers in the SCN.
125
Suprachiasmatic Nuclei and Circadian Rhythms
and malnutrition
The supraquiasmatic nucleus is a prominent feature of the
anterior hypothalamic structure. In most mammals, the SCN is a
compact group of small neurons situated dorsal to the optic chiasm
along most of its length and lateral to the periventricular nucleus
and the third ventricle. This nucleus was recognized in early cy-
toarchitecture studies by Gurdjian in 1927 and Brockhaus in 1942,
but its function remained obscure until late 1960s when Richter
found that removing and lesioning some parts of rat brain, a circa-
dian clock could be found on the hypothalamus. As happens in sci-
ence, new technical advances provided the basis for the discovery
of this important structure. The discovery of anterograde transport
by Weiss in 1972, pointed to the fact that triated amino acids are
incorporated into proteins in neuronal perikarya and then trans-
ported through axons to sites of terminal arbors. This phenome-
non formed the basis for an axoplasmic tracing method to analyze
connections in brain, and this was applied to the study of retinal
projections, providing a new evidence for a retino-hypothalam-
ic tract in mammals (Hendrickson, Wagoner, and Cowan, 1972,
Moore, 1973; Moore & Lenn, 1972). In these studies silver grains
were found distributed over the ventral SCN, strongly suggesting
that terminals of retinal axons were present in that location. This
finding was confirmed by the electron microscopic technique of
degenerating axons terminals synapsing on SCN neurons dendrites
after eye removal (Moore & Lenn, 1972). Those findings provid-
ed definitive evidence for a retinohypothalamic tract terminating
in the SCN. At about the same time, Curt Ritcher performed ex-
periments indicating that the circadian pacemaker supporting the
rest-activity rhythm is located in the anterior hypothalamus, with
these results was logical to hypothesize that the SCN is a circadi-
an pacemaker. Moore & Eichler (1972) in experiments ablating
SCN demonstrated the lost of the adrenal corticosterone content
rhythm. These observations introduced a new era in the investiga-
126
tion of the neurobiology of circadian function. There is now vir-
tually universal agreement that the SCN is a circadian pacemaker.
In vitro studies of SCN, by Prosser & Gillette in 1989, re-
ported that those slices structure keeps glucose consumption high
by day, low by night. Their finds showed SCN cells had their own
pacemaker, even isolated from other structures on the CNS, and
that rhythm could be reset by increasing cAMP at subjective day
time, those finds leads them to conclude cAMP could play an im-
portant role on intracellular SCN control. Later on, in 1992 Med-
anic & Gillette studied serotoninergic effects in vitro slices of SCN
by Long-Evans rats; serotonine was applied for 5 minutes at seven
circadian points of the day, then, they tested SCN slices electrical
activity. They discovered a phase advance during circadian time 7
(CT 7) (the starting subjective day “lights on” at the Long Evans
colony) which activity remained for 3 days. However subjective
night activity remained almost without changes. Those experi-
ments suggest that serotonin could induce SCN activity changes at
long time, modifying its phase. Even SCN has its own pacemaker;
it could be modified forward or backward its activity by serotonin
inputs, widely distributed neurotransmitter on CNS.
Cintra et al; in 1994 studied the effects of prenatal and post-
natal protein malnutrition on the major and minor somatic axes of
the suprachiasmatic nucleus (SCN) cells of Sprague-Dawley male
rats. Female rats were fed either 6%, 8% or 25% casein diet be-
fore mating, during gestation and lactation. After weaning the pups
were maintained on the same diet until sacrifice at 30, 90 or 220
days of age. The major and minor axes in fusiform, multipolar and
ovoid cells were measured in Nissl-stained SCN slices. Although
the 8% diet group displayed significant reductions in fusiform and
ovoid cells, the 6% diet group showed the most intense reductions
in cell size of the three cell types. In the 6% diet group, cell size was
significantly lower at 30 days but the difference with other nutri-
tional groups ameliorated at 90 days and almost reached control
values at 220 days. They conclude from those data that malnu-
trition maintained during gestation and postnatal life reduces the
127
somatic size of SCN cells. This alteration may be a morphological
substrate underlying sleep and behavioral circadian alterations ob-
served in malnourished rats.
The circadian distribution in behavioral patterns of chronic
malnourished rats was studied by Escobar et al (1996). Chronic
malnourished Sprague-Dawley male rats due to a low protein diet
and their nutritional controls were assessed at 30 and 60 days of age.
Their spontaneous activity was recorded during 4 days at: 10.00,
16.00, 22.00 and 4.00 h and frequency of four behavioral categories
were obtained. At both ages significant differences were observed in
the circadian patterns of malnourished rats, especially in exploring
and playing behavior where a pronounced increase was observed
during the dark phase. Other behavioral categories reflected main-
ly a decrease in frequency. Results indicate that circadian patterns
in malnourished rats have a different structure than their controls.
This may reflect a disability to respond to light-dark fluctuation as
well as a deficient interaction with social and environmental stimuli.
In order to know how circadian rhythmicity and suprachias-
matic nuclei in malnourished rats is organized, Aguilar-Roblero
et al (1997) aim a study at characterizing the effects of low-pro-
tein malnutrition (6% casein) on the circadian rhythm of drinking
behavior and on suprachiasmatic nuclei immunohistochemistry
in Sprague-Dawley rats. Recordings were started at 30 days of
age under a 12:12 h LD cycle. At 150 days age, recordings were
continued under constant dim red light, and finally the latency to
entrain to complete and skeleton photoperiods was established.
At the end of the recordings rats were processed for histological
analysis. Compared with their controls, malnourished rats exhib-
ited 1) splitting rhythmicity under LD that 2) condensed to one
component in constant dim red light, 3) delayed entrainment to
skeleton photoperiod, and 4) precocious entrainment under com-
plete photoperiod. Immunohistochemical analysis showed main-
ly a decrease in the immunohistochemical detection of vasoactive
intestinal polypeptide (VIP) and glial fibrillar acid protein cells in
malnourished animals. Those results, concluded authors, indicate
128
that in malnourished rats there is a decrease 1) in the coupling
force among the oscillators and 2) in the strength of the phase lock
between the oscillators and the light-dark cycle.
Castañón-Cervantes & Cintra studied in 2002 the circadian
rhythm of occipital-cortex temperature and motor activity in young
(mean age= 55days) and old (mean age= 550 days) rats under chronic
protein malnutrition. The circadian rhythm of cortical temperature
registered in the right occipital cortex and the circadian rhythm of
motor activity were studied in young and old Sprague-Dawley male
rats submitted chronic malnutrition paradigm. Circadian rhythms
of cortical temperature and motor activity in control (25% casein)
and malnourished (6% casein) rats were registered by telemetry
along different lighting conditions. Results indicate that: 1) there
are masking effects of light upon the period of cortical temperature
in malnourished old rats, 2) cortical temperature and motor activ-
ity rhythms, show endogenous periods different from 24 h under
free-running conditions, 3) protein malnutrition increases the am-
plitude and the mean value of cortical-temperature rhythm in mal-
nourished–young rats, 4) aging decreases the amplitude and mean
value of the motor activity rhythm, 5) the acrophase of cortical
temperature is delayed in malnourished old rats, and 6) the tem-
poral relationship between cortical temperature and motor activity
circadian rhythms is altered in malnourished young and old rats.
Therefore this study provides evidence that protein malnutrition
produces long lasting alterations in the architecture of the circadi-
an system, particularly affecting cortical temperature oscillation.
These changes might indicate thermoregulatory differences in the
brain of malnourished rats that could be related to metabolic and
behavioral alterations due to protein malnutrition.
Malnutrition affects not only developmental life, but has ef-
fects on late stages. Durán et al (2008) studied how malnutrition
and aging modified circadian rhythms as body temperature (BT)
and locomotor activity (LA). The objective of this study was to
ascertain the combined effects of these two factors by examining
period, entrainment and other circadian parameters between LA
129
and BT rhythms. Two groups were created: well nourished (WN)
and protein malnourished (PM). Rats were allowed to grow up
550-590 days old, with food and water ad libitum their whole life,
and then were implanted with activity-temperature intraperitoneal
radio transmitters (Mini Mitter) and exposed to different lighting
protocols during at least 10 days – light-dark cycles (LD 12:12)
constant darkness (DD), skeleton photoperiod (SP) and again LD.
What authors found was a decoupling internal circadian orga-
nization between SCN and peripheral oscillators, particularly in
well-nourished rats, while malnourished rats present a statistically
low percentage of arrhythmic cycles. Meanwhile, PM rats had a
larger amount activity than the other group; this associates hyper-
activity with malnutrition even in aged rats. Results indicate that
parametric entrainment, achieved by means of complete photope-
riod, is not negatively affected in malnourished rats; however, it
is affected under non-parametric entrainment like SP. A different
free running period between the LA and BT circadian rhythms was
detected for well-nourished and malnourished aged rats.
This review conduces to conclude that low protein malnutri-
tion on critical stages of cerebral development produces distur-
bances in the short, mid and long-term, some of them very serious
particularly on the Central Nervous System and cannot be totally
reverted by a normal intake diet. Those changes alter all basic and
higher cognitive functions besides homeostatic and metabolic pro-
cess of whole organism.
ACKNOWLEDGEMENT
This work includes a review of research that Doctor León Cin-
tra (1947-2009) developed for more than 35 years (1973-2009).
We also added a summary of unpublished writings he was work-
ing on some months before he died; all of them are an academic
legacy he left to UNAM and to research group he established.
130
References
Afonso, D., Santana, C. y Rodríguez, M. Neonatal lateralization
of behavior and brain dopaminergic asymmetry. Brain Res Bull
32(1):11-16, 1993.
Aguilar-Roblero, R., Salazar-Juárez, D., Rojas-Castañeda, J. C.
Escobar, C. and Cintra, L. Organization of circadian rhythmicity
and suprachiasmatic nuclei in malnourished rats. Am. J. Physiol.
1273(42): R1321-R1331, 1997.
Aschoff, J. Free running and entrained rhythms. En: Handbook
of Behavioral Neurobiology Vol 4 Aschoff, J. (Ed.) Plenum Press,
New York,. pp. 81-94. 1981
Benesová, O. and Dyntarová, H. The effects of early postnatal mal-
nutrition and pharmacological treatment on sleep time in adult
rats. Act. Nerv. Sup. (Praha) 17: 63-64, 1975.
Borbély, A. A. Sleep in the rat during food deprivation and subse-
quent restitution of food. Brain Res. 124: 457-471, 1977.
Borbély, A. A. and Neuhaus, H. U. Circadian rhythm of sleep and
motor activity in the rat during skeleton photoperiod, continuous
darkness and continuous light. J Com. Physiol. 128: 37-46, 1978.
Brockhaus, H. Beitrag zur normalen anatomie des hypothalamus
and der zona incerta beim menschen. Journal für Psychologie und
Neurologie. 51: 96-196, 1942.
Bronzino, J. D., Blaise, J. H., Mokler D. J., Galler J.R., Morgane,
P. J. Modulation of paired-pulse responses in the dentate gyrus:
effects of prenatal protein malnutrition. Brain Research, 849, 45-
57, 1999
Brown, R.E., Sergeeva, O. A., Ericsson, K.S. and Hass, H. L.Con-
vergent excitation of dorsal raphe serotonin neurons by multiple
131
arousal systems (orexin/hypocretin, histamine and noradrenaline).
J. Neurosci. 22:8850-9, 2002.
Castañón-Cervantes, O. and Cintra, L. Circadian rhythms of oc-
cipital-cortex temperature and motor activity in young and old
rats under chronic protein malnutrition. Nutr. Neurosci. 5(4):279-
286, 2002.
Cintra, L., Diaz-Cintra, S. Galvan, A. and Morgane, P.J. Circadian
rhythm of sleep in normal and undernourished rats. Bol. Estud.
Méd. Biol. Méx., 36: 3-17, 1988.
Cintra, L., Galván, A., Diaz, S and Escobar, C. Protein malnutri-
tion on suprachiasmatic nucleus cells in rats of three ages. Bol.
Estud. Méd. Biol. Méx., 42: 11-19,1994.
Cintra, L. and Durán, P. Análisis espectral de la actividad eléctrica
cerebral de la rata neonata malnutrida sometida a privación de
sueño MOR. En: Javier Velázquez Moctezuma (Ed.) Medicina del
sueño: aspectos básicos y clínicos. Soc Mexicana de Sueño-UAM,
pp.181-212, 1997
Cintra, L., Durán, P., Guevara, M. A. Aguilar, A. and Castañón-Cer-
vantes, O. Pre-and postnatal malnutrition alters the effect of rapid
eye movement sleep deprivation by the platform technique upon
the electrocorticogram of the circadian sleep wake cycle and its
frequency bands in the rat. Nutr. Neurosci. 5(2): 91-101, 2002.
Corsi-Cabrera, M., Pérez-Garci, E., Del Río-Portilla, Y., Ugalde,
E. and Guevara, M. A. EEG bands during wakefulness, slow wave
sleep, and paradoxical sleep as a result of principal component
analysis in the rat. Sleep 24 (4): 374-380, 2001.
Durán, P., Galván, A., Granados, L., Aguilar-Robledo, R., and
Cintra, L. Effects of protein malnutrition on the vigilance states
and their circadian rhythms in 30-day-old rats submitted total
sleep-deprivation. Nutr Neurosci 2:127:138, 1999.
132
Durán, P., Cintra, L. Disociación de la actividad hipocámpica y pre-
frontal como resultado de la malnutrición hipoproteínica crónica
en la rata. En Guevara, M. A. et al Aproximaciones al estudio de la
corteza prefrontal, Universidad de Guadalajara, 2004.
Durán, P., Cintra, L., Galler, J. R. and Tonkiss, J. Prenatal protein
malnutrition induces a phase shift advance on the spontaneous
locomotor rhythm and alters the rest/activity ratio in adult rats. J.
Nutr. Neurosci. 8 (3) 167-172, 2005.
Durán, P., Galler, J. R., Cintra, L., and Tonkiss, J. Prenatal mal-
nutrition and sleep states in adult rats: Effects of restrain stress.
Physiol. Behav. 89: 156-163, 2006.
Durán, P., Miranda-Anaya, M., Mondragón-García, I., Cintra, L.
Protein malnutrition and aging affects entraining and intensity of
locomotor activity and body temperature circadian rhythms in
rats. J. Nutr. Neurosci. 11 (6), 263-268, 2008.
Durán, P., Miranda-Anaya, M., Romero-Sánchez, M.J., Mon-
dragón-Soto, Karla, Granados-Rojas, L., Cintra, L. Time-place
learning is altered by perinatal low-protein malnutrition in the
adult rat. J. Nutr. Neurosci. 14 (4), 145-150, 2011.
Drucker-Colín, R. R., Shkurovich, M., Ugartechea, J.C., Domín-
guez, J and Rojas Ramírez, J.A. Sleep patterns in malnutrition.
Proceedings, 16th Annual Meeting. Society for the Psychophysio-
logical study of sleep. Cincinnati, USA, Abstracts, p. 95, 1976.
Forbes, W. B., Tracy, C. A., Resnick, O., and Morgane, P.J. Effect
of protein malnutrition during development on sleep behavior of
rats. Exp. Neurol. 57: 440-450, 1977.
Gramsbergen, A. EEG development in normal and undernourished
rats. Brain Res. 195: 287-308, 1976a.
Gramsbergen, A. The development of the EEG in the rat. Develop.
133
Psychobiol. 9: 501-515, 1976b.
Gross, G. The physiological organization of the circadian sleep-
wake cycle. In: Sleep Mechanisms. Borbély, A. and Valatx, J.L.
(Eds) Springer-Verlag, Berlin. pp. 241-257, 1984.
Gurdjian, F. S. The diencephalons of the albino rat. J. Comp. Neu-
rol. 43: 1-114, 1927.
Hendrickson, A. E., Wagoner, N. and Cowan, W. M. An autora-
diographic and electron microscopic study of retino-hypothalam-
ic connections. Zeitschrift für Zellforschung und Mikroskopiche
Anatomie 135: 1-26, 1972.
Liu, A.C., Welsh D.K., Ko, C.H., Tran, H.G., Zhang, E.E., Priest
A.A., Buhr, E.D., Singer O., Meeker, K., Verma, I.M., Doyle, F.J.
3rd, Takahashi, J.S., Kay, S.A. Intercellular coupling confers ro-
bustness against mutations in the SCN circadian clock network.
Cell 129: 605–16, 2007
McCarley, R.W. and Hobson J.A. Neuronal excitability modula-
tion over the sleep cycle: a structural and mathematical model.
Science. Jun 4; 189(4196): 58-60; 1975
Jacobs, B. L. and McGinty, D. J. Effects of food deprivation on
sleep and wakefulness in the rat. Exp. Neurol. 30: 212-222, 1971.
Jouvet-Mounier, D., Astic, L. and Lacote, D. Ontogenesis of the
states of the sleep in the rat, cat and guinea pig during the first
postnatal month. Develop. Psychobiol. 2: 216-239, 1970.
Kafka, M. S. Central nervous system control of mammalian circa-
dian rhythms. Symposium presented by the Am. Physiol. Soc. At the
66th Annual Meeting of the Federation of Am. Soc. for Exp. Biol.
New Orleans, Louisiana, 1982. Federation Proc. 42: 2782, 1983.
Leathwood, P. D., Busch, M. S., Berent, C. D. and Valatx, J. L.
134
Paradoxical sleep and avoidance learning of swiss white mice af-
ter early undernutrition by raising in large litters. Experientia 30:
1428, 1974.
Mallick, B. N. Thankachan, S. and Islam, F. Differential respons-
esof brain stem neuronsduring spontaneous and stimulation-in-
duced desynchronizationof the cortical egg in freely moving cats.
Sleep Res. Online 1,132-46, 1998.
McCormic, D.A. Neurotransmitter actions in the thalamus and ce-
rebralcortex and their role in neuromodulation of thalamocortical
activity. Prog. Neurobiol. 39, 337-88, 1992.
Medanic, M. and Gillette, M.U. Serotonin regulates the phase of
the rat suprachiasmatic circadian pacemaker in vitro only during
the subjective day. Journal of Physiology, 450, 629-642, 1992
Miller, M., Hasson, R. and Resnick, O. Availability of phenylalanine
and tyrosine for brain norepinephrine synthesis in developmentally
protein malnourished rats. Exp. Neurol. 77: 163-178, 1982.
Miyamoto, H., Nakamaru-Ogiso, E., Hamada, K., Hensch, T. K.
Serotonergic Integration of Circadian Clock and Ultradian Sleep–
Wake Cycles. The Journal of Neuroscience, 32(42):14794 –14803,
2012.
Mohawk, J. A., Green, C.B., Takahashi, J.S. Central and periphe-
rial circadian clocks in mammals. Annu. Rev. Neurosci., 35: 445-
462, 2012.
Moore, R. Y. and Eichler, V. B. Loss of circadian corticosterone
rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res. 42:
201-206, 1972.
Moore, R. Y. and Lenn, N. J. A retinohypothalamic projection in
the rat. J Comp. Neurol. 146: 1-14, 1972.
135
Moore, R. J. Retinohypothalamic projection in mammals: A com-
parative study. Brain Res. 73: 125-130, 1973.
Morgane, P. J., Miller, M., Kemper, T., Stern, W. C., Forbes, W.
Hall, R. Bronzino, J., Kissane, J., Hawrylewicz, E. and Resnick, O.
The effects of protein malnutrition on the developing central ner-
vous system in the rat. Neurosci. Biobehav. Rev. 2: 137-230, 1978.
Morgane, P.J., Austin-La France, R., Bronzino, J., Tonkiss, J., Di-
az-Cintra, S., Cintra, L., Kemper, T., Galler, J. Prenatal malnutri-
tion and development of the brain. Nerusoci Biobehav Rev, 17 (1):
91-128, 1993.
Prosser, R.A. and Gillette, M. The Mammalian Circadian Clock in
the Suprachiasmatic Nuclei Is Reset in vitro by cAMP. The Journal
of Neuroscience. 9(3): 1073-l081, March 1989
Resnick, O., Miller, M., Forbes, W., Hall, R., Kemper, T. Bronzino,
J. and Morgane, P. J. Developmental protein malnutrition: Influ-
ences on the central nervous system of the rat. Nerosci. Biobehav.
Rev. 3: 233-246, 1979.
Richter, C. P. Biological clocks in medicine and psychiatry. Thomas
(Ed). Springfield, Il. 1965.
Rojas, Ramírez, J. A. and Posadas, A. A. Ciclo sueño-vigilia en
ratas sometidas a periodos de deficiencia nutricional postdestete.
Bol. Estud. Méd. Biol. Méx., 29: 237, 1977.
Rosenberg, R.S., Zepelin, H and Rechtschaffen, A. Sleep in young
and old rats. J. Gerontol., 34: 525-532, 1979.
Rosenwasser, A.M.Functional neuroanatomy of sleep and circadi-
an rhythms. Brain Res Rev. Oct; 61(2):281-306, 2009.
Rusak, B. and Zucker, I. Neural regulation of circadian rhythms.
Physiol. Rev. 59: 449-526, 1979.
136
Sakai, K. Executive mechanisms of paradoxical sleep. Arch. Ital.
Biol.126, 1988.
Salas, M., Ruiz, C. Torrero, C., and Pulido, S. Neonatal food re-
striction: its effects on the sleep cycles and vigil behavior of adult
rats. Bol. Estud. Méd. Biol. Méx. 32: 209-215, 1983.
Sobotka, T.J., Cook, M. P. and Brodie, R. E. Neonatal malnutri-
tion: neurochemical, hormonal and behavioral manifestations.
Brain Res. 65: 443-457, 1974.
Stern, W. C., Forbes, W. B., Resnick, O. and Morgane, P.J. Seizure
susceptibility and brain amine levels following protein malnutri-
tion during development in the rat. Brain Res. 79: 375-384, 1974.
Stern, W. C., Miller, M. Forbes, W.B., Morgane, P. J. and Resnick,
O. Ontogeny of the levels of biogenic amines in various parts of
the brain and the peripheral tissues in normal and protein mal-
nourished rats. Exp. Neurol. 49: 314-326, 1975.
Stern, W. C., Miller, M., Forbes, W. B., Leahy, J. P., Morgane, P. J.
and Resnick, O. Effects of protein malnutrition during develop-
ment on protein synthesis in brain and peripheral tissues. Brain
Res. Bull 1:27-31, 1976.
Takahashi, J. S. Shimomura, K., Kumar, V. Searching for Genes
Underlying Behavior: Lessons from Circadian Rhythms. Science,
Vol. 322, November 2008.
Takahashi, J. S., Hong, H.K., Ko, C.H., McDearmon, E.L. The
genetics of mammalian circadian order and disorder: implica-
tions for physiology and disease. Nature Reviews, Genetics. Oct;
9(10):764-775, 2012
Underwood, H. and Groos, G. Vertebrate circadian rhythms: retinal
and extraretinal photoreception. Experientia. 38: 1013-1021, 1982.
137
Yasenkov, R. Deboer, T. Circadian modulation of sleep in rodents. Ataxias espinocerebelares
In A. Kalsbeek, M. Merrow, T. Roenneberg and R. G. Foster (Eds.)
Neurobiology of circadian clock, Progress in Brain Research, Vol. de início tardio
199, 2012.
Vívian Pedigone Cintra17
Van Gool, P. A. and Mirmiran, M. Age-related changes in the sleep
Wilson Marques Jr.18
pattern of male adult rats. Brain Res. 279: 394-398, 1983.

Weiss, P. A. Neuronal dynamics and axonal flow: Axonal peristal-

sis. Proc. of the National Academy of Sciences of the USA. 69:
1309-1312, 1972.

Wollnik, F. Physiology and regulation of biological rhythms in lab-

oratory animals: an overview. Laboratory Animals, 23, 107-125 Introdução
107, 1989

A
s ataxias espinocerebelares (AECs) compreendem um am-
plo espectro de doenças neurodegenerativas de ordem he-
reditária, nas quais há envolvimento obrigatório, porém
variável, do cerebelo e/ou de suas vias aferentes ou eferentes. Asso-
ciadamente, outras estruturas ou órgãos podem estar afetados, tais
como gânglios da base, núcleos do tronco encefálico, trato cortico-
espinal, coluna posterior da medula espinal e retina[1,2]. Em geral,
as manifestações se iniciam na fase adulta, entre os 30 e 40 anos,
sendo a forma de manifestação mais comum o distúrbio da marcha
lentamente progressivo, ao qual se associam, ao longo do tempo,
incoordenação apendicular, disartria, disfagia e distúrbios da mo-
tricidade ocular[1,3,4]. Características adicionais como parkinsonis-
mo, espasticidade, comprometimento cognitivo, retinopatia, neuro-
patia periférica e mioclonia, dentre outras, também podem ocorrer.
O padrão de herança das AECs é autossômico dominante e,
portanto, é esperado que existam acometidos em todas as gera-
ções; que tanto o pai, como a mãe afetados transmitam a doença
para filhos de ambos os sexos, havendo, portanto, transmissão ho-

17. Doutoranda.
18. Professor Associado do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamen-
to da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

138 139
mem para homem; que cada filho/filha de um afetado tenha uma ram identificados pelo menos 37 loci e 20 genes causadores de
chance de aproximadamente 50% de desenvolver a doença; que AECs (ATXN1, ATXN2, ATXN3, SPTBN2, CACNA1A, ATXN7,
a proporção final de afetados seja de aproximadamente de 50% ATXN8, ATXN10, TTBK2, PPP2R2B, KCNC3, PRKCG, ITPR1,
para cada sexo[1]. Sabe-se há longo tempo, no entanto, que é fre- TBP, PDYN, FGF14, AFG3L2, BEAN, TGM6 e NOP56/NOL5A) e
quente, nas famílias com AECs, o fenômeno da antecipação, no um gene causador da atrofia dentatorrubropalidoluisiana – ADR-
qual a doença vai se iniciando mais precocemente e torna-se mais PL (ATN1).
severa à medida que as gerações se sucedem. Esse fenômeno faz
com que, excepcionalmente, a doença se inicie na adolescência ou
mesmo na infância. Tais pacientes, no entanto, têm, em geral, um
quadro clínico extremamente grave e incapacitante, evoluindo,
muitas vezes, para o êxito letal em poucos anos[1,3-5].
Uma característica das AECs é a grande heterogeneidade, não
só interfamiliar como também intrafamiliar, que pode ser expli-
cada somente em parte pelo fenômeno de antecipação. Adicional-
mente, há uma grande sobreposição de sinais e sintomas entre as
diversas AECs, o que praticamente impossibilita a distinção clínica
entre elas, embora algumas poucas manifestações possam ser mui-
to sugestivas de algumas delas (ver item “Classificação fenotípica
e apresentação clínica relevante” neste capítulo)[2,6,7]. Essa gran-
de heterogeneidade clínica dificulta o estabelecimento de critérios
diagnósticos baseados exclusivamente na clínica dos pacientes. A
avaliação molecular é, em geral, fundamental.
Os achados de neuroimagem mostram, em geral, uma atrofia
olivopontocerebelar, com grau variado de comprometimento das
diversas estruturas, mas sem grande especificidade. Aspectos quan-
titativos de neuroimagem podem ser mais específicos[1-4,8].
A partir de 1993, com o avanço das técnicas de genética mole-
cular[9], as AECs foram sendo progressivamente mapeadas em seus
respectivos loci cromossômicos, e, depois, os respectivos genes fo-
ram sendo identificados, possibilitando uma classificação baseada
nos aspectos genéticos e o desenvolvimento de uma grande preci-
são diagnóstica devido à disponibilização dos testes moleculares.
À medida que os loci gênicos e/ou os próprios genes foram sendo
identificados, as AECs foram sendo numeradas de acordo com a
ordem cronológica da descoberta (Quadro 1). Até o momento, fo-

140 141
AEC Lócus Gene Mutação Referências Frequência
AEC 1 6p22.3 ATXN1 Expansão CAG [9]
As AECs têm distribuição mundial, e suas estimativas demons-
AEC 2 12q24.13 ATXN2 Expansão CAG [10, 11, 12]
AEC 3 14q32.12 ATXN3 Expansão CAG [13]
tram haver aproximadamente 3 acometidos para cada 100.000
AEC 4 16q24-qter AEC4 -- [14] habitantes[45-47]. A frequência relativa das AECs varia significativa-
AEC 5 11q13.2 SPTBN2 D/MM [15] mente nas diferentes populações ou regiões do mundo, o que pode
AEC 6 19p13.13 CACNA1A Expansão CAG [16] ser parcialmente atribuído aos efeitos fundadores, como visto nas
AEC 7 3p14.1 ATNX7 Expansão CAG [17] populações portuguesa/brasileira e japonesa para AEC3[48,49], es-
AEC 8 13q21 ATXN8 Expansão CTG [5] candinava para AEC7[50] e mexicana para AEC10[51]. Como regra,
AEC 9 Reservado -- -- -- certos tipos de AECs têm uma maior incidência em determinados
AEC 10 22q13.31 ATXN10 Expansão ATTCT [18] países e assim, o Quadro 2 mostra as principais ascendências aco-
AEC 11 15q14-q21.3 AEC11 I/D [19]
metidas, podendo, de certo ponto, orientar a investigação diagnós-
AEC 12 5q32 PPP2R2B Expansão CAG [20]
tica em relação a um determinado subtipo.
AEC 13 19q13.33 KCNC3 MM [21]
De modo geral, as AECs ocasionadas por expansões codifica-
AEC 14 19q13.42 PRKCG MM [22]
AEC 15 3p26-p25 ITPR1 D [23, 24]
dores da poliglutamina (ver item “Classificação genotípica” neste
AEC 16 3pter-p26.2 ITPR1 D [24] capítulo) são mais frequentes que as outras formas de ataxia espi-
AEC 17 6q27 TBP Expansão CAG [25] nocerebelar[52]. Dentre elas, a forma mais comum de AEC é o tipo
AEC 18 7q31-q32 -- -- [26] 3 ou doença de Machado Joseph (DMJ), a qual foi inicialmente
AEC 19 1p21-q21 -- -- [27] descrita em famílias portuguesas-açorianas (famílias Machado,
AEC 20 11p13-q11 -- -- [28] Thomas e Joseph) nos Estados Unidos[53-55]. Desde então, a DMJ
AEC 21 7p21.3-p15.1 -- -- [29] tem sido relatada em diversos grupos étnicos. Muitos indícios su-
AEC 22 1p21-q23 -- -- [30] gerem que, pelo menos em parte, essa distribuição, aliada à alta
AEC 23 20p13-p12.2 PDYN MM [31]
prevalência mundial, está relacionada com a colonização portu-
AEC 24 Reservado -- -- [32]
guesa-açoriana e o período das grandes navegações[56,57].
AEC 25 2p21-p15 -- -- [33]
Apesar da indiscutível prevalência da AEC3 no Brasil, prova-
AEC 26 19p13.3 -- -- [34]
AEC 27 13q33.1 FGF14 MM [35]
velmente decorrente do efeito fundador açoriano acima descrito,
AEC 28 18p11.22-q11.2 AFG3L2 MM [36, 37] nosso país recebeu imigração de inúmeras outras etnias, em maior
AEC 29 3p26 -- -- [38] ou menor grau, fenômeno este responsável pela identificação em
AEC 30 4q34.3-q35.1 -- -- [39] nosso território de vários outros tipos de AECs, incluindo as AECs
AEC 31 16q22.2 BEAN I (TGGAA)n [40] 1, 2, 6, 7 e 10[58-62].
AEC32 7q32-q33 -- -- [41]
AEC35 20p13 TGM6 MM [42]
AEC36 20p13 NOP56; NOL5A Expansão GGCCTG [43] Classificação fenotípica e
ADRPL 12p13.31 ATN1 Expansão CAG [44] apresentação clínica relevante
Quadro 1: Genética molecular das ataxias espinocerebelares
Abreviaturas – AEC: ataxia espinocerebelar; ADRPL: atrofia dentatorrubropalidoluisia- Apesar da sobreposição fenotípica, da utilização de manifes-
na; D: deleção; MM: mutação missense; I: inserção. tações clínicas gerais, da ancestralidade e da idade de início, é pos-

142 143
sível reconhecer características que ajudam na investigação mole- CLASSIFICAÇÃO MÉDIA DA
PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES
cular (Quadro 2). Em algumas formas particulares, manifestações AEC FENOTÍPICA
ASCENDÊNCIAS ADICIONAIS
IDADE DE
(TIPO) INÍCIO
específicas de início podem ocorrer, tal como o comprometimento
Italiana, indiana, Sinais piramidais, neuropatia
inicial da visão em uma subpopulação de pacientes com AEC7 e, AEC 1 I 3ª – 4ª década
sul-africana. periférica.
embora tenha sido considerada como exceção ao quadro clínico Cubana, Movimentos sacádicos
inicial, a paraparesia espástica progressiva também foi relatada AEC 2 I mexicana, lentos, neuropatia periférica, 3ª – 4ª década
como sintoma de início da desordem[63]. italiana. demência.
Ademais, manifestações adicionais à síndrome cerebelar podem Sinais piramidais e
Portuguesa,
extrapiramidais, retração
ocorrer em outros subtipos, como movimentos sacádicos extrema- AEC 3 I brasileira, 4ª década
palpebral, nistagmo, diplopia,
mente lentos na AEC2[64], fala mal articulada, lenta e hesitante na japonesa, alemã.
neuropatia.
AEC8[65-67], epilepsia na AEC10[68-70], alterações comportamentais Norte-americana, Neuropatia sensorial axonal,
AEC 4 I 4ª – 7ª década
na AEC17[71,72] e movimentos coreicos na ADRPL[73,74] (Quadro 2). alemã. surdez.
Ainda na era pré-molecular, Anita E. Harding individualizou Progressão lenta, nistagmo
AEC 5 III Norte-americana. 3ª – 4ª década
vertical para baixo.
quatro subtipos de AEC, um conceito que foi confirmado com a
Alemã,
progressiva identificação dos genes. O tipo I é caracterizado por australiana,
Algumas vezes ataxia
ataxia de marcha associada a uma ou mais manifestações, tais AEC 6 III episódica, progressão muito 5ª – 6ª década
japonesa,
lenta.
como oftalmoplegia, sinais piramidais e extrapiramidais, altera- taiwanesa.
ções cognitivas, atrofia óptica ou neuropatia periférica. As carac- AEC 7 II
Sul-africana, Perda visual associada à
3ª – 4ª década
sueca, finlandesa. retinopatia
terísticas clínicas deste grupo são causadas pela combinação de
Progressão lenta, fala mal
degeneração do cerebelo, núcleos da base, córtex cerebral, nervo AEC 8 I/ III Finlandesa. articulada, lenta e hesitante, 4ª década
óptico, estruturas pontomedulares, tratos espinais e nervos peri- neuropatia sensitiva.
féricos. O tipo II distingue-se da anterior pela presença de reti- Mexicana, Crises convulsivas com sinais
nopatia pigmentar. O tipo III caracteriza-se por apresentar ataxia AEC 10 I/ III argentina, piramidais e extrapiramidais 4ª década
brasileira. ou ataxia cerebelar pura
cerebelar pura, no qual o processo degenerativo restringe-se ao
Ataxia leve e de progressão
cerebelo, enquanto o tipo IV é acompanhado por mioclonia, neu- AEC 11 III Britânica.
lenta
3ª década
ropatia periférica e surdez[75]. Tremor de ação cefálico
e de membros superiores,
AEC 12 I/ III Indiana 4ª década
parkinsonismo, hiperreflexia,
demência, neuropatia.
Deficiência intelectual leve, Infância ou
AEC 13 I Francesa, filipina.
baixa estatura. idade adulta
Japonesa,
AEC 14 III/IV Mioclonia axial, distonia focal. 3ª – 4ª década
inglesa, francesa.
Síndrome cerebelar pura
AEC
III Japonesa. podendo estar relacionada 4ª década
15/16
ao tremor cefálico.

144 145
 Alterações comportamentais Classificação genotípica
Francesa,
com deterioração mental;
AEC 17 I japonesa, 4ª década Genotipicamente, as AECs podem ser subcategorizadas pelo
ocasionalmente coreia,
italiana, alemã.
distonia, mioclonia e epilepsia. mecanismo de mutação gênica. As principais categorias são as ex-
Início com neuropatia pansões dinâmicas, localizadas ou não em regiões codificadoras
sensitivo-motora, nistagmo, de proteínas, bem como as mutações de ponto, as deleções e as
AEC 18 I Norte-americana. Adolescência
disartria, diminuição dos
reflexos tendinosos.
inserções.
Progressão lenta, raro
AEC
I/ IV Holandesa. comprometimente cognitivo, 4ª década
19/22
mioclonia e hiperreflexia. 1. Expansões dinâmicas
Disartria inicial, disfonia
Anglo-celta A característica das mutações mais frequentes que causam
AEC 20 I espasmódica, hiperreflexia, 5ª década
(Austrália).
bradicinesia. várias das AECs é o aumento do número de repetições de uma
Comprometimento cognitivo determinada sequência de nucleotídeos acima do valor encontrado
AEC 21 I Francesa. 6 – 30 anos
leve, sinais extrapiramidais. em indivíduos normais. As expansões dinâmicas, como são conhe-
Disartria, movimentos anormais cidas essas mutações, decorrem da instabilidade do DNA repetido
dos olhos, sensação
AEC 23 I Holandesa. 5ª – 6ª década em um mesmo locus, ocasionando maior propensão a deslizes da
de vibração e posição
reduzidas. enzima DNA polimerase. Esses deslizes acarretam a inserção de
AEC 25 I Francesa. Neuropatia sensitiva severa 1,5 – 39 anos mais nucleotídeos nesse segmento, favorecendo a expansão. As-
Movimento de perseguição sim, a ocorrência da primeira mutação aumenta a chance de novos
AEC 26 III Norueguesa. 26 – 60 anos
visual irregular, disartria. deslizes nesses sítios, levando a mais deslizes e expansões[76].
Tremor de início precoce, Acredita-se que a base biológica das repetições na expansão
AEC 27 I Holandesa. discinesia, deficiência 12 – 40 anos
cognitiva.
seja a instabilidade das repetições durante a divisão celular, tanto
Nistagmo, oftalmoparesia, na mitose, quanto na meiose[49,77,78]. Essa instabilidade gera, pelo
AEC 28 I Italiana. ptose, aumento dos reflexos 12 – 36 anos processo de contração e conversão gênica, diferentes populações
tendinosos. celulares com diferentes números de repetições, formando um mo-
AEC 29 III Caucasiana. Deficiência de aprendizagem Primeira infância saico de células. A instabilidade na meiose ocasiona o mosaicismo
Anglo-celta
AEC 30 III Hiperreflexia 45 – 76 anos gonadal, observado no esperma de pacientes. Esse mosaicismo,
(Austrália).
quando ocorre durante a mitose, é detectado em células somáticas
Início tardio, síndrome
AEC 31 III Japonesa. 5ª – 6ª década (mosaicismo somático), incluindo linfócitos, células musculares e
cerebelar pura.
AEC 35 I Chinesa. Hiperreflexia, sinais de Babinski 4ª década do sistema nervoso central, sendo, porém, menos acentuado que o
Japonesa, “Costa mosaicismo gonadal[79-81].
Fasciculações musculares,
AEC 36 I da Morte” 5ª década Vários autores têm demonstrado as bases moleculares em pa-
atrofia da língua, hiperreflexia.
(Galiza, Espanha).
cientes com o fenômeno da antecipação a partir do genitor em que
Japonesa, Coreia, convulsões, demência,
ADRPL I/ IV
portuguesa. mioclonia
3ª – 4ª década o alelo expandido é herdado. Entre as AECs, quando a transmis-
Quadro 2: Ataxias espinocerebelares: principais distinções clínicas e étnicas. são é paterna, verifica-se uma tendência ao aumento no número de

146 147
repetições nos filhos a partir de uma maior instabilidade meiótica.
Portanto, devido ao aumento de repetições, essa transmissão pater-
na implica manifestações clínicas mais graves nos filhos que, mui-
tas vezes, podem apresentar os primeiros sintomas de ataxia ante-
riormente aos pais[1,3,4]. Excetua-se a essa característica a AEC8, na
qual a maior instabilidade do alelo expandido faz-se presente nas
meioses maternas[5].
Tanto os mecanismos de perda como os de ganho de função[82]
são reconhecidos como resultantes de expansões de nucleotídeos.
Nos mecanismos que envolvem a perda de função, o produto do
gene ou não é produzido, ou é gerado em níveis baixos. Um ganho
de função pode ocorrer no ácido ribonucleico (RNA), bem como
na proteína, dependendo da localização da expansão de nucleotí-
deos no gene. Se uma repetição expandida é traduzida, porque se
localiza dentro da sequência de codificação, é susceptível de afetar
a estrutura da proteína e, por conseguinte, sua função[83,84].
A. Expansões dinâmicas em regiões codificadoras de proteína
O aumento de repetições do trinucleotídeo CAG em regiões
codificadoras é a causa mais frequente de ataxia espinocerebelar,
sendo responsável pelas AECs 1, 2, 3, 6, 7, 17 e ADRPL[84]. O Qua-
dro 3 indica o número de repetições CAG considerado normal e
o dito patológico e de penetrância completa, ou seja, o indivíduo
herdando esse número de repetições, obrigatoriamente apresentará
sinais e sintomas da doença. A penetrância reduzida presente nas
AECs 6, 7 e 17, indica que, nessa faixa de repetições, o indivíduo
pode ou não desenvolver a enfermidade. A faixa de incerteza é de-
finida por haver uma, duas ou mais publicações contraditórias[85].
Sabe-se que o produto genético oriundo da mutação, em ver-
dade uma proteína definida como ataxina, com a presença de um
número aumentado de repetições poliglutamínicas, produziria um
ganho de função e, subsequentemente, levaria a uma degeneração
neuronal específica[1,3,4]. O mecanismo pelo qual o número aumen-
tado de repetições de poliglutamina danifica os neurônios não está
148
claro. A principal hipótese é a de que o número aumentado de
glutaminas altera o dobramento das proteínas, as quais disparam,
de alguma maneira, uma cascata de eventos moleculares que cul-
minam na disfunção e na morte neural[86].
Outra evidência é de que proteínas normais com o traço po-
liglutamínico participam do processo de controle de qualidade da
célula, como através das chaperonas moleculares, via ubiquitina
-proteassoma e autofagia. Portanto, alterações dessas funções le-
vam a um desequilíbrio em vias que mantêm o controle de qualida-
de da célula, levando à formação de proteínas mal elaboradas[82,87].
B. Expansões dinâmicas em regiões não codificadoras de proteína
Esta classe de desordens é, dentre as AECs caracterizadas por
um tri, penta ou hexanucleotídeo expandido em uma porção não
codificadora de um locus específico[7]. Tal repetição é transcrita, mas
não é traduzida e, por essa razão, as proteínas não desempenham
um papel central no desenvolvimento da doença[82]. Dessa forma,
embora outros mecanismos de patogênese tenham sido propostos,
as expansões não traduzidas podem ocasionar a enfermidade atra-
vés de um mecanismo de ganho de função do RNA, desencadeado
pelo acúmulo de transcritos contendo a expansão[88]. Nessa série,
incluem-se as AECs 8, 10, 12, 31 e 36 (Quadro 3).
É importante ressaltar que ainda não foi estabelecido para a
AEC8 um número de repetições considerado patológico, uma vez
que na faixa de 74 a 1.000 repetições já foram relatados tanto
indivíduos saudáveis como indivíduos com sinais e sintomas da
doença[5,89-91]. Portanto, é altamente recomendado que o diagnós-
tico de certeza da AEC8 seja emitido somente em casos em que
a história familiar seja passível de investigação, a fim de que seja
confirmado que a expansão segrega, juntamente com a doença, na
linhagem estudada[92].
A repetição na AEC10 é polimórfica, com alelos normais va-
riando de 8 a 32 pentanucleotídeos e alelos expandidos contendo
de 800 a 4.500 repetições[93]. Casos de penetrância reduzida foram
149
encontrados em pacientes com alelos intermediários de 280 a 850
pentanucleotídeos[93]. Como exemplo, pode-se citar uma pacien-
te brasileira com quadro de epilepsia e ataxia cerebelar de início
precoce, cujos achados moleculares revelaram expansão de 850
ATTCT no locus causador de AEC10. Em contrapartida, expan-
sões similares de 850 repetições foram identificadas em seis de oito
familiares assintomáticos analisados[94].
Outra característica importante refere-se a AEC31, na qual
não há necessariamente uma expansão, mas sim uma inserção de
2,5 a 3,8kb da repetição TGGAA[40]. Os indivíduos normais para
essa mutação não apresentam essa inserção ou se a apresentam,
ela é pobre em repetições TGGAA e contém de 1,5 a 2,0kb[40].
tadas as correlações entre fenótipo e genótipo[52].
As AECs 5 e 11 são ocasionadas por pequenas deleções[15,95]
enquanto as AECs 15 e 16 são provocadas pela deleção de 48
éxons do gene ITPR1[24]. A inserção de uma única base também já
foi relatada como causadora de AEC11[95], e mutações missense,
ou seja, mutações de sentido trocado, em que há substituição de
um aminoácido por outro, foram relacionadas às AECs 5, 13, 14,
23, 27, 28 e 35[15,31,35,42,96-99] (Quadro 1).
Os demais subtipos de ataxias espinocerebelares tiveram seus
loci mapeados, mas sem identificação de seus respectivos genes
(Quadro 1).

Faixa de Penetrância Penetrância Diagnóstico molecular

Ataxia Repetição Normal
incerteza reduzida completa
Como já anteriormente mencionado, as ataxias espinocerebe-
AEC 1 CAG 6 – 38 -- -- 39 – 44
AEC 2 CAG 14 – 31 32 – 34 -- 35 – 500
lares mais frequentes no mundo são ocasionadas pela expansão de
AEC 3/DMJ CAG 11 – 44 45 – 59 -- 61 – 87 um determinado segmento nucleotídico e, portanto, são as mais
AEC 6 CAG 4 – 18 -- 19 20 – 33 globalmente investigadas. Embora o diagnóstico molecular das
AEC 7 CAG 4 – 19 28 – 33 34 – 35 36 – 460 doenças de expansão não implique tratamento definitivo específi-
AEC 17 CAG 25 – 42 -- 43 – 48 49 – 66 co, com ele há esclarecimento do possível prognóstico ao pacien-
ADRPL CAG 6 – 35 -- -- 49 – 93 te e a seus familiares, contribuindo também para o planejamento
AEC 8 CTG 14 – 42 -- 74 – 1000 -- familiar. Os resultados dos testes de DNA, no entanto, podem ter
AEC 10 ATTCT 8 – 32 280 >280 – 850 800 – 4500 impactos ético, social e legal sobre a vida dos sujeitos do teste e de
AEC 12 CAG 4 – 32 40 – 45 -- 51 – 78
suas famílias. Por essas razões, o aconselhamento genético e psico-
AEC 31 TGGAA --/1,5 – 2,0 Kb -- -- I 2,5 – 3,8 Kb
lógico cuidadoso é necessário para os pacientes que se submetem
AEC 36 GGCCTG 3–8 -- -- 1,5 – 2,5 Kb; >10 Kb
aos testes moleculares.
Quadro 3: Intervalos de referência para o número de repetições de oligonucleotídeos nos
loci causadores de ataxia espinocerebelar A metodologia de análise de fragmento em eletroforese de ca-
Abreviaturas – AEC: ataxia espinocerebelar; ADRPL: atrofia dentatorrubropalidoluisia- pilar a partir do produto da reação da cadeia da polimerase (PCR)
na; kb: quilobase; I.: inserção. tem sido utilizada para determinação do número de repetições em
algumas doenças de expansão[100]. Os picos resultantes de alelos nor-
mais do produto da amplificação das reações de PCR convencionais
C. Outras mutações relacionadas às ataxias espinocerebelares
necessitam ser bem definidos, estando ausentes resíduos no fundo
Um grande grupo de ataxias espinocerebelares é atribuível a do eletroferograma (Figura 1). Nos alelos expandidos, são obser-
achados isolados, com apenas algumas famílias identificadas com vados picos em repetição (stutter), ou seja, produtos do deslize da
cada um desses tipos de mutação, fazendo com que sejam dificul- DNA polimerase durante a amplificação, diferindo-se em tamanho

150 151
do alelo principal por um número a mais ou a menos de repetições.
Nesses casos, um pico dominante e evidente deve ser observado em
relação aos outros de acordo com a sua amplitude, sendo este o

Figura 1: Eletroferograma com alelos normais resultantes da amplificação das regiões de interesse dos genes ATXN3 e
pico referencial ao alelo expandido de cada paciente (Figura 2).
Para cada alelo, o tamanho em pares de base fornecido pelo se-
quenciador automático incluiu a repetição característica mais uma
região residual onde ocorre o anelamento dos primers. Assim, o
número de repetições é definido através da subtração do tamanho
fornecido pelo aparelho com a região residual, e dividido pelo nú-
mero de nucleotídeos da unidade de repetição (três, cinco ou seis).

ATXN8, respectivamente.
152
 Considerações finais
Embora as ataxias espinocerebelares abranjam um grupo de
desordens lentamente progressivas, na maioria dos casos iniciam-

Figura 2: Eletroferograma com alelos expandidos resultantes da amplificação das regiões de interesse dos genes ATXN1
se em fase produtiva da vida do indivíduo e, além disso, suas ele-
vadas proporções de ocorrência em algumas regiões do mundo le-
vam a um considerável impacto psicológico, familiar e econômico.
Não há, até o momento, tratamentos definidos para as dife-
rentes formas de AECs, existindo, entretanto, medidas paliativas
para a atenuação de alguns sintomas. Assim, o acompanhamento
fisioterapêutico, fonoaudiológico e psicoterápico podem auxiliar
na independência funcional do paciente em suas atividades diárias,

e ATXN7, respectivamente. As setas indicam o pico dominante dentre os picos em stutter.

aliado à melhora da qualidade de vida dos mesmos.
Várias estratégias terapêuticas têm sido buscadas pelos pes-
quisadores para tratamento das doenças de expansão de poliglu-
tamina. Cada etapa relacionada com o possível processo de pato-
gênese tem sido alvo para estudos terapêuticos e entre eles estão a
supressão da expressão do gene mutado por RNA de interferência;
inibição do mau dobramento e agregação da proteína; promoção
da degradação proteica; ativação da transcrição; ativação da fun-
ção mitocondrial; inibição da morte da célula neuronal e neuro-
proteção por fatores neurotróficos e modelos knockout.
Uma vez que a variabilidade fenotípica e a sobreposição clí-
nica têm dificultado o desenvolvimento de um algoritmo clínico
útil para o diagnóstico diferencial de pacientes atáxicos, os testes
moleculares são essenciais para a identificação precisa de um sub-
tipo de AEC. Para tanto, cada laboratório deve definir um painel
apropriado de testes moleculares de acordo com as prioridades
estabelecidas, as quais devem ser adaptadas em relação à taxa de
prevalência ou à frequência relativa dos vários tipos de AECs na
população que servem. Quando não disponíveis, estudos popula-
cionais específicos devem ser incentivados.
Ademais, os laboratórios devem estar cientes de que as rea-
ções de PCR podem não ser capazes de amplificar expansões mui-
to grandes, especialmente em casos de início precoce da doença.

155
Assim, resultados mostrando aparente homozigose para alelos Referências bibliográficas
normais devem ser confirmados através de outros métodos, como
1. KLOCKGETHER, T.; WÜLLNER, U.; SPAUSCHUS, A.;
o Southern blotting ou repeat-primed PCR.
EVERT, B. The molecular biology of the autosomal-dominant ce-
rebellar ataxias. Movement Disorders, Nova Iorque, v. 15, n. 4, p.
604-12, jul. 2000.

2. SCHÖLS, L.; BAUER, P.; SCHMIDT, T.; SCHULTE, T.; RIESS,

O. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, gene-
tics, and pathogenesis. Lancet Neurology, Londres, v. 3, n. 5, p.
291-304, maio 2004.

3. EVIDENTE, V.; GWINN-HARDY, K.; CAVINESS, J.; GIL-

MAN, S. Hereditary ataxias. Mayo Clinic Proceedings, Rochester,
v. 75, n. 5, p. 475-90, maio 2000.

4. MARGOLIS, R. The spinocerebellar ataxias: order emerges

from chaos. Current Neurology and Neuroscience Reports, Fila-
délfia,v. 2, n. 5, p. 447-56, set. 2002.

5. KOOB, M.; MOSELEY, M.; SCHUT, L.; BENZOW, K.; BIRD,

T.; DAY, J. et al. An untranslated CTG expansion causes a novel
form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nature Genetics, Londres,
v. 21, n. 2, p. 37984, abr. 1999.

6. SCHÖLS, L.; AMOIRIDIS, G.; BÜTTNER, T.; PRZUNTEK,

H.; EPPLEN, J.; RIESS, O. Autosomal dominant cerebellar ataxia:
phenotypic differences in genetically defined subtypes? Annals of
Neurology, Boston, v. 42, n. 6, p. 924-32, dez. 1997.

7. ALBIN, R. Dominant ataxias and Friedreich ataxia: an upda-

te. Current Opinion in Neurology, Londres, v. 16, n. 4, p. 507-14,
ago. 2003.

8. BÜRK, K.; ABELE, M.; FETTER, M.; DICHGANS, J.; SKALEJ,

M.; LACCONE, F. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia
type I clinical features and MRI in families with SCA1, SCA2 and

156 157
SCA3. Brain, Oxford, v. 119, n. 5, p. 1497-505, out. 1996.
9. ORR, H.; CHUNG, M.; BANFI, S.; KWIATKOWSKI, T.J.;
SERVADIO, A.; BEAUDET, A. et al. Expansion of an unstable tri-
nucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nature
Genetics, Londres, v. 4, n. 3, p. 221-6, jul. 1993.
10. IMBERT, G.; SAUDOU, F.; YVERT, G.; DEVYS, D.; TROT-
TIER, Y.; GARNIER, J. et al. Cloning of the gene for spinocere-
bellar ataxia 2 reveals a locus with high sensitivity to expanded
CAG/glutamine repeats. Nature Genetics, Londres, v. 14, n. 3, p.
285-91, nov. 1996.
11. PULST, S.; NECHIPORUK, A.; NECHIPORUK, T.; GISPERT,
S.; CHEN, X.; LOPES-CENDES, I. et al. Moderate expansion of
a normally biallelic trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia
type 2. Nature Genetics, Londres, v. 14, n. 3, p. 269-76, nov. 1996.
12. SANPEI, K.; TAKANO, H.; IGARASHI, S.; SATO, T.; OYAKE,
M.; SASAKI, H. et al. Identification of the spinocerebellar ataxia
type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and
cloning technique, DIRECT. Nature Genetics, Londres, v. 14, n. 3,
p. 277-84, nov. 1996.
13. KAWAGUCHI, Y.; OKAMOTO, T.; TANIWAKI, M.; AIZAWA,
M.; INOUE, M.; KATAYAMA, S. et al. CAG expansions in a novel
gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Natu-
re Genetics, Londres, v. 8, n. 3, p. 221-8, nov. 1994.
14. FLANIGAN, K.; GARDNER, K.; ALDERSON, K.; GALSTER,
B.; OTTERUD, B.; LEPPERT, M. et al. Autosomal dominant spi-
nocerebellar ataxia with sensory axonal neuropathy (SCA4): clini-
cal description and genetic localization to chromosome 16q22.1.
American Journal of Human Genetics, Chicago, v. 59, n. 2, p. 392-
9, ago. 1996.
15. IKEDA, Y.; DICK, K.; WEATHERSPOON, M.; GINCEL, D.;
158
ARMBRUST, K.; DALTON, J. et al. Spectrin mutations cause spi-
nocerebellar ataxia type 5. Nature Genetics, Londres, v. 38, n. 2, p.
184-90, fev. 2006.
16. ZHUCHENKO, O.; BAILEY, J.; BONNEN, P.; ASHIZAWA,
T.; STOCKTON, D.; AMOS, C. et al. Autosomal dominant cere-
bellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expan-
sions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nature
Genetics, Londres, v. 15, n. 1, p. 62-9, jan. 1997.
17. DAVID, G.; ABBAS, N.; STEVANIN, G.; DÜRR, A.; YVERT,
G.; CANCEL, G. et al. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly
unstable CAG repeat expansion. Nature Genetics, Londres, v. 17,
n. 1, p. 65-70, set. 1997.
18. MATSUURA, T.; YAMAGATA, T.; BURGESS, D.; RASMUS-
SEN, A.:, GREWAL, R.; WATASE, K. et al. Large expansion of the
ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10.
Nature Genetics, Londres, v. 26, n. 2, p. 191-4, out. 2000.
19. WORTH, P.; GIUNTI, P.; GARDNER-THORPE, C.; DIXON,
P.; DAVIS, M.; WOOD, N. Autosomal dominant cerebellar ataxia
type III: linkage in a large British family to a 7.6-cM region on
chromosome 15q14-21.3. American Journal of Human Genetics,
Chicago, v. 65, n. 2, p. 420-6, ago. 1999.
20. HOLMES, S.; O’HEARN, E.; MCINNIS, M.; GORELICK-
FELDMAN, D.; KLEIDERLEIN, J.; CALLAHAN, C. et al. Ex-
pansion of a novel CAG trinucleotide repeat in the 5’ region of
PPP2R2B is associated with SCA12. Nature Genetics, Londres, v.
23, n. 4, p. 391-2, dez. 1999.
21. WATERS, M.; MINASSIAN, N.; STEVANIN, G.; FIGUEROA,
K.; BANNISTER, J.; NOLTE, D. et al. Mutations in voltage-gated
potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental
central nervous system phenotypes. Nature Genetics, Londres, v.
38, n. 4, p. 447-51, abr. 2006.
159
22. CHEN, D.; BRKANAC, Z.; VERLINDE, C.; TAN, X.; BYLE-
NOK, L.; NOCHLIN, D. et al. Missense mutations in the regula-
tory domain of PKC gamma: a new mechanism for dominant no-
nepisodic cerebellar ataxia. American Journal of Human Genetics,
Chicago, v. 72, n. 4, p. 839-49, abr. 2003.
23. LEEMPUT, J van de; CHANDRAN, J.; KNIGHT, M.; HOLT-
ZCLAW, L.; SCHOLZ, S.; COOKSON, M. et al. Deletion at ITPR1
underlies ataxia in mice and spinocerebellar ataxia 15 in humans.
PLoS Genetic, San Francisco, v. 3, n. 6, p. e108, jun. 2007.
24. IWAKI, A.; KAWANO, Y.; MIURA, S.; SHIBATA, H.; MAT-
SUSE, D.; LI, W. et al. Heterozygous deletion of ITPR1, but not
SUMF1, in spinocerebellar ataxia type 16. Journal of Medical Ge-
netics, Londres, v. 45, n. 1, p. 32-5, jan. 2008.
25. NAKAMURA, K.; JEONG, S.; UCHIHARA, T.; ANNO, M.;
NAGASHIMA, K.; NAGASHIMA, T. et al. SCA17, a novel auto-
somal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded poly-
glutamine in TATA-binding protein. Human Molecular Genetics,
Oxford, v. 10, n. 14, p. 1441-8, jul. 2001.
26. DEVOS, D.; SCHRAEN-MASCHKE, S.; VUILLAUME, I.;
DUJARDIN, K.; NAZÉ, P.; WILLOTEAUX, C. et al. Clinical fea-
tures and genetic analysis of a new form of spinocerebellar ataxia.
Neurology, Cleveland, v. 56, n. 2, p. 234-8, jan. 2001.
27. VERBEEK, D.; SCHELHAAS, J.; IPPEL, E.; BEEMER, F.; PE-
ARSON, P.; SINKE, R. Identification of a novel SCA locus (SCA19)
in a Dutch autosomal dominant cerebellar ataxia family on chro-
mosome region 1p21-q21. Human Genetics, Berlim, v. 111, n. 4-5,
p. 388-93, out. 2002.
28. KNIGHT, M.; GARDNER, R.; BAHLO, M.; MATSUURA, T.;
DIXON, J.; FORREST, S. et al. Dominantly inherited ataxia and
dysphonia with dentate calcification: spinocerebellar ataxia type
20. Brain, Oxford, v. 125, n. 5, p. 1172-81, maio 2004.
160
29. VUILLAUME, I.; DEVOS, D.; SCHRAEN-MASCHKE, S.;
DINA, C.; LEMAINQUE, A.; VASSEUR, F. et al. A new locus for
spinocerebellar ataxia (SCA21) maps to chromosome 7p21.3-p15.1.
Annals of Neurology, Boston, v. 52, n. 5, p. 666-70, nov. 2002.
30. CHUNG, M.; LU, Y.; CHENG, N.; SOONG, B. A novel auto-
somal dominant spinocerebellar ataxia (SCA22) linked to chromo-
some 1p21-q23. Brain, Oxford, v. 126, n. 6, p. 1293-9, jun. 2003.
31. VERBEEK, D.; WARRENBURG, B. van de; WESSELING, P.;
PEARSON, P.; KREMER, H.; SINKE, R. Mapping of the SCA23
locus involved in autosomal dominant cerebellar ataxia to chro-
mosome region 20p13-12.3. Brain, Oxford, v. 127, n; 11, p. 2551-
7. nov. 2004.
32. SWARTZ, B.; BURMEISTER, M.; SOMERS, J.; ROTTACH,
K.; BESPALOVA, I.; LEIGH, R. A form of inherited cerebellar
ataxia with saccadic intrusions, increased saccadic speed, sensory
neuropathy, and myoclonus. Annals of the New York Academy of
Sciences, Nova Iorque, v. 956, p. 441-4, abr. 2002.
33. STEVANIN, G.; BROUSSOLLE, E.; STREICHENBERGER,
N.; KOPP, N.; BRICE, A.; DURR, A. Spinocerebellar ataxia with
sensory neuropathy (SCA25). Cerebellum, Dordrecht, v. 4, n. 1, p.
58-61, 2005.
34. YU, G.; HOWELL, M.; ROLLER, M.; XIE, T.; GOMEZ, C.
Spinocerebellar ataxia type 26 maps to chromosome 19p13.3 ad-
jacent to SCA6. Annals of Neurology, Boston, v. 57, v. 3, p. 349-
54, mar. 2005.
35. SWIETEN J. van; BRUSSE, E.; GRAAF, B., de; KRIEGER, E.;
GRAAF, R. van de; KONING, I. de et al. A mutation in the fi-
broblast growth factor 14 gene is associated with autosomal do-
minant cerebellar ataxia [corrected]. American Journal of Human
Genetics, Chicago, v. 72, n .1, p. 191-9, jan. 2003.
161
36. CAGNOLI, C.; MARIOTTI, C.; TARONI, F.; SERI, M.;
BRUSSINO, A.; MICHIELOTTO, C. et al. SCA28, a novel form
of autosomal dominant cerebellar ataxia on chromosome 18p11.
22-q11.2. Brain, Oxford, v. 129, n. 1, p. 235-42, jan. 2006.
37. BELLA D. di; LAZZARO, F.; BRUSCO, A.; PLUMARI, M.;
BATTAGLIA, G.; PASTORE, A. et al. Mutations in the mitochon-
drial protease gene AFG3L2 cause dominant hereditary ataxia
SCA28. Nature Genetics, Londres, v. 42, n. 4, p. 313-21, abr. 2010.
38. DUDDING, T.; FRIEND, K.; SCHOFIELD, P.; LEE, S.;
WILKINSON, I.; RICHARDS, R. Autosomal dominant congenital
non-progressive ataxia overlaps with the SCA15 locus. Neurology,
Cleveland, v. 63, n. 12, p. 2288-92, dez. 2004.
39. STOREY, E.; BAHLO, M.; FAHEY, M.; SISSON, O.; LUECK,
C.; GARDNER, R. A new dominantly inherited pure cerebellar
ataxia, SCA 30. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychia-
try, Londres, v. 80, n. 4, p. 408-11, abr. 2009.
40. SATO, N.; AMINO, T.; KOBAYASHI, K.; ASAKAWA, S.; ISHI-
GURO, T.; TSUNEMI, T. et al. Spinocerebellar ataxia type 31 is
associated with “inserted” penta-nucleotide repeats containing
(TGGAA)n. American Journal of Human Genetics, Chicago, v. 85,
n. 5, p. 544-57, nov. 2009.
41. JIANG, H.; ZHU, H P.; GOMEZ, C. M. SCA32: an autosomal
dominant cerebellar ataxia with azoospermia maps to chromoso-
me 7q32-q33 (Abstract). Movement Disorders, Nova Iorque, v. 25,
s. S, p. 192, 2010.
42. WANG, J.L.; YANG, X.; XIA, K.; HU, Z.M.; WENG, L.; JIN,
X. et al. TGM6 identified as a novel causative gene of spinocere-
bellar ataxias using exome sequencing. Brain, Oxford, v. 133, n.
12, p. 3510-8, dez. 2010.
43. KOBAYASHI, H.; ABE, K.; MATSUURA, T.; IKEDA, Y.; HITO-
162
MI, T.; AKECHI, Y. et al. Expansion of intronic GGCCTG hexanu-
cleotide repeat in NOP56 causes SCA36, a type of spinocerebellar
ataxia accompanied by motor neuron involvement. American Jour-
nal of Human Genetics, Chicago, v. 89, n. 1, p. 121-30, jul. 2011.
44. KOIDE, R.; IKEUCHI, T.; ONODERA, O.; TANAKA, H.;
IGARASHI, S.; ENDO, K. et al. Unstable expansion of CAG re-
peat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA).
Nature Genetics, Londres, v. 6, n. 1, p. 9-13, jan. 1994.
45. MOSELEY, M.; BENZOW, K.; SCHUT, L.; BIRD, T.; GO-
MEZ, C.; BARKHAUS, P. et al. Incidence of dominant spinoce-
rebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families.
Neurology, Cleveland, v. 51, n. 6, p. 1666-71, dez. 1998.
46. SILVEIRA, I.; LOPES-CENDES, I.; KISH, S.; MACIEL, P.;
GASPAR, C.; COUTINHO, P. et al. Frequency of spinocerebellar
ataxia type 1, dentatorubropallidoluysian atrophy, and Machado-
Joseph disease mutations in a large group of spinocerebellar ataxia
patients. Neurology, Cleveland, v. 46, n. 1, p. 214-8, jan. 1996.
47. WARRENBURG, B. P. van de; SINKE, R. J.; VERSCHUUREN
-BEMELMANS, C. C.; SCHEFFER, H.; BRUNT, E. R.; IPPEL, P.
F. et al. Spinocerebellar ataxias in the Netherlands: prevalence and
age at onset variance analysis. Neurology, Cleveland, v. 58, n. 5, p.
702-8, mar. 2002.
48. STEVANIN, G.; CANCEL, G.; DIDIERJEAN, O.; DÜRR, A.;
ABBAS, N.; CASSA, E. et al. Linkage disequilibrium at the Ma-
chado-Joseph disease/spinal cerebellar ataxia 3 locus: evidence
for a common founder effect in French and Portuguese-Brazilian
families as well as a second ancestral Portuguese-Azorean muta-
tion. American Journal of Human Genetics, Chicago, v. 57, n. 5, p.
1247-50, nov. 1995.
49. TAKIYAMA, Y.; IGARASHI, S.; ROGAEVA, E.; ENDO, K.;
ROGAEV, E.; TANAKA, H. et al. Evidence for inter-generational
163
instability in the CAG repeat in the MJD1 gene and for conserved
haplotypes at flanking markers amongst Japanese and Caucasian
subjects with Machado-Joseph disease. Human Molecular Geneti-
cs, Oxford, v. 4, n. 7, p. 1137-46, jul. 1995.
50. JOHANSSON, J.; FORSGREN, L.; SANDGREN, O.; BRICE,
A.; HOLMGREN, G.; HOLMBERG, M. Expanded CAG repeats
in Swedish spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) patients: effect of
CAG repeat length on the clinical manifestation. Human Molecu-
lar Genetics, Oxford, v. 7, n. 2, p. 171-6, fev. 1998.
51. MATSUURA, T.; RANUM, L.; VOLPINI, V.; PANDOLFO,
M.; SASAKI, H.; TASHIRO, K. et al. Spinocerebellar ataxia type
10 is rare in populations other than Mexicans. Neurology, Cleve-
land, v. 58, n. 6, p. 983-4, mar. 2002.
52. DURR, A. Autosomal dominant cerebellar ataxias: polygluta-
mine expansions and beyond. Lancet Neurology, Londres, v. 9, n.
9, p. 885-94, set. 2010.
53. NAKANO, K. K.; DAWSON, D. M.; SPENCE, A. Machado
disease. A hereditary ataxia in Portuguese emigrants to Massachu-
setts. Neurology, Cleveland, v. 22, n. 1, p. 49-55, jan. 1972
54. WOODS, B. T.; SCHAUMBURG, H. H. Nigro-spino-dentatal
degeneration with nuclear ophthalmoplegia. A unique and par-
tially treatable clinico-pathological entity. Journal of the Neurolo-
gical Sciences, Amsterdã, v. 17, n. 2, p. 149-66, out. 1972.
55. ROSENBERG, R. N.; NYHAN, W. L.; BAY, C.; SHORE, P.
Autosomal dominant striatonigral degeneration. A clinical, patho-
logic, and biochemical study of a new genetic disorder. Neurology,
Cleveland, v. 26, n. 8, p. 703-14, ago. 1976.
56. SEQUEIROS, J.; COUTINHO, P. Epidemiology and clinical
aspects of Machado-Joseph disease. Advances in Neurology, Nova
Iorque, v. 61, p. 139-53, 1993.
164
57. MARTINS, S.; CALAFELL, F.; GASPAR, C.; WONG, V.C.;
SILVEIRA, I.; NICHOLSON, G. A. et al. Asian origin for the worl-
dwide-spread mutational event in Machado-Joseph disease. Archi-
ves of Neurology, Chicago, v. 64, n. 10, p. 1502-8, out. 2007.
58. TEIVE, H.; ROA, B.; RASKIN, S.; FANG, P.; ARRUDA, W.;
NETO, Y. et al. Clinical phenotype of Brazilian families with spi-
nocerebellar ataxia 10. Neurology, Cleveland, v. 63, n. 8, p. 1509-
12, out. 2004.
59. TEIVE, H. A.; MUNHOZ, R. P.; RASKIN, S.; WERNECK, L.
C. Spinocerebellar ataxia type 6 in Brazil. Arquivos de Neuropsi-
quiatria, São Paulo, v. 66, n. 3B, p. 691-4, set. 2008.
60. JARDIM, L.; SILVEIRA, I.; PEREIRA, M.; FERRO, A.; ALON-
SO, I.; MOREIRA M. do C. et al. A survey of spinocerebellar ata-
xia in South Brazil – 66 new cases with Machado-Joseph disease,
SCA7, SCA8, or unidentified disease-causing mutations. Journal of
Neurology, Berlim, v. 248, n. 10, p. 870-6, out. 2001.
61. TROTT, A.; JARDIM, L.; LUDWIG, H.; SAUTE, J.; ARTIGA-
LÁS, O.; KIELING, C. et al. Spinocerebellar ataxias in 114 Bra-
zilian families: clinical and molecular findings. Clinical Genetics,
Copenhague, v. 70, n. 2, p. 173-6, ago. 2006.
62. LOPES-CENDES, I.; TEIVE, H.; CALCAGNOTTO, M.; COS-
TA, J. da; CARDOSO, F.; VIANA, E. et al. Frequency of the diffe-
rent mutations causing spinocerebellar ataxia (SCA1, SCA2, MJD/
SCA3 and DRPLA) in a large group of Brazilian patients. Arquivos
de Neuropsiquiatria, São Paulo, v. 55, n. 3B, p. 519-29, 1997.
63. LINHARES, S. A. C.; HORTA, W. G.; CUNHA, F. M.; CAS-
TRO, J. D.; SANTOS, A. C.; MARQUES, W. Spastic paraparesis as
the onset manifestation of spinocerebellar ataxia type 7. Arquivos
de Neuropsiquiatria, São Paulo, v. 66, n. 2A, p. 246-8, jun. 2008.
64. WADIA, N. H.; SWAMI, R. K. A new form of heredo-familial
165
spinocerebellar degeneration with slow eye movements (nine fami-
lies). Brain, Oxford, v. 94, n. 2, p. 359-74, 1971.
65. DAY, J. W.; SCHUT, L. J.; MOSELEY, M. L.; DURAND, A. C.;
RANUM, L. P. Spinocerebellar ataxia type 8: clinical features in a
large family. Neurology, Cleveland, v. 55, n. 5, p. 649-57, set. 2000.
66. IKEDA, Y.; SHIZUKA, M.; WATANABE, M.; OKAMOTO,
K.; SHOJI, M. Molecular and clinical analyses of spinocerebellar
ataxia type 8 in Japan. Neurology, Cleveland, v. 54, n. 4, p. 950-5,
fev. 2000.
67. JUVONEN, V.; HIETALA, M.; PÄIVÄRINTA, M.; RAN-
TAMÄKI, M.; HAKAMIES, L.; KAAKKOLA, S. et al. Clinical and
genetic findings in Finnish ataxia patients with the spinocerebellar
ataxia 8 repeat expansion. Annals of Neurology, Boston, v. 48, n.
3, p. 354-61, set. 2000.
68. MATSUURA, T.; ACHARI, M.; KHAJAVI, M.; BACHINSKI,
L. L.; ZOGHBI, H. Y.; ASHIZAWA, T. Mapping of the gene for
a novel spinocerebellar ataxia with pure cerebellar signs and epi-
lepsy. Annals of Neurology, Boston, v. 45, n. 3, p. 407-11, mar.
1999.
69. ZU, L.; FIGUEROA, K. P.; GREWAL, R.; PULST, S. M. Ma-
pping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia to
chromosome 22. American Journal of Human Genetics, Chicago,
v. 64, n. 2, p. 594-9, fev. 1999.
70. RASMUSSEN, A.; MATSUURA, T.; RUANO, L.; YESCAS, P.;
OCHOA, A.; ASHIZAWA, T. et al. Clinical and genetic analysis of
four Mexican families with spinocerebellar ataxia type 10. Annals
of Neurology, Boston, v. 50, n. 2, p. 234-9, ago. 2001.
71. DÖHLINGER, S.; HAUSER, T. K.; BORKERT, J.; LUFT, A.
R.; SCHULZ, J. B. Magnetic resonance imaging in spinocerebellar
ataxias. Cerebellum, Dordrecht, v. 7, n. 2, p. 204-14, 2008.
166
72. MARIOTTI, C.; ALPINI, D.; FANCELLU, R.; SOLIVERI, P.;
GRISOLI, M.; RAVAGLIA, S. et al. Spinocerebellar ataxia type 17
(SCA17): oculomotor phenotype and clinical characterization of
15 Italian patients. Journal of Neurology, Berlim, v. 254, n. 11, p.
1538-46, nov. 2007.
73. SHIMOJO, Y.; OSAWA, Y.; FUKUMIZU, M.; HANAOKA,
S.; TANAKA, H.; OGATA, F. et al. Severe infantile dentatorubral
pallidoluysian atrophy with extreme expansion of CAG repeats.
Neurology, Cleveland, v. 56, n. 2, p. 277-8, 23 jan. 2001.
74. FARMER, T. W.; WINGFIELD, M. S.; LYNCH, S. A.; VOGEL, F.
S.; HULETTE, C.; KATCHINOFF, B. et al. Ataxia, chorea, seizures,
and dementia. Pathologic features of a newly defined familial disor-
der. Archives of Neurology, Chicago, v. 46, n. 7, p. 774-9, jul. 1989.
75. TEIVE, H. A. Spinocerebellar ataxias (Review). Arquivos de
neuropsiquiatria, São Paulo, v. 67, n. 4, p. 1133-42, dez. 2009.
76. RICHARDS, R.; SUTHERLAND, G. Dynamic mutations: a
new class of mutations causing human disease. Cell, Cambridge, v.
70, n. 5, p. 709-12, set. 1992.
77. DEKA, R.; GUANGYUN, S.; SMELSER, D.; ZHONG, Y.;
KIMMEL, M.; CHAKRABORTY, R. Rate and directionality of
mutations and effects of allele size constraints at anonymous, ge-
ne-associated, and disease-causing trinucleotide loci. Molecular
Biology and Evolution, Oxford, v. 16, n. 9, p. 1166-77, set. 1999.
78. TAKIYAMA, Y.; SAKOE, K.; AMAIKE, M.; SOUTOME, M.;
OGAWA, T.; NAKANO, I. et al. Single sperm analysis of the CAG
repeats in the gene for dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DR-
PLA): the instability of the CAG repeats in the DRPLA gene is
prominent among the CAG repeat diseases. Human Molecular Ge-
netics, Oxford, v. 8, n. 3, p. 453-7, mar. 1999.
79. KAMEYA, T.; ABE, K.; AOKI, M.; SAHARA, M.; TOBITA,
167
M.; KONNO, H. et al. Analysis of spinocerebellar ataxia type 1
(SCA1)-related CAG trinucleotide expansion in Japan. Neurology,
Cleveland, v. 45, n. 8, p. 1597-94, ago. 1995.
80. MACIEL, P.; LOPES-CENDES, I.; KISH, S.; SEQUEIROS, J.;
ROULEAU, G. Mosaicism of the CAG repeat in CNS tissue in re-
lation to age at death in spinocerebellar ataxia type 1 and Macha-
do-Joseph disease patients. American Journal of Human Genetics,
Chicago, v. 60, n. 4, p. 993-6, abr. 1997.
81. STEVANIN, G.; DÜRR, A.; BRICE, A. Clinical and molecular
advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from geno-
type to phenotype and physiopathology. European Journal of Hu-
man Genetics, Londres, v. 8, n. 1, p. 4-18, jan. 2000.
82. BROUWER, J. R.; WILLEMSEN, R.; OOSTRA, B. A. Mi-
crosatellite repeat instability and neurological disease. Bioessays,
Cambridge, v. 31, n. 1, p. 71-83, jan. 2009.
83. MIRKIN, S. M. Expandable DNA repeats and human disease.
Nature, Londres, v. 447, n. 7147, p. 932-40, jun. 2007.
84. ORR, H. T.; ZOGHBI, H. Y. Trinucleotide repeat disorders.
Annual Review of Neuroscience, Palo Alto, v. 30, p. 575-621, 2007.
85. SEQUEIROS, J.; SENECA, S.; MARTINDALE, J. Consensus
and controversies in best practices for molecular genetic testing
of spinocerebellar ataxias. European Journal of Human Genetics,
Londres, fev. 2010.
86. PRICE, D. L.; SISODIA, S. S.; BORCHELT, D. R. Genetic neu-
rodegenerative diseases: the human illness and transgenic models.
Science, Cambridge, v. 282, n. 5391, p. 1079-83, 1998.
87. SOONG, B. W,; PAULSON, H. L. Spinocerebellar ataxias: an
update. Current Opinion in Neurology, Londres, v. 20, n. 4, p.
438-46, 2007.
168
88. TODD, P. K.; PAULSON, H. L. RNA-mediated neurodegenera-
tion in repeat expansion disorders. Annals of Neurology, Boston,
v. 67, n. 3, p. 291-300, mar. 2010.
89. JUVONEN, V.; HIETALA, M.; KAIRISTO, V.; SAVONTAUS,
M. L. The occurrence of dominant spinocerebellar ataxias among
251 Finnish ataxia patients and the role of predisposing large nor-
mal alleles in a genetically isolated population. ACTA Neurologica
Scandinavica, Copenhague, v. 111, n. 3, p. 154-62, mar. 2005.
90. SCHÖLS, L.; BAUER, I.; ZÜHLKE, C.; SCHULTE, T.; KÖL-
MEL, C.; BÜRK, K. et al. Do CTG expansions at the SCA8 locus
cause ataxia? Annals of Neurology, Boston, v. 54, n. 1, p. 110-5,
jul. 2003.
91. BRUSCO, A.; CAGNOLI, C.; FRANCO, A.; DRAGONE, E.;
NARDACCHIONE, A.; GROSSO, E. et al. Analysis of SCA8 and
SCA12 loci in 134 Italian ataxic patients negative for SCA1-3, 6
and 7 CAG expansions. Journal of Neurology, Berlim, v. 249, n. 7,
p. 923-9, jul. 2002.
92. SEQUEIROS, J.; MARTINDALE, J.; SENECA, S.; GIUNTI, P.;
KAMARAINEN, O.; VOLPINI, V. et al. EMQN Best Practice Gui-
delines for molecular genetic testing of SCAs. European Journal of
Human Genetics, Londres, v. 18, n. 11, p. 1173-6, nov. 2010.
93. SEQUEIROS, J.; SENECA, S.; MARTINDALE, J. Consensus
and controversies in best practices for molecular genetic testing
of spinocerebellar ataxias. European Journal of Human Genetics,
Londres, v. 18, n. 11, p. 1188-95, nov. 2010.
94. RASKIN, S.; ASHIZAWA, T.; TEIVE, H. A.; ARRUDA, W. O.;
FANG, P.; GAO, R. et al. Reduced penetrance in a Brazilian family
with spinocerebellar ataxia type 10. Archives of Neurology, Chi-
cago, v. 64, n. 4, p. 591-4, abr. 2007.
95. HOULDEN, H.; JOHNSON, J.; GARDNER-THORPE, C.;
169
LASHLEY, T.; HERNANDEZ, D.; WORTH, P. et al. Mutations
in TTBK2, encoding a kinase implicated in tau phosphorylation,
segregate with spinocerebellar ataxia type 11. Nature Genetics,
Londres, v. 39, n. 12, p. 1434-6, dez. 2007.
96. HERMAN-BERT, A.; STEVANIN, G.; NETTER, J.C.; RAS-
COL, O.; BRASSAT, D.; CALVAS, P. et al. Mapping of spinocere-
bellar ataxia 13 to chromosome 19q13.3-q13.4 in a family with
autosomal dominant cerebellar ataxia and mental retardation.
American Journal of Human Genetics, Chicago, v. 67, n. 1, p. 229-
35, jul. 2000.
97. STEVANIN, G.; HAHN, V.; LOHMANN, E.; BOUSLAM, N.;
GOUTTARD, M.; SOUMPHONPHAKDY, C. et al. Mutation in
the catalytic domain of protein kinase C gamma and extension
of the phenotype associated with spinocerebellar ataxia type 14.
Archives of Neurology, Chicago, v. 61, n. 8, p. 1242-8, ago. 2004.
98. BAKALKIN, G.; WATANABE, H.; JEZIERSKA, J.; DEPO-
ORTER, C.; VERSCHUUREN-BEMELMANS, C.; BAZOV, I. et
al. Prodynorphin mutations cause the neurodegenerative disorder
spinocerebellar ataxia type 23. American Journal of Human Gene-
tics, Chicago, v. 87, n. 5, p. 593-603, nov. 2010.
99. CAGNOLI, C.; STEVANIN, G.; BRUSSINO, A.; BARBERIS,
M.; MANCINI, C.; MARGOLIS, R. L. et al. Missense mutations
in the AFG3L2 proteolytic domain account for ∼1.5% of Euro-
pean autosomal dominant cerebellar ataxias. Human Mutation,
Nova Iorque, v. 31, n. 10, p. 1117-24, out. 2010.
100. LE, H.; FUNG, D.; TRENT, R. J. Applications of capillary
electrophoresis in DNA mutation analysis of genetic disorders.
Molecular Pathology, Cidade, v. 50, n. 5, p. 261-5, out. 1997. [Re-
search Support, Non-U.S. Gov’t].
170
sobre os autores
Vívian Pedigone Cintra
Possui graduação em Biomedicina pela Universidade de Fran-
ca (2006), mestrado (2012) e doutorado em andamento em Medi-
cina com ênfase em Neurociências, pela Universidade de São Paulo.
Atua principalmente no estudo molecular das ataxias hereditárias.
http://lattes.cnpq.br/2302197785955959
Wilson Marques Junior
Possui graduação em Medicina (1983) pela Faculdade de Me-
dicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/
USP), mestrado em Medicina com ênfase em Neurologia (1988) e
doutorado em Medicina com ênfase em Neurologia (1994), ambos
também pela USP, e pós-doutorado em Neurologia (1997) pelo
Institute of Neurology da London University. Atualmente é Profes-
sor Associado da USP e Chefe do Departamento de Neurociências
e Ciências do Comportamento. Tem experiência na área de Medi-
cina, com ênfase em Neurologia, atuando principalmente nos se-
guintes temas: neurofisiologia clínica (eletromiografia) e neuropa-
tias periféricas, com especial ênfase na neuropatia da moléstia de
Hansen e nas neuropatias hereditárias, incluindo aspectos clínicos,
diagnósticos e biologia molecular.
http://lattes.cnpq.br/1453957198527855
171
Neurofisiologia clínica
da doença de Parkinson
Otávio Gomes Lins
Maria das Graças Wanderley de Sales Coriolano
Amdore Asano
Isabella Araújo Mota
José Sérgio Tomaz de Souza
Luciana Rodrigues Belo
Marcelo Ataíde de Lima
Departamento de Neuropsiquiatria/Universidade Federal de Pernambuco

A
doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerati-
va de caráter progressivo que acomete indivíduos de todas
as raças, sexo e classes sociais, sobretudo acima dos 50
anos de idade. Foi descrita pela primeira vez em 1817 por James
Parkinson, em sua monografia intitulada An Essay on the Shaking
Palsy, na qual seu diagnóstico foi baseado em apenas aspectos clí-
nicos, principalmente as manifestações motoras.
Até o presente momento, o diagnóstico da DP é ainda feito por
critérios eminentemente clínicos, ou seja, pela presença de pelo me-
nos dois sinais motores cardinais: bradicinesia, tremor de repouso,
rigidez e alteração da postura e do equilíbrio. Não existe ainda um
marcador biológico para o diagnóstico da doença; portanto, os
exames complementares são utilizados para excluir outras patolo-
gias que poderiam mimetizar um quadro clínico semelhante à DP
e para melhor caracterizar e monitorizar os sintomas da doença.
A bradicinesia é o sinal mais característico da DP, manifes-
tada por diminuição dos movimentos voluntários e automáticos
de todo o corpo, comprometendo os movimentos finos das mãos,

173
a expressão facial e o piscar dos olhos, o balançar dos membros
superiores ao andar e a marcha em bloco com passos curtos.
O tremor de repouso é o que mais chama atenção dos pa-
cientes e dos profissionais da área de saúde, sendo mais evidente
na parte distal das extremidades, principalmente nos dedos das
mãos, causando movimentos semelhantes “a contar dinheiro”, ge-
ralmente com frequência que varia de 4 a 6Hz, podendo ainda ser
observados nos pés, queixo e na cabeça.
A rigidez muscular pode afetar todo o corpo, porém é mais vi-
sível nas extremidades. Existe uma resistência ao movimento pas-
sivo durante todo o movimento do segmento examinado, dando a
impressão de um cano de chumbo.
A alteração da postura e do equilíbrio pode ser observada
na posição ortostática, em que o paciente assume uma postura
inclinada para frente, pela instabilidade de se manter em pé, com
tendência a quedas frequentes.
Além dos sinais motores cardinais, outras manifestações mo-
toras podem estar presentes, como a disartria, disfagia e hipofonia,
que podem ser resultado da bradicinesia, e rigidez nas musculatu-
ras da face, orofaringe e laringe[1]. Embora os sinais motores car-
dinais sejam utilizados para o diagnóstico da DP, os sintomas não
motores são importantes, pela possibilidade de ocorrer durante
todo o curso da doença, por diminuir a qualidade de vida e preci-
pitar a hospitalização. Os sintomas não motores já foram reconhe-
cidos por James Parkinson, descritos em sua monografia, como:
transtorno do sono, constipação intestinal, incontinência urinária
e sonolência com leve delírio. Posteriormente, outros sintomas não
motores foram mais detalhadamente descritos por diversos auto-
res, representados principalmente pelas disfunções autonômicas,
queixas sensitivas, transtornos neuropsiquiátricos, distúrbios do
sono, sintomas gastrointestinais, fadiga e outros.
Os sintomas não motores são comumente subdiagnosticados,
tanto pala falha dos pacientes em relatar suas queixas, como tam-
bém dos profissionais da área de saúde por não questionar adequa-
damente. Um estudo realizado nos Estados Unidos mostrou que
174
depressão, ansiedade e fadiga não foram identificadas em mais de
50% das consultas, e os transtornos do sono em mais de 40% dos
pacientes com DP[2]. Os sintomas não motores podem ocorrer du-
rante todo o curso da doença; alguns surgem no início da doença
(fase pré-motora), porém aumentam de frequência e intensidade ao
longo da evolução da doença. Eles podem ser tão incapacitantes
quanto os sinais motores, como o caso da depressão e os transtor-
nos do sono que influenciam na qualidade de vida dos pacientes[3].
Na DP, há uma redução dos níveis da dopamina na parte com-
pacta da substância negra. A alteração patológica característica
é a presença de inclusões intraneuronais contendo α-sinucleína,
representadas sob as formas de corpúsculos e neurites de Lewy.
Um importante estudo realizado por Braak et al.[4] correlacionou
a distribuição topográfica da alteração patológica com a evolução
temporal da sintomatologia da doença. Esses autores definiram a
evolução da DP em seis estádios: o estádio 1 envolve as estruturas
olfativa anterior e o núcleo motor dorsal do vago (bulbo inferior),
que estariam relacionados com a redução da olfação e com a dis-
função autonômica, particularmente gastrointestinal da fase pré-
motora da DP. O estádio 2 envolve os núcleos coerulei, núcleo da
rafe mediana e a formação reticular, porém confinados ao bulbo e
ao tegmentopontino. Nesta fase, os sintomas estariam correlaciona-
dos ao distúrbio comportamental do sono REM e aos transtornos
afetivos. Nos estádios 3 e 4, a substância negra (parte compacta) é
afetada; é quando surgem os sinais motores. Nos estádios avança-
dos da doença[3,4], as alterações patológicas atingem o neocórtex[5].
Portanto, além do sistema dopaminérgico, outros sistemas de
neurotransmissores estão comprometidos na DP, incluindo o se-
rotoninérgico, noradrenérgico e colinérgico. Essas alterações es-
tariam relacionadas com o aparecimento tanto das manifestações
motoras quanto das não motoras.
Este capítulo discute o papel dos testes eletrofisiológicos na
caracterização e monitoramento da DP. Discutiremos mais especi-
ficamente a eletromiografia de superfície, a eletroencefalografia, o
estudo da variabilidade da frequência cardíaca, os potenciais evo-
175
cados e a polissonografia. A abordagem não pretende ser balance-
ada, completa ou exaustiva. Apresenta um claro viés: os assuntos
que o nosso grupo de pesquisa vem trabalhando nos últimos anos.
Eletromiografia de superfície
A eletromiografia de superfície (EMGs) vem sendo utilizada
para o estudo da atividade muscular de diferentes músculos e/ou
grupos musculares de pacientes com DP, seja na realização de con-
trações isométricas padronizadas (como uma contração voluntária
máxima), seja durante a realização de uma atividade funcional,
como a marcha ou a deglutição.
A EMGs é a atividade elétrica de um músculo ou grupo de mús-
culos, captada por eletrodos de superfície (aderidos à superfície da
pele). Representa o complexo somatório dos potenciais de ação das
unidades motoras ativas desses músculos, atenuada pela resistivida-
de dos tecidos interpostos entre as fibras musculares e os eletrodos
de captação. Essa fraca energia é medida em milésimos de volt (mV)
ou mesmo frações dessa unidade[6]. O eletromiógrafo amplifica essa
pequena energia, filtra os “ruídos” indesejados, analisa as formas
de onda obtidas e mostra os resultados na tela de um computador.
Entre os estudos que utilizam a EMGs, destacamos aqueles
que monitoram a musculatura supra-hióidea (MSH) durante a de-
glutição de pacientes com DP[9]. Os parâmetros eletromiográficos
usualmente analisados nos estudos de deglutição são a amplitude e
a duração da atividade eletromiográfica, além da ocorrência de de-
glutição em partes. A amplitude da atividade eletromiográfica cor-
relaciona-se, entre outras coisas, com a força muscular. A duração
da deglutição pode ser utilizada para medir a duração da fase oro-
faríngea da deglutição. A EMGs pode ser utilizada para a identifica-
ção da ocorrência de deglutição em partes (piecemeal deglutition), a
divisão do bolo em duas ou mais partes durante uma deglutição[10].
A amplitude da atividade eletromiográfica está relacionada ao
torque ou força muscular. No entanto, a amplitude é influenciada
por diversos fatores, em especial a distância entre os eletrodos de
176
captação e o grupo muscular ativo. Isso aumenta sobremaneira a
variabilidade das medidas de amplitude[11]. Um método utilizado
para diminuir a variabilidade é a normalização. Diversos protoco-
los de normalização têm sido propostos, por exemplo, no estudo
eletromiográfico da vocalização[12]. A aplicação dessas técnicas no
estudo da deglutição seria muito útil, porém existem dificuldades.
Em geral, a amplitude aumenta com o volume deglutido e é maior
para a degluição de bolos pastosos que líquidos. Não foram obser-
vadas diferenças significativas na amplitude entre pacientes com
DP e controles durante a deglutição de bolos com igual volume e
consistência[9,14].
A duração da atividade eletromiográfica mede o tempo neces-
sário para a realização de um ciclo completo de ativação de um
músculo ou grupo muscular. A duração da EMGs das MSHs du-
rante a deglutição é um importante parâmetro que indica o início
e o final da fase orofaríngea desse mecanismo. A duração é muito
menos influenciada por fatores anatômicos, fisiológicos e técnicos
do que a amplitude; por isso, sua variabilidade é menor. Qualquer
disfunção que provoque um aumento da duração e/ou altere a se-
quência de ativação dos músculos envolvidos numa determinada
função pode aumentar a duração da atividade eletromiográfica. A
duração aumenta com o volume deglutido e é maior para a deglui-
ção de bolos pastosos que líquidos. A duração é significativamente
maior pacientes com DP que em controles para a deglutição de
bolos com igual volume e consistência[9,14].
Talvez a alteração mais evidente observada em pacientes com
DP seja o aumento da ocorrência de deglutição em partes. O per-
centual de pacientes com DP que apresentam deglutição dessa
maneira é substancialmente maior do que em sujeitos normais. A
ocorrência de deglutição em partes na DP é mais frequente na fase
off, porém persiste mesmo na fase on, ou seja, a medicação dopa-
minérgica reduz apenas parcialmente a sua ocorrência[13].
A EMGs é uma ferramenta útil para a avaliação clínica da
deglutição na DP. É indolor, de fácil aplicação e pode ser repetida
com frequência. É importante se conhecer bem o significado das
177
medidas obtidas com a EMGs, considerar suas limitações e inter-
pretar os resultados sempre no contexto clínico de cada paciente.
Eletroencefalografia
O eletroencefalograma (EEG) é o registro da atividade elé-
trica cerebral mediante a utilização de eletrodos de superfície, co-
locados sobre o couro cabeludo. O EEG é útil na avaliação de
distúrbios que acometem o sistema nervoso central (SNC). Entre
as indicações do EEG, estão a investigação dos distúrbios paroxís-
ticos intermitentes, como as epilepsias, e as condições agudas ou
subagudas com comprometimento parcial ou completo do estado
de consciência, como as encefalopatias tóxicas, metabólicas, infec-
ciosas e degenerativas.
Na DP, o EEG é usualmente normal, principalmente nas fases
iniciais da doença. Entretanto, mesmo em pacientes sem declínio
cognitivo significativo, uma correlação entre os sintomas motores
e uma lentificação na atividade de base tem sido observada. Um
estudo na década de 60 já evidenciava esse fato, onde 36% de 223
pacientes exibiam achados anormais no EEG, consistindo em len-
tificação difusa e/ou localizada da atividade de base[15]. Do mesmo
modo, foi observado que a incidência de alterações no EEG em
pacientes com DP foi maior que em controles saudáveis[16].
A maioria dos autores, porém, concorda que as principais alte-
rações no EEG estão correlacionadas com a progressão das altera-
ções cognitivas. A lentificação do ritmo de base em pacientes com
DP e a demência é similar à encontrada em pacientes com doença
de Alzheimer. Essas modificações consistem na diminuição relativa
das frequências na faixa α[17] e aumento nas frequências na faixa θ
e Δ[18]. Essa relação entre lentificação do EEG e disfunção cognitiva
foi observada por Caviness et al. onde ritmos de frequências mais
lentas (θ e Δ) estavam presentes anormalmente em pacientes com
maior declínio cognitivo, enquanto que os ritmos mais rápidos (α e
β) estavam diminuídos nesses pacientes, em comparação ao grupo
sem alterações cognitivas[19].
178
Segundo Domitriz et al., o EEG de pacientes com DP e de-
mência mostrava uma maior lentificação do ritmo de base (73%)
e uma diminuição da reatividade do ritmo α à abertura ocular
(53%) em relação a pacientes com DP e sem demência (42% e
11%, respectivamente)[16].
O eletroencefalograma quantitativo pode se tornar um bio-
marcador para o desenvolvimento de demência em pacientes com
DP. Pezard et al. observaram que uma diminuição isolada da po-
tência na banda β pode representar um marcador eletroencefa-
lográfico precoce de disfunção cortical ou corticossubcortical[20].
Os pacientes com DP que tinham menor média de frequência do
ritmo de base apresentavam maior incidência de demência que os
pacientes com médias maiores, e aqueles com maior potência na
faixa θ tinham maior incidência de demência em relação aqueles
com menor potência nessa faixa. Essa relação com as alterações
cognitivas não foi associada com idade, sexo, tempo de doença,
gravidade dos sintomas motores ou dose de levodopa equivalente.
Dessa forma, a incidência de demência em cinco anos poderia au-
mentar de 34% para 66% em pacientes com média de frequência
de ritmo de base menor que 8,5Hz[21]. A análise quantitativa em
regiões específicas (frontal, parietal ou occipital) não mostrou a
mesma correlação com as alterações cognitivas que as observadas
durante a análise global do EEG. Com isso, a análise global do
EEG é provavelmente mais fidedigna que medidas derivadas de
regiões específicas do cérebro ou de um eletrodo isolado[19].
Em relação a outras síndromes parkinsonianas associadas a de-
mências, tem sido observada lentificação importante no EEG na de-
mência por corpúsculo de Lewy; tanto que um EEG normal ou com
poucas alterações fala contra esse diagnóstico. O EEG é também
útil para o diagnóstico diferencial entre a demência por corpúsculo
de Lewy e a doença de Alzheimer[22]. No caso de parkinsonismo se-
cundário a lesões vasculares isquêmicas (parkinsonismo vascular),
Zijlmans et al. evidenciaram que o EEG nesses pacientes difere dos
pacientes com doença de Parkinson; no parkinsonismo vascular, foi
observada uma menor lentificação do ritmo α e menor potência
179
relativa nas frequências mais lentas que na doença de Parkinson.
Isso sugere que os pacientes com parkinsonismo vascular não são
pacientes com DP que apresentam lesões vasculares subcorticais[23].
Embora existam modelos neurofisiológicos para explicar as
alterações no EEG relacionadas com o declínio cognitivo na DP,
ainda são desconhecidas as modificações nas redes neurais res-
ponsáveis por essas alterações. Os ritmos α e β dependem ambos
de uma rede neocortical intacta. Acredita-se que um aumento na
atividade θ e Δ represente uma disfunção da substância cinzen-
ta, tanto cortical como subcortical, bem como uma deaferentação
parcial do córtex cerebral. O acúmulo de corpúsculos de Lewy no
lobo frontal ou em outras regiões que se projetam para as regiões
corticais posteriores pode interromper certas redes neurais, levan-
do a alterações na frequência α[21]. No seu conjunto, as alterações
patológicas observadas em áreas corticais e subcorticais na DP
alterariam os ritmos do EEG, principalmente em pacientes com
declínio cognitivo[19,24].
Estudo da variabilidade da frequência cardíaca
Os sintomas não motores do sistema nervoso autônomo en-
volvem o sistema digestório (sialorreia, disfagia, disfagia e cons-
tipação), sistema geniturinário (incontinência urinária, disfunção
erétil, nictúria), sistema cardiovascular (hipotensão ortostática e
redução da variabilidade da frequência cardíaca), sudorese e in-
tolerância ao calor e ao frio. Eles podem preceder os sintomas
motores e/ou se associar a eles, em especial nos estádios avança-
dos. Sua prevalência estimada varia entre 14% e 80%[25,26,32]. Os
métodos eletrofisiológicos são importantes para avaliar a função
do sistema nervoso autônomo na DP e podem oferecer subsídios
essenciais para o diagnóstico e acompanhamento das disfunções
desse sistema[28-30].
Há um fenômeno fisiológico oculto entre os batimentos cardí-
acos, expresso na variabilidade do intervalo entre dois batimentos
subsequentes ou, o que é a mesma coisa, da frequência cardíaca.
180
Uma maneira “elétrica” de se medir o intervalo entre dois bati-
mentos é medir o intervalo entre dois complexos QRS (mais espe-
cificamente entre duas ondas R) do eletrocardiograma: o intervalo
RR. A variabilidade da frequência cardíaca expressa a influência
dinâmica de uma gama de mecanismos fisiológicos, entre eles está
a ação dos braços simpático e parassimpático sobre o nó sino-
atrial. Embora tanto o simpático como o parassimpático sejam
responsáveis pela variação fisiológica da frequência cardíaca, o
parassimpático é principal responsável pela variabilidade da fre-
quência cardíaca[33,34].
A variabilidade da frequência cardíaca pode ser estudada obje-
tivamente através de um conjunto de testes que utilizam estímulos
padronizados, denominado de teste ou bateria de Ewing. A bateria
de Ewing consiste em quatro testes autonômicos cardiovasculares:
coeficiente respiratório, coeficiente de Valsalva, teste ortostático
ou 30:15 e a diferença da pressão arterial sistólica deitado e em pé.
Apesar de não ser propriamente um reflexo, a diferença da pressão
arterial sistólica deitada e em pé foi adicionada ao conjunto de tes-
tes por sua importância no diagnóstico de hipotensão ortostática e
no diagnóstico diferencial das sinucleionopatias[27,29,30].
Recentemente, a variabilidade da frequência cardíaca (VFC)
tem sido estudada utilizando-se sofisticados métodos matemáti-
cos. A análise da densidade espectral a VFC pode ser feita através
do algoritmo transformada rápida de Fourier ou autorregressivo
dos intervalos RR, partindo de um registro eletrocardiográfico di-
gital[28,29]. O resultado é expresso no domínio da frequência em
bandas espectrais denominada de muito baixa frequência (0,005 a
0,04Hz), baixa frequência (0,04 a 0,15Hz) e alta frequência (0,15
a 0,4Hz). A alta frequência representa a modulação cardiovagal, e
a muito baixa e baixa frequência são influenciadas pelo estímulo
neuro-humoral e simpático respectivamente[33,34].
Outro método matemático que tem sido utilizado recente-
mente para estudar a variabilidade da frequência cardíaca é o plot
de Poincaré. O plot de Poincaré é uma representação gráfica bidi-
mensional da correlação entre intervalos RR consecutivos, no qual
181
cada intervalo RR é plotado contra o intervalo precedente. A “nu-
vem” formada (“atrator”) expressa o grau de complexidade do
sistema de intervalos RR. A figura geométrica permite uma análise
qualitativa, e a magnitude dos intervalos RR reflete a variabili-
dade da frequência cardíaca. As medidas quantitativas é o desvio
padrão ou SD; SD1 corresponde à largura e tem forte correlação
com a modulação vagal, e SD2 corresponde à reta longitudinal e
reflete a flutuação da banda espectral de baixa frequência e muito
baixa frequência[30].
Variabilidade da frequência cardíaca reduzida é um fator pre-
ditor independente de mortalidade para a população em geral. A
redução da variabilidade da frequência cardíaca ou do tônus pa-
rassimpático está associada com disfunção autonômica cardíaca
no contexto de enfermidades crônicas degenerativas. Há registros
consistentes de redução da variabilidade da frequência cardíaca na
DP[30]. O crescente interesse pelos sintomas não motores contribui
para detecção precoce da DP e favorece potenciais avanços nas
terapias modificadoras da doença. Nesse contexto, os testes eletro-
fisiológicos são fundamentais para o diagnóstico diferencial entre
as enfermidades que constituem um grupo de doença autonômica
degenerativa descrita como sinucleinopatia autonômica[29-31].
Potenciais evocados
Os potenciais evocados são pequenos potenciais elétricos pro-
duzidos pelo cérebro durante o processamento de algum evento
sensorial, motor ou cognitivo. Eles estão “soterrados” de “ruído”,
os demais potenciais elétricos produzidos pelo cérebro enquanto
processa outros eventos, por outras estruturas eletricamente ativas
da cabeça e do corpo (músculos, olhos, coração, etc.) e por fontes
não biológicas (por exemplo, a rede elétrica). Para se separar o
“sinal” (os potenciais relacionados ao evento) do “ruído” (os po-
tenciais não relacionados ao evento), usa-se a promediação, uma
técnica engenhosa e espantosamente simples: repete-se o evento
várias vezes, alinham-se os potenciais temporalmente ao evento
182
e calcula-se a média dos potenciais registrados. Ao contrário do
ruído, que muda a cada repetição, os potenciais relacionados ao
evento permanecem relativamente estáveis. Com isso, o “ruído”
decresce com as repetições (proporcionalmente à raiz quadrada do
número de repetições), enquanto o “sinal” permanece constante.
Essa promediação pode ser feita para frente (para ver o que ocor-
reu no cérebro após o evento) ou para trás no tempo (para ver o
que ocorreu no cérebro antes do evento). A promediação para trás
no tempo (backward averaging) é usada para estudar os potenciais
pré-motores (Bereitschaftpotential).
Os potenciais evocados têm sido utilizados na DP para a com-
preensão da sua fisiopatologia e dos sinais e sintomas clínicos. A
variabilidade de apresentação clínica e a multifatoriedade etiológi-
ca nos faz concluir que a sintomatologia motora é apenas a “pon-
ta do iceberg”. Dessa forma, a utilização dos potenciais evocados
na DP atualmente não tem finalidade diagnóstica ou prognóstica,
mas visa a avaliar o funcionamento de diversas vias corticais sob o
ponto de vista neurofisiológico.
A tentativa de compreender as anormalidades existentes nas
interrelações que geram os sinais motores clássicos da DP levou
vários pesquisadores a estudar o potencial pré-motor ou Bereits-
chaftpotential, que corresponde ao potencial cortical que precede
à atividade motora, relacionando-se diretamente ao preparo do
ato motor voluntario. O Bereitschaftpotential possui um compo-
nente precoce, relacionado à elaboração do movimento, e um tar-
dio relacionado à execução[36].
Estudando-se o Bereitschaftpotential relacionado à elevação do
dedo indicador, foi observada uma redução da amplitude do Bereits-
chaftpotential precoce em pacientes com DP com incremento desse
potencial após o uso de dopamina[37]. Curiosamente, um aumento
semelhante desse potencial também ocorreu nos controles normais.
Há também relatos de aumento da amplitude do Bereitschaftpoten-
tial precoce relacionado ao movimento dos dedos e aumento do Be-
reitschaftpotential tardio relacionado ao movimento da mão após
palidotomia[38] em parkinsonianos em estádio tardio da doença.
183
 Os potenciais evocados também têm sido utilizados para o
estudo da dor na DP. Sabe-se que a dor precede as queixas motoras
na DP e se mantém ao longo da evolução da doença. A dor na DP
pode ter origem periférica e/ou central. Como as fibras finas C e
AΔ, responsáveis pela condução dos estímulos térmicos e doloro-
sos, não são avaliadas pelos estudos neurofisiológicos tradicionais
(estudo da condução nervosa e eletromiografia de agulha), ava-
liaram-se as vias da dor na DP por meio da resposta sudomotora
cutânea (avalia indiretamente o funcionamento de fibras simpá-
ticas pós-ganglionares implicadas na fisiologia da dor), teste de
quantificação sensitiva (quantifica todas as formas de sensibilidade
por meio de estímulo graduado, controlado e fisiológico de aferen-
tes somatossensitivos) e potenciais corticais evocados por laser de
baixa intensidade (registra os potenciais evocados corticais ou res-
postas sudomotoras evocadas por estimulação da pele por laser)[35].
Neste estudo, observou-se que, apesar da condução das prin-
cipais vias da dor ser normal na DP, há um prejuízo na integração
desses sinais no SNC. Essa conclusão deve-se ao fato de que na
fase off, na DP com dor central, houve redução do limiar para dor
e temperatura, maiores amplitudes e menor habituação nas res-
postas sudomotoras cutâneas induzidas por laser. As anormalida-
des foram mais evidentes no hemicorpo mais afetado. Na fase on,
houve uma redução das diferenças visualizadas nos testes neurofi-
siológicos. A administração da dopamina modificou parcialmente
os achados sugerindo que centros regulados pela droga influen-
ciem as respostas autonômicas e inibidoras de dor. Dessa forma, o
estado de hiperalgesia da DP seria decorrente de vias somatossen-
sitivas no nível de tronco encefálico e não talamocortical[35].
Os potenciais evocados são úteis para o estudo funcional
do SNC. A característica mais interessante desse método é a sua
excepcional resolução temporal: os potenciais evocados acom-
panham a atividade do cérebro milissegundo por milissegundo,
enquanto a tomografia por emissão de pósitrons e a ressonância
magnética necessitam de um segundo ou mais para serem gera-
das. Os potenciais evocados podem ajudar na compreensão da DP,
184
complementando as técnicas de imagem (principalmente no aspec-
to funcional) e embasando a observação clínica cuidadosa.
Polissonografia
As queixas relacionadas com o sono em pacientes com DP
são frequentes e, em alguns casos, pode ser a manifestação inicial
da doença. Estima-se que 60% a 90% de pacientes parkinsonia-
nos sejam afetados por distúrbios do sono, e isso tem um impacto
negativo em sua qualidade de vida[39,40]. Os métodos diagnósticos
utilizados na investigação dos distúrbios do sono vão desde ava-
liações subjetivas, através de questionários estruturados, a regis-
tros polissonográficos. A polissonografia (PSG) consiste no regis-
tro, análise e interpretação de múltiplos parâmetros fisiológicos
do sono: atividade elétrica cerebral (EEG), movimentos oculares
(eletro-oculografia), atividade muscular (eletromiografia), função
cardíaca (eletrocardiografia), função respiratória (saturação de O2,
fluxo aéreo oronasal, esforço respiratório torácico e abdominal),
movimentos corporais durante o sono, etc.
Na DP, há uma desorganização gradual da arquitetura nor-
mal do sono, porém sem desintegração ou dissolução dos princi-
pais componentes do sono. Essa desorganização do sono é rela-
cionada ao grau de prejuízo motor e à quantidade de medicações
dopaminérgicas ou sedativas. Surpreendentemente, ocorre de for-
ma independente da idade, apesar dos distúrbios idade-dependen-
te relacionados à consolidação do sono ser bem documentados[41].
Existem divergências em relação às alterações no tempo total
de sono na DP. Wailke et al. encontraram uma significativa dimi-
nuição do tempo total de sono em pacientes com DP em relação
aos controles[42]. Entretanto, Brunner et al. não encontraram dife-
renças significativas no tempo total de sono entre pacientes com
DP e controle[43].
Estudos com PSG demonstram que os pacientes com DP têm
redução na eficiência de sono (razão entre o tempo total de sono e
o tempo de registro após o “boa noite”) e aumento do número de
185
despertares[44]. Em Buskova et al., ao se realizar PSG em 15 pacien- duração maior que 10s. Alguns estudos encontraram altas preva-
tes com DP e 15 pacientes saudáveis, observou-se que os parkinso- lências (20% a 60%) de apneia do sono em pacientes com DP em
nianos tinham eficiência de sono significativamente menor e maior relação aos controles. Outros estudos não encontraram diferenças
quantidade de despertares que o grupo controle[45]. Pacientes com ou, até mesmo, uma menor prevalência de apneia do sono em pa-
escores maiores no Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III cientes com DP que em controles hospitalizados[51].
(UPDRS III) tinham maior latência de sono. Não houve diferenças Acredita-se que os fenômenos motores, como a rigidez e dis-
significativas nos percentuais da fase 3 do sono NREM e do sono cinesias diafragmática, distúrbios autonômicos e disfunção nos
REM. Happe et al. encontraram eficiência do sono significativa- mecanismos de controle respiratórios, podem levar à redução da
mente menor em pacientes com DP em relação aos controles[46]. função dos músculos respiratórios, causando um padrão restritivo
Entretanto, outros estudos não observaram essas diferenças[47]. na dinâmica respiratória e precipitando apneias de sono. O esta-
Estudos polissonográficos mais antigos mostraram anormalidades diamento recente, proposto por Braak, indica que a doença pro-
na arquitetura do sono: aumento da fase 1 NREM e redução da gride de forma ascendente do bulbo para a substância negra, com
fase REM[48]. No entanto, outros estudos não encontratram dife- o consequente desenvolvimento dos sintomas parkinsonianos. As
renças no percentual das fases 1, 2 ou 3 NREM ou REM entre estruturas responsáveis pela coordenação do ciclo sono-vigília
pacientes com DPO e controle[44,47]. estão localizadas no tronco cerebral (como o núcleo da rafe e o
A presença de distúrbios dissociativos dos componentes do complexo coeruleus-subcoeruleus na ponte), onde o acúmulo dos
sono REM, especificamente os distúrbios comportamentais do corpúsculos de Lewy se inicia precocemente[52].
sono REM e sono REM sem atonia, estão sendo considerados po-
tenciais marcadores pré-clínicos de distúrbios neurodegenerativos,
especialmente as sinucleopatias, como a DP[49]. A prevalência de
distúrbios comportamentais do sono REM em DP varia de 15%
a 33%, contrastando com menos de 1% em estudos populacio-
nais[47]. Buskova et al. observaram uma alta percentagem de sono
REM sem atonia em pacientes com DP não medicados em rela-
ção a grupos controle[45]. Em relação a componentes específicos
do sono REM, a perda da atonia, por exemplo, pode refletir uma
degeneração de subgrupos neurais no nível do núcleo peduncu-
lopontino e do locus coeruleus, levando a uma perda da influên-
cia descendente nos neurônios motores espinhais[50], podendo-se
especular que alterações na atividade motora dessa fase do sono
podem refletir uma progressão de doença.
Os distúrbios respiratórios relacionados ao sono (DRRS) são
a segunda causa mais comum de sonolência excessiva diurna na
população geral, depois da insônia. A apneia do sono é caracte-
rizada por pausas repetitivas na respiração durante o sono com

186 187
Referências bibliográficas
1. HUNKER, C. J.; ABBS, J. H.; BARLOW, S. M. The relationship
between parkinsonian rigidity and hypokinesia in the orofacial
system: A quantitative analysis. Neurology, Cleveland, v. 32, p.
749-54, 1982.
2. SHULMAN, L. M.; TABACK, R. L.; RABINSTEIN, A. A.; WEI-
NER, W. J. Non-recognition of depression and other non- symp-
toms in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders,
Amsterdã, v. 8, p. 193-7, 2002.
3. GLOBAL PARKINSON’S DISEASE SURVEY STEERING
COMMITEE. Factor simpacting on quality of life in Parkinson’s
disease: results from international survey. Movement Disorders,
Nova Iorque, v. 17, p. 60-7, 2002.
4. SCHRAG, A.; JAHANSHAHI, M.; QUINN, N. What contri-
butes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? Jour-
nal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, Londres, v. 69, p.
308-12, 2000.
5. BRAAK, H.; BOHL, J. R.; MULLER, C. M. et al. Stanley Fahn
Leccture 2005: The staging procedure for the inclusion body pa-
thology associated with sporadic Parkinson’s disease reconsidered.
Movement Disorders, Nova Iorque, v. 21, p. 2042-51, 2006.
6. CRAM, J.; KASMAN, G. S. The Basics of Electromyography.
In: _____; _____. Introduction to Surface Electromyography. 2 ed.
Massachussets: Jones and Bartlett Publishers, 2011. p. 35-61.
7. FOLLAND, J. P.; HAAS, B.; CASTLE, P. C. Strength and acti-
vation of the knee musculature in Parkinson’s disease: effect of
medication. NeuroRehabilitation, Richmond, v. 29, n. 4, p. 405-
411, 2011.
8. KLEINE, B. U.; PRAAMSTRA, P.; STEGEMAN, D. F.; ZWARTS,
188
M. J. Impaired motor cortical inhibition in Parkinson’s disease:
motor unit responses to transcranial magnetic stimulation. Experi-
mental Brain Research, Berlim, v. 138, n. 4, p. 477-83, 2001.
9. CORIOLANO, M. G. W. S.; BELO, L. R.; CARNEIRO, D. et
al. Swallowing in patients with Parkinson’s disease: a surface elec-
tromyography study. Dysphagia, Nova Iorque, v. 27, n. 4, p. 505-
50, 2012.
10. FEODRIPPE, P.; BELO, L. R.; CORIOLANO, M. G. W. S. et
al. EMG BioanalyzerBR para análise de sinais eletromiográficos na
deglutição. CEFAC, São Paulo, v. 14, n. 3, p. 498-505, 2012.
11. LUCA C. J. de. The Use of Surface Electromyography in Bio-
mechanics. Journal of Applied Biomechanics, Providence, v. 13, p.
135-63, 1997.
12. JUSTINO, H. Protocolos de eletromiografia de superfície em
fonoaudiologia. Barueri: Pró-Fono, 2013.
13. MONTEIRO, D. Eletromiografia de superfície durante a de-
glutição de pacientes com doença de Parkinson nas fases on e off.
2013. Dissertação (Mestrado) – Curso de Medicina, Universidade
Federal de Pernambuco, Recife, 2013.
14. ERTEKIN, C.; TARLACI, S.; AYDOGDU, I. et al. Electrophy-
siological Evaluation of Pharyngeal Phase of Swallowing in Pa-
tients with Parkinson’s Disease. Movement Disorders, Nova Ior-
que, v. 17, n. 5, p. 942-9, 2002.
15. YEAGER, C. L.; ALBERTS, W. W.; DENATURE, L. D. Effect of
stereotaxic surgery upon electroencephalographic status of parkin-
sonian patients. Neurology, Cleveland, v. 16, p. 904-10, 1966.
16. DOMITRIZ, I.; FRIEDMAN A. Electroencephalography of
demented and non-demented Parkinson’s disease patients. Parkin-
sonism & Related Disorders, Amsterdã, v. 5, p. 37-41, 1999.
189
17. NEUFELD, M. Y.; BLUMEN, S.; ATTKIN, I.; PARMET, Y.;
KORCZYN, A. D. EEG Frequency Analysis in Demented and Non-
demented Parkinsonian Patients. Dementia, v. 5, p. 23-8, 1994.
18. RAE-GRANT, A.; BLUME, W.; LOU, C.; HACHINSKI, V.; FIS-
MAN, M.; MERSKY, H. The electroencephalogram in Alzheimer-
type dementia. Archives of Neurology, Chicago, v. 44, p. 50-4, 1987.
19. CAVINESS, J. N.; HENTZ, J. G.; EVIDENTE V. G. et al. Both
early and late cognitive dysfunction affects the electroencephalo-
gram in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders,
Amsterdã, v. 13, p. 348-54, 2007.
20. PEZARD, L. Investigation of non-linear properties of multi-
channel EEG in the early stages of Parkinson’s disease. Clinical
Neurophysiology, Sydney, v. 112, p. 38-45, 2001.
21. KLASSEN, B. T. Quantitative EEG as a predictive biomarker
for Parkinson disease dementia. Neurology, Cleveland, v. 77, p.
118-24, 2011.
22. BONANNI, L.; THOMAS, A.; TIRABOSCHI, P. et al. EEG
comparisons in early Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bo-
dies and Parkinson’s disease with dementia patients with a 2-year
follow-up. Brain, Oxford, v. 131, p. 690-705, 2008.
23. ZIJLMANS, J. C. M.; PASMAN, J. W.; HORSTINK, M. W.
I. M. et al. EEG findings in patients with vascular parkinsonism.
ACTA Neurologica Scandinavica, Copenhague, v. 98, p. 243-7,
1998.
24. NIEDERMEYER, E. The normal EEG of the waking adult.
In: _____, SILVA F.L. da (eds.). Electroencephalography. Filadélfia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p. 178-80.
25. BRAAK, H.; DEL, T. K.; RUB, U. et al. Staging of brain pa-
thology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiology of
190
Aging, Nova Iorque, v. 24, n. 2, p. 197-211, 2003.
26. CHAHINE, L. M.; STERN, M. B. Diagnostic markers for
Parkinson`s disease. Current Opinion in Neurology, Londres, v.
24, n. 4, p. 309-17, 2011
27. CONSENSUS COMMITTEE OF THE AMERICAN AUTO-
NOMIC SOCIETY AND THE AMERICAN ACADEMY OF
NEUROLOGY. Consensus Statement on the Definition of Orthos-
tatic Hypotension, Pure Autonomic Failure, and Multiple Atro-
phy.. Neurology, Cleveland, v. 46, n. 5, p. 1470, 1996.
28. EWING, D. J.; CLARKE, B. F. Diagnosis and management of
diabetic autonomic neuropathy. British Heart Journal, Londres, v.
285, p. 916-8, 1982.
29. LOW, P. A.; TOMALIA, V. A.; PARK, K. J. Autonomic function
tests: some clinical applications. Journal of Clinical Neurology,
Seul, v. 9, n. 1, p. 1-8, 2013.
30. HAAPANIEMI, T. H.; PURSIAINEN, V.; KORPELAINEN, N.
et al. Ambulatory ECG and analysis of heart rate variability in
Parkinson`s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psy-
chiatry, Londres, v. 70, p. 305-10, 2001.
31. LOW, P. A.; BENARROCH, E. E. (eds.). Clinical Autonomic
Disorders. 3. ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
32. MUZERENGI, S.; CONTRAFATTO, D.; CHAUDURI, K. R.
Non-motor symptoms: identification and management. Parkinso-
nism & Related Disorders, Amsterdã, v. 13, p. S450-S456, 2003.
33. TASK FORCE OF EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLO-
GY AND THE NORTH AMERICAN SOCIETY OF PACING
AND ELETROCPHYSIOLOGY. Heart rate Variability. Standards
of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use.
European Heart Journal, Londres, v. 17, n. 3, p. 354-81, 1996.
191
34. VANDERLEI, L. C. M.; PASTRA, C. M. et al. Noções de va-
riabilidade da freqüência cardíaca e sua aplicabilidade clínica. Re-
vista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular, São José do Rio Preto,
v. 24, n. 2, p. 205-17, 2009.
35. SCHESTATSKY, P. Estudo de técnicas neurofisiológicas para a
avaliação da dor em indivíduos normais e pacientes com DP e dor
central. 2006. Dissertação (Mestrado em Medicina) – Faculdade
de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto
Alegre, 2006.
36. SHIBASAKI, H.; HALLET, M. What is the Bereitschaftspoten-
tial? Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Syd-
ney, v. 117, n. 11, p. 2341-56, 2006.
37. DICK, J. P. R. et al. The Bereitschaftspotential, l-DOPA and
parkinson’s disease. Electroencephalography and Clinical Neuro-
physiology, Sydney, v. 66, n. 3, p. 263-74, 1987.
38. DELFINO, M. et al. Bereitschaftspotential (BP) in Parkinson’s
Disease (PD) Patients Pre- and Post- PosteroventralPallidotomy
(PVP). Neurology, Cleveland, v. 52, n. 6, s. 2, p. 170, 1999.
39. IRANZO, A. Parkinson’s disease and sleepiness. Sleep Medici-
ne Clinics, v. 1, p. 127-37, 2006.
40. CHAUDHURI, K. R.; SCHAPIRA, A. H. Non-motor symp-
toms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and
treatment. Lancet Neurology, Londres, v. 8, p. 464-74, 2009.
41. DIEDERICH, N.J.; PAOLINI, V.; VAILLANT, M. Slow wave
sleep and dopaminergic treatment in Parkinson’s disease: a poly-
somnographic study. ACTA Neurologica Scandinavica, Copenha-
gue, v. 120, p. 308-13, 2009.
42. WAILKE, S.; HERZOG, J.; WITT, K.; DEUSCHL, G.;
VOLKMANN, J. Effect of controlled-release levodopa on the mi-
192
crostructure of sleep in Parkinson’s disease. European Journal of
Neurology, Oxford, v. 18, p. 590-6, 2011.
43. BRUNNER, H.; WETTER, T.C.; HOGL, B.; YASSOURIDIS,
A.; TRENKWALDER, C.; FRIESS, E. Microstructure of the non
-rapid eye movement sleep electroencephalogram in patients with
newly diagnosed Parkinson’s disease: effects of dopaminergic tre-
atment. Movement Disorders, Nova Iorque, v. 17, p. 928-33, 2002.
44. WETTER, T. C.; BRUNNER, H.; HOGL, B.; YASSOURIDIS,
A. et al. Increased alpha activity in REM sleep in do novo patients
with Parkinson’s disease. Movement Disorders, Nova Iorque, v.
16, p. 928-33, 2001.
45. BUŠKOVÁ, J.; KLEMPÍŘ, J.; MAJEROVÁ, V.; PICMAUSOVÁ,
J. et al. Sleep disturbances in untreated Parkinson’s disease. Journal
of Neurology, Berlim, v. 258, n. 12, p. 2254-9.
46. HAPPE, S.; KLOSCH, G.; LORENZO, J. et al. Perception of
sleep: subjective versus objective sleep parameters in patients with
Parkinson’s disease in comparison with healthy elderly controls.
Sleep perception in Parkinson’s disease and controls. Journal of
Neurology, Berlim, v. 252, 2005, p. 936-43.
47. PEERAULLY, T.; YONG, M. H.; CHOKROVERTY, S. et al.
Sleep and Parkinson’s Disease: A Review of Case-Control Poly-
somnography Studies. Movement Disorders, Nova Iorque, v. 27,
n. 14, p. 1729-37, 2012.
48. EMSER, W.; BRENNER, M.; STOBER, T.; SCHIMRIGK, K.
Changes in nocturnal sleep in Huntington’s and Parkinson’s disea-
se. Journal of Neurology, Berlim, v. 235, p. 177-9, 1988.
49. IRANZO, A.; SANTAMARIA, J; TOLOSA, E. The clinical and
pathophysiological relevance of REM sleep behavior disorder in
neurodegenerative diseases. Sleep Medicine Reviews, Estrasburgo,
v. 13, p. 385-401, 2009.
193
50. BLIWISE, D. L.; RYE, D. B.; DIHENIA, B.; GURECKI, P. Gre-
ater daytime sleepiness in subcortical stroke relative to Parkinson’s
disease and Alzheimer’s disease. Journal of Geriatric Psychiatry
and Neurology, St. Louis, v. 15, n. 2, p. 61-7, 2002.
51. ZOCCOLELLA, S.; SAVARESE, M.; LAMBERTI, P.; MANNI,
R. et al. Sleep disorders and the natural history of Parkinson’s di-
sease. The contribution of epidemiological studies. Sleep Medicine
Reviews, Estrasburgo, v. 15, p. 41-50, 2011.
52. BRAAK, H.; TREDICI, K. del; RÜB, U.; VOS, R. A. de, JAN-
SEN STEUR, E. N.; BRAAK, E. Staging of brain pathology related
to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiology of Aging, Nova Ior-
que, v. 24, p. 197-211, 2003.
194
sobre os autores
Otávio Gomes Lins
Possui graduação em Medicina pela Universidade Federal de
Pernambuco (1978), mestrado em Fisiologia – University of Ot-
tawa (1992) e doutorado em Medicina (Neurologia) pela Uni-
versidade Federal de São Paulo (2002). É professor adjunto da
Universidade Federal de Pernambuco. Tem experiência na área de
Medicina, Neurologia, Neurofisiologia Clínica, Eletroneuromio-
grafia, Potenciais Evocados e Monitorização Neurofisiológica In-
tra-Operatória. É líder do grupo de pesquisa Neurofisiologia Clí-
nica e Experimental da UFPE.
http://lattes.cnpq.br/7194458232811067
Maria das Graças Wanderley de Sales Coriolano
Professora Adjunto 2 do Departamento de Anatomia da Uni-
versidade Federal de Pernambuco. Graduação em Fisioterapia
pela Universidade Federal de Pernambuco em 1995. Especializa-
ção em Morfologia pela Universidade Federal de Pernambuco em
1999. Mestrado na área de concentração da Morfologia Aplicada
pela Universidade Federal de Pernambuco em 2006. Doutorado
em Neurociências pela Universidade Federal de Pernambuco em
2009. É pesquisadora do grupo de pesquisa neurofisiologia clínica
e experimental com foco em doença de Parkinson. Atua como do-
cente desde 2003 na disciplina de Anatomia Humana.
http://lattes.cnpq.br/9161992270492544
Amdore Guescel C. Asano
Possui residencia-medicapela Universidade Federal de Per-
nambuco(1988). Tem experiência na área de Medicina.
http://lattes.cnpq.br/4762609640602899
195
Isabella Araújo Mota nambuco. Realizou residência mêdica em Clínica Médica, Hos-
pital Getúlio Vargas – PE (Período: 2006-2008). Atualmente está
Médica formada pela Universidade Federal da Paraíba, reali-
realizando residência mêdica em Neurologia no Hospital das Clí-
zou residência médica em neurologia no Hospital das Clínicas da
nicas -PE (Período: 2008-2011)
Universidade Federal de Pernambuco e pós-graduação em dor pelo
http://lattes.cnpq.br/9605176249146587
Instituto de Ensino e Pesquisa em Saúde. Atualmente mestranda
do programa de pós graduação em Inovação terapêutica da Uni-
versidade Federal de Pernambuco. Registrada atualmente no Con-
selho Regional de Medicina de Pernambuco com o CRM 17563 e
no Conselho Regional da Paraiba CRM 6652.
http://lattes.cnpq.br/5986610995484608

José Sérgio Tomaz de Souza

Neurologista do ambulatório da Policlínica Salomão Kelner.
Neurologista do Hospital Agamenon Magalhães Mestrando da
Pós-graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamen-
to – UFPE.
http://lattes.cnpq.br/6796201995002792

Luciana Rodrigues Belo

Possui graduação em Fonoaudiologia pela Universidade
Católica de Pernambuco (2002). É especialista em Motricidade
orofacial com enfoque em disfagia pelo CEFAC. Formação pelo
conceito bobath básico e avançado. É integrante do grupo de pes-
quisa Neurofisiologia Clínica e Experimental cuja linha é Doen-
ça de Parkinson. Atualmente, doutoranda na pós-graduação em
Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento da Universidade
Federal de Pernambuco – UFPE.
http://lattes.cnpq.br/0696193651129693

Marcelo Ataíde de Lima

Graduado em Medicina pela Universidade Federal de Per-

196 197
INFLUENCE OF SEX HORMONE ESTROGEN
ON MEMORY AND EMOTION
Antonella Gasbarri and Assunta Pompili19
Department of Applied Clinical and Biotechnologic Sciences, University of L’Aquila,
Italy European Center for Brain Research, Santa Lucia Foundation IRCCS, Rome, Italy

ABSTRACT

M
any studies have evidenced important issues regard-
ing the influence of estrogen on emotion and cognitive
functions, including learning and memory processes on
humans, non-human primates and rodents. The modulator role
of estrogen on several neurotransmitter systems (acetylcholine in
particular, but also catecholamines, serotonin and GABA) can ex-
plain, at least in part, its influence on cognition and emotion both
in animal models and humans. Another explanation may be repre-
sented by the widespread presence of estrogen receptors in cerebral
areas involved in emotion and cognition, such as the hippocampal
formation, amygdala, and cerebral cortex. The present chapter re-
views research conducted in our laboratory and in others with the
aim of clarifying the role of estrogens on cognition and emotion in
rodents and humans. In particular, while the first section is focused
on the mechanisms of estrogens action in the brain, illustrating
the involvement of estrogen receptors and neurotransmitters in the
cognitive and emotional processes, the second section describes
the effects of estrogen on cognitive and emotional mechanisms,
with particular emphasis on memory.
19. Corresponding author at: Assunta Pompili, Department of Applied Clinical and Biote-
chnological Sciences, University of L’Aquila, via Vetoio, Coppito – 67100 L’Aquila, (Italy).
Tel.: +39 (0862) 433447; fax: +39 (0862) 433433. e-mail: assunta.pompili@cc.univaq.it

199
Keywords: cognition; learning and memory; emotion; steroid hor-
mones, sex steroid hormones, cognitive functions, learning and
memory, emotion, menstrual cycle.
Running title: estrogen, memory and emotion.
1. INTRODUCTION
Sex steroids hormones, produced mainly by the reproductive
glands, include estrogens, androgens, and progestogens, which
have major effects on reproductive physiology. Behavioral evidence
documents that they are not only implicated in the control of repro-
ductive behavior but play a relevant role in cognition. Theis effect
can be explained by the modulator role of estrogens on several neu-
rotransmitter systems, such as acetylcholine (Ach) in particular, but
also catecholamines and serotonin, GABA (Spencer et al, 2008),
both in lower animals and non human/ human primates (Sher-
win, 2003). Another reason may lie in the widespread presence of
estrogen receptors (ERs) in limbic areas involved in learning and
memory, such as the hippocampal formation (HF), amygdala, and
cerebral cortex in rodents, monkeys, and humans (Sherwin, 2003).
Considering that estrogen acts across a broad range of neural
systems, it is likely that it exerts its influence on cognition by al-
tering the relative participation of specific memory systems, thus
acting as a conductor, orchestrating the dynamics, timing and coor-
dination of multiple cognitive strategies during learning. In partic-
ular, evidence exists suggesting that this steroid hormone enhances
performance in working memory tasks, including face-tasks and the
delayed matching-to-sample task (DMTS) (Lacreuse et al., 2007).
Modulation effects exerted by estrogens are complex and can
vary depending on the task, gender differences and also, in females,
according to the different phases of the menstrual/estrous cycle.
Taking into account that estrogen modulates cognitive processes,
menstrual-cycle-related changes in estrogen levels can have differ-
ent effects on various cognitive tests. Numerous studies assessing
200
performance across the estrous and menstrual cycles evidenced
that estrogen influences cognition and neural substrates subserving
learning and memory in both rodents (Pompili et al., 2010; 2012),
and in humans and non-human primates (Gasbarri et al., 2008a,b).
In human females, estradiol fluctuations across the natural
menstrual cycle are also associated with mood changes: negative
affect is more commonly experienced when estrogen levels are de-
clining or low whereas positive affect is associated with high es-
trogen and progesterone levels (Sherwin, 2003; Genazzani et al.,
2007). Affective disorders, such as premenstrual syndrome, and
postnatal depression are the most common mental disorders as-
sociated with low serum-levels of estrogens during reproductive
years. In addition, evidence exists suggesting that estrogens may
have a protective role against the onset of diseases such as schizo-
phrenia and AD. However, there are still conflicting views on the
protective effects exerted by estrogen replacement therapy (ERT),
as a treatment and a deterrent for cognitive impairments associat-
ed with age, disease and injury.
2. ESTROGEN RECEPTORS AND COGNITION
Estrogen can induce its effects by binding specific ERs (ERα
and ERβ), localized in cerebral areas involved in cognitive func-
tions, including learning and memory, and emotion (Sherwin,
2003). While ERα is predominantly present in the amygdala and
hypothalamus, suggesting estrogen modulation of autonomic,
neuroendocrine, and emotional functions, ERβ is manly present
in HF, entorhinal cortex, and thalamus. In the rat brain, the cor-
tex, pituitary and hypothalamus contain both receptors, whereas
the cerebellum expresses only ERα and the HF expresses mostly
ERβ (Genazzani et al, 2007). ERα-selective agonists evidenced an
anxiogenic effect with consequent increase of the hormonal stress
response, while ERβ selective agonists exerted potent anxiolytic
activity when animal models were tested in behavioral paradigms.
Concerning the subcellular localization, evidence exist that,
201
in addition to the nuclear ERs, there is a predominant localiza-
tion of ERs at extra-nuclear sites, such as the plasmatic membrane
(Genazzani et al, 2007; McEwen, 2002). Therefore, the estrogen
action may be exerted through classic nuclear receptors (genom-
ic mechanism) or through rapid membrane action (non-genomic
mechanism). Genomic signaling involve that nuclear estrogen-re-
ceptor complexes bind specific DNA sites in gene promoter re-
gions, known as estrogen response elements, to modulate gene
transcription. In these classic genomic mechanisms, estrogen caus-
es relatively long-term actions on neurons modulating the synthe-
sis, release and metabolism of several neurotransmitters and neu-
romodulators, and the expression of their receptors (Genazzani et
al, 2007). Concerning the non-genomic mechanisms, they can be
exerted through receptors integrated or associated with the plas-
matic membrane, mediating intracellular signaling cascades and
rapid effects that do not involve genomic activation (McEwen et
al., 2002). Genomic and non-genomic types of cell signaling could
be activated separately, even though there is evidence that they
are intertwined at several cellular instances and can influence each
other reciprocally, yielding synergic effects (Genazzani et al, 2007).
2.2. Estrogen and neurotransmitters:
effects on memory and emotion
The influence that estrogen exert on several systems of neu-
rotransmission can explain its action on many aspects of behav-
ior and cognitive functions, including learning and memory and
emotionality, and its role on neurodegenerative diseases (McEwen,
2010; Spencer et al, 2008).
2.2.1. Estrogen and acetylcholine.
Acetylcholine (Ach) is a basic neurotransmitter involved in
the regulation of learning and memory processes and one of the
mechanisms explaining the effect of estrogen on cognitive func-
202
tions is represented by its modulator role on Ach. The effects of
estradiol on the cholinergic system and cognition decrease with
time, following loss of ovarian function3).
In the rat, estradiol enhances Ach muscarinic receptor densi-
ty, high-affinity choline uptake, choline acetyltransferase (ChAT)
activity in the basal forebrain and two of its projection areas (the
hippocampal CA1 field and the frontal cortex); moreover, it modu-
lates acetylcholine release and ameliorates a scopolamine-induced
memory deficit (Gibbs et al, 2004).
Estrogen increases potassium-stimulated Ach release in the
HF, suggesting that enhanced cholinergic stimulation could medi-
ate some estrogen effects in this area (Gibbs et al, 2004). Moreover,
estrogen bound to ERα may affect local Ach release and reuptake
to influence N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor expression
and HF function.
Estradiol may also affect Ach release by a direct action on
cholinergic afferent of basal forebrain to HF. Indeed, a key role
for the basal forebrain in estrogen’s effects on the HF is suggested
by studies reporting that lesions of the basal forebrain partially
attenuate estrogen mediated disinhibition of HF pyramidal cells in
female rats. In addition, taking into account that in vitro estradi-
ol activates similar signaling pathways in the Ach basal forebrain
and HF neurons, it may have synergistic effects on basal forebrain
and HF neurons culminating in enhanced hippocampal-dependent
learning and memory.
In conclusion, estrogen may affect the cholinergic system, in
both the basal forebrain and its HF afferents. These effects may be
relevant for estrogen’s ability to enhance HF-dependent learning
and memory processes.
2.2.2. Estrogen and monoamines
The mechanisms by which estrogen may affect mood and
emotion include its action on dopamine (DA), norepinephrine
(NE), serotonin (5-HT), and also on GABA, opioid and neuroste-
203
roid systems (Shafir et al, 2012).
Sex-related differences in the estrogen effects on 5-HT, NE,
and DA systems are also observed, and they may contribute to sev-
eral brain functions that are affected by ovarian hormones, includ-
ing affective state and cognitive function (Genazzani et al, 2007;
McEwen, 2010).
The positive effect of estrogen on mood, extensively report-
ed, could be related to its inhibitory role on monoaminooxidase
(MAO) enzimes. In rats, estradiol decreases MAO activity in the
amygdala and basomedial hypothalamus, and activates 5-HT re-
ceptors in forebrain regions involved in cognition and behavior, in-
cluding the frontal lobe, cingulated cortex, and nucleus accumbens.
Estrogen and serotonin
Estradiol modulates 5-HT function acting on different pro-
cesses, such as synthesis and degradation, density of post-synaptic
5-HT2A receptors, and the sensitivity of the presynaptic 5-HT1A
autoreceptor. Taking into account that intact 5-HT function is rel-
evant for healthy mood, learning and memory, the heuristic impor-
tance of studying this estrogen-serotonin interaction in menopaus-
al women is evident.
The 5-HT system modulates cognitive function and mood and
is the target of a broad class of antidepressant therapies; therefore,
the knowledge of the effects of ovarian steroids on this system is
essential to better understand the mechanisms underlying depres-
sion in women.
The action of antidepressant drugs is exerted mainly on
5-HT1A and 5-HT2B receptors, whereas estrogen affects 5-HT
synthesis, uptake, and receptor modulations. Evidence exist that
5-HT1A receptor agonists have anxiolytic and antidepressant
effects. In normal female rats, acute estradiol administration
down-regulates 5-HT1A receptor mRNA in the limbic system, re-
ducing 5-HT synthesis, turnover, and release into target areas. In
ovariectomized (OVX) rats, the density of 5-HT2A receptors also
204
increased in cerebral regions involved in mood and cognition, such
as the anterior frontal, anterior cingulate, and pyriform cortices,
olfactory tubercle, nucleus accumbens, and lateral dorsal raphe
nucleus: these data suggest that estrogen may influece mood by in-
creasing the concentration of 5-HT receptors in cerebral key areas.
Estrogen and catecholamines
The influence of estrogen on mood is also related to its mod-
ulatory role on DA and NE systems at the hypothalamic level.
Animal studies show an enhancement of NE turnover induced by
estrogen during the pro-estrous period (Genazzani et al, 2007). On
the other hand, in castrated female rats, an impairment of cathecol-
aminergic neurons has been reported, with an increase in NE and a
decrease in DA release. Estrogen administration impairs hypotha-
lamic NE release, whereas an enhancement of DA neuronal activity
and DA release in the medio-basal hypothalamus has been shown.
Estrogen modulates several aspects of DA transmission (which
is involved in motivation, learning and memory), including release,
turnover, uptake, and receptors in OVX rodents and monkeys; in
OVX monkeys, short-term estrogen replacement therapy (ERT) has
beneficial effects in the DA mesostriatal system. After ERT adminis-
tration in a window time of six months since ovariectomy, the densi-
ty of tyrosine hydroxylase striatal fibers was enhanced; the DA mes-
encephalic neurons in monkeys were preserved only if the therapy
was initiated within ten days of ovariectomy. The effects of longer
durations of ovariectomy or ERT in the primate DA mesostriatal
system are still unclear. Taken togheter, the findings in the primate
DA mesocortical system suggest that the effects of ovariectomy and
ERT on DA system may depend on the timing or length of ma-
nipulations, or that the DA mesocortical system, compared to the
mesostriatal system, may be less responsive to these manipulations.
These findings confirm the hypothesis that changes in gonadal
steroids may underlie the ability of estrogen to influence the NE
transmission within the hypothalamus and elsewhere in the brain.
205
2.2.3. Estrogen and opioids The administration of transdermal estradiol, independent of
the type of progestin used, induces a significant increase in plas-
Some studies reported a modulatory role of estrogen on brain
ma β-EP levels to premenopausal values. In addition, the lack of
opioid peptide mRNA levels, opioid peptide levels, opioid receptor
β-EP response to clonidine, a α2-presynaptic receptor agonist, and
density and opioid receptor-mediated signal transduction. Estro-
to naloxone, an opiate receptor antagonist, in post-menopausal
gen may even attenuate the effects of endogenous and exogenous
women suggests an impairment of adrenergic and opiatergic re-
opioids through direct binding to opioid receptors. The studies of
ceptors in modulating β-EP release. HRT restores basal plasma
Genazzani et al (2007) were focused on β-endorphin (β-EP), the
β-EP levels to those present in fertile women as well as the re-
most important and biologically active endogenous opioid peptide,
sponse of β-EP to naloxone and clonidine tests.
with behavioral, analgesic, thermoregulatory and neuroendocrine
properties. Ovariectomy in female rats induces a decrease in HF,
hypothalamus, pituitary and plasma β-EP content, the magnitude 2.2.4. Estrogen and melatonin
of which depends on the brain area analysed. It is possible that dif-
Melatonin is synthesized by the pineal gland; both synthesis
ferent brain tissues and plasma do not respond to gonadal steroid
and secretion follow a circadian rhythm: lower rates of produc-
deprivation in the same way in terms of β-EP synthesis/release.
tion and release occur during the day, while higher rates occur
In ovariectomized rats, oral administration of estradiol valerate,
at night. An antioxidant property of melatonin was reported: the
estrone sulphate, and conjugated equine estrogens restores central
administration of a physiological dose of melatonin to female se-
β-EP levels to values similar or higher, at the maximum doses, to
nescence-accelerated mice can prevent the age-related cerebral ox-
those observed in fertile rats. This positive stimulus is meaningful
idative DNA damage. Moreover, in humans, melatonin adminis-
in the neurointermediate pituitary. Aged female rats showed lower
tration synchronizes endogenous rhythms to environmental cycles,
brain levels of β-EP, and the age-related decrease ranged from 40
induces a propensity to sleep, enhances LH and prolactin secretion,
± 4% in the HF to 83 ± 7% in the neurointermediate lobe with
and reduces body temperature. Melatonin has been reported to re-
respect to fertile rats. Aging may be associated with an impairment
duce blood pressure in hypertensive subjects and, more recently, a
of brain β-EP production and storage, either directly by acting on
decrease of blood pressure and internal carotid artery pulsatility
opiatergic neurons or indirectly through the derangement of the
index was evidenced in young men and women.
neuroendocrine systems responsible for opiatergic neuron control.
Much evidence indicates that aging influences the secretion
After spontaneous or surgically induced menopause, a decrease
and the biological responses to melatonin. Ageing reduces the
in plasmatic β-EP levels has been detected, which could have a role
circulating levels of the hormone and the number of melatonin
in the mechanisms of hot flushes and sweat episodes; it has also been
receptors in animals. Since the identification of gonadal steroid
related to the pathogenesis of mood, behaviour and nociceptive dis-
receptors in the rat pineal gland, many studies have suggested that
turbances occurring in the postmenopausal period. Indeed, a pos-
melatonin synthesis may be modulated by the gonadal steroids.
itive role of ERT on vasomotor and subjective psychobehavioural
In addition to environmental light, circulating levels of gonadal
symptoms may be mediated by effects on the opiatergic pathway. In
steroids can influence the capability of the pineal gland to synthe-
fact, oral ERT subsequent to spontaneous or surgical menopause is
size and release melatonin. In female rats, estrogen regulates pineal
followed by a significant increase in circulating β-EP levels.
melatonin synthesis and release by modulating the sensitivity of

206 207
pinealocytes to adrenergic stimulation. At physiological concen-
trations, estrgen reduces the stimulation of melatonin synthesis
evoked by the simultaneous activation of α1- and β-adrenergic re-
ceptors in female rat pineal cells. However, in humans, the effect
of estrogen on pineal secretion of melatonin is still controversial,
varying: in fact, its influence varies markedly, depending on the
dose of estrogen and the duration of estrogen administration.
2.2.5. Estrogens and neurosteroids
Steroid hormones synthesized by the gonads and adrenal
glands easily cross the blood–brain and the blood–nerve barri-
ers and quickly accumulate within the nervous tissues, except for
their conjugated forms such as the steroid sulphates that enter the
brain with difficulty. Neurons and glial cells have enzymes neces-
sary for progesterone, testosterone and estrogen metabolism). The
differentiation process of the precursor stem cells into terminally
differentiated CNS cells strongly influence he activities of these ste-
roid metabolizing enzymes. Neurons and glial cells co-ordinately
metabolize steroid hormones, forming a functional unit; therefore,
both the endocrine glands and the local metabolism give their con-
tribution to the pool of steroids present in the nervous tissues. In
addition, the age-dependent changes in circulating levels of ste-
roid hormones may reflect changes in brain levels. In the brain,
local aromatization of circulating androgens to estrogen plays an
important role during neuroprotection and neuroregeneration. In
rhesus monkeys, the activity rate of aromatase enzyme, that cat-
alyzes the reaction of conversion of androgens to estrogens, has
been measured throughout the brain, revealing that the highest
activity occur within specific regions of hypothalamus and amyg-
dale. In normal conditions, aromatase activity is believed to be
centralized in cell bodies and axon terminals. However, increased
aromatase expression and activity has been evidenced in reactive
astroglia of rat brain after induced injury. The increased expression
of aromatase in injured cerebral regions suggests that this enzyme
208
could have a role in the protection of nervous tissue by increasing
local estrogen levels . Estrogen synthesized by astrocytes may be
released as a trophic factor for damaged neurons and it could be
involved in the compensatory restructuring of injured brain tissue.
Therefore, estrogen released by astroglia may have a role in syn-
aptic function, selective regeneration of neuronal processes and
local cerebral blood flow, participating to neuronal recovery and
reduction of neuronal death. Moreover, compared with the wild-
type mice, aromatase knockout mice evidenced an increased rate
of apoptosis and cell loss in frontal cortex and reduced spatial
working memory and short-term memory. Taking into account
that aromatase is expressed in the adult human brain, including
the HF (Genazzani et al, 2007), this enzyme may represent a new
molecular target for the prevention or therapy of neurodegenera-
tive diseases, such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease (AD),
and other ageing-associated brain neurodegenerative disorders.
Even though steroid-metabolizing enzymes allow the CNS to
modify circulating steroids, the CNS is also able to synthesize ste-
roids from cholesterol, at least in part, independently of peripheral
steroidogenic gland secretion, leading to the production of potent
steroidal compounds, named neurosteroids. It has been reported
that these brain-produced steroids exert important regulatory ac-
tions on neurons and glial cells.
Several studies have evidenced that some psychological func-
tions and symptoms such as depression, anxiety, irritability and
affectivity can be related to the fluctuation of the synthesis and
release of some neurosteroids, in particular allopregnanolone and
dehydroepiandrosterone (DHEA). Allopregnanolone is a 3-α, 5-α
reduced metabolite of progesterone, and the gonads and adrenal
cortex, more than the CNS, represent the major sources of its cir-
culating levels. Allopregnanolone acts as an agonist on the γ-ami-
nobutyric acidA (GABAA) receptor, modulating stress, mood and
behaviour with anxiolytic, sedative and antiepileptic effects. Its
cerebral levels increase during pregnancy and acute stress, while
decrease during chronic stress, parturition and depression. Fluc-
209
tuating concentrations of central neurosteroids also modulate
GABAA receptor gene expression through genomic mechanisms.
Ovarian steroids can produce changes in circulating allopregnano-
lone; in fact, female rats evidenced significantly higher hippocam-
pal allopregnanolone concentrations in the morning and after-
noon of proestrus than at diestrous or estrous, with lowest levels
at estrous. In addition, allopregnanolone itself seems to be able
to influence gonadal function: in female rats, the intracerebral in-
jection of allopregnanolone inhibits the ovulatory process, where-
as the injection of anti-allopregnanolone antiserum increases the
number of mature follicles. Ematic and cerebral allopregnanolone
levels significantly decrease after ovariectomy, while they increase
the adrenal content of allopregnanolone. Conversely, if 17-β-E2 is
administered to castrated female rats, allopregnanolone levels in-
crease in the HF, hypothalamus, pituitary and serum, whereas they
decrease in adrenals. In post-menopausal women, serum levels of
allopregnanolone evidences a general tendency towards lower lev-
els compared with fertile women, and HRT can modify circulating
levels of neurosteroids, enhancing allopregnanolone levels and de-
creasing DHEA levels. In addition, recent data support the hypoth-
esis that the effects of allopregnanolone on GABAA receptors are
influenced by ovarian hormones: estrogen and progesterone may
regulate GABAergic responses, through the synthesis and turnover
of GABAA receptors by a long-term genomic action.
Allopregnanolone serum levels are reduced in patients affect-
ed by both vascular dementia and AD, but the latter had a reduced
response of allopregnanolone to corticotrophin release factor
stimulation. Moreover, a comparative analysis of the concentra-
tion of several neurosteroids in various cerebral areas between
aged Alzehimer’s patients and aged non-demented controls has
shown a general trend towards lower levels of neurosteroids in the
different brain regions of the patients compared to controls. These
data suggest a major role for these compounds as neuroendocrine
mediators of the effects of estrogens on the CNS, and the modula-
tor role of HRT on allopregnanolone levels could be related to the
210
anxiolytic and sedative effects of HRT in menopausal women. The
evidence that gonadal steroids modulate neurosteroid levels can
open new prospects in the study of neuroendocrinological meno-
pause-related changes.
2.2.6. Estrogen, GABA and neuropeptide Y
Estrogen may promote HF synaptic plasticity through modu-
lation of inhibitory input onto pyramidal cells. Indeed, data exist
indicating that estrogen exerts effects both in vitro and in vivo on
expression of GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarbox-
ylase (GAD), and on electrophysiological GABAergic inhibition
(Spencer et al, 2008). In HF slices from estradiol-treated rats, a
transient reduction of GABAergic inhibition is followed by a re-
covery of the inhibition and an increase in GAD expression, sug-
gesting that homeostatic mechanisms could be responsible of con-
trolling estrogen-mediated excitation of pyramidal cells that could
otherwise lead to excitotoxicity.
At the ultrastructural level, estradiol may specifically target
different subtypes of GABAergic neurons. In hippocampal CA1 in-
terneurons expressing NPY, estrogen mobilizes vesicles to the pre-
synaptic membrane and increases NPY expression. NPY inhibits
glutamate release at the synapse. By increasing the availability of
NPY in addition to presynaptic vesicles at inhibitory synapses, es-
trogen could potentiate inhibitory input onto CA1 pyramidal cells
from this subset of NPY-expressing GABAergic interneurons. On
the other hand, further studies evidenced that, on average, estra-
diol decreases the number of vesicles adjacent to the presynaptic
membrane at inhibitory presynaptic boutons on CA1 pyramidal
cells . Therefore, estradiol may impair total GABAergic activity
at pyramidal cell synapses in the CA1, while enhancing inhibito-
ry transmission from the subset of interneurons expressing NPY,
indicating that estradiol itself may have has opposing effects on
different interneuronal subtypes (Spencer et al, 2008).
Compared to young women, post-menopausal women show
211
lower NPY plasma levels. Estrogen enhances NPY content in the
median eminence and the synthesis of NPY in arcuate nucleus,
by inducing NPY gene expression. Indeed, several interactions be-
tween NPY and β-EP neurons were demonstrated in the hypothal-
amus; thus, estrogen may indirectly exert modulatory effects on
NPY when inducing β-EP release.
3. ESTROGEN, EMOTION AND MEMORY
The term cognition indicates the mental processes by which
knowledge is acquired, stored and used, including several func-
tions, such as learning and memory, attention, language, problem
solving, planning, reasoning, complex perceptual and motor skills.
One of the most important aspects of cognition influenced by
estrogen is memory. Episodic memory, a particular type of mem-
ory, also referred to as declarative memory, is the ability to store
new information and then to recall it in a conscious manner after a
period of time; it depends on the integrity of medial temporal lobe
structures (Squire, 2009). Cognitive aging often entails a remark-
able decline in episodic memory. It is very well known that estro-
gen have direct effects on brain areas controlling cognition and, in
particular, learning and memory. studies in knockout mice using
the selective estrogen receptor modulators suggest that ERβ and
ERα make different contributions to memory mechanisms. Several
studies have shown estrogen regulation of ERα. Moreover, it was
recently reported that selective ERβ agonists increased levels of
key synaptic proteins in vivo in the HF, and these effects were ab-
sent in ERβ knockout mice or after treatment with an ERα agonist.
ERβ agonists also induced morphological changes in HF neurons,
including an increased density of mushroom-type spines. Most
importantly, estrogen or ERβ agonists improved performance in
some HF-dependent memory tasks. Therefore, these results con-
firm the role of ERβ in memory, but cross-talk between ERα and
ERβ receptors cannot be excluded.
It was also evidenced that rapid improvements in cognition
212
could be mediated by membrane associated estrogen receptors
activating mitogen-activated protein kinase pathways in specif-
ic neural sites. For example, estrogen enhances performance in
tasks such as inhibitory avoidance, object recognition and place-
ment within 4 h of treatment (Frye, 2007). The utilization of a
post-training paradigm evidenced that these effects are due to the
facilitatory effect of estrogen on memory. Previous memory studies
hypothesized that newly-acquired informations is transferred to
long-term memory over time, and seminal work by McGaugh and
co-workers (McGaugh, 2000) has shown that consolidation takes
place within 1–2 h post-training.
In addition, the impairment or improvement of consolidation
process due to drugs or hormones can occurs if given within this
time, but not later. Estrogenic improvements in consolidation uti-
lizing post-training paradigms have been shown in some memory
tasks, such as water maze, inhibitory avoidance, object recognition
and object placement. Administration of the powerful estrogen
agonist, diethylstilbestrol, immediately before, immediately after,
but not 2 h after, the presentation of items increased discrimina-
tion between previously viewed and never viewed objects in the
recognition trial. Therefore, temporal relations between hormonal
application and performance enhancements are in agreement with
improvement of mnemonic processes.
Estrogen not only modulates memory formation and main-
tenance processes in some contexts, but also biases the learning
strategy utilized to solve a task, thus changing what and how in-
formation is learned, and therefore not only how much is learned,
i.e., the strength of the memory.
Rats with high estrogen levels utilize place or allocentric strat-
egies rather successfully, outperforming hormone-deprived rats on
tasks requiring the configuration and use of extramaze cues for
successful completion. On the contrary, rats with low estrogen lev-
els tend to use response or egocentric strategies on tasks where the
use of a directional turn, e.g., left or right, is required for acquisi-
tion. Taking into account the estrogen’s actions across a wide range
213
of neural systems, estrogen could exert its actions on cognition by
altering the relative involvement of specific memory systems, act-
ing much like a conductor, orchestrating the dynamics, timing and
coordination of multiple cognitive strategies during learning (Mc-
Gaugh, 2000). Influences on neurotransmitters such as acetylcho-
line that regulate other processes, like inhibitory tone and excit-
ability, reflect one mechanism by which estrogen may orchestrate
learning and memory. In fact, the cholinergic system is also activat-
ed by estrogen in brain areas that are important for memory, such
as the basal forebrain and its acetylcholine-containing projections
to the HF and frontal cortex (Gibbs, 2004; Luine, 2008).
Even though gonadal hormones influence cognition, these
hormone-induced changes are not large (Luine, 2008). Hormones
can impact cognition, especially when function is compromised
by aging or lesions however, they do not improve all the different
aspects of cognition such as, for example, acquisition during mem-
ory processes.
Rodents have been evaluated in several tasks, utilizing dif-
ferent kinds of mazes, and they rely on diverse reinforcements or
contingencies (positive food rewards or aversive electric shocks)
for the learning phase, and the tasks measure different kinds of
memory, such as spatial memory, which requires the establishment
of relationships between distant cues in the environment and the
reinforcement site. Other tasks use visual memory, based on visual
associations. Nonetheless, many studies show positive effects of
estradiol on cognition. Spatial memory, which is dependent on the
HF, has been extensively evaluated by the radial arm maze and wa-
ter maze; studies conducted in OVX subjects show enhancements
in performance during the acquisition but, after learning how to
solve the task (reference memory), estradiol no longer enhances
performance and could even impair spatial memory, although the
data are not conclusive. When working memory is evaluated in
spatial tasks, consistent enhancements by estradiol are seen.
Results of studies assessing hormonal effects on learning and
memory include the relevance that context and ⁄ or experience can
214
have on performance, and these considerations may account, at
least in part, for some inconsistency in the literature. Therefore, it
is hypothesized that stress experienced during task performance
may interfere with estrogen enhancements of some spatial tasks.
In addition, extensive handling, housing conditions, or environ-
mental enrichment can also mitigate hormonal effects on other
spatial tasks. Taking into account that cognition represents a com-
plex, multidimensional set of higher-order functions that are sub-
served by specific, yet inter-related, cerebral areas, the intervention
of other stimuli on the effects of estrogen is not unexpected. It is
interesting to note that more recent results, evidencing consistent
estrogenic improvements of memory, use tasks evaluating working
or short-term memory, tap into higher order memory or executive
function, and also rely on cortical integration with HF fields. In
addition, subjects are not exposed to stressful circumstances or
negative reinforcers during the task. Therefore, recognition memo-
ry tests, where subjects have to discriminate between familiar and
unfamiliar objects or objects in familiar or unfamiliar locations,
seem to be quite consistently improved by estrogen and its agonists
in OVX rats or mice.
In agreement with OVX models, pro-estrous rats demonstrate
better recognition memory compared to rats in a different phase
of the estrous cycle (Frye, 2007), and mice show better spatial
memory in pro-estrous . However, rats in pro-estrous phase are
often impaired during acquisition. Other researches did not show
modifications over the cycle, but they evaluated reference memory,
which seems to be insensitive to hormones after acquisition.
3.1. Estrogen and working memory
As showed by researches assessing performances across the
estrous and menstrual cycles, ovarian hormones affect cognition
and neural substrates subserving learning and memory functions,
including working memory (WM), in both rodents and humans
(Pompili et al., 2010; Gasbarri et al., 2008). The decrease of estro-
215
gen following ovariectomy or menopause enhances the possibility
of such diseases as osteoporosis and vasomotor dysfunction but
could also have a role in the development of cognitive impairments
(Sherwin, 2003). ERT relieves several menopausal symptoms, but
whether its benefits comprise protection of cognitive functions is
still controversial.
In recent years, considerable progress has been made towards
specifying the neural mechanisms underlying WM in humans, de-
fined as the ability to retain information in the face of potentially
interfering distraction, in order to guide behavior and make a
response.
Data from OVX rats treated with estrogen showed improve-
ments in performance of some tasks and impairments on others
compared to OVX, untreated controls. For example, improved per-
formance in estrogen-treated rats has been reported for tasks that
require spatial WM, such as the radial-arm maze and a 2-choice
WM task, while estrogen related impairment of performance in
spatial reference memory tests, such as the Morris water maze task
was described.
Estrogen replacement enhances spatial WM performance
both on water maze and radial-arm maze. The results of Fader et
al (Fader, 1999) confirm previous evidence that estrogen selective-
ly improves performance on tasks that depend on WM. In fact, es-
trogen treatment improved WM performance during maze acqui-
sition, without affecting reference memory performance; scopol-
amine treatment impaired WM, but not reference memory, while
estrogen prevented the impairment of WM by scopolamine. A re-
cent paper of Gibbs and Johnson (2008) reported substantial sex
differences in the effects of gonadectomy and hormone replace-
ment on spatial working and reference memory in male and female
rats. An interesting direction of this field is the idea that estrogens
may influence learning strategy, independent from memory.
Furthermore, both physiologically low and moderate doses of
estradiol replacement improved the capability of ovariectomized
rats to handle increasing amounts of WM information, when the
216
demand on an animal’s WM system was restricted to one to four
elements of information. However, when the demand on the WM
system was increased to six elements of information, physiologi-
cally moderate doses of estrogen replacement provided the maxi-
mum benefit, even beyond that of intact females.
Moreover, it was reported that estrogen can prevent deficits in
spatial WM induced by neurotoxin treatments aimed to mimic the
pathology of early AD.
Cholinergic and HF systems are closely linked to learning and
memory processes, and it can be predicted that estrogen has its
most profound effect on HF-dependent cognitive functions such as
learning and memory. In fact, estrogen enhances cholinergic func-
tion and the synthesis of acetylcholine in basal forebrain and the
cholinergic neurons projecting to the HF and cortex, and mediates
dendritic spine density in the hippocampal CA1 region. In humans,
the HF and adjacent anatomically related cortex play a crucial role
in the explicit encoding and consolidation of verbal and nonverbal
information into short-term memory. It has been speculated that
estrogen activity in HF might underlie the effects of HRT on mem-
ory in postmenopausal women. Estrogen receptors, as well as estra-
diol-concentrating neurons, were detected in the HF and entorhinal
cortex of rodents. Circulating estrogens have quantifiable effects
on neurotransmitter activities in HF where, for example, a low es-
trogen state increases serotonin transporter activity in the HF de-
spite an apparent reduction in serotonin transporter density; more-
over, a regulation of NMDA and GABA receptors has also been
reported. Estradiol administration in OVX rats produces increased
ChAT activity and high-affinity choline uptake in CA1 field. Even
though research has mainly focused on the medial temporal lobe
areas, these are not the only neuroanatomical regions important
for memory in humans. In fact, the PFC mediates a number of cog-
nitive processes that contribute to memory function, particularly
WM. WM represents an important function that has been strongly
linked to the PFC in humans and nonhuman primates. In general,
WM tasks require the temporary maintenance of significant infor-
217
mation in a readily accessible form, while concurrently processing
and integrating new information or actively performing manipu-
lations, re-orderings, or other active updates on the stored con-
tents of WM itself. In humans, WM represents the basis for many
cognitive functions, including reasoning, reading comprehension,
and mental calculations. Both nonverbal and verbal stimuli were
utilized in experimental tasks with a relevant WM component.
The important role of the PFC in WM was demonstrated after
lesion and electrophysiological techniques in monkeys, functional
neuroimaging techniques in healthy human volunteers, and local-
ized cortical excisions in human neurological patients. Taking into
consideration that, by definition, WM tasks intrinsically involve
both temporary retention of verbal or visual information and its ac-
tive manipulation, some researches have clarified that the require-
ment for active manipulation during WM tasks specifically recruits
activity in dorsolateral PFC. In contrast, passive storage processes
seem to depend on more posterior brain regions, as evidenced by
deficits in the immediate span for spatial or verbal information,
in patients with lesion of parietal or perisylvian cortex, and by
changes in functional cerebral activity in parietal and temporal re-
gions of healthy volunteers, during performance of neuroimaging
tasks that emphasize passive storage of information. Therefore, the
dorsolateral PFC, as part of the WM system, plays a critical role in
mediating the control processes required for the active manipula-
tion, or selective utilization of items contained in WM.
Several lines of research raised the possibility of estrogen’s
modulating effect on the PFC. In particular, analysis of human
brain specimens has revealed that in PFC estradiol concentrations
was approximately two times higher than in temporal cortex or
seven times higher than in HF, showing that the PFC is a principal
target for estrogen in the adult female brain. Animal studies report-
ed that estrogen influences the activity of several neurotransmitter
systems in the PFC. For example, a 56% reduction in ChAT and a
24% reduction in high affinity choline uptake in the frontal cortex
of female rats at 28 weeks post-OVX were found; this effect was
218
prevented or reversed in rats treated with hormone replacement.
Estrogen may also regulate neurotransmission in the PFC of non-
human primates. Remarkable increases in axons immunoreactive
for dopamine β-hydroxylase and 5-HT and reductions in the den-
sity of axons immunoreactive for ChAT and tyrosine hydroxylase
were observed in the dorsolateral PFC of adult rhesus monkeys,
following OVX. In OVX monkeys treated with estrogen, the densi-
ty of labeling was similar to hormonally intact controls, suggesting
that estrogen plays a role in maintaining cholinergic, noradrenergic,
serotonergic, and dopaminergic activity in the PFC. In addition, in
humans, neuroimaging studies using positron emission tomogra-
phy (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI) have
evidenced systematic differences in patterns of task-induced brain
activation in PFC, connected to differences in women’s estrogen sta-
tus, in a behavioural study conducted on rhesus monkeys, showed
that menopausal and postmenopausal females, compared to age-
matched but premenopausal females, exhibited an impairment of
performance on the WM Delayed Response task, commonly used
to assess PFC dysfunction in nonhuman primates. Taken together,
the neuroendocrine and behavioral data supply evidence to suggest
that estrogen is active in the PFC. In such a case, estrogen could
modulate cognitive functions mediated by the PFC in women.
Taking into account that the dorsolateral PFC is one of the ar-
eas of the frontal cortex where estrogen activity was demonstrated,
estrogen might contribute to WM function by modulating informa-
tion processing in the PFC. In order to verify the hypothesis that the
WM system is responsive to estrogen in women, designed a study
evaluating, in a group of postmenopausal women, two measures,
one verbal and one spatial, which strongly recruit the WM system
(Digit Ordering, Spatial Working Memory task). Their findings were
consistent with the hypothesis that estrogen is active within PFC
and it can influence functions, like WM, dependent on this region.
In agreement with the above findings, there is evidence of the
activation of PFC during the performance of WM tasks, and de-
crease of WM with increasing age. The integrity of both the PFC
219
and its complex neural circuitry, which consolidates input from
various modalities via cortical, subcortical, and limbic connections,
are critical to intact executive functions, an amalgamation of cog-
nitive processes that includes WM, besides directed attention, re-
sponse inhibition, dual task coordination, cognitive set switching,
and behavioral monitoring. Dopaminergic and serotonergic fibers
originating in the brain stem project to PFC and modulate the ex-
citability of prefrontal pyramidal neurons. Experimental reduction
of prefrontal dopamine in rhesus monkeys and naturally occurring
loss of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease are associat-
ed with deficits in WM. The D2 agonist bromocriptine improves
WM while D2 antagonist raclopride had a minor inhibitory effect.
Ovarian steroids are powerful modulators of the dopaminergic
neurotransmission. In monkeys ovariectomy reduces, while subse-
quent estrogen and progesterone replacement restores, the density
of axons immunoreactive for tyrosine hydroxylase in the dorsolat-
eral PFC. Ovariectomy also decreases the density of axons immu-
noreactive for ChAT and increases the density of fibers immuno-
reactive for dopamine β–hydroxylase. Estrogen replacement alone
attenuates these effects estradiol also decreases monoamine oxidase
(MAO), involved in the degradation of dopamine (McEwen, 2002).
3.1.1. Working memory for emotional facial expressions across
the menstrual cycle in young women
Facial expressions are non-verbal communicative displays
that are critical in social cognition, allowing quick transmission of
valence information to cospecifics concerning objects or environ-
ments. In particular, humans and non-human primates use facial
expressions to communicate their emotional state. This communi-
cation can be reflexive, as situations may induce emotions that are
spontaneously expressed on the face. In other cases, particularly in
humans, facial expressions may consist in volitional signals with
the aim of communicating, and not reflecting, the real emotional
state of the subject. Six basic emotions – happiness, sadness, anger,
220
fear, disgust and surprise – and their corresponding facial expres-
sions, are recognized across different cultures (Ekman, 1976) im-
aging studies, focusing on the localization of emotion processing
in the human brain, showed that different brain areas are activated
during the processing of different, distinct emotions. It was also
reported that not only subcortical areas, such as amygdala or bas-
al ganglia, but also cortical areas, mainly PFC, cingulate cortex,
and temporal cortices, are essential in emotion processing many
studies on emotion perception in faces have been concerned with
identifying those regions of the brain, whose damage give rise to
emotion perception deficits. This facial emotion recognition deficit
appears to be, at least in part, related to a more general problem
in cognitive functions including the categorisation, discrimination
and identification of facial stimuli, as well as deficits in other cog-
nitive processes, such as WM, which are impaired in the psychiat-
ric and neurological damages.
Physiological fluctuations in ovarian hormones across the
menstrual cycle allow for non-invasive studies of the effects of es-
trogen on cognition in young women and underlie a reliable pat-
tern of cognitive change across the menstrual cycle.
The cognitive performance in a WM task for emotional facial
expressions, using the six basic emotions (Ekman, 1976) as stimuli
in the DMTS, was evaluated in young women in the different phases
of the menstrual cycle, in order to point out possible differences re-
lated to the physiological hormonal fluctuations (Gasbarri, 2008).
Our findings suggest that high levels of estradiol in the follicular
phase could have a negative effect on delayed matching-to-sample
working memory task, using stimuli with emotional valence. More-
over, in the follicular phase, compared to the menstrual phase, the
percent of errors was significantly higher for the emotional facial
expressions of sadness and disgust. The evaluation of the response
times (time employed to answer) for each facial expression with
emotional valence showed a significant difference between follicu-
lar and luteal in reference to the emotional facial expression of sad-
ness. Our results show that high levels of estradiol in the follicular
221
phase could impair the performance of working memory. However,
this effect is specific to selective facial expressions suggesting that,
across the phases of the menstrual cycle, in which conception risk
is high, women could give less importance to the recognition of
the emotional facial expressions of sadness and disgust. This study
is in agreement with research conducted on non-human primates,
showing that fluctuations of ovarian hormones across the men-
strual cycle influence a variety of social and cognitive behaviors.
For example, female rhesus monkeys exhibit heightened interest
for males and enhanced agonistic interactions with other females
during periods of high estrogen levels (Lacreuse, 2007).
Moreover, our data could also represent a useful tool for
investigating emotional disturbances linked to menstrual cycle
phases and menopause in women.
3.1.2. Estrogen and working memory in rats
In recent years there has been an increase in the number of
the animal studies evaluating the effects of estrogen on learning
and memory, comparing estrogen replacement in ovariectomized
animals, most using the most potent estrogen, estradiol.
Most of those studies showed that a constant delivery of ex-
ogenous estrogen to ovariectomized rats influence memory per-
formance throughout radial arm maze (RAM) and Morris water
maze (MWM) acquisition. However, there were no works study-
ing intact female rats, without pharmacological and surgical treat-
ments, ovr a long period of time, across the estrous cycle. There-
fore, we analyzed the performances in a RAM task, dependent
upon working memory, and in a MWM task, dependent upon spa-
tial reference memory.
In the present study, we used gonadally intact females, and
concentrated our attention to the post-acquisition phase. To this
aim, we first trained the animals to reach the criterion in perform-
ing tasks, and than we submitted them to experimental phase
(Pompili et al, 2010).
222
We used two experimental protocols: in Experiment 1, which
assessed working and reference memory, we utilize a RAM with
four arms baited; in Experiment 2, which assessed spatial reference
memory, we utilize the MWM. The results obtained in our study
suggest that the endogenous fluctuation of estrogen, naturally pres-
ent across the different phases of estrous cycle of female rats, can
exert an influence over the performance of tasks utilized in the
present study to assess memory. In particular, in experiment 1, data
obtained during 20 cycles revealed no significant differences across
the estrous cycle for any measure of working and reference memo-
ry. However, errors sorted according to proestrus phase (when ste-
roid hormone are at peak levels) and estrous phase (when steroid
hormone are at their lowest levels) showed a trend evolution.
This trend evolution showed clearly that the means of work-
ing memory errors are higher during estrous for almost each cycle
of the 20 considered; on the contrary, the means of reference mem-
ory errors are higher during proestrus for almost each cycle of the
20 considered.
The experimental procedure of radial maze requires food
deprivation, which can disrupt the estrous cyc1es of female rodents.
In spite of attempts of promote cyc1icity we keep food restriction
to a minimum and we do not see major disruption of ovarian ac-
tivity. Moreover, male rats were housed in the same room with
females throughout the course of experiments to promote cyclicity.
In experiment 2, data obtained during 20 cycles showed that
the latencies (time to reach the hidden platform) were significant-
ly higher during proestrous phases compared to that of estrous
phase; also the distances (the length to reach the platform) were
significantly higher during proestrus phase compared to that of
estrous phase. These results showed that estrogen impaired spatial
reference memory.
Taking together, our data show that estrogen can have an ef-
fect on memory processes, and that this effect may be different in
relation to different kinds of memory.
One possible explanation is that the effects of estrogen on
223
cognition depend on the cognitive task used and reflect the differ-
ential involvement of brain regions recruited during the various
types of tasks utilized (Spencer et al., 2008).
It is well established that spatial learning and memory rely on
the integrity of HF and tasks designed to test hippocampal facul-
ties in rodents include MWM navigation and baited RAM tests of
working and reference memory.
A variety of studies conducted in several different laborato-
ries indicate that estrogen induce morphological, physiological
and chemical changes in HF (McEwen, 2002). Therefore, it is not
surprising that behaviours relying on intact hippocampal function
will be sensitive to estrogen. In fact, estrogen receptors are located
in CA1, CA3, and the dentate gyrus. In situ hybridization studies
revealed that although both the receptor-alpha mRNA and the re-
ceptor-beta mRNA are expressed in the hippocampus, estrogen
receptor-beta mRNA was more abundant.
The density of dendritic spines in dissociated hippocampal
neurons grown in culture doubled following exposure to estradiol.
The density of dendritic spines on pyramidal neurons in the CA1
region and the density of synapses in the stra¬tum radiatum of
CA1 varies with plasma estrogen levels in female rats. Rats in late
proestrus, when estrogen is high, have 30% higher spine densities
in the CA1 region than rats in late estrus, when estrogen is low.
Proestrus rats, compared to rats in the estrus phase, have also a
higher proportion of “mushroom” shaped spines (Gonzalez-Bur-
gos et al., 2005), widely believed to be a stronger, more mature
subset of spines.
Therefore, during the 4-day rat estrous cycle a natural fluctua-
tion of spine density and shape occur, in response to fluctuating lev-
els of gonadal hormones, and similar results were reported follow-
ing administration of exogenous hormones to ovariectomized rats.
Many studies indicate that the increase of synapse and spine
density in CA1 pyramidal cells is mediated by N-methyl-D-Aspar-
tate (NMDA) receptors. Estradiol treatment increased the sensitiv-
ity of CA1 pyramidal cells to NMDA receptor-mediated synaptic
224
input, and this sensitivity positively correlated with dendritic spine
density. Furthermore, the administration of exogenous estrogen to
ovariectomized rats and the elevated levels of endogenous in the
proestrus were associated with enhanced induction of long-term
potentiation in CA1.
Acetylcholine is considered a basic neurotransmitter in the
regulation of learning and memory. The medial septum, the hor-
izontal limb of the diagonal band and the nucleus basalis mag-
nocellularis expressed estrogen receptor immunoreactivity for 50-
80% of the cholinergic neurons in doubling labelling experiments.
The basal forebrain contains cholinergic neurons that project
to cerebral cortex and HF, where they play an important role in
cognitive function. A great deal of eveidence suggests that estradiol
enhances the affinity choline uptake and activity choline acetyl-
transferase (ChAT) in the basal forebrain and two of its projec-
tion areas (the CA1 hippocampal field and the frontal cortex) and
modulate acetylcholine release in the HF and overlying cortex.
Additionally, high affinity transport of the precursor, choline,
was reduced in the frontal cortex and HF following ovariectomy,
an effect reversed by estrogen replacement. Furthermore, several
studies have reported that the effects of estradiol on the choliner-
gic system and cognitive function diminishes with time following
loss of ovarian function.
Many studies show a relationship between the ability of es-
tradiol to influence cholinergic neuro-transmission and to induce
changes in CA1 of the hippocampus.
In our study, estrogen selectively improved working memory,
but not reference memory, during post-acquisition performance of
a radial maze task with four baited and four unbaited arms. There
is growing evidence that estradiol enhances working memory, but
not reference memory Moreover, water maze performances showed
that estrogen have a negative effect on spatial reference memory.
The results of many studies show that high levels of estradiol
are associated with an improvement of performance on working
memory tasks.
225
 By contrast to the positive effects of estrogen on working 4. Conclusions
memory, several studies reported that elevated levels of endoge-
The past two decades have seen an explosion of research on
nous or exogenous estradiol impaired or had no effect on tasks de-
the roles of hormones on cognition, and much progress has been
pendent primarily on spatial reference memory, such as the WM.
made, evidencing that ovarian hormones, particularly estrogen,
Furthermore, estradiol replacement in ovariectomized rats
are detrimental for cognitive function, affecting brain areas crit-
had no effect on arm choice accuracy in reference memory version
ical for cognitive function, such as the HF and prefrontal cortex.
of a radial arm-maze task.
The findings reported in this review could contribute in clari-
Why does estrogen differentially affect working and spatial
fying the role of the steroid hormone estrogen in the modulation of
reference memory?
some aspects of emotion and cognitive activity, including learning
One possible explanation is that estrogen may affect differ-
and memory processes. The knowledge of neurobiological param-
entially working and spatial reference memory because receptors
eters of the relationship between estrogen, cognition and emotion
for this hormone are located on cholinergic neurons in the medial
may be useful to develop therapies for the treatment of distur-
septum and horizontal limb of the diagonal band, basal forebrain
bances related to the phases of menstrual cycle and to attenuate
structures that send the majority of cholinergic input to the hip-
or prevent cognitive decline in older women, the fastest growing
pocampus. Many studies showed that the medial septum is criti-
segment of the population in industrialized countries. However,
cally involved in working memory function, but does not regulate
although this review showed that much has been learned about the
reference memory. Infact, lesions of the basal forebrain produced
effects of estrogen on cognition, many critical questions remain for
by the cholinergic immunotoxin 192 IgG-Saporin induce perfor-
future investigation.
mance impairments in spatial working memory tasks, but not in
spatial reference tasks.
In conclusion, if estrogen affect learning and memory perfor-
mance acting on basal forebrain cholinergic neurons that project to
the HF, the impact of this hormone on working memory without an
effect on reference memory is not surprising. The results of our long-
term study support the hypothesis that the physiological fluctuation
of estrogen that occur during the estrous cycle can differentially af-
fect the performance on working and reference memory tasks.
Further studies are required and our understanding of the role
of estrogen on task of learning and memory should be considered
within the context of its effects in brain areas, which play a role on
learning and memory, including both hippocampal and extra-hip-
pocampal areas.

226 227
References
1. Ekman P, Friesen WV. Pictures of facial affect. Palo Alto, CA:
Consulting Psychologists Press. 1976.
2. Fader AJ, Johnson PEM, Dohanich GP. Estrogen improves work-
ing but not reference memory and prevents amnestic effects of sco-
polamine on a radial-arm maze. Pharmacol. Biochem. Behav. 1999;
62:711-717.
3. Frye CA, Duffy CA, Walf AA. Estrogens and progestins enhance
spatial learning of intact and ovariectomized rats in the object
placement task. Neurobiol. Learn. Mem. 2007; 88: 208–216.
4. Gasbarri A, Pompili A, d’Onofrio A, Cifariello A, Tavares MC,
Tomaz C (2008a). Working memory for emotional facial expres-
sions: role of the estrogen in young women. Psychoneuroendocri-
nology 2008a; 33:964-72.
5. Gasbarri A, Pompili A, d’Onofrio A, Tostes Abreu C, Tomaz C,
Tavares MC. Working memory for emotional facial expressions:
role of the estrogen in human and non-human primates. Rev. Neu-
rosci. 2008b; 19:129-148.
6. Genazzani AR, Pluchino N, Luisi S, Luisi M. Estrogen, cognition
and female ageing. Hum. Reprod. Update. 2007; 13:175-87.
7. Gibbs RB, Johnson DA. Sex-specific effects of gonadectomy and
hormone treatment on acquisition of 12-arm radial maze task by
Sprague Dawley rats. Endocrinology. 2008; 149(6):3176-83.
8. Gibbs RB, Gabor R, Cox T, Johnson DA. Effects of raloxifene
and estradiol on hippocampal acetylcholine release and spatial
learning in the rat. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 741-748.
9. Gonzalez-Burgos I, Alejandre-Gomez M, Cervantes M. Spine-
type densities of hippocampal CA1 neurons vary in proestrus and
228
estrus rats. Neurosci. Lett. 2005; 379, 52-4.
10. Lacreuse J, Martin-Malivel HS, Herndon JG, Effects of the
menstrual cycle on looking preferences for faces in female rhesus
monkeys. Anim. Cogn. 2007; 10(2):105-15.
11. Luine VN. Sex steroid and cognitive function. J. Neuroendocri-
nol. 2008; 20, 866-72.
12. McEwen B. Estrogen actions throughout the brain. Recent
Prog. Horm. Res. 2002; 57:357-384.
13. McEwen BS. Stress, sex, and neural adaptation to a changing
environment: mechanisms of neuronal remodeling. Ann N Y Acad
Sci. 2010; 1204 Suppl: E38-59.
14. McGaugh JL. Memory--a Century of Consolidation. Science
2000; 287:248-251.
15. Pompili A, Tomaz C, Arnone B, Tavares MC, Gasbarri A.
Working and reference memory across the estrous cycle of rat:
a long term study in gonadally intact females. Behavioural Brain
Research 2010; 213:10-18.
16. Pompili A, Arnone B, Gasbarri A. Estrogens and memory in
physiological and neuropathological conditions. Psychoneuroen-
docrinology 2012; 37:1379-1396.
17. Shafir T, Love T, Berent-Spillson A, Persad CC, Wang H, Reame
NK, Frey KA, Zubieta JK, Smith YR. Postmenopausal hormone
use impact on emotion processing circuitry. Behav Brain Res.
2012; 226(1):147-53
18. Sherwin BB. Estrogen and cognitive function in women. Endo-
cr. Rev. 2003; 24: 133–151.
19. Spencer JL, Waters EM, Romeo RD, Wood GE, Milner TA,
229
McEwen BS. Uncovering the mechanisms of estrogen effects on
hippocampal function. Front. Neuroendocrinol. 2008; 29:219-37
20. Squire LR. Memory and brain systems: 1969–2009. J. Neuro-
sci. 2009; 29:12711–12716.
230
Sobre os Autores
Antonella Gasbarri
Full Professor.
Department of Applied Clinical and Biotechnologic Sciences,
University of L’Aquila, Italy
European Center for Brain Research, Santa Lucia Foundation
IRCCS, Rome, Italy.
Referee for the following journals: Acta Neurol Scandinav, Ar-
quivos de Neuro-Psiquiatria, Behav & Neur Biol (Neurobiol Learn&
and Mem), Behav Brain Res, Biochem & Behav, Brain Res, Cerebral
Cortex, Cognition and Emotion, Curr Pharml Design, Emotion, Ge-
nomics, Front Behav Neurosci, Hippocampus, Industrial Health, Jnl
Alzheimer’s Disease, Jnl Enz Inhib & Med Chem, Neurosci Prot,
Peptides, Pharmacol Reports, Pharmacology, Psychoneuroendocri-
nology, Salud UIS – Referee for the evaluation of Research Programs
(Italian Ministry of Research): PRIN, PON, FIRB.
Assunta Pompili
Full Professor.
Department of Applied Clinical and Biotechnologic Sciences,
University of L’Aquila, Italy.
European Center for Brain Research, Santa Lucia Foundation
IRCCS, Rome, Italy.
231
As bases neurológicas
do ego, Id e superego
Euclides Maurício Trindade Filho20

D
esde que a consciência apareceu nos seres humanos, algu-
mas perguntas referentes à sua origem surgiram; algumas
delas foram respondidas em função do desenvolvimento
das ciências, principalmente as ciências biológicas. Nos dias atuais,
sabemos com exatidão como ocorre a reprodução humana a partir
dos conhecimentos sobre fecundação e desenvolvimento embrioná-
rio, como ocorre a diferenciação embrionária que dá origem aos
diversos tecidos e órgãos, como as características genéticas são de-
terminadas e transmitidas, principalmente a partir dos estudos de
Mendel e da descoberta da estrutura dos ácidos nucleicos. Conhece-
mos também os mecanismos fisiológicos dos diversos sistemas bio-
lógicos: como eles se formam, como são amadurecidos e, inclusive,
podemos conhecer os diversos mecanismos que levam às suas dis-
funções. No campo da Física, passamos de uma compreensão base-
ada fundamentalmente em princípios teológicos, que considerava a
Terra como centro do universo para uma compreensão científica que
a coloca como elemento secundário e minúsculo dentro do cosmo.
No entanto, três questões continuam sem uma resposta efe-
tiva e completa: como surgiu o universo? Como surgiu a vida?
Como surge a consciência?
A primeira questão parece ser a mais difícil de ser respondida.
Existem teorias lógicas e interessantes quanto a esse início, basea-
das fundamentalmente na constatação de que o universo está em
expansão contínua, o que pressupõe a sua origem a partir de um
20. Professor Adjunto da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas.

233
momento e um ponto único. No entanto, a distância entre o come-
ço e os dias atuais torna essa busca árdua em função da ausência
de instrumentos adequados para essa sondagem.
A segunda questão, quanto à origem da vida, também, com
certeza, não será respondida nos próximos anos. Apesar de a te-
oria da evolução ser amplamente aceita no meio científico, no
que se refere ao desenvolvimento das espécies, falta ainda algo de
concreto, uma descoberta singular, um experimento elegante que
não deixe dúvidas quanto à origem dos primeiros seres vivos. Por
outro lado, o desenvolvimento dos recursos tecnológicos à dispo-
sição das ciências nos últimos anos permite-nos imaginar que a
resposta para a última pergunta é uma questão de tempo.
A terceira questão, saber como surge a consciência, é o tema
candente da Neurociência. A busca pelos mecanismos neurais res-
ponsáveis pela construção da mente tem sido objeto de pesquisas
de um número crescente de pesquisadores em todo o mundo. O es-
tudos dos princípios neurofisiológicos dos neurônios e, principal-
mente, o estudo dos mecanismos associativos dos neurônios den-
tro das chamadas redes neuronais têm contribuído enormemente
para o entendimento de como esses processos levam à subjetivida-
de contida em nossas mentes. Por outro lado, a questão de como
a consciência surgiu ao longo das espécies é mais tangível e razo-
avelmente aceita no meio científico. Essa questão foi inicialmente
abordada do ponto de vista filosófico no tocante à causalidade das
unidades do universo.
A natureza possui dois componentes: a matéria e a ideia (em
uma acepção científica) ou espírito, como é mais intuitivamente
entendido, em uma linguagem mais popular. A matéria é o elemen-
to palpável, concreto, mensurável e constituído fundamentalmente
de átomos. A ideia, por outro lado, é o elemento subjetivo, sem
corpo, representado pelo pensamento, pelos sentimentos e pela
própria autoconsciência. Esta última entendida como a capacidade
que apenas os humanos têm de perceber a sua existência concreta,
espacialmente e temporalmente definida. Os outros animais não
têm essa capacidade. Eles nascem, desenvolvem-se, reproduzem-se
234
e morrem, mas não são capazes de perceber todos esses processos,
isto é, não fazem uma história de si mesmo. Durante muitos anos
– E por que não dizer nos dias atuais? –, o pensamento humano
foi e está dividido em duas correntes: o idealismo e o materialismo.
A corrente idealista advoga que a primazia é da ideia. A ideia é o
elemento primário, gerador da matéria, o elemento secundário. To-
das as religiões têm como fundamento filosófico o idealismo. Nas
diversas religiões, deuses (ou Deus) criaram (ou criou) toda a ma-
téria. Assim, uma ideia, ou seja, Deus, é o responsável pela criação
do universo. Nessa concepção, a consciência seria o espírito, que
teria vida própria e sobreviveria à finitude do corpo. Os defensores
da concepção materialista, por outro lado, pensam de forma opos-
ta. Acreditam que a matéria é o elemento primário e o responsável
pelo surgimento da ideia ou espírito. Os defensores dessa concep-
ção advogam que foi o desenvolvimento do corpo, em especial
do sistema nervoso dos mamíferos, que possibilitou esse salto de
qualidade que gerou a autoconsciência. Dessa forma, a evolução
que ocorreu no sistema nervoso humano criou as condições para
que um arranjo neuronal específico pudesse gerar esse elemento
subjetivo conhecido como a mente. Descartes, no século XVII, ten-
tou conciliar essas duas correntes, criando o chamado dualismo.
Nessa concepção, tanto a matéria quanto a ideia ou espírito seriam
os elementos primários, e não existiria causalidade entre eles. Os
dois teriam vidas independentes, podendo interagir entre si. No en-
tanto, a possibilidade dessa interação nunca foi comprovada cien-
tificamente, por mais que alguns físicos tentassem infrutivamente
encontrar uma solução para esse dilema do dualismo.
Na área científica, a visão idealista como geradora da cons-
ciência nunca foi ampla e efetivamente defendida como geradora
da consciência. Apesar de um grande número de pesquisadores se-
rem religiosos, a maioria deles não utilizava os princípios religiosos
para explicar a origem da consciência. O que sempre existiu na
área científica foi a disputa entre os partidários da corrente locali-
zacionista, que advoga que áreas específicas do sistema nervoso são
responsáveis por comportamentos específicos, e os generalistas, que
235
defendem que os diversos comportamentos são frutos do trabalho
global do sistema nervoso. Apesar de vários pesquisadores terem
contribuído para a solução desse debate, o pêndulo oscilou para
o lado dos partidários da concepção localizacionista, a partir dos
trabalhos do médico francês Jean Paul Broca. Paul Broca era mé-
dico do Hospital Salpetriere, em Paris, e sob seus cuidados existia
um paciente de nome Leborgne, que apresentava um distúrbio da
expressão da fala. Apesar de conseguir entender a linguagem, ele
apresentava uma estereotipia e geralmente respondia aos questio-
namentos utilizando a palavra “tan”. Quando esse paciente mor-
reu, Paul Broca examinou o seu cérebro e constatou uma enorme
lesão ocupando toda a parte inferoposterior do lobo frontal esquer-
do. Portanto, Paul Broca, já no século XVIII, deixou bem claro que
a região posteroinferior do lobo frontal esquerdo é determinante
para a nossa expressão da fala. Quatro anos depois, Karl Werni-
cke, um médico alemão, apresentou casos opostos aos de Broca.
Eram pacientes que não conseguiam entender a linguagem falada,
embora apresentassem uma fala construída corretamente, porém
prolixa e sem sentido. Essa descoberta foi seguida por outras que
demonstraram, de forma inequívoca, a associação entre áreas cor-
ticais e comportamentos, como: motores, sensoriais específicos (vi-
suais, somestésicos, gustativos, gustativos e auditivos), memória e
atenção. Nos dias atuais, está amplamente estabelecida tanto é que
os médicos, particularmente os neurologistas, utilizam semiologi-
camente esses conhecimentos para, durante o exame clínico, fazer
o diagnóstico topográfico da área neurológica lesionada.
Embora ainda não exista um método elegante de perscrutar
os mecanismos nervosos da geração da consciência, é possível tra-
çarmos algumas hipóteses a partir do estudos de pacientes que so-
breviveram a lesões traumáticas neurológicas e a lesões provoca-
das pelos médicos com propósitos terapêuticos. A literatura médi-
ca é rica em casos clássicos de pacientes que sobreviveram a lesões
neurológicas, espacialmente bem definidas, e desenvolveram alte-
rações específicas do comportamento. Da mesma forma, existe his-
tórico de ablações neurológicas cirúrgicas empreendidas pelos mé-
236
dicos que visavam a corrigir um quadro clínico específico, mas que
resultaram em desastres na vida pessoal dos pacientes; entretanto,
redundaram em contribuições históricas fundamentais para o en-
tendimento do funcionamento sistema nervoso. Como exemplo,
citamos de início o caso do paciente Henry Gustaf Molaison, mais
conhecido como paciente HM. Este paciente sofreu um traumatis-
mo craniano ao cair de uma bicicleta quando tinha 5 anos. A partir
desta idade, começou a apresentar crises epilépticas do tipo parcial
complexa. Essas crises aumentaram em frequência e não respon-
diam à medicação antiepiléptica. Quando ele completou 27 anos,
sua vida estava socialmente destruída, pois apresentava mais de 50
crises ao dia, mesmo sob medicação. Foi então que seus médicos,
sabendo que as crises eram geradas por focos epilépticos localiza-
dos nos lobos temporais, decidiram fazer uma cirurgia radical
nunca antes realizada. O paciente foi submetido à ressecção das
regiões mediais de ambos os lobos temporais. Como resultado da
cirurgia, o paciente teve uma melhora considerável das crises epi-
lépticas. Por outro lado, aconteceu uma alteração desastrosa para
o paciente, a qual comprometeu indelevelmente a sua qualidade de
vida: a perda da capacidade de formar novas memórias explícitas
ou declarativas. Perdeu a capacidade de lembrar conscientemente
de tudo e de todos com quem entrava em contato após a cirurgia,
tendo sido preservadas, contudo, todas as memórias gravadas até
o momento da cirurgia. Assim, apesar desse resultado desastroso
para a vida do paciente, a ciência teve uma contribuição gigantes-
ca, pois ficamos sabendo da importância do lobo temporal, em
particular do hipocampo, nos processos de consolidação da me-
mória. No caso dos processos geradores da consciência, um outro
procedimento médico-cirúrgico realizado também resultou em in-
formações importantes para o seu entendimento. É o caso das ci-
rurgias de comissurotomias, ou seja, a secção do corpo caloso. O
corpo caloso é um compacto e grosso feixe de fibras nervosas que
conecta um hemisfério ao outro, permitindo que o indivíduo exe-
cute ações coordenadas utilizando-se de funções diferentes locali-
zadas em cada hemisfério. Desde os anos 40, pacientes epilépticos
237
com crises resistentes à medicação têm sido submetidos à cirurgia
de secção do corpo caloso. A calosotomia é eficiente em mais de
70% dos casos, com excelentes resultados em crises tônicas, atôni-
cas, tônico-clônicas generalizadas e frontais com bissincronia se-
cundária. Como resultado, as crises diminuem em frequência e,
quando surgem, ficam limitadas a uma das metades do corpo, sem
perda da consciência. No entanto, desde as primeiras cirurgias, al-
guns pacientes começaram a apresentar um comportamento estra-
nho que, no entanto, ajudou na formulação de uma teoria científi-
ca da consciência. Esse comportamento estranho ficou conhecido
como síndrome da desconexão hemisférica, mas já havia sido rela-
tado, na literatura científica, como síndrome da mão alienígena.
Os pacientes com essa síndrome apresentavam atividades motoras
simples ou complexas da mão esquerda que estavam sem seu con-
trole volicional. A mão esquerda fazia movimentos independentes
ao propósito e que, muitas vezes, eram opostos à vontade do indi-
víduo. Os indivíduos tinham a percepção consciente de que a mão
esquerda estava atuando sem seu controle consciente, o que lhes
conferia uma sensação angustiante de estranheza. A mão esquerda
chegava, às vezes, a machucar o rosto dos pacientes ou a tentar
impedir que a mão direita realizasse uma ação proposital. Esse
comportamento deixava bem claro que o hemisfério direito, con-
trolador dos movimentos da mão esquerda, estava atuando por
conta própria sem a influência do hemisfério esquerdo e, sobretu-
do, sem a influência do “eu” consciente do indivíduo. Para esclare-
cer esse comportamento, alguns pacientes foram colocados senta-
dos diante de uma mesa com uma tela dividida em duas metades:
direita e esquerda. Nessas telas, eram apresentadas, durante alguns
milissegundos, uma palavra ou uma imagem em cada metade, as-
segurando que as informações apresentadas em cada metade fos-
sem enviadas apenas a um hemisfério. Assim, quando uma imagem
era projetada na metade direita da tela, essa informação era con-
duzida, em função da decussação das vias visuais, apenas para o
hemisfério esquerdo, e, quando a imagem era projetada na metade
esquerda da tela, a informação era conduzida para o hemisfério
238
direito. A mesa de estudo possuía ainda uma espécie de gaveta,
também dividida em dois compartimentos, onde eram colocados
objetos aos quais os pacientes tinham acesso apenas através das
mãos. Quando aparecia na metade direita da tela uma palavra ou
um objeto, o paciente prontamente pronunciava a palavra ou o
nome do objeto. A informação era conduzida para o hemisfério
esquerdo, que conscientemente respondia à pergunta. No entanto,
quando a palavra ou o objeto era apresentado na metade esquer-
da, o indivíduo ficava calado e, quando instado pelo pesquisador
para que respondesse, pronunciava uma palavra ao acaso, nunca
acertando o nome real da palavra ou do objeto apresentado. Quan-
do uma palavra ou imagem carregada de conteúdo emocional era
apresentada na metade esquerda da tela, os pacientes continuavam
sem identificar a palavra ou o objeto; no entanto, ficavam emocio-
nalmente perturbados. Inicialmente, os pesquisadores imaginavam
que a falta de resposta pelos pacientes era fruto da incapacidade
deles de utilizar a maquinaria da fala, localizada no hemisfério es-
querdo, à qual o hemisfério direito não teria acesso por causa do
corte das fibras do corpo caloso. No entanto, quando os pacientes
eram questionados sobre o que havia sido projetado, eles diziam
que não sabiam, pois não tinham visto nada. Por outro lado, quan-
do a imagem projetada era de um objeto igual ao que havia na
gaveta do lado esquerdo, o indivíduo pronta, mesmo involuntaria-
mente, segurava o objeto com a mão esquerda e o apresentava.
Esses resultados mostraram que a ausência de resposta sobre as
informações que chegavam ao hemisfério direito não era simples-
mente porque os indivíduos não conseguiam falar através do he-
misfério direito; a questão era que o indivíduo, ou seja, o seu “eu”
consciente não teve acesso à informação. Por outro lado, a respos-
ta deixa claro que o hemisfério direito teria uma consciência pró-
pria, capaz de interpretar um estímulo e elaborar uma resposta
adequada embora essa resposta fosse geralmente de pequena com-
plexidade. Essa consciência, por não ter acesso ao instrumental da
linguagem, localizada no hemisfério esquerdo, ficava impossibili-
tada de falar, mas respondia prontamente, utilizando-se de outras
239
formas de comunicação. Alguns pacientes, no entanto, eram capa-
zes de fazer pequenas associações utilizando esse hemisfério direi-
to. Por exemplo, quando apresentada ao hemisfério direito a ima-
gem de uma paisagem com neve, alguns pacientes escolhiam com a
mão esquerda uma pá, mostrando que ele havia reconhecido a
imagem e escolhido um objeto que tivesse uma relação com a ima-
gem, no caso a pá que era utilizada para fazer a retirada da neve.
Esses resultados, portanto, deixam bem claro que nós possuímos
duas mentes independentes: uma localizada no hemisfério esquer-
do, e outra localizada no hemisfério direito. A primeira nos permi-
te acesso consciente e é a responsável pelo que nós somos, ou seja,
representa o “eu consciente” ou, utilizando o conceito freudiano,
representa o nosso ego. A outra é normalmente inacessível cons-
cientemente e representa um eu obscurecido, desconhecido, ou o
“eu inconsciente”, que representaria o id proposto por Freud. Do
ponto de vista anatômico, fica bem claro que o “eu consciente”
estaria localizado no hemisfério esquerdo, enquanto que o “eu in-
consciente” estaria localizado no hemisfério direito. No entanto,
em quais regiões especificamente dos dois hemisférios estariam lo-
calizadas essas duas mentes?
A área heteromodal temporo-occiptoparietal (TOP), localiza-
da nos giros angular e supramarginal, parece ser uma área funda-
mental no processo de construção da mente. A área TOP do he-
misfério esquerdo fica localizada na confluência de área sensoriais
importantes para o processo de unidade conceitual. A área TOP do
hemisfério esquerdo é uma região aglutinadora das informações
provenientes das áreas sensoriais olfativas, gustativas, somestési-
cas, auditivas e visuais, sendo capaz de unificar as informações em
um conceito único. A área TOP do hemisfério esquerdo é respon-
sável pela capacidade que nós temos de entender o significado da
linguagem. As informações sonoras captadas pelas nossas orelhas
são conduzidas até a área auditiva primária. Daí, as informações
sonoras de natureza linguísticas são enviadas até a área de Werni-
cke, que é parte da área auditiva secundária, onde as informações
são transformadas em traços, capazes de serem interpretados se-
240
manticamente pela área TOP. Portanto, a área TOP do hemisfério
esquerdo é que nos permite reconhecer o significado das palavras
e nos permite entender a fala. A fala, por sua vez, é elemento base
do pensamento. Dessa maneira, faz sentido imaginarmos que a
área TOP do hemisfério esquerdo seja a estrutura central no mó-
dulo nervoso responsável pela consciência. Poderíamos então di-
zer, tomando emprestados os conceitos emitidos por Freud, que o
nosso ego é estruturado organicamente na área TOP do hemisfério
esquerdo. Vale ressaltar que estamos utilizando unidades concei-
tuais de Freud, mas isso não quer dizer defender ou corroborar
qualquer interpretação da mente advinda da psicanálise. Por outro
lado, nós sabemos que existe uma área TOP correspondente no he-
misfério direito. Essa área, embora menor e menos desenvolvida,
também é uma área heteromodal e, portanto, está conectada com
as áreas sensoriais correspondentes do hemisfério direito. Assim,
poderíamos afirmar que nós temos uma outra mente, isto é, um
outro eu localizado na área TOP do hemisfério direito. Essa hipó-
tese parece inicialmente despropositada, uma vez que nós temos
uma percepção unitária da nossa mente. Nós não nos sentimos
duplos; a nossa mente nos proporciona ter uma história única e,
portanto, fazermos um conceito único de nós mesmos. Mas, se é
assim, o que acontece com a área TOP do hemisfério direito? Será
que ela sofreu um processo de degeneração ou ficou atrofiada?
Será que a sua capacidade de gerar uma mente foi substituída plas-
ticamente por outras funções? Parece-nos que este não é o caso. O
que provavelmente acontece durante o nosso amadurecimento é
uma assimetria no desenvolvimento dessas duas áreas, motivada
pelos processos de aquisição e desenvolvimento da linguagem, que
é fundamental no desenvolvimento cognitivo, associado a um blo-
queio fisiológico obtido durante a evolução.
Pesquisas realizadas no século passado delinearam as linhas
gerais do desenvolvimento cognitivo humano. É geralmente aceito
que, durante o nosso desenvolvimento, passamos por quatro pe-
ríodos: período sensoriomotor, período pré-operacional, período
operacional concreto e período operacional formal.
241
 O primeiro período, que vai do nascimento até os dois anos, é
caracterizado pela ausência de linguagem, portanto, incapacidade
de a criança pensar simbolicamente. No lugar da simbolização,
existem os chamados esquemas, uma forma motora de representar
as coisas. Nesse período, a criança reage reflexamente às suas ne-
cessidades, e todo o aprendizado desse período é através de meca-
nismos implícitos. A criança é capaz de fazer imagens mentais que
lhe permitem responder adequadamente aos estímulos de várias
espécies. No entanto, essas imagens mentais são fundamentalmen-
te de natureza motora e sensorial.
No segundo período, o pré-operacional, que vai dos dois aos
seis anos, a criança começa a utilizar a linguagem e passa a ser
capaz de formar símbolos. Essa capacidade significa que a criança
pode entender que uma coisa possa representar algo diferente e
que não esteja presente. No início, essa representação se dá através
de outros objetos, mas, finalmente, passa a ser através das pala-
vras. No final desse período, a criança também demonstra uma
capacidade de agrupar as coisas e os objetos em classes. A criança
ainda é incapaz de utilizar o raciocínio e pensar de forma lógica e
dedutiva; já consegue nomear os objetos, mas não classificá-los, e
seus conceitos ainda são primitivos.
No terceiro período, o período operacional concreto, que vai
dos 7 aos 12 anos, a criança é capaz de fazer abstrações; no en-
tanto, essas abstrações são dependentes da experiência prévia das
crianças. A criança opera e age sobre o mundo concreto, real e
visível dos objetos e fenômenos. O pensamento da criança começa
a ter lógica, porém embasados no concreto. Elas são incapazes de
tirar conclusões baseadas em inferências, na experiência alheia ou
baseadas em situações hipotéticas.
Por fim, o último período, o período operacional formal, que
geralmente surge após os 12 anos, representa o período da maturida-
de cognitiva. Nesse período, a simbolização chega ao ápice, propor-
cionando ao indivíduo a capacidade de fazer raciocínios baseados
na pura abstração, utilizando conceitos, conclusões e experiências
prévias. A passagem para o período operacional formal, no entan-
242
to, não é automática, em função do envelhecimento. Para que esse
período seja alcançado, a escola tem um papel fundamental, pois a
sistematização e a hierarquização passadas por ela ajudam a per-
mitir que essa evolução atinja o seu ápice. Nós podemos observar
que aqueles indivíduos que não puderam frequentar a escola, ape-
sar de apresentarem uma grande sabedoria em função de suas ex-
periências, comportam-se e reagem como se estivessem no período
operacional concreto. Por outro lado, podemos dizer que todo esse
desenvolvimento cognitivo só ocorre pelo advento da linguagem.
Neste ponto, podemos agora chegar a algumas conclusões
que podem explicar a assimetria no desenvolvimento das áreas
TOP dos hemisférios direito e esquerdo. Como o instrumental da
linguagem fica localizado na maioria das pessoas no hemisfério
esquerdo, a sua área TOP utiliza as suas potencialidades permi-
tindo que o “eu esquerdo” possa evoluir, passando por todas as
fases possíveis do desenvolvimento cognitivo, atingindo o seu ápi-
ce, o observado no período operacional formal. Por outro lado,
a área TOP do hemisfério direito não tem acesso a esse apare-
lho linguístico e, portanto, é condenada a estacionar no período
sensoriomotor. Assim, podemos concluir que o desenvolvimento
evolutivo particular que ocorreu singularmente nos mamíferos,
com o surgimento de dois hemisférios permitiu que nos humanos
surgissem duas mentes: uma localizada no hemisfério esquerdo,
que evolui cognitivamente e assume o controle das ações do indi-
víduo que, em uma linguagem freudiana corresponderia ao ego, e
outra, localizada no hemisfério direito, condenada a viver no perí-
odo sensoriomotor e que também, na linguagem freudiana, seria o
correspondente ao id.
Essa formulação deixa bem claro o porquê das respostas es-
tranhas dos pacientes que sofreram comissurotomia calosa. Quan-
do a informação chegava ao hemisfério direito, sem acesso ao he-
misfério esquerdo, a área TOP desse hemisfério, embora com uma
mente infantil, era capaz de elaborar respostas simples, como iden-
tificar um objeto e prontamente responder através da ação motora
sobre os músculos sob seu controle.
243
 A esta altura da discussão, podemos fazer alguns comentá-
rios sobre o destino do “eu direito”. Será que ele realmente está
condenado a viver nos porões do nosso cérebro durante toda a
nossa vida? A observação dos casos de síndrome da desconexão
nos mostra que seria desastroso para nós ter as nossas ações sendo
dirigidas simultaneamente por duas mentes. Duas mentes diferen-
tes: uma adulta e outra infantil, o que nos deixaria frequentemen-
te expostos a situações embaraçosas. Mesmo que a mente direita
também pudesse se desenvolver e chegar ao período operacional
formal, as duas mentes poderiam ter opiniões diferentes ou até
mesmo divergentes, o que paralisaria as nossas ações por falta de
comando. Outro aspecto importante é que o hemisfério direito
especializou-se, durante a evolução, a trabalhar com informações
diferentes daquelas do hemisfério direito. É comum na nossa vida
diária encontrarmos ou sermos apresentados a pessoas que temos
a nítida impressão de já a termos visto, embora conscientemente,
nunca a tenhamos visto antes. Na verdade, nós já a vimos antes, o
que aconteceu é que a pessoa impressionou o nosso “eu direito”,
e este guardou a informação que não ficou acessível ao nosso “eu
esquerdo”. Da mesma forma, o hemisfério direito armazena infor-
mações referentes à prosódia da linguagem, assim o “eu direito”
pode utilizar essas informações para formar uma interpretação da
linguagem baseada na melodia da fala, possibilitando, assim, inter-
pretar um sentido diferente daquele que está explicito no sentido
literal das palavras, como as observadas nas ironias. Nos indiví-
duos normais, as informações armazenadas podem e devem ser
aproveitadas para que ele possa ter uma vida mais adaptada; no
entanto, o “eu direito” não deve, em hipótese alguma, assumir o
controle das ações do indivíduo. Felizmente, durante a evolução
do sistema nervoso, surgiram mecanismos que, nos indivíduos
normais, impede que o “eu direito” aflore e assuma o comando
das ações dos indivíduos. No entanto, esse bloqueio é retirado em
duas condições: uma nos indivíduos normais, que ocorre durante
o sono, particularmente durante o sono REM, e outra anormal,
que ocorre durante os surtos psicóticos.
244
Está bem estabelecido que, durante o sono, nós apresentamos,
de forma cíclica, duas fases: a primeira com a qual damos início
ao sono, convencionalmente chamada de fase NREM, e a segunda,
conhecida como fase REM. Essa abreviatura se refere à expressão
“movimento oculares rápidos” em inglês. A primeira fase é sub-
dividida em três períodos crescentes em função da profundidade
do sono. À medida que esses períodos progridem, o eletroencefa-
lograma (EEG) dos indivíduos é progressivamente substituído por
ondas lentas e de grande amplitude, existe uma desconexão senso-
rial, e ocorre uma diminuição do tônus muscular generalizado. No
sono REM, que corresponde a aproximadamente a 25% do sono
total o EEG é substituído por ondas de baixa amplitude e frequên-
cia mais alta, semelhante à observada na vigília; no entanto, o in-
divíduo continua desconectado sensorialmente do meio ambiente,
e ocorre uma atonia muscular esquelética generalizada poupando
apenas os músculos respiratórios e extrínsecos dos olhos. Quan-
do os indivíduos são acordados durante a fase REM, em 90%
das vezes afirmam que estavam sonhando, enquanto que, quando
acordados na fase NREM, em apenas 10% das vezes relatam a
presença de sonhos. No entanto, os sonhos relatados durantes as
duas fases apresentam diferenças significativas. Os da fase REM
são prolongamentos do pensamento, de natureza linguística, fu-
gidios, lógicos e com temas relacionados à vida diária. Os sonhos
da fase REM, pelo contrário, são vívidos, extremamente visuais,
pouco linguísticos, atemporais, emocionais e bizarros.
Diversas teorias surgiram, ao longo do tempo, para explicar
os mecanismos dos sonhos. No início, dominado por questões te-
ológicas, os sonhos eram entendidos como mensagens dos deuses.
Os nobres e, principalmente os reis, tinhas em suas cortes um inter-
pretador de sonhos, geralmente um sacerdote, que tinha a incum-
bência de interpretar os sonhos desses indivíduos. Principalmente
em situações limite, quando os reis precisavam tomar decisões im-
portantes para o reino, utilizavam a interpretação dos seus sonhos
por esses indivíduos para decidir o destino dos seus reinos. O nas-
cimento de Cristo, um dos fundamentos do cristianismo, é conhe-
245
cido como um ato anunciado através de um sonho. No entanto,
dando ênfase apenas às explicações de base científica, citaríamos a
psicodinâmica e as neurofisiológicas baseadas na consolidação da
memória e na ativação cortical. A primeira sugere que os sonhos
nada mais são que desejos reprimidos, geralmente de natureza se-
xual, que afloram durante o sonho. Como esses desejos não são
aceitos pelo indivíduo, principalmente pelo seu conteúdo, eles são
distorcidos e, portanto, aparecem de forma confusa. A segunda
defende a ideia de que o sonho é o resultado de processo de des-
carte das memórias armazenadas temporariamente no hipocampo.
Durante o sono o cérebro executaria um processo de filtragem,
enviando para o córtex cerebral as informações importantes e eli-
minando as informações irrelevantes. O cérebro, então, tentaria
dar lógica a esses fragmentos de memória, dando origem aos so-
nhos. A terceira teoria afirma que os sonhos são gerados, durante
o sono REM, por uma ativação aleatória, proveniente do tronco
encefálico. Durante o sono REM foi constatado, incialmente em
ratos, mas posteriormente em humanos, o surgimento de atividade
elétrica de grande amplitude, iniciando na ponte, propagando-se
para o tálamo e terminando nas áreas occipitais do córtex cere-
bral. Assim, os sonhos seriam o resultado da ativação aleatória e
casual de diversas áreas occipitais, o que explicaria o seu caráter
caótico e visual. Nessa teoria, os sonhos teriam como causa primá-
ria a ativação proveniente do tronco encefálico; o córtex cerebral,
com suas áreas cognitivas, teria um papel secundário, apenas ten-
tando dar coerência às imagens geradas pela ativação proveniente
do tronco encefálico. No entanto, levando em consideração o tema
deste texto, outra alternativa nos parece mais coerente.
Está bem estabelecido que os processos que levam à atividade
consciente necessitam da ativação do córtex cerebral. Portanto,
tanto o “eu esquerdo” quanto o “eu direito” só poderiam eclodir
em condições de intensa ativação cortical, como as observadas na
vigília e durante o sono REM. Durante a vigília normal, mecanis-
mos provenientes dos lobos frontais impedem que a área TOP do
hemisfério direito fique ativa, impedindo a eclosão do “eu direi-
246
to”. Durante o sono, por outro lado, essas regiões frontais ficam
inativas, permitido que o “eu direito” assuma o comando pelas
ações do indivíduo. Um dado importantíssimo nessa interpretação
é a constatação de que todo indivíduo que tem lesão na área TOP
do hemisfério direito não consegue mais sonhar. Dessa forma, o
sonho não seria mais do que atividade consciente do “eu direito”
governando momentaneamente as ações do indivíduo. Essa visão
explicaria a natureza visual, ilógica, atemporal e bizarra dos so-
nhos. Como foi comentado anteriormente, o “eu direito” ficou es-
tacionado na fase sensoriomotora do desenvolvimento cognitivo.
O “eu direito” é uma criança com menos de dois anos e, como tal,
tem um pensamento arcaico, baseado em imagens visuais e ainda
não adquiriu o conceito de tempo. O “eu direito” é incapaz de fa-
zer raciocínio lógico; assim, durante o sonho nós somos incapazes
apreender o absurdo das situações. Esse “eu direito” não consegue
dar linearidade aos acontecimentos, podendo sonhar com pessoas
que já morreram como se estivessem vivas.
A segunda condição na qual o bloqueio do cérebro sobre a
região TOP do hemisfério direito é retirado ocorre anormalmente
nos casos de surto psicótico. Há vários anos que as diversas áreas
das ciências que se devotam ao estudo do comportamento humano
já afirmavam as semelhanças entre os sonhos e os quadros psi-
cóticos. Durante o surto psicótico, os pacientes perdem o senso
crítico da realidade. Desenvolvem ideias delirantes, geralmente de
perseguição, sem base sólida que as justifiquem. Pensam e agem de
forma inapropriada socialmente. Agem de forma infantil, como se
não tivessem assimilado as normas sociais de boa conduta. Apre-
sentam um discurso incongruente e bizarro. A linguagem dos pa-
cientes é inapropriada, desarticulada e sem sentido, como se os
mesmos tivessem desaprendido a semântica das palavras. Apre-
sentam percepções estranhas de natureza visual e, principalmente
auditiva, as alucinações. O indivíduo afirma que está recebendo
ordens externas, incitando-o a fazer ações geralmente inadequa-
das. Na verdade, não seriam ordens externas, mas sim o “eu direi-
to” tentando instruir o “eu esquerdo” a cometer ações de acordo
247
com as suas convicções. Portanto, poderíamos afirmar que, duran-
te o surto psicótico, em virtude das alterações neuropatológicas, os
mecanismos cerebrais não conseguiram impedir que o “eu direito”
continuasse inibido durante a vigília e assim, os dois “eus” estão
despertos simultaneamente e cada um tentando manter o controle
do indivíduo. O grau de controle de cada eu neste momento resul-
taria nas diversas formas clínicas de esquizofrenia: controle total,
na forma hebefrênica, e parcial, na forma paranoide. Essa afir-
mação seria corroborada pelo achados de que as áreas cerebrais
ativadas e desativadas são semelhantes durante o sono REM e du-
rante o surto psicótico. Um achado marcante nessa proposição é
o fato de que quando os pacientes esquizofrênicos são privados de
sono, não apresentam o rebote para o sono REM, normalmente
observados nos indivíduos sadios. Esses resultados demonstram
que tais pacientes vivem em um estado semelhante ao sono REM,
mesmo quando estão em vigília, daí a ausência do rebote caracte-
rístico dos indivíduos normais. Foi observado também que a hipo-
ativação dos lobos frontais, em especial as áreas dorsolaterais dos
lobos frontais, encontradas durante o sono REM, também existe
em estados psicóticos, como na esquizofrenia.
Neste ponto da discussão, podemos colocar alguns aspectos
bioquímicos que corroboram com as ideias deste texto. Durante a
vigília, a ativação cortical ocorre à custa da ativação de neurônios
glutamatérgicos e colinérgicos provenientes da formação reticular
ativadora do tronco encefálico. Essa ativação cortical confere um
padrão eletroencefalográfico caracterizado pela dessincronização.
O EEG caracteriza-se por ondas de baixa amplitude com frequ-
ências acima de 14Hz. Predomina um padrão na banda espectral
β (15-30Hz), que é característica da vigília, aparecendo também
ondas na frequência γ (>30Hz) nas regiões com intensa atividade
cognitiva. Essas ações cognitivas são sustentadas por atividade in-
tensa dos neurônios monoaminérgicos contendo serotonina e nora-
drenalina, que seriam importantes para processos como a memória
e a atenção. Esta atenção estaria vinculada a uma grande ativação
das áreas dorsolaterais pré-frontais, que permitiriam o livre aces-
248
so das informações externas, chegando através das áreas primárias
às áreas de processamento heteromodal. Por outro lado, o sistema
dopaminérgico estaria hipofuncionante, pois o mesmo teria uma
ação inibitória sobre as regiões dorsolaterais pré-frontais. Duran-
te o sono NREM, a atividade cortical é reduzida gradativamente,
motivada pela redução da atividade dos neurônios glutamatérgicos
e colinérgicos. Simultaneamente, os neurônios noradrenérgico e se-
rotonérgicos silenciam, enquanto que os neurônios dopaminérgi-
cos mantém uma atividade basal de baixa intensidade, semelhante
à observada na vigília. Essa redução é refletida eletrograficamente
pelo aparecimento de ondas de frequência θ (5-12Hz), inicialmente,
e ondas Δ (<4Hz) de grande amplitude nos períodos posteriores da
fase NREM. Durante o sono REM, semelhantemente ao que ocor-
re durante os surtos psicóticos, a ativação cortical também ocor-
re sob a ação dos neurônios colinérgicos do tronco encefálico; no
entanto, essa atividade colinérgica é acompanhada por inativação
dos neurônios serotonérgicos e noradrenérgicos e pela ativação dos
neurônios dopaminérgicos. Dessa forma, os neurônios dopaminér-
gicos e as áreas dorsolaterais pré-frontais teriam um papel funda-
mental no processo de inibição-ativação da área TOP do hemisfé-
rio direito. Quando os neurônios dopaminérgicos ficam ativos, eles
bloqueiam as áreas dorsolaterais frontais que, por sua vez, reti-
ram a inibição sobre a área TOP do hemisfério direito. Quando os
neurônios dopaminérgicos ficam inativos, deixam de inibir as áreas
dorsolaterais frontais que voltam a inibir a área TOP direito como
normalmente ocorre na vigília sadia. Essas afirmações ganham sus-
tento com os achados de que indivíduos que foram submetidos à
leucotomia frontal, na qual as fibras dopaminérgicas frontais são
cortadas, não apresentam mais sonhos. Da mesma forma, indi-
víduos que são submetidos a tratamento com o uso de agonistas
dopaminérgicos, como no caso da doença de Parkinson, relatam
aumento da frequência de sonhos e apresentam até mesmo, aluci-
nações quando em vigília. Poderíamos assim afirmar que as regiões
pré-frontais dorsolaterais atuariam como um sistema liga-desliga,
permitindo, em momentos adequados, a ativação da área TOP do
249
hemisfério direito. Quando essa área está ativa, ela bloqueia ativi-
dade da área TOP direita, impedindo que o “eu direito” acorde, o
que deve acontecer na vigília sadia. Por outro lado, quando ela está
inativa, a área TOP do hemisfério direito deixa de ser inibida e,
portanto, essa desinibição permite que o “eu direito” possa acordar
e assumir o comando das ações do indivíduo, normalmente durante
o sono REM e, anormalmente, durante os surtos psicóticos. Por
outro lado, a atividade da área pré-frontal dorsolateral seria modu-
lada pela atividade cíclica dos neurônios dopaminérgicos mesolím-
bicos e mesocorticais. Quando eles estão ativos, provocam inibição
da área dorsolateral frontal e, quando estão inativos, provocam
desinibição da área dorsolateral, fato este observado tanto durante
o sono REM como durante os surtos psicóticos.
Essa discussão, aventando a possibilidade da existência de
dois “eus” em nosso cérebro com características de desenvolvi-
mento diferentes, de uma certa forma, é plausível com a formu-
lação de Freud sobre os conceitos de ego e id. O ego, consciente,
lógico, racional e abstrato, seria o resultado do desenvolvimento
do “eu esquerdo”, enquanto que, o id, infantil, não linguístico,
irracional e sensorial, seria resultado do pobre desenvolvimento
do “eu direito”. Se essas afirmações forem realmente verdadeiras,
seria possível encontrarmos áreas cerebrais responsáveis pelo o
que Freud chamou de superego? Os relatos obtidos de pacientes
que sofreram traumatismo craniano apontam para uma resposta
positiva para essa indagação. Começamos com o relato clássico
da Neurociência sobre o operário norte-americano Phineas Gage,
no século XIX. Esse indivíduo trabalhava em empresa construtora
de estradas que estava construindo uma rodovia em uma região
pedregosa, cujas pedras deveriam ser retiradas. O processo de de-
tonação das pedras era bastante artesanal em comparação com o
dos dias atuais. Inicialmente, era utilizada uma furadeira que per-
furava um orifício na pedra, onde eram colocados os explosivos.
Esses explosivos teriam que ser, em seguida, compactados, utili-
zando uma barra de ferro. No entanto, para evitar que o contato
da barra de ferro com os explosivos provocasse a sua ignição, era
250
colocada, no fundo do orifício, uma almofada, que suavizava o
impacto. Aconteceu, para infortúnio do operário, que alguém o in-
terrompeu após a colocação dos explosivos no orifício. Ao voltar,
à atividade não percebeu que faltava colocar a almofada e então
socou o explosivo diretamente com a barra de ferro. Houve então
uma violenta explosão que projetou a barra de ferro através do eu
crânio. O traumatismo destruiu partes importantes dos seus lobos
frontais, principalmente do lado direito. Mas, apesar da grave le-
são, o paciente sobreviveu ao traumatismo aparentemente bem.
No entanto, ocorreram mudanças radicais no seu comportamento.
Além de alterações da atenção e de funções executivas, ocorreu
uma alteração profunda no seu comportamento social. Antes, o
operário era uma pessoa educada, respeitadora dos bons costumes
e, após o acidente, tornou-se um indivíduo completamente ino-
portuno. Apresentava uma desinibição inapropriada, semelhan-
te ao que ocorre com os indivíduos quando estão embriagados.
A literatura médica é rica em casos semelhantes provocados por
traumatismo, degenerações ou tumores, todos eles acompanhados
por desinibição após o comprometimento dos lobos frontais. As-
sim, poderíamos afirmar que uma das atividades das regiões pré-
frontais seria atuar como um censor impedindo que agíssemos de
forma inconsequente ou incompatível socialmente. A região pré-
frontal seria uma espécie de local de armazenamento de regras
e padrões morais de comportamento, que seria consultada toda
vez que fossemos fazer uma ação. Durante toda a nossa vida, nós
somos ensinados a viver adequadamente do ponto de vista social.
Inicialmente a família, em seguida, os amigos e, principalmente, a
escola nos transmitem essas normas e regras, e elas são armazena-
das nas regiões pré-frontais, principalmente no hemisfério direito.
É um fato conhecido que o álcool tem atividade inibitória sobre
o sistema nervoso; no entanto, essa ação se dá mais rapidamente
nos lobos frontais e no cerebelo. A inibição cerebelar provoca um
padrão típico de alterações de equilíbrio que caracterizam o indi-
víduo embriagado. Por outro lado, a inibição frontal provoca um
comportamento de desinibição, que geralmente leva o indivíduo a
251
praticar atos socialmente inadequados, que eles não praticariam se
não estivessem sob o efeito do álcool.
É verdade que não podemos afirmar com absoluta segurança
que as hipóteses defendidas neste texto são verdades inquestio-
náveis; no entanto, o conjunto de conhecimentos adquiridos pela
Neurociência nos últimos anos e as discussões ardorosas, mas inte-
ligentes, que surgiram e surgirão, apontam para a possibilidade de
que a resposta à pergunta de como surge a mente e, consequente-
mente, a percepção da autoconsciência observada pelos humanos
esteja bem próxima[1-7].
252
Literatura recomendada
1. PIAGET, J. A Formação do Símbolo na Criança. Imitação Jogo e
Sonho Imagem e Representação. Rio de Janeiro: LTC, 1990.
2. GAZZANIGA, M. S.; IVRY, R. B.; MANGUN, G. R. Neuroci-
ência Cognitiva. A Biologia da Mente. 2. ed. Porto Alegre: Artmed,
2006. 768 p.
3. RHAWN, J. The Right Brain and the Unconscious: Discovering
the Stranger within. Michigan: Plenum Press, 1992.
4. MOTA, N. B.; RIBEIRO, S. T. G. Comparação entre sonhos
e psicose: do processamento de memórias aos déficits cognitivos.
Neurobiologia, Recife, v. 74, n. 3-4, p. 161-172, 2011.
5. SOLMS, M. Dreaming and REM sleep are controlled by dife-
rente brain mecanism. Behavioral and Brain Sciences, Cambridge,
v. 23, p. 793-1121, 2000.
6. FREUD, S. A interpretação dos sonhos. Rio de Janeiro: Imago,
2001.
7. SCARONE, S.; MANZONE, M. L.; GAMBINE, O.; KANTZAS,
I.; LIMOSANI, I.; D’AGOSTINO, A.; HOBSON, A. The Dream as
a model for Psychosis: An Experimental Approach Using Bizarre-
ness as a Cognitive Marker.. Schizophrenia Bulletin, Rockville, v.
34, n. 3, p. 515-22, 2008.
253
sobre o autor Reflections of a
Reproductive Physiologist
Euclides Maurício Trindade Filho (Living and Working in Two Hemispheres)
Possui graduação em Medicina (1981) pela Universidade Fe-
deral de Alagoas (UFAL), mestrado em Ciências Biológicas (Fisio- Desmond Philip Gilmore (Des Gilmore)21
logia) pela Universidade Federal de Pernambuco (1995) e douto-
rado em Neurociências pela Universidade Federal de São Paulo
(2000). Atualmente é Professor Adjunto da Universidade Estadual
de Ciências da Saúde de Alagoas, Colaborador da UFAL, Professor

B
Adjunto da Fundação Educacional Jaime de Altavila e Professor
orn in New Zealand of Irish descent, I was the first mem-
Adjunto da Faculdade de Alagoas. Tem experiência na área de Fi-
ber of our extended family to attend University. Soon after
siologia, com ênfase em Neurofisiologia, atuando principalmente
completing an undergraduate degree in Zoology at the Uni-
nos seguintes temas: eletroencefalografia, comportamento, epilep-
versity of Canterbury in Christchurch, I was awarded a New Zea-
sia, pilocarpina, depressão alastrante e serotonina.
land Government Scholarship to undertake a Ph.D. In late 1963 I
http://lattes.cnpq.br/8482346933128722
commenced my research, also at the University of Canterbury, on
the Australian brush-tailed possum (Trichosurus vulpecula). My
supervisor was Dr. Bernard Stonehouse, originally from England,
who has spent a life-time teaching and undertaking research, par-
ticularly in the Polar regions. The brush-tailed possum had been
introduced into New Zealand in the mid-nineteenth century be-
cause of its potential as a valuable fur producer. With no preda-
tors other than man, it quickly spread throughout the country to
become a major threat to forest and to a lesser extent farmland.
During my Ph.D., I examined various aspects of this marsupial’s
biology which led to 10 publications, the most important being a
finding that seasonal reproductive periodicity existed in the male
(as well as in the female) and that the animal’s prostate showed a
six-fold increase in size during the autumn breeding season (up to
200g) reflecting a marked rise in the activity of the interstitial tis-
sue of the testes (Gilmore, 1969). Moreover, both weight and body
fat deposits in the male possum dropped markedly with the onset

21. College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow G12 8QQ.
SCOTLAND

254 255
of the autumn breeding season. My research involved the spending
of long periods working in the field. Much of this time was spent
living in a caravan in various locations on Banks Peninsula near
Christchurch with trappers employed by the local Rabbit Board,
who provided me with an unending source of material (over a
thousand animals were dissected). The Rabbit Boards were origi-
nally set up in an attempt to reduce the rabbit population in New
Zealand and later also took on possum control by trapping, shoot-
ing and the use of poison. Interestingly, prior to European coloni-
zation, the country had little in the way of mammals. However, the
introduction of domestic animals, rabbits, hares, deer, possums,
wallabies and mustelids has played havoc with the ecology and
drastically reduced and in some cases exterminated the native bird
population, many being flightless.
Upon completing my Ph.D. I was offered a Post-doctoral Fel-
lowship, which I took up in 1968 at The Royal Veterinary Col-
lege in London in the Physiology Department there, headed by
Professor E.C. Amoroso (Amo). There I worked with Dr. Peter
McDonald, recently returned to England after several years car-
rying our research in California. Our work was largely concerned
with investigations into the sites of action in the rat brain of var-
ious anti-fertility compounds, using stereotaxic methods and the
intra-cerebroventricular injections of hypothalamic extracts (Mc-
Donald & Gilmore, 1971). This research took place in the days
shortly before gonadotropin releasing hormone (GnRH) had itself
been isolated and identified. It required visits to a local abattoir
and the use of a machete to remove the top of the skull of recently
slaughtered cattle and the surgical isolation of the hypothalamus
to prepare the extracts for use in our experiments. It was demand-
ing work in freezing conditions, and frequently resulted in blisters
and bruises to one’s hands! Other research demonstrated that dos-
es of estrogen, not greatly outside the physiological range, could
initiate and prolong vaginal diestrus in the rat up to and beyond
that of a normal pseudopregnancy. Living and working in London
during the late 1960s was a great experience, especially for a wide-
256
eyed young colonial from a far off country on the opposite side of
the world. Incidentally, a little time after I left the Royal Veterinary
College, Peter McDonald became the first to discover that sexual
differentiation of the male brain in rats was actually brought about
by estradiol after its intraneuronal conversion from testosterone.
This discovery resulted in him being recruited to study the situa-
tion in other mammals at the Oregon Primate Centre. However, in
1974, just before his impending departure to take up the post in
the United States, both Peter and his wife were killed in the crash
of a Turkish Airline in Paris; a devastating loss to the scientific
community and most of all to their family and close friends.
After two years in London I was in 1970 awarded a Ford
Foundation Fellowship to move to the Worcester Foundation for
Experimental Biology in Shrewsbury, Massachusettts and work in
the laboratory of Dr, Min Cheuh Chang (known to all as just MC),
whose research with Gregory Pincus back in the 1950s had led to
the development of the oral contraceptive and who had also shown
that spermatozoa had to first undergo the process of capacitation
before fertilization could take place. In Dr, Chang’s laboratory I
spent two years studying the actions of various anti-fertility com-
pounds in the male rat and hamster. The male reproductive tract of
the rat was also surgically altered in an attempt to produce a revers-
ible sterility. Other work dealt with the role of estrogens, anti-estro-
genic compounds, progesterone, prostaglandins and gonadotropins
in prolonging the length of pseudopregnancy in the rat (Shaikh &
Gilmore, 1974). Living in New England was a fascinating experi-
ence, with its beautiful Fall colors and its proximity to the moun-
tains of New Hampshire and Maine and to Québec in Canada.
In 1972 I returned to the United Kingdom as a Lecturer in
Physiology at the University of Glasgow in Scotland. Here, through
the kind co-operation of Professor Sir Malcolm McNaughton at
Glasgow Royal Infirmary, I obtained access to human material
and thus had the opportunity to examine the manner in which hy-
pothalamic control of anterior pituitary function becomes estab-
lished in the fetus and the role the central neurotransmitters might
257
play in this process This work, in collaboration with colleagues
at St. Bartholomew’s Hospital in London (Drs. Alan McNeilly
and Chris Mortimer), indicated that in the human mid-term fe-
tus, catecholamines and indoleamines, as well as the hypothalamic
regulatory hormones, are present and their concentrations can be
measured (Gilmore et al., 1978). Moreover, LH- and prolactin-re-
leasing activity were demonstrated in extracts of mid-term human
fetal hypothalamus using bioassays. Because this is well before the
hypophyseal portal blood vessels have fully developed, it is likely
that cerebrospinal fluid may have a role to play in transporting
these neurotransmitters and hormones from the brain to the an-
terior pituitary during early fetal life. On arriving in Glasgow I
also continued with some research on antifertility compounds in
the male rat working with a colleague (Dr. Roger Wadsworth) at
Strathclyde University and a Ph.D. student (Tissa Ratnasooriya)
from Sri Lanka.
In collaboration with both graduate and undergraduate
students and with colleagues at other Institutions in the United
Kingdom and abroad (principally Professor Catherine Wilson at
St. George’s Hospital in London), my major research over many
years in Glasgow has involved investigations into the manner by
which the central neurotransmitters modulate the secretion of the
hypothalamic hormones, in particular GnRH. Experiments on rats
involved the infusion into the IIIrd ventricle and arcuate nucleus
of a number of neurotransmitters, their agonists and antagonists,
including several newly-developed drugs obtained from pharma-
ceutical companies. In this way we characterized the receptors in-
volved in the stimulation of gonadotropin release by noradrena-
line and its inhibition by dopamine (Al-Hamood, et al., 1985).
From here we went on to carry out a detailed investigation
into the role the biogenic amines play in sexual differentiation
of the brain. Using high performance liquid chromatography we
demonstrated that androgens, acting during a limited critical pe-
riod in the rat, have a long-lasting and generalized effect on both
the catecholaminergic and serotoninergic systems within various
258
brain regions (Siddiqui & Gilmore, 1988). Some of the changes
that take place are of late onset, occurring long after puberty has
been reached. Ph.D. students closely involved in the above research
included an Iraqi (Mohammed Al Hamood) and Arif Siddiqui
from Pakistan.
With other Ph.D. students (Colin Brown, Chaya Gopalan
from India and Bayram Yilmaz from Turkey) we moved on to ex-
amine how the various opioid receptors in the brain modulate LH
release and published 15 full length papers on this topic. These ex-
periments included intraperitoneal, intravenous and intracerebro-
ventricular injections into the conscious unrestrained rat (Brown
et al., 1994; Yilmaz & Gilmore 1999). The endogenous opioids,
in particular β-endorphin, are known to play a pivotal role in the
control of ovulation as their action is to inhibit the pre-ovulatory
LH surge. Moreover, they have also been implicated in the onset
of exercise-associated amenorrhoea. We were able to demonstrate
that both mu- and kappa-opioid receptor subtypes are involved in
depressing the pre-ovulatory LH surge. Their action is to prevent
an increase in hypothalamic noradrenergic activity that leads to a
rise in GnRH secretion into the hypophyseal portal blood vessels.
We were also able to show that the opioid antagonist naloxone
increased the amplitude of the LH surge and thus blocked any
effect of the opioids. Interestingly, after completing postdoctoral
research in Edinburgh and in Montreal, Colin Brown moved from
his native Scotland to New Zealand where he took up a post in the
Medical School at Otago University in Dunedin – one leaves the
country but after a very long time his replacement arrives!
Funded by a grant from the Wellcome Trust to Professor A.P.
(Tony) Payne of Glasgow University and myself we set out, along
with another Ph.D. student (Heather Johnston), to investigate how
opiates, administered during the critical period for brain sexual
differentiation, might affect this process in hamsters. Opiates are
known to interfere with neural development, and exposure of the
developing nervous system to opiates can also affect brain sex-
ual differentiation. For complete masculinization of both the re-
259
productive tract and behavior, sufficient levels of androgens must
be present during limited critical periods. In rodents, such as the
rat and hamster, this critical period occurs perinatally. When the
long-acting opiate Duromorph® was administered by us to golden
hamsters over the last four days of their pregnancy, and to their
pups during the first four days of life, adult sexual behavior was
altered Although this perinatal opiate exposure had little effect
on the female pups’ ability to display normal sexual behavior as
adults, feminine sexual behavior (lordosis) in the males was greatly
enhanced. In a further study in which we treated hamsters with
Duromorph® throughout pregnancy and into lactation it was dis-
covered, rather unexpectedly, that this chronic opiate exposure in-
creased both feminine and masculine sexual behavior in the male
offspring when adult. Again, no significant changes in either femi-
nine or masculine sexual behavior were seen in the female offspring
which had received exactly the same treatment. The fact that male
sexual behavior was even higher in the experimental group than in
the control males would seem to rule out that the observed changes
in feminine behavior were in fact caused by a reduction in andro-
gen levels during the critical period for brain sexual differentiation,
and indicate that another mechanism was involved. The chronic
administration of Duromorph® in our experiments may have af-
fected opioid receptor distribution and ontogeny in the male ham-
ster offspring and thereby delayed neural development, so that the
systems involved in the defeminization process occurred too late in
the critical period for this to be completed. This would cause such
males to show a higher incidence than expected of lordosis, but
would not explain why the same hamsters showed a great increase
in male sexual behavior as well, in comparison to the controls. It is
also possible that the opiates affected brain neurotransmitter con-
centrations and therefore interfered with the signals which these
have been shown to provide for neural outgrowth and synapto-
genesis. In the human brain sexual differentiation is known to take
place during midgestation. Exposure of a human male fetus to opi-
ates, for example through heroin abuse by the mother during this
260
period, could have serious implications if, as in rodents, it affected
sexual orientation along with reproductive and other social behav-
ior once adolescence was reached (Johnston et al., 1994).
Other large grants from the Wellcome Trust and the British
Biotechnology and Biological Sciences Research Council funded
research for Tony Payne, Drs. Sarah Mackay, Suzanne Ullmann
and myself, (along with a Chinese Ph.D. student, Sheila Xie) to
investigate the course and nature of sexual differentiation of the
brain and reproductive systems in the South American opossum,
Monodelphis domestica. We set up a breeding colony of these in
Glasgow. Because marsupials are born at a quasi-fetal stage, they
provide a unique opportunity for developmental studies. It was
also interesting that I began my research career working on an
Australian possum and many years later returned to study another
marsupial, but this time a South American one! Development of
the scrotum in the marsupial had long been regarded as an andro-
gen-independent process. We clarified the ontogeny of scrotal de-
velopment by histological examination of opossum embryos/pups
sexed by karyotyping from one day prior to birth until two days
after. Expression of the key steroidogenic enzyme, 3β-hydroxys-
teroid dehydrogenase, was first detected in gonads and adrenals
of both sexes one day prior to birth and before the appearance
of scrotal bulges. Androgen receptor-like immunoreactivity was
detected in the scrotal anlagen of male opossum pups as early as
one day after birth, significantly earlier than previous reports and
coinciding with the appearance of scrotal bulges. Androgen recep-
tor-like immunoreactivity was also seen in the genital tubercles
of male pups, but not in female pups, two days after birth. Our
results indicated that androgens may play an important role in
the development of the male genitalia at a much earlier stage than
had previously been assumed and that scrotal development in this
species may not be androgen-independent as had been suggested.
Other findings suggested that anti-Müllerian hormone (the secre-
tion from Sertoli cells responsible for regression of the female duct
system in males) is produced from embryonic day 14 until at least
261
25 days after birth. We have also examined sexual dimorphism in
the cremaster muscle which is present in both sexes in marsupi-
als. Transverse sections of the cremaster muscle in Monodelphis
showed that in the male the muscle was compact and circular in
outline, whilst the female muscle was larger and more diffuse; nev-
ertheless, the male muscle contained about 30% more fibres. Last-
ly we examined the control of testis descent in Monodelphis. By
postnatal day 13 the abdominal phase of testis descent has com-
menced and the inguinal phase by day 15. The testes have entered
the scrotal sac by day 24 and are in their final position by day 28.
Three lengthy and several shorter papers were published on the
findings from this research (Xie et al., 1998).
Through a chance meeting with Professor Waldemar Ladosky
at a conference in Berlin in 1980, I was invited across to the Uni-
versidade Federal de Pernambuco in Recife to examine neurotrans-
mitter levels in the opossum Didelphis albiventris. Unfortunately
this work was unproductive, but while at the University I struck
up a close friendship with Professor Carlos Peres da Costa. As a
consequence I returned at his invitation in 1989 to engage in col-
laborative research, lasting more than 20 years largely, but not ex-
clusively, on endocrine function in the three-toed sloth (Bradypus
variegatus). This research with Carlos and his colleague Professor
Denia Fittipaldi Duarte resulted in a large number of publications,
the most recent being a chapter in a monograph on xenarthrans
(Gilmore et al., 2008). It has largely been funded by the Pernam-
buco State Research Foundation (Fundação de Amparo a Ciên-
cia e Tecnologia – FACEPE), the Brazilian Ministry of Education
(Coordenação de Aperfeiçoamento de Persoal de Nível Superior
– CAPES) and the Brazilian National Council for Scientific and
Technological Research (Conselho Nacional de Desenvolvimento
Cientifíco e Tecnológico – CNPq). My initial visit to Brasil stimu-
lated an intense love for the country, its people and culture which
has only intensified over the years.
The three-toed sloth, Bradypus variegatus, is still present in
the forest close to Recife. Early on, investigating secretion of the
262
reproductive hormones in this animal, we were able to demon-
strate that the anterior pituitary quickly responds to the adminis-
tration of exogenous GnRH by dramatically increasing its output
of LH, which in turn leads to a very significant rise in circulating
testosterone levels. We were able to detect sloth LH and prolactin
using radioimmunoassays set up for measuring these hormones in
the rat. However, neither follicle stimulating hormone nor thyroid
stimulating hormone cross-reacted with the antibodies available
for measuring these molecules in the rat and human.
There has long been disagreement as to whether there is a
breeding season for Bradypus variegatus, or whether the animals
reproduce throughout the year.
In a study undertaken during August-September 1991, we ac-
cumulated evidence to indicate that in the male sloth either
a. breeding is indeed seasonal, with a complete cessation of
spermatogenesis occurring during certain times of the year
or
b. that there are a small number of “dominant males” in which
spermatogenesis continues while in the subordinate major-
ity of animals reproductive function is arrested.
A third, but unlikely possibility is that functional sperm are
stored outwith the testes, possibly in the cauda epididymis, thereby
enabling the animals to mate successfully at any time of the year.
In all the animals examined during 1991, the seminiferous tu-
bules were in a very poor state. Although the occasional mature
spermatozoon was seen, all intermediate stages in the spermato-
genic cycle were entirely lacking. In this condition the sloths would
have been completely infertile and one wonders how long it would
have taken for the seminiferous tubules to have recovered full activ-
ity. This research involved hormone measurements combined with
electron and light microscopical examination of gonadal tissue. In
2006 a study was undertaken with a Mestrado student (Monica
263
Mühlbauer) to assess the possibility of measuring fecal steroid hor-
mone metabolites as a non-invasive technique for monitoring repro-
ductive function in Bradypus. The metabolites of both estradiol and
progesterone were detected and were able to be measured. More-
over they indicated when ovulation had taken place, thus demon-
strating that the procedure is indeed a reliable one for recording
gonadal steroid secretion and thus reproduction in the sloth.
I have also been involved in other research in Glasgow not
exclusively related to reproduction. Approximately 15 years ago a
strain of rat arose as a spontaneous mutation, in the Laboratory of
Human Anatomy at Glasgow University. The rats show progressive
impaired locomotion, associated with ungainliness and hind limb
rigidity. With Tony Payne, David Russell and others it was demon-
strated that there is a 60% deficit in dopaminergic cell bodies in
the substantia nigra and a marked reduction of dopamine levels in
the substantia nigra, ventral tegmental area and corpus striatum.
Levels of other neurotransmitters are also decreased. The condi-
tion is a progressive one and it is hoped that this strain of rat may
prove an appropriate animal model for investigations into human
movement disorders. This work has received support from the Par-
kinson’s Disease Society and the British Medical Research Council.
Along with my involvement in teaching to the Physiology and
Sports Science students in Glasgow, I have initiated research into
the effect of exercise on circulating hormone levels in young ac-
tive and sedentary males. Another Physiology & Sports Science
Honours project led to the publication of a short letter to Nature
indicating that male distance runners were likely to father slightly
more daughters than sons! We have also examined IGF-1 levels,
leg extensor power and physical performance after proximal fem-
oral fracture in elderly women and investigated the effect of stren-
uous training and repeated cycles of weight loss on leptin and sex
hormones in elite female wrestlers.
During my career my teaching has ranged from the elementa-
ry to the postgraduate level. Over the years I have taught basic en-
docrinology and reproductive physiology to science students, and
264
frequently also to the first and/or second year medical, dental and
nursing students. Experimental laboratory and histology teaching
to those groups of students mentioned above has extended over
most areas of physiology. Reproductive physiology and endocri-
nology have been taught regularly to third year students studying
for degrees in Developmental Biology, Neuroscience, Pharmacolo-
gy, Physiology and Zoology. At the Honours Level, for many years,
I have organized a five week Unit in Neuroendocrinology mainly
for Physiology and Neuroscience students. Endocrinology lectures
have also been given on a regular basis to Physiology and Phar-
macology students. The supervision of senior students working on
research projects, either during term time or over the summer va-
cation, has on several occasions, led to publications. On many oc-
casions I have taught on postgraduate medical courses and others
in Sports and Exercise Science and Sports Medicine.
In late 2006 I took on a role as a Facilitator in the prob-
lem-based teaching to first and second year medical students and
this continues to the present day. I find facilitating extremely in-
spiring and most enjoyable, as the students are almost without
exception very intelligent, enthusiastic, hard-working and a real
pleasure to be involved with.
On seven occasions between 1989 and 1997 I participated in
the Mestrado course at the Universidade Federal de Pernambuco,
presenting a short series of lectures in reproductive physiology. In
November 1999 I was sent by Glasgow University out to St. Mat-
thew’s Medical School in San Pedro, Belize, to teach a week’s revi-
sion course in general physiology.
Throughout my life I have been extremely keen on sport, in
particular cross-country and road running. After giving up compet-
ing, I decided to contribute to the sport as an Official and now hold
Scottish Athletic Federation (SAF) qualifications as Track Judge,
Field Judge and Timekeeper, and regularly officiate at University
and SAF meetings. I was a Technical Official at the 1986 Common-
wealth Games in Edinburgh, at the European Cross Country Cham-
pionships in Edinburgh in 2003 and at the World Cross Country
265
Championships also in that city in March 2008, as well as assisting
during the Olympic football matches in Glasgow in July 2012. This
involvement in athletics has very much complemented my academ-
ic life and has proven to be a very welcome means of relaxing, espe-
cially when work commitments are intense and stressful.
I firmly believe that the best teachers are those also undertak-
ing research. Both go together hand in hand and nothing inspires
the students more than a lecturer who delivers their lectures clearly Figure 1: A photo taken at Oxford near Figure 2: This shows an abattoir in London
and enthusiastically incorporating the latest research findings, in- Christchurch in 1964 when I was about where Peter McDonald and his Ph.D. student
cluding their own, in the material being presented. Finally, without to return from a trip collecting possums. (Richard Craven) are removing brains from
Transport was basic, to say the least! cattle to extract the hypothalami (1969).
doubt the most valuable part of my entire career has been the mak-
ing of life-long friends amongst fellow researchers, teachers and
students, coupled with the opportunity to visit and live in many of
the most interesting and beautiful places on this planet.
Included with this resumé are a selection of photographs illus-
trating the places where I have worked and visited and a number
of my colleagues, who are also valued friends.

Figure 3: A photo of Peter McDonald, his Figure 4: With Dr. Chang and his techni-
wife Wendy and son Paul also taken in 1969 cian (Dot Hunt) in Dr. Chang’s office at the
at Beachey Head at the cliffs of Dover on Worcester Foundation (1971).
the English Channel.

Figure 5: On the Bosphorus near Istanbul

with Cathy Wilson22, Tony Payne and Da-
vie Russell shortly before leaving to attend
a conference in Elazig in eastern Turkey
(1999).

22. Cathy Wilson sadly died in 2011.

266
Figure 6: In Istanbul (left to right) Cathy Wilson, Davie Russell, Ron Baxendale, Tony
Payne & Arif Siddiqui (1999).

Figure 8: In the Anatomy Museum at Glasgow University with Andy Lockhart (Chief Te-
chnician) and colleague Dr. Sarah Mackay shortly before the summer graduations (2000).

Figure 7: Outside the conference centre in Elazig (Turkey) with

Arif Siddiqui, Davie Russell and Ron Baxendale (1999).
 Figure 10: With my colleague and friend Professor Carlos Vasconcelos at the Universidade
Federal de Pernambuco (2009).

Figure 9: Carlos Peres da Costa & Des Gilmore at the joint meeting of the British & Bra-
zilian Physiological Societies in Riberão Preto (2006).
 Selected References:
1. Gilmore, D.P. (1969) Seasonal reproductive periodicity in the
male Australian brush-tailed possum (Trichosurus vulpecula Kerr).
Journal of Zoology (London) 157: 75-98.

2. McDonald, P.G. & Gilmore, D.P. (1971) The effect of norethin-

drone on hypothalamic and pituitary thresholds for the induction
of ovulation in the rat. Neuroendocrinology 7: 46-53.

3. Shaikh, A.A. & Gilmore, D.P. (1974) Factors involved in the

maintenance of luteal function in the pseudopregnant rat. Journal
of Reproduction and Fertility 36: 387-394.

4. Gilmore, D.P., Dobbie, H.G., McNeilly, A.S. & Mortimer, C.H.

(1978) Presence and activity of LH-RH in the mid-term human
fetus. Journal of Reproduction and Fertility 52: 355-359.

5. Al-Hamood, M.H., Gilmore, D.P. & Wilson, C.A. (1985) Evi-

dence for a stimulatory beta-adrenergic component in the release
of the ovulatory LH surge in pro-oestrous rats. Journal of Endo-
crinology 106: 143-151.

6. Siddiqui, A. & Gilmore, D.P. (1988) Regional differences in the

catecholamine content of the rat brain: effects of neonatal castra-
tion and androgenization. Acta Endocrinologica (Copenh) 118:
483-494.

7. Brown, C.H., Gilmore, D.P., Kalia, V., Leigh, A.J. & Wilson,
C.A. (1994) Dose-dependent opioid modulation of the preovula-
tory luteinizing hormone surge in the rat. Mediation by catechol-
amines. Biogenic Amines 10: 119-128.
Figure 11: The University of Glasgow on a cold winter’s day (2010).
8. Yilmaz, B. & Gilmore, D.P. (1999) Opioid modulation of cate-
cholaminergic neurotransmission and the pre-ovulatory LH surge
in the rat. Neuroendocrinology Letters 20: 115-121.

273
9. Johnston, H.M., Payne, A.P. & Gilmore, D.P. (1994). Effect
of exposure to morphine throughout gestation on feminine and
masculine adult sexual behaviour in golden hamsters. Journal of
Reproduction and Fertility 100: 173-176.
10. Xie, Q., Mackay, S., Ullmann, S.L., Gilmore, D.P. & Payne,
A.P. (1998) Postnatal development of Leydig cells in the opossum
Monodelphis domestica: an immunocytochemical and endocrino-
logical study. Biology of Reproduction 58: 664-669.
11. Gilmore, D., Duarte, D. & da Costa, C.P. (2008) The physi-
ology of two- and three-toed sloths. Chapter 13 pp 130-142 in
Biology of Xenarthra, Edited by Jim Loughry & Sergio Vizcaino,
University of Florida Press 379pp.
274
About author
Curriculum Vitae – Desmond Philip Gilmore*
Place of Birth, Lower Hutt, New Zealand Dual British/New Zea-
land Citizenship
Degrees:
B.Sc. (Zoology) University of Canterbury, New Zealand (1963)
Ph.D. (Zoology) University of Canterbury, New Zealand (1967)
Positions Held
Research Assistant, Department of Cancer Research, University of
Otago, Dunedin, New Zealand, 1963.
Post-doctoral Research Fellow, Department of Physiology, The
Royal Veterinary College, London, U.K. 1968-69.
Temporary Lecturer, Department of Physiology, The Royal Veteri-
nary College, London, U.K. 1969-70.
Visiting Scientist, The Worcester Foundation for Experimental Bi-
ology, Shrewsbury, Massachusetts, U.S.A. 1970-72.
Lecturer in Physiology, University of Glasgow, 1972-88.
Senior Lecturer in Physiology, University of Glasgow 1988-2006
Honorary Research Fellow, University of Glasgow, 2006-
Visiting Professor, Department of Physiology and Pharmacology,
The Federal University of Pernambuco, Recife, Brasil. November
1989-February 1990; August-September 1991; August-September
1993; September-October 1994; July-September 1995; July-Sep-
tember 1996; September 1997.
External Examiner for the B.Sc. Life Sciences Course at Napier
University in Edinburgh January 1994-September 1997.
External Examiner in Biological Sciences at Glasgow Caledonian
University October 1997-September 2001.
275
Círculo arterial cerebral de Willis:
história, anatomia, filogenia
e sua associação com
aneurismas cerebrais
Marcelo Moraes Valença23
Daniella Araújo de Oliveira24
Clara de Almeida Pereira25
Mário Luciano de Mélo Silva Júnior26
Anna Karoline Dias de Queiroz27
Raíssa Araruna28
Joacil Carlos da Silva29
Laécio Leitão-Batista30
Alex Caetano de Barros31
Luciana Patrízia Andrade-Valença32
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos33

23. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-

versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife. Serviço de Neurocirurgia do Hospital
Esperança, Recife.
24. Departamento de Fisioterapia da UFPE, Recife
25. Graduanda de Biomedicina da UFPE, Recife.
26. Bolsista PIBIC/FACEPE 2012/2013 do curso de Medicina da UFPE, Recife.
27. Bolsista PIBIC/PROPESQ/CNPq 2012/2013 do curso de Fisioterapia da UFPE, Recife.
28. Estudante de Medicina da Universidade de Pernambuco, Recife.
29. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-
versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife. Serviço de Neurocirurgia do Hospital
Esperança, Recife.
30. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-
versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife.
31. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-
versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife.
32. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-
versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife.
33. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria da Uni-
versidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife. Pós-doutorando bolsista PNPD/CAPES

277
Resumo
O
encéfalo é irrigado por dois sistemas: o carotídeo, com
duas artérias carótidas, e o sistema vertebrobasilar, com
suas duas artérias vertebrais que formam a artéria basilar.
Esses sistemas arteriais formam anastomose na superfície inferior
do cérebro, constituindo o polígono de Willis. A anatomia desse
polígono é muito variada, podendo haver agenesia ou hipoplasia
de alguns de seus segmentos. Os locais mais comuns de desenvolvi-
mento de aneurismas intracranianos são nos diferentes segmentos
do polígono de Willis. Isso sugere que algumas das irregularidades
anatômicas encontradas no polígono podem facilitar o desenvol-
vimento de aneurismas. Este estudo tem como objetivo revisar as
variações anatômicas do polígono de Willis e suas relações com a
formação do aneurisma cerebral.
Palavras-chave: polígono de Willis; aneurismas intracranianos; ar-
térias embrionárias.
Abstract
The brain is nourished by two carotid arteries and two ver-
tebral arteries that anastomose at the lower surface of the brain
forming the circle of Willis. The anatomy of the circle of Willis can
be considered highly irregular, and there may be absence of one or
both communicating arteries. The most common sites of develop-
ment of intracranial aneurysms are the segments of the circle of
Willis. This suggests that some irregularities in the anatomy of this
brain structure may lead to development of aneurysms.
Keywords: Circle of Willis, Intracranial Aneurysm, Embryonic Ar-
teries.
da UFPE, Recife. Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami/LIKA, UFPE, Recife.
278
Introdução
O estudo do sistema nervoso teve um grande impulso com
os trabalhos do médico e neuroanatomista Thomas Willis (1621-
1675), considerado por muitos como o “pai das Neurociências”.
Em sua obra Cerebri Anatome (1664), foi usado, pela primeira
vez, o termo “neurologia”. O livro foi ilustrado por Christopher
Wren (1632-1723) e teve como primeira figura o grupo de vasos
sanguíneos localizados na base do crânio, o qual ficou conhecido
como o polígono de Willis.
Anatomia geral
A irrigação sanguínea do encéfalo é feita por quatro artérias:
duas carotídeas internas e duas vertebrais, que formam o tronco da
artéria basilar. Entre esses dois sistemas arteriais, há uma estrutura
de anastomose, que chamamos de polígono de Willis[1]. Esse po-
lígono está localizado na cisterna interpeduncular da base cerebral,
circunda o túber cinéreo e o quiasma óptico e é constituído pelas
artérias cerebrais posteriores, ramos comunicantes posteriores, ca-
rótidas internas, artérias cerebrais anteriores e ramo comunicante
anterior[2]. O encéfalo possui também um sofisticado mecanismo de
autorregulação que o protege contra a instalação de isquemias[3].
O círculo arterial encefálico, como também é conhecido, é assim
um sistema de anastomoses entre várias artérias cerebrais, unindo
o sistema carotídeo interno ao sistema vertebrobasilar.
A artéria carotídea interna tem origem na bifurcação da ca-
rótida comum. Essa artéria passa pelo pescoço e entra na base do
crânio através do canal carotídeo do osso temporal, seguindo ho-
rizontalmente para a extremidade medial do sulco cerebral lateral,
onde se divide em artéria cerebral anterior e artéria cerebral mé-
dia[1]. Os ramos carotídeos da parte cerebral se dividem em arté-
rias: oftálmica, coroidal, cerebral anterior, comunicante posterior
e cerebral média; porém, somente as três últimas tomam parte da
composição do polígono de Willis (Figura 1).
279
 posterolateral, iniciado em P2 e formado pelas artérias talamoge-
niculada e coroide posterior.
As artérias vertebrais são ramificações da subclávia que saem
da base do pescoço e sobem, passando pelas seis vértebras cervi-
cais superiores através de seus forames, penetrando no crânio pelo
forame magno, perfurando o espaço subaracnoide. Em seguida,
seguem próximo ao bulbo e, na parte inferior da ponte, juntam-se,
formando a artéria basilar, que emite os seguintes ramos: artérias
pontinas, artéria labiríntica, artéria cerebelar anteroinferior, arté-
ria cerebelar superior e artéria cerebral posterior[1]. Destes, apenas
os dois últimos fazem parte do polígono de Willis (Figura 2).

Figura 1: Angiorressonância mostrando o polígono de Willis

A artéria comunicante posterior se origina próximo à bifurca-

ção terminal da carótida interna e segue posteriormente, num pla-
no superior ao nervo oculomotor, terminando na artéria cerebral
posterior. A artéria comunicante anterior une as artérias cerebrais
anteriores que começam na porção terminal da carótida interna e,
depois de unidas, curvam-se sobre o corpo caloso e se anastomosam
com a artéria cerebral posterior; contudo, existem casos de pacien-
tes que apresentam apenas uma ou nenhuma artéria comunicante[1].
Os ramos centrais perfurantes se originam na porção proximal
Figura 2: Angiotomografia computadorizada em 3D mostrando o polígono de Willis.
das artérias cerebrais e das comunicantes e penetram na base do Note que a artéria comunicante anterior [seta maior] comunica as duas artérias cerebrais
cérebro[4], enquanto os ramos centrais posteromediais têm início anteriores [ACA] e as artérias comunicantes posteriores comunicam a artéria carótida in-
terna com a artéria cerebral posterior. [ACM], artéria cerebral média; [AB], artéria basilar;
na artéria cerebral posterior e na artéria comunicante posterior[5].
[AV], artéria vertebral.
Esses ramos centrais podem ser divididos, segundo Haines[6],
em anteromedial: originando A1 e a artéria comunicante anterior;
O estudo do polígono de Willis de outros animais também
anterolateral, proveniente de M1 e de alguns ramos de A1; poste-
pode ser útil para auxiliar o entendimento da evolução dessa estru-
romedial, originado em P1 e na artéria comunicante posterior; e

280 281
tura. No encéfalo das girafas, por exemplo, há um círculo arterial
em formato triangular formado pelas artérias cerebrais rostrais bi-
laterais, na porção anterolateral do cérebro; pelas artérias comu-
nicantes caudais, na porção posterolateral; e pela artéria basilar[7].
As artérias cerebrais rostrais bilaterais são anastomosadas
pela artéria comunicante rostral, localizada anteriormente à decus-
sação dos nervos ópticos e contribuindo para a porção anterior do
círculo arterial cerebral[7]. A ausência dessa comunicante, conheci-
da como padrão em ázigo, foi descrita em gatos[8], porcos e bois[9].
Diferente do que acontece com os humanos, a artéria basi-
lar das girafas é delgada e não apresenta participação ativa da
irrigação sanguínea encefálica. Além disso, o sangue que irriga o
polígono arterial nas girafas provém da artéria maxilar, através
da rede rostral epidural mirabile, um conjunto de artérias densas
que anastomosam a artéria maxilar à carótida interna, enviando
sangue da primeira para a última[7].
Gillilan[10], em seu estudo sobre polígono de Willis, demons-
trou que subvertebrados apresentam um par de carótidas internas
e que estas conseguem irrigar satisfatoriamente o encéfalo destes
animais. Ele também aponta que os mamíferos inferiores possuem
um par de artérias curtas que irrigam a parte anterior e posterior.
Nesses mamíferos, o sistema vertebrobasilar promove a irrigação
do cerebelo e do tronco cerebral, enquanto a carótida interna irri-
ga a porção anterior[11].
Nos cavalos, a irrigação sanguínea do encéfalo é feita pelas ar-
térias carótidas internas. Estas se dividem em um ramo rostral e um
caudal e pela artéria basilar, formada pelas vertebrais bilaterais[9].
O círculo arterial encefálico de ratos é formado pelas artérias
carótidas internas e pelas artérias vertebrais. Há também, assim
como nos humanos, uma transição na conformação do polígono
de um estádio embrionário para o adulto, com atrofia das caróti-
das internas e predominância das vertebrais[12].
Nos animais cuja irrigação sanguínea do encéfalo é feita pelas
artérias vertebrais, especialmente os roedores, a artéria basilar se
subdivide em dois ramos rostrais que originam as cerebrais cau-
282
dais e se bifurcam nas cerebrais média e anterior. Nos ursos e no
homem, animais nos quais a irrigação é promovida pelas artérias
vertebrais e carótidas internas, a artéria cerebral posterior origi-
na-se da artéria vertebral, enquanto as artérias cerebral média e
rostral são oriundas da carótida interna[13].
Nos mamíferos ungulados, houve o desaparecimento das ar-
térias vertebrais e os ramos caudais da carótida interna formam a
artéria basilar. De acordo com Azambuja[13], nesses animais o fluxo
sanguíneo acontece no sentido caudal.
Vertebrados inferiores possuem um polígono de Willis forma-
do apenas pelas artérias carótidas internas interligadas, em sua por-
ção caudal, a um sistema arterial vertebral bastante rudimentar[14].
Na espécie Canis familiaris, o polígono de Willis comumente
encontrado é formado pelo tronco basilar, artéria rostral do ce-
rebelo, artéria caudal do cérebro, artéria mesencefálica, porção
proximal da artéria comunicante caudal, artéria cerebral média,
segmento A1 da artéria cerebral rostral, artéria intercarótida ros-
tral, artéria comum mediana do corpo caloso, porção distal da ar-
téria cerebral rostral, ramos caudomediais da comunicante caudal
e artéria carótida interna[15]. Os experimentos animais de Casal[15]
apontam uma variabilidade do polígono com, por exemplo, au-
sência da artéria intercarótida rostral, ausência de ramos mediais
da artéria comunicante caudal e variação no tamanho da artéria
comum mediana do corpo caloso.
Estudos em primatas apontam que esses animais apresentam
um polígono completo, com as artérias carótidas internas dividin-
do-se nas artérias cerebrais anterior e média. Também constituem
o polígono as artérias basilar e cerebrais posteriores e as artérias
comunicantes posteriores, que fazem a ligação dos ramos anterio-
res e posteriores. Em geral, a única diferença entre o círculo arterial
de primatas e humanos é a presença, nos primatas, do padrão ázi-
gos. Esse padrão consiste na junção dos segmentos anteriores das
artérias comunicantes anteriores bilaterais, formando um vaso úni-
co, e não é tão incomum a ocorrência deste padrão em humanos[16].
283
Anatomia funcional Segundo Charles[19], os aneurismas são defeitos que surgem
nas paredes das artérias, deixando-as mais fracas. Essas artérias
A anastomose, no caso do polígono de Willis, é apenas poten-
se dilatam e comprimem as regiões vizinhas ou rompem-se, dando
cial, visto que, em condições normais, o fluxo sanguíneo de um sis-
origem a sangramentos conhecidos como hemorragias meníngeas.
tema para o outro é irrelevante e não há troca sanguínea entre os
Esses casos são os mais graves, com mortalidade muito alta, mes-
hemisférios do polígono[4], a menos que haja obstruções vasculares
mo quando há tratamento adequado. De acordo com Osborn[20],
e seja necessária uma irrigação colateral. As funções normais das
os aneurismas só se tornam sintomáticos, na maioria dos casos,
estruturas que formam o círculo arterial encefálico serão descritas
entre os 40 e os 60 anos de idade.
posteriormente.
Até os dias atuais, o diagnóstico de aneurisma é melhor con-
Segundo Snell[1], a artéria cerebral anterior é responsável pela
firmado através da angiografia, apresentada à comunidade cientí-
irrigação da superfície medial do córtex cerebral, da faixa cortical
fica em 1927 por Moniz[21]. A técnica de angiografia mais utilizada
na superfície lateral adjacente (ramos corticais), da parte dos nú-
consiste na cateterização da artéria femoral e estudo dos quatro
cleos lentiformes e caudado e da cápsula interna (ramos centrais).
grandes vasos intracranianos e é altamente específica e sensível.
Os ramos centrais da artéria comunicante vascularizam o
Para a detecção de aneurismas no polígono de Willis, a angioto-
diencéfalo, os núcleos da base e a cápsula interna[4], enquanto os
mografia computadorizada é uma alternativa à técnica convencio-
ramos centrais posteromediais irrigam a parte anterior do tálamo,
nal, pois permite uma reconstrução em três dimensões da arquite-
a parede lateral do terceiro ventrículo e o globo pálido[5].
tura vascular[22].
A artéria cerebelar superior tem como função irrigar a parte
O polígono de Willis é formado no feto por volta da sexta
superior do cerebelo, a ponte, a glândula pineal e o véu medular
semana de gestação[23]. Neles, um ramo da carótida interna origina
superior. Funcionalmente, a artéria cerebral posterior se divide em:
as artérias comunicantes posteriores[24]. Na maioria dos adultos,
ramos corticais, que nutrem as superfícies inferolateral e medial
é a artéria basilar que promove o enchimento da artéria comuni-
do lobo occipital; ramos centrais, responsáveis pela irrigação de
cante posterior; por isso, acredita-se que durante a infância possa
partes do tálamo, do núcleo lentiforme, do mesencéfalo, da glân-
ocorrer uma transição do padrão fetal para o adulto[23].
dula pineal e dos corpos geniculados mediais; e ramo coroidal, que
De acordo com Padget[23], a diferenciação entre padrão fetal
supre o plexo coroide[3].
e adulto ocorre entre a 20ª e a 30ª semana após o nascimento. A
persistência do padrão fetal da artéria comunicante posterior tem
Polígono de Willis e aneurismas intracranianos sido estudada como um fator de risco para o desenvolvimento de
aneurismas, por promover um aumento do fluxo sanguíneo na ca-
Os aneurismas intracranianos são a principal anormalidade rótida homolateral (Figura 3) [25].
corrigível e a maior causa de hemorragia subaracnoide na popu-
lação adulta. A maioria está localizada nos segmentos do polígo-
no de Willis e nos quatro primeiros milímetros da artéria cerebral
média, sendo os aneurismas da carótida interna e dos segmentos
posteriores do polígono aqueles com maior risco de ruptura[17] e
mais comuns em mulheres com mais de 40 anos[18].

284 285
 indivíduos adultos, percebem-se também anomalias de curso ou
de distribuição dos vasos intracranianos, dentre elas hipoplasia ou
aplasia da artéria comunicante posterior ipsilateral e assimetria do
polígono de Willis[28].

Figura 3: Arteriografia cerebral de um homem aos 53 anos de idade, mostrando a presença

de uma artéria cerebral posterior com padrão fetal, com origem da artéria carótida interna
direita [setas nas figuras A e B]. Em [C], notem a ausência do enchimento do território
irrigado pela artéria cerebral posterior por meio do sistema vertebrobasilar. Em [D], o seg-
mento A1 esquerdo é dominante, enchendo as duas artérias cerebrais anteriores. Enquan-
to o padrão fetal é fator de risco anatômico de formação de aneurisma da artéria carótida
interna-artéria comunicante posterior, a hipoplasia de A1 (no caso do lado direito) é fator
de risco para o desenvolvimento de aneurismas na artéria comunicante anterior.
Figura 4: Angiorressonância magnética de uma mulher aos 60 anos de idade com cefaleia.
Note a presença de uma artéria trigeminal primitiva persistente comunicando a junção dos
segmentos pré-cavernoso e intracavernoso da artéria carótida interna esquerda ao tronco
da artéria basilar [seta preta]. Observe hipoplasia da do segmento A1 direito[*] e da arté-
ria vertebral direita. A artéria comunicante posterior direita pode ser vista [seta branca].

A relação dos aneurismas intracranianos com o polígono de

Saltzman[29] classificou a persistência da artéria trigeminal pri-
Willis foi relatada por Padget em 1944[23], num estudo no qual 50%
mitiva em três tipos, conforme a nutrição de vasos do polígono
dos pacientes que apresentavam aneurismas tinham o polígono em
de Willis. No tipo 1, a artéria trigeminal primitiva promove a nu-
estágio primitivo. Baseado nesse estudo, Dandy[26] afirma que os
trição sanguínea da porção rostral das artérias basilar e cerebelar
aneurismas cerebrais nascem da involução incompleta dos vasos
posterior, e a artéria comunicante posterior apresenta baixo fluxo.
embrionários. Assim como esses autores, Höök[27] menciona que
No tipo 2, a artéria trigeminal primitiva nutre as artérias basilar,
vasos embrionários persistentes com defeitos estruturais predis-
cerebelar posterior e comunicante posterior contralateral. No tipo
põem à formação de aneurismas. Para explicar essa concordância,
3, a artéria trigeminal primitiva faz a nutrição das artérias basilar
pode-se usar como exemplo os aneurismas intracranianos associa-
e cerebelosa superior, sendo as artérias cerebelares posteriores nu-
dos com a persistência da artéria trigeminal primitiva (Figura 4).
tridas pelas artérias comunicantes posteriores.
Em geral, quando há persistência de artérias embrionárias em

286 287
 Existem relatos de casos de pacientes portadores do vírus HIV
que desenvolveram uma dilatação aneurismática de vasos do po-
lígono de Willis[30], sendo que alguns destes apresentavam exames
de neuroimagem normais antes do diagnóstico da arteriopatia, su-
gerindo que esta seja uma condição adquirida[31]. Fulmer et al.[32]
relataram casos de crianças portadoras do vírus com aneurismas
cerebrais nas quais houve dilatação aneurismática fusiforme em
vasos do polígono de Willis; porém, apenas em poucos casos, há
comprometimento total do polígono de Willis e de artérias da por-
ção posterior[33,34], e, em todos os casos relatados, os outros sis-
temas vasculares estavam preservados, o que sugere uma maior
predisposição do sistema vascular cerebral[31].
Após diversos estudos cirúrgicos, imaginológicos e em autóp-
sias, foi estabelecida uma relação entre aneurisma e o polígono de
Willis. Acredita-se, então, que variações na morfologia vascular do
polígono de Willis sejam um dos fatores de risco para o desenvol-
vimento e ruptura de aneurismas[35-37].
O polígono de Willis é um dos locais onde mais há desenvol-
vimento de aneurismas intracranianos, sugerindo, assim, que alte-
rações morfológicas nessa estrutura sejam fatores que aumentam
a predisposição para o aparecimento e ruptura destes. A falta de
um desenvolvimento adequado do polígono ou a persistência de
artérias embrionárias, juntas ou separadas, são apontadas pelos
pesquisadores como os fatos mais correlacionados com o apareci-
mento dos aneurismas (Figuras 5 e 6).
É notável o fato de que o polígono de Willis se desenvolve e Figura 5: Origem infundibular da artéria comunicante posterior a partir da artéria caró-
cresce com o passar dos anos em um paciente, mas será que esse tida interna, sugerindo uma involução parcial do padrão fetal para o padrão no adulto.
crescimento pode ser um fator de predisposição? Existe diferença
no tamanho do polígono de Willis entre homens e mulheres? Se
existe, seria este um fator predisponente ao aparecimento de aneu-
rismas intracranianos?

288

Figura 6: [A] Espécime humano da porção anterior do polígono de Willis mostrando a
artéria comunicante anterior. [B] Outro espécime mostrando a presença de um aneurisma
sacular com origem da artéria comunicante anterior.
Em virtude dos fatos apresentados ao longo deste artigo, fica
evidente a necessidade de mais estudos morfológicos acerca do po-
lígono, para que se possa entender o surgimento e desenvolvimen-
to dos aneurismas.
O estudo comparativo da anatomia do polígono de Willis
em diversos mamíferos é um importante recurso para entender a
evolução filogenética dessa estrutura. Além disso, tal estudo re-
presenta um importante suporte para a construção de modelos
experimentais para a análise das diversas patologias cerebrais de
etiologia vascular.
290
Referências bibliográficas
1. SNELL, R. S. Neuroanatomia Clínica para Estudantes de Medi-
cina. 5. ed. São Paulo: Guanabara Koogan, 2003.
2. NETTER, F. H. Atlas de Anatomia Humana. 2. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2000.
3. MACHADO, A. B. M. Neuroanatomia Funcional. 2 ed. São
Paulo: Atheneu, 2006.
4. MACHADO, A. B. M. Vascularização do sistema nervoso cen-
tral e barreiras encefálicas. In: _____. Neuroanatomia funcional. 2.
ed. São Paulo: Atheneu, 2006.
5. WILLIAM, P. L. Angiologia. In: _____. Gray’s anatomia. 37. ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.
6. HAINES, D. E.; LACON, J. A. Uma análise do sistema cerebro-
vascular. In: _____; _____. Neurociência fundamental. 3. ed. Rio
de Janeiro: Elsevier, 2006.
7. FRACKOWIAK, H.; JAKUBOWSKI, H. Arterial vascularization
in the giraffe brain. Annales Zoologici Fennici. Helsinque, v. 45, p.
1-7, 2008.
8. KAMIJYIO, Y.; GARCIA, J. H. Carotid arterial supply of the fe-
line brain: applications to the study of regional cerebral ischemia.
Stroke, Dallas, v. 6, p. 361-9, 1975.
9. GILLILAN, L. A. Blood supply to brains of ungulates with and
without a rete mirabilim caroticum. Jornal of Comparative Neuro-
logy, Malden, v. 153, p. 275-90, 1974.
10. GILLILAN, L. A.. A comparative study of the extrinsic and in-
trinsic arterial blood supply to brains of submammalian vertebrates.
Jornal of Comparative Neurology, Malden, v. 130, p. 175-96, 1967.
291
11. GILLILAN, L. A.. Blood supply to primitive mammalian
brains. Jornal of Comparative Neurology, Malden, v. 145, p. 209-
22, 1972.
12. ARAÚJO, A. C. P. Sistematização das artérias da base do en-
céfalo e suas fontes de suprimento sanguíneo em chinchila (Chin-
chilla lanígera). 2004. 140 p. Dissertação (Mestrado em Ciências
Veterinárias). Faculdade de Ciências Veterinárias, Universidade
Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2004.
13. AZAMBUJA, R. C. Sistematização das artérias da base do en-
céfalo e suas fontes de suprimento sanguíneo em Nutria (Myocas-
tor coypus). 2006. Dissertação (Mestrado em Ciências Veteriná-
rias), Faculdade de Ciências Veterinárias, Universidade Federal do
Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2006.
14. VRIESE, B. D. Sur la signification morphologique der artères
cérèbrales. Archives de Biologie, Paris, v. 21, p. 357-457, 1905.
15. CASAL, D. Caracterização morfológica do polígono arterial de
Willis no Canis familiaris. Revista Portuguesa de Ciências Veteri-
nárias, Lisboa, v. 100, p. 163-7, 2005.
16. KUMAR, N.; LEE, J. J.; PERLMUTTER, J. S.; DERDEYN,
C. P. Cervical carotid and Circle of Willis arterial anatomy of ma-
caque monkeys: a comparative anatomy study. The Anatomical
Record, Salt Lake City, v. 292, n.7 , p. 976-84, 2009.
17. CASTEL, J. P. Los aneurismas intracraneanos. 1. ed. Mexico,
1999.
18. HORIKOSHI, T. Retrospective analysis of the prevalence of
asymptomatic cerebral aneurysm in 4518 patients undergoing
magnetic resonance angiography – when does cerebral aneurysm
develop? Neurologia Medico-Chirurfica, Tóquio, v. 42, n. 3, p.
105-112 2002.
292
19. CHARLES, V.; JEREMIAH, V. K.; SEAN, D. L.. Intracranial
aneurysms: current evidence and clinical practice. American Fa-
mily Physician, Kansas City, v. 66, n. 4, 2002.
20. OSBORN, A. G. Diagnostic imaging brain. St. Louis: Mosby,
2002.
21. MAYBERG, M. R.; WINN, R. The history of neurosurgical
technique. Filadélfia: Saunders, 2001.
22. SCHWARTZ, R. B.; TICE, H. M.; HOOTEN, S. M.; HSU, R.
T. L.; STIEG, P. E. Evaluation of cerebral aneurysms with helical
CT: correlation with conventional angiography and MR angiogra-
phy. Radiology, Oak Brook, v. 192, p. 717-22, 1994.
23. OVERBEEK, J. J. V.; HILLEN, B. A comparative study of the
circle of Willis in fetal and adult life. The configuration of the pos-
terior bifurcation of the posterior communicating artery. Journal
of Anatomy, Londres, v. 176, p. 45-54, 1991.
24. SCHOMER, D.; MARKS, M. The anatomy of the posterior
communicating artery as risk factor for ischemic cerebral infarc-
tion. New England Journal of Medicine, Boston, v. 330, n. 22, p.
165-70, 1994.
25. HENDRIKSE, J.; RAAMT, A. F. V. Distribution of cerebral
blood flow in the circle of Willis. Radiology, Oak Brook, v. 255, n.
1, p. 184-9, 2005.
26. DANDY, W. E. Intracranial Arterial Aneurysms. Nova Iorque:
Comstock Publishing Company, 1945.
27. HÖÖK, O.; NORLEN, G. Aneurysms of the middle cerebral
artery. A report of 80 cases. ACTA Chirurgica Scandinavica, Co-
penhague, 1958.
28. WOLPERT, S. M. Trigeminal artery and associated aneurysms.
293
Neurology, Cleveland, 1966.
29. SALTZMAN, G. F. Patent primitive trigeminal artery studied
by cerebral angiography. ACTA Radiologica, Estocolmo, 1959.
30. DUBROVSKY, T.; CURLESS, R.; SCOTT, G. Cerebral aneuris-
mal arteriopathy in childhood AIDS. Neurology, Cleveland, 1998.
31. PHILIPPET, P.; BLANCHE, S.; SEBAG, G.; RODESCH, G.;
GRISCELLI, C.; TARDIEU, M. Stroke and cerebral infarcts in
children infected with human immunodeficiency virus. Archives of
Pediatrics and Adolescent Medicine, Chicago, 1994.
32. FULMER, B.; DILLARD, S.; MUSULMAN, E.; PALMER, C.;
OAKES, J. Two cases of cerebral aneurysms in HIV+ children. Pe-
diatric Neurosurgery, Basel, 1998.
33. PARK, Y.; BELMAN, A.; KIM T. Stroke in pediatric acquired
immunodeficiency syndrome. Annals of Neurology, Boston, 1990.
34. SHAH, S.; ZIMMERMAN, R.; RORKE, L.; VEZINA, L. Ce-
rebrovascular complications of HIV in children. American Journal
of Neuroradiology, Baltimore, 1996.
35. AYDIN, I.; TAKCI, E.; KADIOGLU, H. Vascular variations as-
sociated with anterior communicating artery aneurysm – An intra-
operative study. Minimally Invasive Neurosurgery, Stuttgart, 1997.
36. INGEBRIGTSEN, T.; MORGAN, M. K.; FAULDER, K. Bifur-
cation geometry and presence of cerebral artery aneurysms. Jour-
nal of Neurosurgery, Baltimore, 2004.
37. MIYAZAWA, N.; AKIYAMA, I.; YAMAGATA, Z. Risk factors
for growth of unruptured intracranial aneurysms: follow-up stu-
dy by serial 0.5-t magnetic resonance angiography. Neurosurgery,
Baltimore, 2006.
294
sobre o autor
Marcelo Moraes Valença
Possui graduação em Medicina pela Universidade Federal de
Pernambuco (1981), mestrado em Ciências Biológicas (Fisiologia)
pela Universidade Federal de Pernambuco (1986) e doutorado em
Ciências (Fisiologia Geral) pela Faculdade de Medicina de Ribei-
rão Preto (FMRP), Universidade de São Paulo (USP, 1989). Reali-
zou pós-doutoramento no National Institutes of Health (Visiting
Fellow, Neuroendocrinologia,1983-1987; 1990), USA; University
of London (Neurocirurgia, 1995), Inglaterra; Faculdade de Medi-
cina de Ribeirão Preto (Neurocirurgia, 2001-2002)-USP e Montre-
al Neurological Institute, McGiil University (Neurocirurgia, 2009-
2010). Em maio de 2008 recebeu o título de Livre-Docente em
Neurocirurgia, Departamento de Cirurgia e Anatomia da FMRP,
USP. No National Institutes of Health, vinculado ao Laboratory of
Molecular and Integrative Neurosciences, NIEHS, trabalhou com
neurossecreção de neurônios hipotalâmicos e realizou as primeiras
pesquisas com neurônios imortalizados. No National Hospital for
Neurology and Neurosurgery/Institute of Neurology, University of
London, estudou todos os casos de tumores da região pineal opera-
dos até então. Na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto reali-
zou vários projetos nas áreas da Cirurgia de Pacientes Epilépticos,
Neuroendocrinologia e Cefaléia. Foi professor assistente (1988) de
Fisiologia, Departamento de Fisiologia, Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto, USP e professor adjunto de Farmacologia (1989),
Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal
de Pernambuco. Atualmente é professor associado (desde 1990) de
Neurologia e Neurocirurgia, Departamento de Neuropsiquiatria,
Universidade Federal de Pernambuco. Foi o Coordenador da Pós-
graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento
(áreas Neurologia, Neurocirurgia, Psiquiatria, Neuropsicopatolo-
gia e Neurociências) de 2003 até dezembro de 2007. Participou
295
da criação dos Doutorados em Ciências Biológicas (1994) e em Clara de Almeida Pereira
Neuropsiquiatria da UFPE (2004, como coordenador). Tem ex-
Graduação em andamento em Biomedicina (2007). Extensão
periência na área de Medicina, com ênfase em Neurocirurgia e
universitária em VII Curso Prático de Atualização em Histologia
Neurologia, atuando principalmente nos seguintes temas: neuro-
pela Universidade de Pernambuco, Brasil (2008).
cirurgia, tumores intracranianos, nervos periféricos, doenças ce-
http://lattes.cnpq.br/5600018780768101
rebrovasculares e cefaleia secundária a lesões intracranianas. De
setembro 2009 até setembro 2010 foi Visiting Scholar no Service
of Neurosurgery do Professor Andrés Olivier, McGill University, Mário Luciano de Mélo Silva Júnior
Montreal, Canada. Foram publicados 190 artigos científicos em
Acadêmico de Medicina na Universidade Federal de Pernam-
periódicos, 4 livros e 20 capítulos de livro, sendo 14 em livros in-
buco (UFPE), ingresso em 2010.1. É diretor científico da Liga Per-
ternacionais. Cerca de 97 resumos ou abstracts foram publicados
nambucana de Neurociências, faz parte do grupo de pesquisa Neu-
em periódicos, boa parte em jornais internacionais. Foram orien-
rociência clínica e experimental, e do grupo de estudos em cefaleia.
tados 32 alunos no Mestrado, 24 alunos no Doutorado e co-o-
Desenvolve pesquisa, com Bolsa de Iniciação Científica pela Fun-
rientados 3 alunos no mestrado. Atualmente oriento 11 alunos no
dação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco
Doutorado e 4 no Mestrado. Desde 23 de março de 2012 é o Co-
(FACEPE), sobre alterações volumétricas dos ventrículos cerebrais
ordenador do Programa de Pós-graduação em Neuropsiquiatria e
na doença de Alzheimer, com apoio do Núcleo de Telessaúde da
Ciências do Comportamento (nível 5 Capes).
UFPE (NUTES-UFPE) e da Posneuro. Tem interesse por Neuroci-
http://lattes.cnpq.br/8636975750865801
ências, Clínica médica, Clínica cirúrgica e Saúde materno-infantil.
http://lattes.cnpq.br/9037803827973208
Daniella Araújo de Oliveira
Possui graduação em Fisioterapia pela Universidade Federal Anna Karoline Dias de Queiroz
de Pernambuco (2000) e Mestrado em Neuropsiquiatria e Ciên-
Graduação em andamento em Fisioterapia 2009.
cias do Comportamento (área Neurociências) pela Universidade
http://lattes.cnpq.br/2465040069382591
Federal de Pernambuco (2006). Doutorado em Neuropsiquiatria e
Ciências do Comportamento (área Neurociências) pela Universi-
dade Federal de Pernambuco (2009). Atualmente é professora da Raíssa Araruna
Universidade Federal de Pernambucano, Departamento de Fisio-
terapia e Ministra a disciplina de Fisioterapia aplicada à neuro- Estudante de Medicina da Universidade de Pernambuco/UPE,
logia. Tem experiência em terapia de mão (realibitação das lesões Recife, Brasil.
do membro superior), indicação de prótese e confecção de órtese,
atuando principalmente nos seguintes temas: nervos periféricos, Joacil Carlos da Silva Junior
doenças cerebrovasculares e cefaleia.
http://lattes.cnpq.br/9037803827973208 Graduação em Medicina – Universidade Federal de Pernam-
buco – UFPE (1998), Residência Médica em Neurocirurgia – Hos-

296 297
pital da Restauração, Recife-PE (2003), Título de Especialista em Alex Caetano de Barros
Neurocirurgia Associação Médica Brasileira-AMB (2003), Mem-
Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de
bro Titular – Sociedade Brasileira de Neurocirurgia-SBN(2003),
Neuropsiquiatria da Universidade Federal de Pernambuco, Recife,
“Member” Ao Spine (2005), Mestrado em Neuropsiquiatria e Ci-
Brasil.
ências do Comportamento, área de concentração em Neurociên-
cia Experimental – UFPE (2006), “Fellow” World Federation of
Neurosurgical Societies (2010), Doutorado em Neuropsiquiatria Luciana Patrízia Andrade-Valença
e Ciências do Comportamento, área de concentração em Neuro-
Possui graduação em Medicina pela Universidade Federal de
cirurgia – UFPE (2011). Atua como neurocirurgião nos serviços
Pernambuco (1997), residência médica em Neurologia (2001), títu-
do Hospital das Clínicas HC-UFPE, Hospital Pelópidas Silveira,
lo de especialização em Neurofisiologia Clínica- EEG (2002), Mes-
Hospital de Câncer de Pernambuco e Hospital Esperança. Áreas
trado em Neurologia – pela Faculdade de Medicina de Ribeirão
de interesse: Neurocirurgia Vascular, Neuroendoscopia, Cirurgia
Preto, Universidade de São Paulo (2003), Doutorado em Neurolo-
de Base de Crânio e Cirurgia de Coluna Vertebral.
gia pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de
http://lattes.cnpq.br/5144929917068591
São Paulo (2005), Pós-Doutorado na McGill University- Montreal
Neurological Institute (2009-2010). Professor Adjunto do Depar-
Laécio Leitão-Batista tamento de Neuropsiquiatria da UFPE (2012).Tem experiência na
área de Neurologia, com ênfase em Epilepsia, EEG e Video-EEG.
Doutor em Medicina pela UFPE. Residência Médica em Ra-
http://lattes.cnpq.br/5904028205759167
diologia pela Faculdade de Medicina de São José de Rio Preto-SP.
Graduado em Medicina pela Universidade Federal da Paraíba. Es-
pecialista em Radiologia Vascular e Intervencionista pelo Hospital Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos
de Beneficência Portuguesa, São Paulo. Especialista em Neurora-
Graduado em Nutrição pela Universidade Federal de Pernam-
diologia Intervencionista pelo Hospital Kremlin-Bicetre de Paris –
buco/UFPE (1996). Estágio e início da pós-graduação em Patolo-
França. Membro Sênior da WFITN(Federação Mundial de Neuro-
gia – Universidade de São Paulo/USP (1998). Aperfeiçoamento em
radiologia Terapêutica). Membro Titular do Colégio Brasileiro de
Eletrofisiologia e Psicoacústica/USP (1999). Mestre em Ciências
Radiologia. Membro Fundador e Titular da SOBRICE. Ex-Dire-
Médicas. Área: Neurologia/Neurociências pela Faculdade de Me-
tor da SOBRICE. Membro da Equipe de Transplante Hepático do
dicina de Ribeirão Preto/USP (2005). Estágio de Doutorado no
Hospital Universitário Osvaldo Cruz, da Universidade Estadual
Exterior – The University of Iowa/USA (Central Microscopy Re-
de Pernambuco-UPE. Supervisor e Chefe da Residência Médica do
search Facility – John W. Eckstein Medical Building), sob orienta-
Serviço de Angiorradiologia e Cirurgia Endovascular do Hospital
ção dos Professores Drs. Kenneth Charles Moore e Valéria Paula
das Clínicas-UFPE .Tem experiência na área de Medicina, com ên-
Sassoli Fazan (2009). Doutor em Neuropsiquiatria e Ciências do
fase em Radiologia Geral, Vascular, Neurorradiologia Intervencio-
Comportamento/UFPE (2010). Área de Concentração: Neurociên-
nista e Oncologia.
cias. Tem experiência nas áreas de Neurociências Clínica e Expe-
http://lattes.cnpq.br/0057545116045548
rimental, Nutrição (Clínica, Normal e Experimental) e Medicina,

298 299
com ênfase Multidisciplinar, atuando principalmente nos seguintes
temas: VIII nervo craniano (nervo vestíbulo-coclear), Nervo Isqui-
ático, Neuropatias Periféricas e Diabética, Morfometria de nervos,
Neuropatologia, Fisiologia Geral e Neurofisiologia, Nutrição e
Sistema Nervoso Central e Periférico, Processamento e digitaliza-
ção de imagens, Microscopia de Luz e Eletrônica (Transmissão e
Varredura). Editor Assistente da tradicional Revista Neurobiolo-
gia (www.neurobiologia.org). Professor Adjunto I Doutor (40 ho-
ras). Categoria: SUBSTITUTO do Laboratório de Nutrição Expe-
rimental e Dietética/LNED-CCS/UFPE (2010-2012) e do Labora-
tório de Fisiologia da Nutrição Naíde Teodósio/LAFINNT (2011-
2012). Criador do Prêmio Celebridade (2011). Consultor Ad-Hoc
do SIGProj – Ministério da Educação (Desde 2011). Cadastrado
e Parecerista Ad Hoc da Pró-Reitoria de Extensão da Universi-
dade Federal de Pernambuco (Desde 2011). Primeiro Bolsista de
Pós-Doutorado PNPD/Capes Institucional do Programa de Pós-
Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento
– CCS/UFPE (Em colaboração com o Departamento de Nutrição/
UFPE (LNED), o Laboratório de Imunopatologia Keizo Asami/LI-
KA-UFPE (Setor de Microscopia Eletrônica de Transmissão/TEM
e Varredura/SEM), a Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/
FMRP-USP (LNAE) e a The University of Iowa – The Central Mi-
croscopy Research Facility, Iowa City, USA) (Início em 2011).
http://lattes.cnpq.br/1945870478294512
300
Meralgia parestésica:
experiência com 38 casos
Marcelo Moraes Valença34
Luciana Patrízia Andrade-Valença35
Daniella Araújo de Oliveira36
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos37
Alex Caetano de Barros38
Introdução
A
meralgia parestésica é uma neuralgia caracterizada por
sensações desagradáveis diversas, como formigamento, pi-
cadas, queimações ou dores em agulhadas, que acometem
a região lateral da coxa, com múltiplas causas.[1-10] Essa área é iner-
vada pelo nervo cutâneo femoral lateral, que se origina de fibras
sensitivas das raízes L2 e L3, passa sob a aponeurose ilíaca e emer-
ge cutaneamente após cruzar sob o ligamento inguinal adjacente à
crista ilíaca anterossuperior, descendo na coxa sob a fáscia lata.[1,9]
A fisiopatologia da meralgia parestésica está relacionada com
diversos fatores que possam causar compressão no nervo cutâneo
femoral lateral em seu trajeto cutâneo ou também por distensão
intermitente devido a movimentos de extensão da coxa durante
a marcha.
34. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria (UFPE).
Serviço de Neurocirurgia, Hospital Esperança, Recife.
35. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria (UFPE).
36. Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).
37. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria. Pós-
Doutorando bolsista do Programa Nacional de Pós-Doutorado (PNPD Institucional/CA-
PES) da UFPE, Recife.
38. Serviço de Neurologia e Neurocirurgia do Departamento de Neuropsiquiatria (UFPE).
301
 Neste trabalho, nós estudamos 38 pacientes com meralgia pa- Homens Mulheres
Variáveis
restésica, relatando variáveis predisponentes e causais dessa mo- n=12 n=26
noneuropatia. Idade (anos, DP) 53 ± 14 54 ±12
Tempo da doença (meses, DP) 18 ± 35 16 ± 24
Lado direito acometido 6/4 (60%) 10/16 (39%)*
Resultados e discussão Obesidade 9 (75%) 14 (54%)
Diabetes mellitus 3 (25%) 5 (19%)
Nos casos estudados, com uma relação de 2,2:1 (Tabela Sinal de Tinel 2 (17%) 4 (15%)
1), [4,5,8]
a meralgia parestésica predominou no sexo feminino, ao *p=0,2441 X 2

contrário do citado na literatura, ou seja, uma maior prevalência Tabela 1: Dados estatísticos quanto ao gênero em relação às principais morbidades e
nos homens (3:1). Dos 38 pacientes, apenas dois apresentaram a variáveis associadas.
neuropatia nos dois lados.
Como fator de risco, a obesidade constituiu morbidade mais
presente, encontrada na maioria dos pacientes, predominando nos
homens (p=0,2149 X2). Na Figura 1, mostramos o tipo de obesida-
de que favorece o surgimento da meralgia parestésica.
Os fatores causais mais relacionados com a gênese da meralgia
parestésica foram o uso de cintos em profissionais (eletricista, militar
e vigilante) e de cintas estéticas em mulheres. O crescimento uterino
na gravidez também pode causar compressão sobre o nervo cutâneo
femoral lateral no seu trajeto na região pélvica.3 Há também que se
considerar como fator agravante nesses pacientes o ato de andar.
Dentre esses pacientes, gostaríamos de relatar o caso de um
paciente do sexo masculino e 59 anos de idade, que referia sentir
“um telefone celular vibrando” na superfície superolateral da coxa
direita quando caminhava; isso o induzia a “atender à chamada
do celular”, todavia sua reação era equivocada. Ao exame físico,
houve a resposta disestésica quando se realizou o teste neurológico
à estimulação táctil, na área referida da coxa. Como possível causa
compressiva do nervo, o paciente referia o hábito de tocar violão,
Figura 1: Obesidade que favorece o aparecimento da meralgia parestésica. Esse paciente
apoiando-o na face anterossuperior da coxa direita. Há também também apresentava nódulos subcutâneos, tendo a biópsia de um deles sido compatível
relato de passado de câncer prostático nesse paciente, o que pode com neurofibromatose. O paciente foi submetido a uma investigação por ressonância
sugerir uma etiologia paraneoplásica. Esse caso foi publicado ante- magnética, que foi normal. Pelo caráter constante e incapacitante da dor um procedimento
cirúrgico, foi realizado com descompressão do nervo cutâneo femoral lateral, porém sem
riormente.2 Outro caso interessante foi o de uma mulher cujos sin-
resultado satisfatório. Provavelmente o paciente tinha um neurofibroma em alguma parte
tomas foram precipitados por um meningeoma lombar (Figura 2). do nervo cutâneo femoral lateral, gerando a meralgia.
As Tabelas 1 e 2 mostram os principais achados encontrados
em nossos pacientes.

302 303
 Sabendo que o diagnóstico clínico dessa mononeuropatia con-
siste em parestesias limitadas ao território de inervação do nervo
cutâneo femoral lateral, na região superolateral da coxa, o quadro
evoluiu, na maioria dos pacientes, com bom prognóstico ao retirar
o fator de injúria que estaria atuando sobre o nervo.
A meralgia parestésica é uma afecção neurológica relativa-
mente frequente, porém ainda é comumente subdiagnosticada e
confundida com outras neuralgias ou dores de origem ortopédica.

Figura 2: Mulher de 46 anos de idade e sintomas compatíveis com meralgia parestésica.

Durante investigação por neuroimagem, diagnosticou-se um meningeoma lombar compri- Conclusão
mindo as raízes L2 e L3 à direita. Após o procedimento microcirúrgico, houve completa
recuperação do sintoma álgico. Neste estudo, descrevemos brevemente os achados clínicos e
demográficos de uma série de pacientes com meralgia parestésica.

Idade Gênero Variáveis causais e (ou) predisponentes

29 F 6º mês de gravidez
37 F Hipertiroidismo
38 F Cirurgia para hérnia de disco (posição cirúrgica ventral)
38 F Uso de corticóide durante 2 meses
40 F Cirurgia de hérnia de disco cervical, enxerto ósseo ilíaco
45 F Cirurgia
47 F Cinta, menstruação (endometriose?)
50 F Cinta
53 F Piora ao andar
58 F Hipotiroidismo
60 F Neoplasia de mama
63 F Cinta, piora ao andar
66 F Piora ao andar
37 M Cinto de trabalho de eletricista
47 M Cinto de fardamento militar
53 M Cartucheira de vigilante, neurofibromatose
59 M Violão, neoplasia de próstata
72 M Cinto e polineurite
Tabela 2: Fatores de risco relacionados à meralgia parestésica observados em 18 pacientes
nos quais uma provável causa foi observada.

304 305
Referências bibliográficas
1. DIAS FILHO, L. C.; VALENCA, M. M.; GUIMARAES FILHO,
F. A.; MEDEIROS, R. C.; SILVA, R. A.; MORAIS, M. G. et al. La-
teral femoral cutaneous neuralgia: an anatomical insight. Clinical
Anatomy, Glasgow,v. 16, n. 4, p. 309-16, jul. 2003.

2. VALENÇA, M. M.; MORAIS, A. A.; MELO, A. C. M. G.; AN-

DRADE, C. A.; VALENÇA, L. P. A. A. The sensation of mobile te-
lephone vibration as a presenting feature of meralgia paresthesica.
Neurobiologia, Recife, v. 68, p. 197-8, 2005.

3. PETERSON, P. H. Meralgia paresthetica related to pregnancy.

American Journal of Obstetrics and Gynecology, St. Louis, v. 64,
n. 3, p. 690-1, set. 1952.

4. WARTENBERG, R. Meralgia paresthetica. Neurology, Cleve-

land, v. 6, n. 8, ago. 1956.

5. COZEN, L. Meralgia paresthetica. Postgraduate Medicine,

Minneapolis, v. 26, p. 828-9, dez. 1959.

6. JONQUIERES, E. D. The histamine reaction in meralgia pares-

thetica. International Journal of Leprosy and Other Mycobacterial
Diseases, Lawrence, v. 27, p. 163-5, jun. 1959.

7. NATHAN, H. Gangliform enlargement on the lateral cutaneous

nerve of the thigh. Its significance in the understanding of the etio-
logy of meralgia paresthetica. Journal of Neurosurgery, Baltimore,
v. 17, p. 843-50, set. 1960.

8. GHENT, W. R. Further studies on meralgia paresthetica. Cana-

dian Medical Association Journal, Ottawa, v. 85, p. 871-5, 14 out.
1961.

9. KEEGAN, J. J.; HOLYOKE, E. A.. Meralgia paresthetica. An

anatomical and surgical study. Journal of Neurosurgery, Baltimo-
re, v. 19, p. 341-5, abr. 1962.

306
Parte 2
Nutrição básica e aplicada
Efeitos da desnutrição precoce
e da estimulação ambiental sobre
os níveis de monoaminas e seus
metabólitos no sistema nervoso
central de ratos
Maria Surama Pereira da Silva39
Antônio Souto Gouveia40
Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos41*

1. Introdução

A
ocorrência de deficiência nutricional, especialmente à re-
dução da ingestão de proteína, durante o período crítico
do desenvolvimento cerebral, resulta em múltiplas altera-
ções morfológicas, eletrofisiológicas e neuroquímicas no sistema
nervoso central (SNC) e também alterações comportamentais[1-4].
Em animais de laboratório, um grande número de informa-
ções sobre as consequências das deficiências nutricionais tem se
acumulado nos últimos anos, mostrando redução do peso corpo-
ral e cerebral, no tamanho das células nervosas, no número e na

39. Laboratório de Fisiologia da Nutrição Naíde Teodósio/Centro de Ciências da Saúde/

Universidade Federal de Pernambuco (LAFINNT/CCS/UFPE), Recife, Brasil.
40. Faculdade Santa Maria (FSM), Recife, PE.
41. Programa de Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comportamento/
Departamento de Neuropsiquiatria/CCS/UFPE, Recife. 4Graduação e pós-graduação da
Universidade Estadual Vale do Acaraú/Instituto Superior de Economia e Administração
(UVA-ISEAD), Recife, PE. Pós-doutorando PNPD/CAPES – Institucional (2011).

311
densidade de terminais sinápticos, na ramificação dendrítica, além
de retardo na mielinização, no desenvolvimento pós-natal das cé-
lulas granulares no giro denteado e nas células piramidais na subá-
rea CA1 do hipocampo[1,2,5-11]. Além de alterações morfológicas, a
desnutrição também resulta em redução na concentração de DNA,
RNA, gangliosídeos, glicoproteínas e nos níveis de proteínas e de
aminoácidos específicos[12-15].
Vários estudos têm procurado analisar as consequências das
deficiências nutricionais e as alterações em sistemas de neurotrans-
missores no SNC. A desnutrição precoce tem efeito variável sobre
o conteúdo de noradrenalina (NA) no cérebro, dependendo do pe-
ríodo de início do insulto nutricional. O nível de NA foi aumenta-
do nos hemisférios cerebrais, diencéfalo, mesencéfalo, ponte, bulbo
e cerebelo[16,17], quando o insulto nutricional se iniciou desde o aca-
salamento. Quando a desnutrição foi iniciada no período de gesta-
ção ou lactação, foi observada redução nos níveis de noradrenalina
no cérebro total[18-22], no corpo estriado[17] e no córtex[23]. Resulta-
dos semelhantes foram observados em estudos que utilizaram ou-
tros modelos de desnutrição como: grandes ninhadas (16 filhotes),
restrição de 50% da dieta[24,25] ou amamentação cruzada[26]. En-
tretanto, alguns estudos não encontraram diferenças significantes
no nível de noradrenalina no cérebro total[27,28], telencéfalo, tronco
cerebral, cerebelo[29,30], hipocampo[31,32] e eminência média[33].
Do mesmo modo que a noradrenalina, os trabalhos sobre o
efeito da desnutrição nos conteúdos de dopamina (DA) nas regiões
cerebrais também apresentam resultados contraditórios. Estudos
com animais submetidos à desnutrição durante o período de gesta-
ção e lactação observaram que as concentrações de dopamina per-
maneceram inalteradas quando analisado o cérebro total[27], bem
como quando analisadas as diversas subáreas, como telencéfalo,
tronco cerebral, cerebelo[29] e hipocampo[32]. Por outro lado, quan-
do a desnutrição ocorreu apenas durante a gestação, foi observado
aumento no conteúdo de dopamina no cérebro total[22] e de seus
metabólitos, o ácido 3,4-di-hidroxifenilacético (DOPAC) e o ácido
homovanílico (HVA) no hipocampo[32].
312
Contudo, a grande maioria dos trabalhos indica que a desnu-
trição parece reduzir os conteúdos de dopamina e HVA no cérebro
total[20,26,30], bem como em algumas regiões cerebrais, como corpo
estriado, cerebelo[17] e hipocampo[34]. Também tem sido relatado
que, após um período de 70 dias de reabilitação nutricional, a do-
pamina retorna aos níveis normais em todo o cérebro[30].
A maioria dos trabalhos sugere que os níveis da serotonina
(5-HT) são aumentados no cérebro de animais desnutridos. Um
aumento no conteúdo de 5-HT tem sido observado não só quando
analisado o cérebro total[35,36], mas também quando analisado por
regiões como cerebelo[16], tronco cerebral[29,37,38], hipotálamo[34,39,40],
córtex pré-frontal e hipocampo[41,42]. A concentração de ácido 5-hi-
droxindolacético (5-HIAA), metabólito da 5-HT, também é au-
mentada no diencéfalo, mesencéfalo, ponte, bulbo e cerebelo de
animais desnutridos[16,38]. Os níveis de 5-HT também estão eleva-
dos em algumas regiões do cérebro de animais adultos submetidos
à restrição de dieta, indicando que as mudanças no conteúdo desse
neurotransmissor não são estritamente relacionados com a desnu-
trição durante o desenvolvimento[30,43].
Por outro lado, alguns estudos encontraram diminuição ou
nenhuma alteração no conteúdo de 5-HT em animais desnutridos.
Em estudos que utilizaram como modelo de desnutrição grandes
ninhadas ou restrição a 50% da oferta de dieta, foram observadas
reduções nos conteúdos de 5-HT nos dois hemisférios cerebrais,
tronco encefálico, cerebelo[24] e hipotálamo[44]. Já em estudos reali-
zados com animais desnutridos no período de gestação, lactação[28]
e até 42 dias de idade não observaram alterações significantes na
concentração de 5-HT[27]. Esses resultados sugerem que as alte-
rações observadas no nível de 5-HT de animais desnutridos são
variáveis de acordo com o modelo de desnutrição utilizada, bem
como o período do início do insulto nutricional.
Os efeitos da estimulação e do enriquecimento ambiental so-
bre os níveis de alguns neurotransmissore são variáveis. Naka et
al.[45] observaram que, após um período de 40 dias de exposição
em um ambiente enriquecido, os níveis de noradrenalina foram
313
significativamente aumentados no córtex parietotemporo-occip-
tal, cerebelo, ponte e bulbo. Não foram observadas diferenças sig-
nificativas nos níveis de 5-HT e dopamina nessas regiões. Entre-
tanto, os níveis do DOPAC no núcleo accumbens são reduzidos em
animais criados em ambiente enriquecido[46].
Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos da desnu-
trição associada à estimulação ambiental nos sistemas de alguns
neurotransmissores.
2. Material e método
Sujeitos
Foram utilizadas ratas Wistar, da espécie Rattus norvegieus,
fêmeas virgens, com 60 dias de idade, provenientes do Biotério
Central do campus de Ribeirão Preto da Universidade de São Pau-
lo (USP). Após um período de adaptação de 30 dias no biotério do
Laboratório de Nutrição, Desenvolvimento e Comportamento da
Faculdade de Filosofia Ciências e Letras de Ribeirão Preto, as ratas
foram acasaladas. Vinte e quatro horas após o nascimento, todos
os filhotes das várias mães, nascidos no mesmo dia, foram agru-
pados em um conjunto maior e designados aleatoriamente para
uma das mães. Cada ninhada foi composta por seis machos e duas
fêmeas. Essas ninhadas foram designadas aleatoriamente para re-
ceberem as dietas isocalóricas contendo 16% proteína (Controle
– C) ou 6% de proteína (Desnutrido – D), do dia do nascimento
até os 35 dias de idade. A caseína foi utilizada como fonte protei-
ca, e as dietas foram preparadas de acordo com Barnes et al.[47]
e modificadas posteriormente de acordo com Santucci et al.[48] e
Rocinholi et al.[49]. Os animais foram divididos em quatro grupos:
CNE – grupo controle não estimulado (n=16), CE – grupo con-
trole estimulado (n=13), DNE – grupo desnutrido não estimulado
(n=16) e DE – grupo desnutrido estimulado (n=14).
Durante o período de lactação, as ratas mães dos grupos esti-
314
mulados e não estimulados foram diariamente retiradas das gaio-
las viveiro por um período de aproximadamente 27min. Os filho-
tes dos grupos CNE e DNE eram mantidos separados de suas mães
sem nenhuma manipulação. Os filhotes dos grupos CE e DE foram
expostos à estimulação ambiental do 1o dia ao 35 o dia de idade,
que incluía os seguintes procedimentos:
Estimulação táctil (handling): Os animais foram individual-
mente segurados em uma das mãos e o polegar da outra mão desli-
zava suavemente sobre o dorso do animal no sentido encefalocau-
dal, durante um período de 3min.
Estimulação auditiva: Após a estimulação táctil, os animais
estimulados eram mantidos agrupados nas gaiolas viveiro (ninha-
das) e transportados sem as ratas mães para outra sala, onde a
ninhada em conjunto recebia estímulos auditivos durante 3min,
apresentando tons puros de 70dB e 3kHz por 3s e intervalos de
25s entre tons. Após essa estimulação, as ninhadas foram nova-
mente transportadas para o biotério, onde as ratas mães dos gru-
pos estimulados e não estimulados foram recolocadas com as suas
respectivas ninhadas.
Aos 21 dias de idade, era realizada a separação dos filhotes das
suas ratas mãe (desmame), sendo as ratas mãe e os filhotes fêmeas
desprezados a partir desta etapa. Após o desmame, os animais ma-
chos foram alojados em gaiolas individuais de aço inoxidável (mo-
delo Fumbec – SP), medindo 25,5´18´14,5cm. O biotério onde os
animais viveram era mantido a uma temperatura em torno de 24°C
e sua iluminação artificial programada para ciclos de claro e escuro
com duração de 12h cada um, com o início do ciclo claro às 6h.
Essas condições estão de acordo com as normas para o cuidado de
animais de laboratório, conforme descrito pelos US National Ins-
titutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals.
Análise de monoaminas
Aos 35 dias de idade, os animais foram sacrificados por de-
captação, no período da tarde (13h às 17h). O cérebro foi rapi-
315
damente removido, lavado em solução salina gelada, sendo disse- Quando apropriado, foi utilizado o teste Post-Hoc de Bonferroni.
cados o córtex occipital e o cerebelo. Em seguida, os hipotálamos Nível de significância foi fixado em p<0,05.
ventromedial e lateral foram retirados, utilizando-se um “pun-
cho” de 1mm de diâmetro interno. Posteriormente, o hipocampo
foi dissecado, tomando como referência a placa 38 indicada no 3. Resultados
Atlas Paxinos e Watson[50]. Todas as estruturas foram pesadas e
mantidas a -70ºC. Os níveis de NA, DA, DOPAC, HVA, 5-HT e Córtex occipital
5-HIAA foram medidos por cromatografia líquida de alto desem-
penho (HPLC). Todas as medidas foram feitas dentro de quatro Como ilustrado na Figura 1, os animais do grupo DE apresen-
semanas após o sacrifício. As amostras foram homogeneizadas em taram redução nos níveis de NA, quando comparados com os ani-
ácido perclórico 0,2M e centrifugado a 1.500rpm durante 20min mais do grupo CE (p<0,05). Os níveis de 5-HT foram reduzidos
a 6ºC. Foram injetados 50μL da solução no sistema de HPLC para nos animais do grupo CE quando comparados com os animais do
análise. Tal sistema era composto de: módulo de comunicação grupo CNE (p<0,05). O grupo DE apresentou aumento no nível
(Shimadzu, modelo CBM-10A), cromatográfo (Shimadzu, modelo 5-HT quando comparado ao grupo CE (p<0,05).
LC-10AD) com injetor Rheodine manual com loop de 50mL, des-
gaseificador (Shimadzu, modelo DGU-14A), pré-coluna (Shima-
dzu, modelo Shim pack CLC G ODS (4)) e coluna cromatográfica Córtex occipital – Monoaminas
(HyPURITY Elite, modelo C18 5m, medindo 250´4,6 mm) acopla-
do a um detector eletroquímico (Shimadzu, modelo L-ECD-6A. O

Concentração (ng/g de tecido)

potencial do sistema de HPLC foi de 850mV (vs. um eletrodo de
referência de Ag/AgCl). A fase móvel, contendo 14,14g de ácido
cloroacético, 4,66g de hidróxido de sódio, 1.000mL de água desti- * NA
lada, 200mg octilsufato sódico, ácido etilenodiamino tetra-acético 5-HT
(EDTA), 35µL de acetonitrilo e 25µL tetra-hidrofurano (ajustado a a
*
pH 3,0), foi filtrada e bombeada através do sistema à taxa de fluxo
de 1,0mL/min. A quantificação de todas as substâncias foi feita
por comparação das áreas de picos da curva padrão.
CNE CE DNE DE
Todos os reagentes para a fase móvel de HPLC foram obtidos
Grupos
da Merck (Darmstadt, Alemanha) ou da Sigma Chemical Drugs
and Chemicals (St. Louis, Estados Unidos).
Figura 1: Níveis endógenos de monoaminas no córtex occipital de ratos aos 35 dias de ida-
de. As colunas representam as médias dos valores, e as barras representam oerro padrão da
média (EPM) de cada grupo. ■ NA (noradrenalina) e □ 5-HT (5-hidroxitriptamina). CNE
Análise estatística – grupo controle não estimulado (n=16); CE – grupo controle estimulado (n=13); DNE –
grupo desnutrido não estimulado (n=16); DE – grupo desnutrido estimulado (n=14). Os
Os dados neuroquímicos foram avaliados utilizando uma aná- [*] indicam diferenças significativas em relação aos respectivos grupos controle (p<0,05).
lise de variância (ANOVA) de dois fatores (dieta x estimulação). A letra [a] indica diferenças significativas entre o grupo CE e o grupo CNE (p<0,05).

316 317
 A Figura 2 ilustra o efeito significativo do fator estimulação Cerebelo
ambiental sobre os níveis de 5-HIAA [F (1,0)=13,59; p<0,001] e do
Como pode ser observado na Figura 3, um efeito significativo
HVA [F (1,0)=7,17; p<0,05], do fator dieta 5-HIAA [F (1,0)=13,86;
do fator estimulação foi observado no nível de DA [F (1,0)=4,89;
p<0,001] e do HVA [F (1,0)=16,17; p<0,001] e a interação dos fa-
p<0,05]. Os animais estimulados apresentaram uma redução no
tores dieta ´ estimulação ambiental sobre os níveis de 5-HIAA [F
nível de DA em comparação com os não estimulados.
(1,0)=4,87; p<0,05] e a HVA [F (1,0)=7,69; p<0,05]. O grupo CE
apresentou redução no nível de 5-HIAA quando comparado ao
grupo CNE. Os animais do grupo DE apresentaram aumento no
Cerebelo – Dopamina
nível de HVA, quando comparados aos do grupo DNE. O grupo
DE apresentou aumento no nível de 5-HIAA e de HVA, quando
comparado ao grupo CE. *

Concentração (ng/g de tecido)

*

Córtex occipital – Metabólitos

*b
Concentração (ng/g tecido)

* 5-HIA A CNE CE DNE DE

a HVA Grupos

Figura 3: Nível de endógeno de dopamina no cerebelo de ratos aos 35 dias de idade. As

colunas representam as médias dos valores, e as barras representam o erro padrão da
média (EPM) de cada grupo. CNE – grupo controle não estimulado (n=16); CE – grupo
controle estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido não estimulado (n=16); DE – grupo
CNE CE DNE DE
desnutrido estimulado (n=14). Os [*] indicam diferenças significativas em relação aos
Grupos respectivos grupos controle (p<0,05).

Figura 2: Níveis de metabólitos de monoaminas no córtex occipital de ratos aos 35 dias

de idade. As colunas representam as médias dos valores, e as barras representam o erro
padrão da média (EPM) de cada grupo. ■ 5-HIAA (ácido 5-hidroxindolacético) e □ HVA
(ácido homovanílico). CNE – grupo controle não estimulado (n=16); CE – grupo controle
estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido não estimulado (n=16); DE – grupo desnu-
trido estimulado (n=14). Os [*] indicam diferenças significativas em relação aos respecti-
vos grupos controle (p<0,001). A letra [a]indica diferenças significativas entre o grupo CE
e o grupo CNE (p<0,05). A letra [b] indica diferenças significativas entre o grupo DE e o
grupo DNE (p<0,05).
Quanto ao nível HVA, foi observado efeito significativo do
fator dieta [F (1,0)=44,68; p<0,001]. Os animais desnutridos apre-
sentaram um aumento no nível de HVA em comparação com os
animais controle. Os animais do grupo DE apresentaram aumen-
to no nível de 5-HIAA em comparação com os controle (p<0,05)
(Figura 4). Não foram observadas diferenças significativas quanto
aos níveis de NA e 5-HT entre os grupos estudados.

318 319
 Cerebelo – Metabólitos Hipocampo – Noradrenalia e Ácido 5 –
hidroxindolacético
*
Concentração (ng/g de tecido)

Concentração (ng/g de tecido)

*
*
HVA
NA
5-HIAA b
5-HIAA

CNE CE DNE DE CNE CE DNE DE

Grupos Grupos

Figura 4: Níveis de metabólitos de monoaminas no cerebelo de ratos aos 35 dias de idade.
As colunas representam as médias dos valores, e as barras representam o erro padrão da
média (EPM) de cada grupo. ■ HVA (ácido homovanílico) e □ 5-HIAA (ácido 5-hidro-
xindolacético). CNE – grupo controle não estimulado (n=16); CE – grupo controle esti-
mulado (n=13); DNE – grupo desnutrido não estimulado (n=16); DE – grupo desnutrido
estimulado (n=14). Os [*] indicam diferenças significativas em relação aos respectivos
grupos controle (p <0,05).
Figura 5: Níveis endógenos de noradrenalina e do ácido 5-hidroxindolacético no hipo-
campo de ratos aos 35 dias de idade. As colunas representam as médias dos valores, e as
barras representam o erro padrão da média (EPM) de cada grupo. ■ NA (noradrenalina)
e □ 5-HIAA (ácido 5-hidroxindolacético). CNE – grupo controle não estimulado (n=16);
CE – grupo controle estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido não estimulado (n=16);
DE – grupo desnutrido estimulado (n=14). Os [*] indicam diferenças significativas em re-
lação aos respectivos grupos controle (p<0,05). A letra [b] indica diferenças significativas
entre o grupo DE e o grupo DNE (p<0,05).

Hipocampo
Os animais DE (Figura 5) apresentaram um aumento no nível
de NA em comparação com os animais DNE (p<0,05). O nível de
5-HIAA foi reduzido no grupo DE em relação ao CE (p<0,05).
Não foram observadas diferenças significativas quanto aos níveis
de HVA e 5-HT entre os grupos estudados.
Hipotálamo lateral
Os animais do grupo CE (Figura 6) apresentaram uma redução
no nível de NA em relação aos animais do grupo CNE (p<0,05). O
mesmo foi observado nos animais do grupo DNE em relação aos
CNE (p<0,05). Quanto aos níveis de DA e 5-HIAA, foi observada
interação entre o fator dieta x estimulação [F(1,0) = 6,25; p<0,05];
os animais DE apresentaram aumento em relação aos animais
DNE (Figura 7). Não foram observadas diferenças significantes
quanto aos níveis de DOPAC, 5-HT e HVA nos grupos estudados.

320 321
 Hipotálamo Lateral – Noradrenalina Hipotálamo Lateral – Dopamina e Ácido 5 –
hidroxindolacético
3500
Concentração (ng/g de tecido)

3000 900

Concentração (ng/g de tecido)

800 b
2500
700
a *
2000 600
500 DA
1500
400 5-HIAA
1000 300
b
200
500
100
0 0
CNE CE DNE DE CNE CE DNE DE
Grupos Grupos

Figura 6: Níveis endógenos de noradrenalina no hipotálamo lateral de ratos aos 35 dias
de idade. As colunas representam as médias dos valores, e as barras representam o erro
padrão da média (EPM) de cada grupo. CNE – grupo controle não estimulado (n=16);
CE – grupo controle estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido não estimulado (n=16);
DE – grupo desnutrido estimulado (n=14). Os [*] indicam diferenças significativas em re-
lação aos respectivos grupos controle (p<0,05). A letra [a] indica diferenças significativas
entre o grupo CE e o grupo CNE (p<0,05).
Figura 7: Níveis endógenos de dopamina e do ácido 5-hidroxindolacético no hipotálamo
lateral de ratos aos 35 dias de idade. As colunas representam as médias dos valores, e as
barras representam o erro padrão da média (EPM) de cada grupo. CNE – grupo controle
não estimulado (n=16); CE – grupo controle estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido
não estimulado (n=16); DE – grupo desnutrido estimulado (n=14). A letra [b] indica dife-
renças significativas entre o grupo DE e o grupo DNE (p<0,05).

Hipotálamo ventromedial
Os animais do grupo CE apresentaram um aumento no nível
de DOPAC em relação ao grupo CNE (p<0,05).
Os animais do grupo DNE apresentaram uma redução do ní-
vel de DA (p<0,001) e aumento do nível de DOPAC (p<0,05) em
relação ao grupo CNE. Já os animais do grupo DE apresentaram
redução nos níveis de DA (p<0,05) e de DOPAC (p<0,05) e au-
mento no nível de 5-HT (p<0,05) em relação ao grupo CE; entre-
tanto, apresentaram redução no nível de DA (p<0,05) e aumento
no nível de 5-HT (p<0,05) em relação ao grupo DNE (Figura 8).
Não foram observadas diferenças significantes nos níveis de
NA e 5-HIAA entre os grupos estudados.

322 323

Hipotálamo Ventromedial – Monoaminas e Metabólito
*b
Concentração (ng/g de tecido)
DA
DOPAC
* *b
5-HT
a *
* que a estimulação ambiental acarreta redução nos níveis de 5-HT.
CNE CE DNE DE
Grupos
Figura 8: Níveis endógenos de monoaminas e de metabólitos no hipotálamo ventromedial
de ratos aos 35 dias de idade. As colunas representam as médias dos valores, e as barras
representam o erro padrão da média (EPM) de cada grupo. ■ DA (dopamina), □ DOPAC
(ácido 3,4-di-hidroxifenilacético) e ▒ 5-HT (5-hidroxitriptamina). CNE – grupo controle
não estimulado (n=16); CE – grupo controle estimulado (n=13); DNE – grupo desnutrido
não estimulado (n=16); DE – grupo desnutrido estimulado (n=14). Os [*] indicam dife-
renças significativas em relação aos respectivos grupos controle (p<0,05). A letra [a] indica
diferenças significativas entre o grupo CE e o grupo CNE (p <0,05). A letra [b] indica
diferenças significativas entre o grupo DE em relação ao grupo DNE (p<0,05).
4. Discussão
No córtex occipital, foi observada uma redução nos níveis de
NA nos animais desnutridos estimulados em relação ao respectivo
grupo controle, indicando que a estimulação ambiental reduz os
níveis de NA nessa área cerebral. Esses resultados estão em con-
traste com o trabalho anterior. Naka et al. [45] observaram aumento
dos níveis de NA no córtex occiptal de camundongos. Essas dife-
renças podem ser atribuídas a diferenças na espécie estudada (rato
x camundongo) ou diferenças na condição de estimulação.
Quanto ao nível de HVA, que é um dos metabólitos da DA,
foi observado aumento nos grupos estimulados em ambas con-
dições de dieta. Os animais do grupo DE apresentaram aumento
324
no nível de HVA em relação aos do grupo CE. Os resultados do
presente estudo sugerem que a estimulação ambiental aumenta a
metabolização da DA, podendo ser devido a uma maior liberação
desse neurotransmissor na fenda sináptica ou ao aumento das en-
zimas monoamina-oxidase (MAO) e/ou da catecol-o-metiltransfe-
rase. Os dados da literatura mostram que a atividade da MAO é
aumentada no cérebro de animais desnutridos[30,51].
Com relação ao nível de 5-HT, foi observada uma redução
nos animais do grupo CE em relação ao grupo CNE, indicando
Os animais desnutridos estimulados apresentaram um aumento
nos níveis de 5-HT em relação ao grupo CE, indicando que a esti-
mulação associada à desnutrição teve efeito oposto.
Os animais do grupo CE apresentaram redução no ácido
5-HIAA em relação aos animais do grupo CNE, indicando que
a redução também observada no nível de 5-HT não se deve ao
aumento da metabolização, mas sim a uma redução na síntese do
neurotransmissor. Entretanto, nos animais desnutridos, a estimu-
lação ambiental aumentou o nível de 5-HIAA em relação aos ani-
mais do grupo CE, mostrando um efeito oposto da estimulação. A
estimulação para os animais desnutridos parece aumentar tanto a
síntese como a metabolização.
No cerebelo, foram observadas reduções nos níveis de DA nos
animais estimulados em ambas as condições de dieta, indicando
que a estimulação ambiental reduz o depósito de DA[52-54]. Entre-
tanto, na análise do nível de HVA, foi observado um aumento nos
animais desnutridos, mostrando que a desnutrição aumenta a me-
tabolização da DA, devido ao aumento da atividade da MAO[30].
Quanto aos níveis de 5-HIAA, foi observado aumento nos
animais desnutridos estimulados. Esses dados sugerem que a des-
nutrição em associação com estimulação podem levar a uma alte-
ração na atividade da MAO[30,51].
No hipocampo, foi observado aumento na concentração da
NA nos animais DE em relação aos DNE, mostrando um efeito da
estimulação sobre os níveis de NA.
325
 Quanto ao nível do 5-HIAA no hipocampo, foi observada re-
dução no grupo DE em relação ao CE, mostrando que a desnutrição
e a estimulação, neste grupo, pode ter resultado em um efeito sobre
a atividade da MAO, uma vez que não foi observada alteração nos
nível de 5-HT paralelamente às reduções nos níveis de 5-HIAA.
Dados da literatura demonstram que a estimulação ambiental pro-
voca alterações no sistema serotoninérgico hipocampal[55-57]
No hipotálamo lateral, foi observada redução no nível de NA
no grupo CE em relação ao CNE, mostrando o efeito da estimula-
ção sobre os níveis de NA. Também foi observada redução de NA
nos animais DNE em relação ao grupo CNE, o que representa um
efeito da dieta. Com relação ao nível da DA, foi observado aumen-
to nos animais do grupo DE em relação aos animais DNE, indican-
do que a estimulação altera a síntese e a liberação de DA. De forma
semelhante, foi observado aumento no nível de 5-HIAA nos ani-
mais do grupo DE em relação aos do grupo DNE, indicando que a
estimulação pode ter exercido efeito sobre a atividade da MAO[30].
No hipotálamo ventromedial, foi observada redução nos ní-
veis de DA nos animais desnutridos em relação aos controle. Esses
dados indicam que a desnutrição altera a síntese e/ou armazena-
gem de DA. Também foi observada redução no grupo DE em re-
lação ao grupo DNE, indicando que, para o grupo desnutrido, a
estimulação parece potenciar o efeito sobre a síntese e/ou armaze-
nagem de DA. Quanto ao nível de DOPAC, foi observada redução
nos animais desnutridos, indicando que a desnutrição parece exer-
cer efeito sobre a síntese e liberação da dopamina[52-54,58].
Com relação ao nível de serotonina no hipotálamo ventro-
medial, foram observados aumentos nos animais do grupo DE
em relação aos grupos CE e DNE, indicando que a estimulação
ambiental em animais desnutridos parece aumentar a síntese e/ou
armazenagem de serotonina[35].
A estimulação ambiental apresentou efeitos variáveis sobre os
níveis de monoaminas e metabólitos em ambas condições de dieta.
Para os animais controle, a estimulação ambiental produziu dife-
renças (aumentos ou diminuições) nos níveis de NA no hipotála-
326
mo lateral, de DA no cerebelo, de DOPAC no hipocampo, de HVA,
5-HT e 5-HIAA no córtex occipital. Nos animais desnutridos, a
estimulação ambiental produziu diferenças nos níveis de NA no
hipocampo; de DA no cerebelo, hipotálamo lateral e ventromedial;
de HVA no córtex occipital; de 5-HT no hipotálamo ventromedial
e de 5HIAA no hipotálamo lateral.
Apesar de a maioria dos estudos ter encontrado redução dos
níveis de noradrenalina e dopamina[18,19], outros encontraram au-
mentos ou nenhuma alteração[16,17,27,28]. Já os níveis de serotonina
apresentam resultados mais homogêneos, sugerindo que a desnutri-
ção acarreta um aumento tanto na síntese como na liberação de se-
rotonina no cérebro[35,36]. As divergências entre os estudos podem ser
atribuídas a alguns fatores, como o modelo de desnutrição utilizado,
variações no teor de proteínas na dieta, idade de início do insulto
nutricional, idade dos animais no momento da avaliação bioquímica
e a metodologia utilizada para quantificação das aminas biogênicas.
As diferenças nos estudos sobre os efeitos da desnutrição sobre
os níveis de aminas biogênicas no SNC também podem ser atribuí-
das a variações de acordo com as estruturas analisadas. Alguns au-
tores estudaram regiões mais extensas, envolvendo o cérebro todo
ou grandes áreas do cérebro, como tronco cerebral ou diencéfalo,
que envolvem muitas subáreas. Ao serem analisadas em conjunto,
pode, então, ocorrer uma somação de efeitos, desde que a desnu-
trição pode estar aumentando os níveis de neurotrasmissores em
algumas áreas cerebrais e reduzindo em outras subáreas. Com isso,
faz-se necessário analisar os efeitos da desnutrição por subáreas
mais específicas. No presente trabalho, as áreas estudadas foram
escolhidas levando em conta as áreas mais enfatizadas em estudos
de desnutrição e/ou estimulação.
5. Considerações finais
Um aspecto importante a ser salientado refere-se às possíveis
implicações clínicas dos resultados deste estudo. Na clínica, é fre-
quente o uso de drogas que atuam sobre o sistema de monoaminas
327
e das enzimas envolvidas nos seus metabolismos, porém poucas
vezes é levado em conta o estado nutricional do paciente. As práti-
cas e as análises clínicas dos efeitos de drogas que atuam no siste-
ma nervoso central devem levar em conta as complexas alterações
que a desnutrição provoca no sistema de neurotransmissores.
6. Agradecimentos
Dedicamos este manuscrito ao Prof. Dr. Luiz Marcellino de
Oliveira (In memoriam) pela real amizade, cumplicidade, auxí-
lios e elevada maestria no estudo proposto. À Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pela bolsa
e auxílio financeiro (2311/2011) do Programa Nacional de Pós-
Doutoramento Institucional (PNPD) 2011 concedida ao Dr. Car-
los Vasconcelos*, sob a supervisão do Dr. Marcelo Valença.
328
7. Referências biliográficas
1. MORGANE, P. J.; AUSTIN-LAFRANCE, R. J.; BRONZINO,
J. D.; TONKISS, J.; DÍAZ-CINTRA, S.; CINTRA, L. et al. Pre-
natal malnutrition and development of the brain. Neuroscience
Biobehavioral Reviews, San Diego, v. 17, p. 91-128, 1993.
2. STRUPP, B. J.; LEVISKY, D. Enduring cognitive effects of early
malnutrition: A theoretical reapraisal. In: POLLIT, E. Undernutri-
tion and behavioral development in children. The Journal of Nu-
trition, Bethesda, v. 125, p. 2221S-2232S, 1995.
3. ALMEIDA S. S.; TONKISS, J., GALLER, J. R. Malnutrition and
reactivity to drugs acting in the central nervous system. Neuroscien-
ce Biobehavioral Reviews, San Diego, v. 20, n. 3, p. 389-402, 1996.
4. GALLER, J. R.; SHUMSKY, J. S.; MORGANE, P. J. Malnutri-
tion and brain development. In: WALKER, W. A.; WATKINS, J. B.
Nutrition and pediatrics: basic science and clinical applications.
Neuilly-sure-Seine: Decker Europe, 1996. p. 194-210.
5. MORGANE, P. J.; MILLER, M.; KEMPER, T.; STERN, W.;
HALL, R.; BRONZINO, J. et al. The efects of protein malnutrition
and the developing central nervous system in the rats. Neuroscien-
ce Biobehavioral Reviews, San Diego, v. 2, p.137-230, 1978.
6. MORGANE, P. J.; RESNICK, O.; STERN, W. C.; FORBES, W.
B.; BRONZINO, J. D.; MILLER, M. et al. Maternal protein mal-
nutrition and the developing nervous system. In: LEVITSKY, D. A.
Malnutrition, environment, and behavior: new perspectives. Lon-
dres: Cornell University Press, 1979.
7. BEDI, K. S. Lasting neuroanatomical changes following under-
nutrition during early life. In: DOBBING, J. Early malnutrition
and later achievement. Londres: Academic Press, 1987. p. 2-49.
8. CINTRA, L; DIAZ-CINTRA, S; GALVAN, A; KEMPER, T;
329
MORGANE, P. J. Effects of protein undernutrition on the dentate
gyrus in rats of three age groups. Brain Research Bulletin, Filadél-
fia, v. 532, p. 271-7, 1990.
9. CINTRA, L.; AGUILAR, A.; GRANADOS, L.; GALVAN, A;
KEMPER, T.; BASSIO, W. de et al. Effects of prenatal protein mal-
nutrition on hippocampal CA1 pyramidal cells in rats of four age
groups. Hippocampus, Boston, v. 7, p. 192-203, 1997.
10. DIAZ-CINTRA, S.; CINTRA, L.; GALVAN, A.; AGUILAR,
A.; KEMPER, T.:, MORGANE, P. J. Effects of prenatal protein
deprivation on postnatal development of granule cells in the fascia
dentate. Journal of Comparative Neurology, Nova Iorque, v. 310,
p. 356-64, 1991.
11. BASSIO, W. de; KEMPER, T; GALLER, JR; TONKISS, J. Pre-
natal malnutrition effect on pyramidal and granule cell generation
in the hippocampal formation. Brain Research Bulletin, Filadélfia,
v. 35, p 57-61, 1994.
12. ADLARD, B. P. F.; DOBBING, J. Vulnerability of developing
brain III-Development of four enzymes in the brains of normal and
undernourished rats. Brain Research Bulletin, Filadélfia, v. 28, p.
97-107, 1971.
13. MORGAN, B. L. G.; NAISMITH, D. J. The effect of postnatal
undernutrition on the growth and development of the rat brain.
The Journal of Nutrition, Bethesda, v. 48, p. 15-23, 1982.
14. CRNIC, L. S. Effects of nutrition and environment on brain
biochemistry and behavior. Developmental Psychobiology, Gre-
ensboro, v. 16, n. 2, p. 129-45, 1982.
15. LIMA, J. G.; OLIVEIRA, L. M., LACHAT, J. J., DAL-BO, C.
M. R.; ALMEIDA, S. S. Comparison of the effects of lab chow and
casein diets based on body and brain development of rats. Brazi-
lian Journal of Medical and Biological Research, Ribeirão Preto, v.
330
26, p. 1069-76, 1993.
16. STERN, W. C.; FORBES, W. B.; RESNICK, O.; MORGANE,
P. J. Seizure susceptibility and brain amine levels following protein
malnutrition during development in the rat. Brain Research Bulle-
tin, Filadélfia, v. 79, p. 375-84, 1974.
17. MATHANGI, D. C.; NAMASIVAYAM, A. Effect of chronic
protein restriction on motor co-ordination and brain neurotrans-
mitters in albino rats. Food Chemical Toxicology, Andover, v. 39,
p. 1039-43, 2001.
18. SHOEMAKER, W. J.; WURTMAN, R. J. Perinatal undernu-
trition: accumulation of catecholamines in rat brain. Science, Wa-
shington D.C., v. 171, p. 1017-9, 1971.
19. LEE, C.; DUBOS, R. Lasting biological effects of early envi-
ronmental influences: Effects of neonatal infection, perinatal mal-
nutrition, and crowding on catecholamine metabolism of brain.
Journal of Experimental Medicine, Nova Iorque, v. 136, p. 1031-
42, 1972.
20. RAMANAMURTHY, P. S. V. Maternal and early postnatal
malnutrition and transmitter amines in rat brain. Journal of Neu-
rochemistry, Aachen, v. 38, p. 253-4, 1977.
21. MARICHICH, E. S.; MOLINA, V. A.; ORSINGHER, O. A.
Persistent changes in central catecholaminergic system after reco-
very of perinatally undernourished rats. The Journal of Nutrition,
Bethesda, v. 109, p. 1045-50, 1979.
22. DETERING, N.; COLLINS, R. M.; HAWKINS, R. L.; OZAND,
P. T.; KARAHASAN, A. Comparative effects of ethanol and mal-
nutrition on the development of catecholamine neurons: changes
in neurotransmitter levels. Journal of Neurochemistry, Aachen, v.
43, n. 6, p. 1587-93, 1980.
331
23. BROCK, J. W.; FAROOQUI, S. M.; ONAIVI, E. S.; HAMDI, A.;
PRASAD, C. Dietary protein and central monoamine concentrations
in the rat. Nutritional Neuroscience, Filadélfia, v. 1, p. 69-76, 1998.
24. SERENI, F.; PRINCIPI, N.; PERLETTI, L.; SERENI, L. P. Un-
dernutrition and the developing rat brain. Journal of Neonatal
Biology, Westlake, v. 10, p. 254-65, 1966.
25. SEIDLER, F. J.; BELL, J. M.; SLOTKIN, T. A. Undernutrition
and overnutrition in the neonatal rat: long-term effects on nora-
drenergic pathways in brain regions. Pedriatric Research, Boston,
v. 27, n. 2, p. 191-7, 1990.
26. SHOEMAKER, W. J.; WURTMAN, R. J. Effect of perinatal un-
dernutrition on the metabolism of catecholamines in the rat brain.
The Journal of Nutrition, Bethesda, v. 103, p. 1537-47, 1973.
27. AHMAD, G.; RAHMAN, M. A. Effects of undernutrition and
protein malnutrition on brain chemistry of rats. The Journal of
Nutrition, Bethesda, v. 105, p. 1090-1103, 1975.
28. DICKERSON, J. W. T.; PAO, S. K. Effect of pre- and post-natal
maternal protein deficiency on free amino acids and amines of rat
brain. Journal of Neonatal Biology, Westlake, v. 25, p. 114-24, 1975.
29. SOBOTKA, T. J.; COOK, M. P.; BRODIE, R. E. Neonatal
malnutrition: neurochemical, hormonal and behavioral manifes-
tations. Brain Research Bulletin, Piladélfia, v. 65, p. 443-57, 1974.
30. WIGGINS, R. C.; FULLER, G.; ENNA, S.J. Undernutrition and
the development of brain neurotransmitter systems. Life Science,
Colúmbia, v. 35, n. 21, p. 2085-94, 1984.
31. CHEN, J.; TONKISS, J.; GALLER, J. R.; VOLICER, L. Prena-
tal protein malnutrition in rats enhances serotonin release from
hippocampus. The Journal of Nutrition, Bethesda, v.122, p. 2138-
143, 1992.
332
32. CHEN, J.; TURIAK, G.; GALLER, J. R.; VOLICER, L. Postna-
tal changes of brain monoamine levels in prenatally malnourished
and control rats. International Journal of Developmental Neuros-
cience, Galveston, v. 15, n. 2, p. 257-63, 1997.
33. SCHLESINGER, L.; AREVALO, M.; SIMON, V.; LOPEZ, M.;
MUÑOZ, C.; HERNANDEZ, A. et al. Immune depression indu-
ced by protein calorie malnutrition can be suppressed by lesioning
central noradrenaline systems. Journal of Neuroimmunology, Co-
lúmbia, v. 57, p. 1-7, 1995.
34. KEHOE, P.; MALLINSON, K.; BRONZINO, J; MCCORMI-
CK, C. M. Effects of prenatal protein malnutrition and neonatal
stress on CNS responsiveness. Developmental Brain Research, Fi-
ladélfia, v. 132, p. 23-31, 2001.
35. OKADO, N.; NARITA, M.; NARITA, N. A biogenic amine
-synapse mechanism for mental retardation and developmental
disabilities. Developmental Brain Research, Filadélfia, v. 23, p.
S11-S15, 2001.
36. GUTIÉRREZ-OSPINA, G.; MANJARREZ-GUTIÉRREZ, G.;
GONZÁLEZ, C.; LÓPEZ, S.; HERRERA, R.; MEDINA-AGUIR-
RE, I. et al. Neither increased nor decreased availability of cortical
serotonin (5-HT) disturbs barrel field formation in isocaloric un-
dernourished rat pups. International Journal of Devevlopmental
Neuroscience, Galveston, v. 20, p. 497-501, 2002.
37. RESNICK, O.; MORGANE, P. J. Generational effects of pro-
tein malnutrition in the rat. Developmental Brain Research, Fila-
délfia, v. 15, p. 219-27, 1984.
38. MILLER, M; RESNICK, O. Tryptophan availability: The im-
portance of prepartum and postpartum dietary protein on brain
indoleamine metabolism in rats. Experimental Neurology, Balti-
more, v. 67, p. 298-314, 1980.
333
39. STERN, W. C., MILLER, M., FORBES, W. B., MORGANE,
P. J.; RESNICK, O. Ontogeny of the levels of biogenic amines in
various parts of the brain and in peripheral tissues in normal and
protein malnourished rats. Experimental Neurology, Baltimore, v.
49, p. 314-26, 1975.
40. KANG, M.; PARK, C.; AHN, H.; HUH, Y. Ectopic expression
of serotonin-positive neurons in the hypothalamus associated with
a significant serotonin decrease in the midbrain of food-restricted
rats. Neuroscience Letters, New Haven, v. 314, p. 25-8, 2001.
41. BECK, K. D.; LUINE, V. N. Food deprivation modulates chro-
nic stress effects on object recognition in male rats: role of monoa-
mines and amino acids. Brain Research Bulletin, Filadélfia, v. 830,
p. 56-71, 1999.
42. MOKLER, D. J.; BRONZINO, J. D.; GALLER, J. R.; MOR-
GANE, P. J. The effects of median raphé electrical stimulation on
serotonin release in the dorsal hippocampal formation of prena-
tally protein malnourished rats. Brain Research Bulletin, Filadél-
fia, v. 383, p. 95-103, 1999.
43. PATEL, A. J. Undernutrition and brain development. Trends in
Neuroscience, Cambridge, v. 6, p. 151-4, 1983.
44. HAIDER, S.; HALEEM, D. J. Decreases of brain serotonin
following a food restriction schedule of 4 weeks in male and fema-
le rats. Medical Science Monitor Basic Research, Smithtown, v. 6,
n. 6, p. 1061-7, 2000.
45. NAKA, F.; SHIGA, T.; YAGUCHI, M.; OKADO, N. An enriched
environment increases noradrenaline concentration in the mouse
brain. Brain Research Bulletin, Filadélfia, v. 924, p. 124-6, 2002.
46. BARDO, M. T.; ROBINET, P. M.; HAMMER Jr., R. F. Effect of
differential rearing environments on morphine-induced behaviors,
opioid receptors and dopamine synthesis. Neuropharmacology,
334
Coventry, v. 36, n. 2, p. 251-9, 1997.
47. BARNES, R. H.; NEELLY, C. S.; KWONG, E.; LABADAN, B.
A.; FRAÑKOVA, S. Postnatal nutritional deprivations as determi-
nants of adult rat behavior toward food, its consumption and utili-
zation. The Journal of Nutrition, Bethesda, v. 96, p. 467-76, 1968.
48. SANTUCCI, L. B.; DAUD, M. M.; ALMEIDA, S. S.; OLIVEI-
RA, L. M. Effects of early protein malnutrition and environmental
stimulation upon the reactivity to diazepam in two animal models
of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior, La Jolla, v.
49, p. 393-8, 1994.
49. ROCINHOLI, L. F.; ALMEIDA, S. S.; OLIVEIRA, L. M. Res-
ponse threshold to aversive stimuli in stimulated early protein
-malnourished rats. Brazilian Journal of Medical and Biological
Research, Ribeirão Preto, v. 30, p. 407-13, 1997.
50. PAXINOS, G.; WATSON, C. The rat brain in stereotaxic coor-
dinates. 6. ed. San Diego: Academic Press, 1997.
51. PARVEZ, H.; ISMAHAN, G.; PARVEZ, S. Maintenance of
central and peripheral monoamine oxidase activity in developing
rats subjected to disturbed alimentary rhythms and undernutrition.
Journal of Neonatal Biology, Westlake, v. 35, p. 279-89, 1979.
52. BARDO, M. T.; VALONE, J. M.; ROBINET, P. M.; SHAW,
W. B.; DWOSKIN, L. P. Environmental enrichment enhances the
stimulant effect of intravenous amphetamine: search for a cellular
mechanism in the nucleus accumbens. Developmental Psychobio-
logy, Greensboro, v. 27, p. 292-9, 1999.
53. EL RAWAS, R.; THIRIET, N.; LARDEUX, V.; JABER, M.;
SOLINAS, M. Environmental enrichment decreases the rewarding
but not the activating effects of heroin. Psychopharmacology, Hei-
delberg, v. 203, p. 561-70, 2009.
335
54. SOLINAS, M.; THIRIET, N.; RAWAS, R. E.; LARDEUX, V.;
JABER, M. Environmental enrichment during early stages of life re-
duces the behavioral, neurochemical, and molecular effects of cocai-
ne. Neuropsychopharmacology, Belmont, v. 34, p. 1102-11, 2009.
55. GALANI, R.; BERTHEL, M. C.; LAZARUS, C.; MAJCHR-
ZAK, M.; BARBELIVIEN, A.; KELCHE, C. et al. The behavioral
effects of enriched housing are not altered by serotonin depletion
butenrichment alters hippocampal neurochemistry. Neurobiology
of Learning and Memory, Filadélfia, v. 11, n. 1, p. 1-10, 2007.
56. HELLEMANS, K. G. C.; NOBREGA, J. N.; OLMSTEAD, M.
C. Early experience alters baseline and ethanol-induced cognitive
impulsivity: Relationship to forebrain 5-HT1A receptor binding.
Behavioural Brain Research, Düsseldorf, v. 159, p. 207-20, 2005.
57. RASMUSON, S.; OLSSON, T.; HENRIKSSON, B. G.; KELLY,
P. A. T.; HOLMES, M. C.; SECKL, J. R. et al. Environmental enri-
chment selectively increases 5-HT1A receptor mRNA expression
and binding in the rat hippocampus. Molecular Brain Research,
Piladélfia, v. 53, p. 285-90, 1998.
58. SEGOVIA, G.; ARCO, A.; MORA, F. J. Environmental enrich-
ment, prefrontal cortex, stress, and aging of the brain. Journal of
Neural Transmission, Heidelberg, v. 166, n. 8, p. 1007-16, 2009.
336
Sobre os autores
Maria Surama Pereira da Silva
Possui graduação (1992) e mestrado (1996) em Nutrição pela
Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) e doutorado em Psi-
cobiologia pela Universidade de São Paulo (2003). Atualmente é
Professora Adjunta III da UFPE. Tem experiência na área de Nu-
trição, com ênfase em Desnutrição e Desenvolvimento Fisiológico,
atuando principalmente nos seguintes temas: desnutrição, estimu-
lação ambiental, hipotireoidismo, depressão alastrante cortical e
comportamento.
http://lattes.cnpq.br/9535964673351194
Antônio Souto Gouveia
Possui graduação em Ciências Biológicas pela Universidade
Federal Rural de Pernambuco(1979), graduação em Licenciatura
em Biologia pela Faculdade de Filosofia do Recife(1981), especia-
lização em Morfologia pela Universidade Federal de Pernambu-
co(1999) e mestrado em Patologia pela Universidade Federal de
Pernambuco(2004). Atualmente é Assessor Pedagógico da Facul-
dade de Formação de Professores da Mata Sul, Professor do Colé-
gio Santa Maria - Recife, Coordenador Geral do Ensino Médio do
Colégio Santa Maria - Recife, Coordenador Geral do Ensino Fun-
damental II do Colégio Santa Maria - Recife, Diretor Presidente da
Faculdade Santa Maria de Recife e Presidente do Instituto Santa
Maria de Educação Cultura Ciência e Tecnologia. Tem experiência
na área de Biologia Geral.
http://lattes.cnpq.br/9410944563720899
337
Nutrição básica e aplicada
Camila Siqueira Silva42
Helio Vannucchi43
A
alimentação pode afetar o funcionamento e o desenvolvi-
mento cognitivo, bem como a saúde mental em diferentes
idades ao longo de todo o ciclo da vida[1]. A cognição se
refere aos processos mentais envolvidos na aquisição de conheci-
mento e integração desses processos em respostas, tais como apren-
dizado, atenção, memória, coeficiente de inteligência (QI) e cons-
ciência. Além disso, inúmeros estudos têm mostrado relação entre
nutrição e distúrbio de deficit de atenção e hiperatividade, depres-
são, esquizofrenia, doença de Alzheimer e doença de Parkinson[2].
Em países desenvolvidos, os distúrbios mentais constituem 4
a cada 10 causas de problemas de saúde, entre os quais os mais co-
muns são depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia e distúrbio
obsessivo compulsivo. Estudos científicos mostram deficiências
nutricionais correlacionadas com alguns transtornos mentais, des-
tacando-se deficiências de ácidos graxos n-3, vitaminas do comple-
xo B, minerais e aminoácidos precursores de neurotransmissores.
Assim, a suplementação nutricional pode ser apropriada no auxí-
lio do tratamento da depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia,
distúrbio obsessivo compulsivo, transtornos alimentares, autismo,
42. Pós-doutorado na Divisão de Microbiologia, US Food and Drug Administration, Na-
tional Center for Toxicological Research, em Jefferson, Arkansas, Estados Unidos; dou-
torado em Ciências pelo Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP); mestrado em Imunologia e
Parasitologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal de Uberlân-
dia; graduação em Nutrição pelo Centro Universitário do Triângulo.
43. Professor Titular do Departamento de Clínica Médica, Divisão de Nutrologia da
FMRP/USP.
distúrbio de deficit de atenção e hiperatividade[3].
A nutrição representa fator importante para o sistema neuro-
lógico sob vários aspectos, e essa relação vem sendo estudada por
séculos, havendo contínuo interesse e preocupação científica. Nos
últimos anos, a tecnologia tem permitido maiores avanços nos es-
tudos dos efeitos da nutrição sobre o funcionamento e desenvolvi-
mento do sistema nervoso.
Todos os nutrientes têm sua importância; no entanto, maior
atenção tem sido dada aos ácidos graxos polinsaturados n-3, ei-
cosapentanoico (EPA) e docosa-hexanoico (DHA), assim como as
vitaminas do complexo B, em especial a B6, folato e B12.
O potencial genético da criança para crescimento físico e de-
senvolvimento mental pode ser comprometido devido à deficiên-
cia de micronutrientes. Crianças e adolescentes com estado nutri-
cional deficiente são expostos a alterações de funções mentais e
comportamento que podem ser corrigidas, se houver intervenção
nutricional no momento certo[4].
Os nutrientes são necessários para o desempenho adequado
de funções específicas de cada tecido no organismo humano, inclu-
sive o cérebro, que apresenta prioridade de suprimento nutricional.
Portanto, algumas deficiências nutricionais podem comprometer a
função cerebral[4]. Os mecanismos pelos quais a alimentação e os
nutrientes exercem seus efeitos sobre o cérebro estão sob constante
investigação[1].
Micronutrientes
Vitaminas
Embora todas as vitaminas sejam indispensáveis ao funciona-
mento normal do cérebro, algumas delas se destacam.
339
Vitaminas antioxidantes ra os níveis dessas vitaminas não sejam considerados responsáveis
pela etiologia do estresse oxidativo na doença de Parkinson, o uso
O cérebro é caracterizado por sua grande suscetibilidade ao
de vitaminas antioxidantes, bem como de polifenóis, tem sido pro-
estresse oxidativo devido ao seu alto consumo de oxigênio, elevado
posto para prevenir e retardar o desenvolvimento dessa patologia[9].
conteúdo de ácidos graxos e baixos níveis de enzimas antioxidan-
tes. Assim, nas doenças neurodegenerativas e no envelhecimento,
as células neuronais de regiões específicas do cérebro são expostas Vitamina A
à ação de espécies reativas de oxigênio (ROS, do inglês reactive
A vitamina A é primordial para o sistema nervoso na síntese
oxygen species), levando à morte celular por apoptose, o que se
de pigmentos visuais e no controle da diferenciação e da prolifera-
agrava progressivamente até haver comprometimento das funções
ção de células durante o período embrionário. Além disso, atua no
neuronais. O estresse oxidativo desempenha papel chave na fisio-
processo de detoxificação hepática, protegendo o cérebro de forma
patologia das doenças neurodegenerativas. O acúmulo de radicais
indireta. A sua deficiência consiste em um importante problema de
livres pode também ativar enzimas, resultando na formação de
saúde pública, principalmente em países em desenvolvimento, e pode
peptídeo β-amiloide, o qual se acredita ser o responsável pela dis-
levar à xeroftalmia e à cegueira[10]. A vitamina A e seus retinoides
função sináptica e morte neuronal na doença de Alzheimer[5].
estão envolvidos na plasticidade sináptica do hipocampo, sugerindo
Os antioxidantes α-tocoferol, vitamina C e β-caroteno atuam
participação nas funções cognitivas, havendo comprometimento do
sinergicamente contra a peroxidação lipídica, reduzem os danos
aprendizado espacial quando há deficiência em seu consumo[4].
causados por ROS em células neuronais e contribuem para inibir
O β-caroteno contribui para a estabilização de membranas
a patogênese de processos neurodegenerativos nas células. O con-
biológicas e, juntamente com outros micronutrientes (vitaminas E,
sumo desses nutrientes tem sido associado ao menor risco de perda
C e selênio), protege os tecidos, em especial o tecido nervoso, da
cognitiva causada pelo envelhecimento; porém, não está comple-
ação das ROS.
tamente definido se constitui um tratamento efetivo para a doença
Os alimentos de origem animal fornecem a vitamina A pré-
de Alzheimer[6]. Metade dos pacientes com essa doença não mostra
formada (retinol), seis vezes mais eficaz do que a pró-vitamina A
redução do estresse oxidativo quando suplementados com vitamina
(β-caroteno), fornecida por alimentos de origem vegetal. Por isso,
E[7]. Há relato de que a elevada ingestão de alimentos ricos em vita-
vegetarianos possuem maior risco de apresentar deficiência de des-
mina E possa reduzir o risco de demência e de doença de Alzheimer,
ta vitamina. Alimentos ricos em retinol são fígado, leite integral
mas isso depende da idade, sexo, raça, e, principalmente, genótipo;
e derivados, gema de ovo, peixe. Enquanto os carotenoides são
essa associação só foi observada em indivíduos sem o alelo APO-
encontrados em abundância em vegetais verde-escuros (brócolis,
Eε4[8]. Assim, estudos futuros são necessários com consideração es-
agrião, couve), frutas e vegetais amarelo-alaranjados (manga, ma-
pecial e foco no monitoramento individual do potencial terapêuti-
mão, cenoura, abóbora)[11].
co, a fim de prevenir toxicidade e analisar biomarcadores eficazes[6].
O papel neuroprotetor das vitaminas A, C e E em doenças neu-
rodegenerativas tem sido associado ao seu potencial antioxidante; Vitamina C (ácido ascórbico)
contudo, a vitamina A também inibe a formação de agregados fibri-
lares de α-sinucleína, característicos na doença de Parkinson. Embo- A vitamina C é um antioxidante hidrossolúvel que atua em
conjunto com o β-caroteno e o α-tocoferol na proteção contra pe-

340 341
roxidação lipídica, desempenhando um papel importante na rege-
neração de α-tocoferol nas membranas e LDL[6].
A biosíntese de catecolaminas ocorre em tecidos ricos em vita-
mina C, como o cérebro e a glândula adrenal, sendo esta vitamina
necessária para a síntese de norepinefrina a partir da dopamina.
Em idosos, sua ingestão está ligada a menor incidência de alte-
rações no desempenho cognitivo. Alguns estudos mostram corre-
lação positiva entre QI e consumo de vitamina C. Além disso, o
consumo adequado de ácido ascórbico está relacionado ao menor
risco de catarata[4].
O uso de suplementação de vitamina C tem sido proposto
para auxiliar no tratamento de pacientes com transtorno bipolar,
protegendo o organismo dos danos provocados pelos elevados ní-
veis de vanádio, responsável por alguns sintomas comuns nesses
indivíduos, como mania, depressão e melancolia[3].
Fontes de alimentos ricos em vitamina C incluem vegetais ver-
de-escuros (couve, brócolis), frutas cítricas (laranja, limão, tange-
rina), camu-camu (fruta nativa da região amazônica, também co-
nhecida como caçari ou araçá-d’água), acerola, araçá e goiaba[11].
Vitamina E (tocoferol)
A vitamina E é um antioxidante lipossolúvel presente nas
membranas biológicas, onde protege os ácidos graxos insatura-
dos da oxidação, contribuindo, assim, para a manutenção da in-
tegridade e da estabilidade de estruturas celulares no cérebro[12].
Além da função antioxidante, outros papéis tem sido atribuídos à
vitamina E, como o potencial de atuar na modulação do sistema
imune e dos processos inflamatórios, já que pode regular a expres-
são gênica[13]. O α-tocoferol, sua principal forma ativa, tem sido
implicado no desempenho cognitivo[4].
O α-tocoferol, abundante no gérmen de trigo, nozes, casta-
nha-do-brasil, amêndoa, avelã, óleos vegetais (canola, girassol),
parece estender a sobrevida e melhorar a função mitocondrial e
o desempenho neurológico no envelhecimento[14]. Os mecanismos
342
pelos quais pode afetar a cognição ainda não estão claros, mas
acredita-se que estejam relacionados à ação antioxidante sobre as
membranas, conferindo proteção à plasticidade sináptica[15].
A deficiência nutricional de vitamina E modifica o perfil de
ácidos graxos no cérebro, bem como induz anormalidades na reti-
na. Sua suplementação tem sido proposta no tratamento de distúr-
bios no sistema nervoso central (SNC) durante o envelhecimento,
e o uso de vitaminas antioxidantes tem sido sugerido a fim de re-
duzir o risco da doença de Alzheimer, uma vez que baixos níveis
de vitamina E têm sido associados ao maior risco de demência[4].
Em estudos experimentais, mostrou capacidade de atenuar os
efeitos tóxicos mediados por peptídeos β-amiloide e melhorar a
função cognitiva[16]. Em pacientes com comprometimento modera-
damente grave da doença de Alzheimer, a suplementação reduziu
o dano neuronal e inibiu a progressão da doença, indicando que
o uso de α-tocoferol pode retardar a deterioração funcional nesses
pacientes. A vitamina E parece reduzir a deposição de placas senis,
todavia nenhum efeito foi observado sobre as placas já formadas[6].
Vitamina B1 (tiamina)
A tiamina é imprescindível para o metabolismo de carboidra-
tos, onde atua como coenzima da piruvato desidrogenase. Além
disso, parece estar envolvida na síntese de acetilcolina, ácido g-a-
minobutírico (GABA), glutamato e aspartato. Relatos mostram
ação neurotrófica, provavelmente devido ao seu papel como coen-
zima no metabolismo, bem como sua função na neurotransmissão
e condução de impulso nervoso[17].
Sua deficiência produz danos na função e na estrutura cere-
bral em várias doenças neurodegenerativas, incluindo doença de
Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson,
esclerose múltipla, além da doença cerebral alcoólica, derrame e
dano cerebral traumático. O comprometimento do metabolismo
oxidativo devido à redução da atividade de enzimas dependentes
de tiamina leva a uma cascata multifatorial de eventos no cérebro,
343
que inclui diminuição no suprimento de energia, estresse oxidati-
vo, acidose láctica, rompimento da barreira hematoencefálica, dis-
função dos astrócitos, excitotoxicidade mediada por glutamato,
deposição amiloide, redução na utilização de glicose, ativação de
genes de expressão imediata e inflamação[18].
A tiamina é, portanto, extremamente importante para o cére-
bro, pois facilita o uso da glicose, assegurando o suporte de ener-
gia. Sua deficiência causa a encefalopatia de Wernicke. Após seis
dias de deficiência, podem ser observados sinais de fadiga, irritabi-
lidade, menor desempenho intelectual, câimbras e anormalidades
cardíacas. Esta vitamina parece modular o desempenho cognitivo,
especialmente em idosos[4].
Os níveis de tiamina e a atividade de enzimas dependentes
dela são reduzidos no cérebro e tecidos periféricos de pacientes
com doença de Alzheimer, sendo que a suplementação tem me-
lhorado a função cognitiva nesses casos. Embora pessoas idosas
apresentem uma baixa absorção desta vitamina, a administração
parenteral no estádio inicial da encefalopatia de Wernicke tem
mostrado resultados favoráveis[19].
Os grãos integrais, levedura e carne suína magra são fontes im-
portantes de tiamina, assim como farinhas enriquecidas, carnes (es-
pecialmente vísceras), verduras, leite e derivados, frutas e ovos[11].
Vitamina B2 (riboflavina)
O papel mais importante da riboflavina é como precursor
das coenzimas mononucleótido de flavina (FMN) e dinucleótido
de flavina e adrenalina (FAD), ambas envolvidas em reações na
cadeia respiratória; além disso, intervém no metabolismo de ou-
tras vitaminas (ácido fólico, piridoxina, vitamina K e niacina), que
também são afligidas por sua deficiência. A riboflavina parece ser
responsável por manter o equilíbrio entre a tiamina e niacina[4].
A vitamina B2 está presente no núcleo pulvinar, o que sugere
participação nos mecanismos visuais. Além disso, pacientes com
esquizofrenia apresentam uma redução de seu volume nesse nú-
344
cleo talâmico. A possível correlação entre os níveis de riboflavina
no núcleo pulvinar e as implicações patológicas na esquizofrenia
devem ser investigadas a fundo futuramente[17]. As fontes alimen-
tares incluem fígado, leite e derivados, gema de ovo e vegetais ver-
de folhosos[11].
Vitamina B3 (niacina)
A niacina compõe duas importantes coenzimas que regulam
o metabolismo energético – dinucleótido de nicotinamida e adeni-
na (NAD) e nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) –,
essenciais nas reações redox no metabolismo de carboidratos, pro-
teínas e lipídeos. Assim, participa de processos de detoxificação,
reparo de DNA e síntese de hormônios esteroides pelas glândulas
suprarrenais[20].
Sua deficiência causa pelagra, eventualmente associada ao al-
coolismo, caracterizada por alterações digestivas, neurológicas e
cutâneas[21]. O zinco interage com a niacina no metabolismo de pa-
cientes alcóolatras com pelagra, provavelmente por meio de uma
mediação da piridoxina[22]. Os sintomas neurológicos consistem
em depressão, apatia, cefaleia, fadiga e perda de memória[11].
São boas fontes de niacina as leveduras, carnes, fígado, ce-
reais, legumes e sementes, leite, vegetais de folhas verdes e chá. A
niacina também pode ser sintetizada a partir do triptofano[11].
Vitamina B6 (piridoxina)
A vitamina B6 forma coenzimas fosfato piridoxal (PLP) e pi-
ridoxamina-5-fosfato (PMP), importantes em reações de transa-
minação e desaminação de aminoácidos, formação de ácido α-a-
minolevulínico, conversão do triptofano em niacina, conversão de
ácido linoleico em ácido araquidônico e síntese de esfingolipídeos.
No sistema nervoso, atua na síntese de neurotransmissores: sero-
tonina, dopamina, norepinefrina e GABA. A concentração de piri-
doxina no cérebro é 100 vezes maior do que no sangue. Em geral,
345
acredita-se que, assegurando a síntese de mediadores químicos,
esta vitamina previna astenia, irritabilidade e depressão[4].
Boas fontes de vitamina B6 incluem levedura, germén de trigo,
carne de porco, fígado, cereais integrais, leguminosas, espinafre,
batatas, banana e aveia[11].
Vitamina B9 (ácido fólico)
O folato, a piridoxina e a cobalamina são vitaminas do com-
plexo B com relação direta sobre o cérebro. Estas vitaminas con-
tribuem para o funcionamento ótimo do SNC, por meio de suas
funções como cofatores em inúmeras reações necessárias à síntese
de neurotransmissores, mielinização e funcionamento da medula
espinhal e do cérebro[1].
O folato forma uma coenzima que atua na síntese de purina
e pirimidinas, principalmente em células de alta replicação, sendo
importante para o crescimento normal do feto e seu desenvolvi-
mento cerebral, efeitos que refletem uma influência na síntese de
nucleotídeos, integridade do DNA e transcrição. O folato está en-
volvido no desenvolvimento do cérebro por meio de seu papel na
formação do tubo neural após a concepção; assim, sua deficiência
durante a gestação pode induzir anomalias importantes no sistema
nervoso do bebê, como espinha bífida e anencefalia[15]. Além disso,
é necessária na metilação de fosfolipídeos nas membranas neuro-
nais e tem impacto sobre os receptores de membrana, sistemas de
segundo mensageiro e canais de íons[1].
Níveis adequados de folato são essenciais para a função cere-
bral, sendo que sua deficiência pode ocasionar distúrbios neurológi-
cos, tais como depressão e deficit cognitivo. Sua deficiência reduz a
absorção de tiamina e, em idosos, diminui a capacidade intelectual.
A suplementação com folato, isolado ou em combinação com ou-
tras vitaminas do complexo B, tem se mostrado efetiva na preven-
ção do declínio cognitivo e demência durante o envelhecimento[15].
A deficiência de folato e vitamina B12 pode causar anemia
perniciosa com comprometimento do desenvolvimento e funcio-
346
namento cognitivo. A deficiência de vitamina B12 também pode re-
sultar em neuropatia por meio de degeneração das fibras nervosas
e dano cerebral irreversível. Semelhante ao folato, a deficiência de
cobalamina durante a gestação está associada ao maior risco de
defeitos no tubo neural[1].
A vitamina B6, o folato e a vitamina B12 estão envolvidos no
metabolismo da homocisteína[23], e deficiência em qualquer dessas
vitaminas pode resultar em aumento dos seus níveis, o que também
consiste em um fator de risco para a doença de Alzheimer[1]. Alimen-
tos ricos em folato: fígado, ovos, vegetais verde-escuros (espinafre,
brócolis, agrião, aspargo), leguminosas, amêndoas, castanhas[4].
Vitamina B12 (cobalamina)
Participa junto ao folato da síntese de purinas e pirimidinas; é
importante na formação da bainha de mielina. A deficiência de co-
balamina em humanos e modelos animais induz transtornos neu-
rológicos, distúrbios psíquicos e alterações hematológicas. Os si-
nais neurológicos precedem os hematológicos. O diagnóstico pre-
coce é essencial para evitar danos irreversíveis no sistema nervoso.
Os principais sintomas são perda de memória, dor e sensibilidade
anormal nas extremidades. Na infância, sua deficiência não apenas
retarda a mielinização, como causa dano neurológico. Além disso,
pode provocar lesão no nervo periférico[4].
A cobalamina e o folato são eficientes quando usados simulta-
neamente em idosos. O consumo de piridoxina e cobalamina é po-
sitivamente relacionado à capacidade de memória. A deficiência de
vitamina B12 está associada a risco duas vezes maior de depressão
em mulheres idosas. A suplementação com cobalamina melhora a
função cerebral e cognitiva nos idosos. Na realidade, os níveis de
vitamina B12 deveriam ser medidos em todos os idosos com distúr-
bios de comportamento, pois a suplementação melhora frequen-
temente o funcionamento de fatores relacionados ao lobo frontal,
assim como a linguagem daqueles com disfunções cognitivas[4].
A vitamina B12 aumenta a atividade da colina acetiltransferase
347
em neurônios colinérgicos em gatos e melhora a função cognitiva
em pacientes com Alzheimer[6]. Na alimentação humana, esta vi-
tamina está presente exclusivamente em alimentos de origem ani-
mal: carne, ovos, peixe, mariscos, frango, leite e queijo[4].
Vitamina D (colecalciferol)
A conexão da vitamina D com a estrutura e com a função do
cérebro tem sido investigada, assim como a possível prevenção de
aspectos relacionados a doenças neurodegenerativas e neuroimu-
nes. Dessa forma, sabe-se que protege os neurônios do hipocampo
e regula o transporte de glicose para o cérebro[4].
O cérebro é capaz de sintetizar sua própria forma ativa de vi-
tamina D, que atua como um hormônio, bem como expressar seu
receptor nuclear (VDR). A ligação desta vitamina ao seu receptor
resulta na regulação da transcrição de inúmeros genes tanto nos
neurônios como em células precursoras. Devido ao seu papel mo-
dulador no desenvolvimento e funcionamento do cérebro, a vita-
mina D tem sido considerada um neuroesteroide[24].
A deficiência desta vitamina no início da vida está associa-
da a inúmeras condições psiquiátricas, em particular doenças com
base no desenvolvimento, tais como autismo e esquizofrenia. Acre-
dita-se que tal deficiência comprometa a diferenciação neuronal,
conectividade axonal, dopamina, estrutura e função cerebral. Por
outro lado, estudos epidemiológicos mostram associação entre
baixos níveis de vitamina D e doenças não relacionadas ao desen-
volvimento, como depressão e doença de Alzheimer; além disso,
descobertas pré-clínicas mostraram o potencial da vitamina D em
regular os níveis de catecolaminas e proteger contra doenças neu-
rodegenerativas[25].
Pacientes com doença de Alzheimer têm alta prevalência de de-
ficiência de vitamina D, com baixo desempenho cognitivo em idosos.
Estudos genéticos mostram proteínas que relacionam a vitamina D
a essa patologia, destacando-se as moléculas do complexo principal
de histocompatibilidade (MHC, do inglês major histocompatibility
348
complex) classe II, receptor de vitamina D, sistema renina-angioten-
sina, apolipoproteína E, receptor hepático X (LXR), gene promotor
Sp1, e gene poli (ADP-ribose) polimerase-1. O calcitriol é a melhor
opção a ser utilizada por estes pacientes devido à forma ativa do
metabólito desta vitamina e seu receptor no SNC[26].
Seu papel em modelos de esclerose múltipla está em estudo
devido a descobertas positivas com relação à duração e à intensi-
dade das crises, sendo considerada uma candidata promissora na
modulação dessa patologia[27].
São poucas as fontes alimentares de vitamina D: óleo de fí-
gado de bacalhau, salmão, bacalhau, sardinha, gema de ovo de
galinha, manteiga. A exposição adequada à luz solar é suficiente
para alcançar as necessidades de vitamina D[11].
Vitamina K (filoquinona)
No cérebro, a vitamina K atua na biossíntese de esfingolipíde-
os, uma importante classe de lipídeos presente em altas concentra-
ções nas membranas de células neuronais. Alterações no metabolis-
mo de esfingolipídeos estão relacionadas ao declínio cognitivo na
terceira idade e em doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.
Além disso, dados recentes sugerem que a vitamina K tenha o po-
tencial de influenciar o comportamento psicomotor e a cognição[28].
Fontes alimentares: vegetais verde-escuros (espinafre, couve,
brócolis), repolho, alface, couve-de-bruxelas, chá-verde e, em me-
nores quantidades, no fígado bovino[11].
Minerais
A deficiência crônica de minerais como o zinco, ferro, magné-
sio e iodo pode ter um significante impacto sobre o desenvolvimen-
to dos sintomas do distúrbio de deficit de atenção em crianças[29].
Por outro lado, o zinco, o cobre e o ferro também têm se mostrado
importantes em processos neurodegenerativos, como a doença de
Alzheimer, devido ao potencial de causar estresse oxidativo[30].
349
Ferro O ferro não heme está presente em leguminosas, açaí, folhas verde
-escuras (couve, rúcula), e depende da ingestão de alimentos fonte
Muitos sintomas são descritos como sinais clínicos da defici-
de vitamina C para sua absorção[11].
ência de ferro, entre eles, apatia, sonolência, irritabilidade, atenção
diminuída, dificuldade de concentração e perda de memória. Tal
deficiência implica diminuição do suprimento de oxigênio para o Cobre
cérebro e menor produção de energia, já que este mineral é consti-
O cobre e o zinco possuem ação crítica no neurodesenvol-
tuinte da hemoglobina e do citocromo; além disso, durante a em-
vimento, síntese de neurotransmissores, metabolismo energético,
briogênese compromete a mielinização por meio do metabolismo
defesa antioxidante e síntese de DNA, e portanto, são importantes
de oligodendrócitos, prejudicando as funções cognitivas em longo
para a função cognitiva. Baixos níveis plasmáticos de cobre estão
prazo; é comum na infância e induz deficit no desenvolvimento
relacionados ao declínio cognitivo na doença de Alzheimer, en-
cognitivo, que pode persistir mesmo após suplementação de fer-
quanto a deficiência de zinco está ligada ao distúrbio de deficit de
ro[4]. O aporte de ferro é crítico para o desenvolvimento fetal e
atenção em crianças, comprometimento da memória e aprendiza-
depende do estado nutricional da gestante.
do em adolescentes, e depressão e declínio cognitivo em adultos[2].
O ferro participa da mielinização, da sinapse, do comporta-
Boas fontes de cobre são fígado, frutos do mar, castanhas,
mento e da plasticidade neural. Portanto, sua deficiência tem um im-
cereais integrais, legumes, chocolate[4].
pacto negativo sobre tais funções, sendo que a gravidade dos efeitos
Existem concentrações plasmáticas ótimas de cobre, zinco e
sobre mielinização, neurotransmissão, perfil gênico, aprendizado e
ferro para uma melhor função cognitiva em idosos. Todavia, há
deficit de memória depende do grau e da duração da deficiência[31].
um balanço delicado entre efeitos benéficos e nocivos. Embora es-
A deficiência de ferro causa mudanças no perfil neuroquími-
senciais para a função neuronal, o excesso de cobre pode gerar
co, ocasionando comprometimento do metabolismo monoaminér-
neurotoxicidade e, consequentemente, doenças neurodegenerati-
gico, o que poderia explicar algumas mudanças comportamentais
vas[34]. Em pacientes com doença de Alzheimer, a homeostase de
devido à alterações na homeostase de dopamina. Como a dopami-
cobre se encontra interrompida, o que poderia desencadear o es-
na está envolvida em vários processos no SNC, mudanças na fun-
tresse oxidativo e neurodegeneração[2].
ção dopaminérgica pode afetar alguns processos cognitivos, tais
Interações anormais de proteínas com o ferro ou cobre, tais
como humor, atenção e compensação[32], o que também explicaria
como a neuromelanina ou peptídeo β-amiloide, podem desecan-
a razão da deficiência de ferro estar relacionada ao distúrbio de
dear estresse oxidativo e, por isso, constituem mecanismos impor-
deficit de atenção e hiperatividade em crianças[4]. Além disso, ra-
tantes no envelhecimento cerebral e doenças neurodegenerativas.
tos alimentados com dieta deficiente em ferro apresentaram menor
Assim, a quebra da homeostase no metabolismo do cobre (devido
densidade funcional de serotonina e norepinefrina[33].
à insuficiente consumo pela alimentação) poderia estar relaciona-
Por outro lado, o acúmulo de ferro tem sido associado ao es-
da à doença de Alzheimer[4].
tresse oxidativo e à patogênese de doenças neurodegenerativas[31].
Existem dois tipos de ferro nos alimentos: heme (fontes ani-
mais) e não heme (fontes vegetais). O ferro heme apresenta maior
biodisponibilidade e é encontrado no fígado e em carnes em geral.

350 351
Zinco em: excitotoxicidade (dano nos neurônios pós-sinápticos causado
pelo influxo de zinco excedente), estresse oxidativo (devido à re-
A deficiência de zinco consiste em um fator importante para
gulação positiva da enzima fosfato dinucleótido de nicotinamida
o sistema cognitivo. No entanto, embora a suplementação possa
e adenina oxidase [NADPH-oxidase], com consequente produção
amenizar os sintomas de sua deficiência, também pode reduzir a
de ROS) e comprometimento da produção de energia neuronal[30].
absorção de cobre e causar problemas neurológicos[2].
Em condições normais, o zinco das vesículas sinápticas parece
O zinco desempenha papel essencial no desenvolvimento cog-
atuar como neuromodulador, regulando a atividade de receptores
nitivo e participa dos mecanismos de percepção do paladar e ol-
pós-sinápticos, que, então, determinam a excitabilidade neuronal, e,
fato; sua deficiência induz anosmia. Os receptores sensoriais e as
por isso, tem sido proposto como pró e anticonvulsivo. Em circuns-
regiões do cérebro que recebem e interpretam o prazer de comer
tâncias patológicas, o excesso de zinco é liberado na fenda sináp-
são ricos neste mineral, e os seus níveis nas papilas gustativas são
tica; esta translocação gera um desequilíbrio nos neurônios pós-si-
muito elevados, sendo o zinco necessário para sua função. Além
nápticos, causando degeneração neuronal. Isto normalmente ocorre
disso, atua por meio de sua presença na gustina, metaloproteína
na isquemia cerebral, na lesão cerebral por trauma e na epilepsia[30].
presente na saliva que participa na percepção do paladar[4].
A deficiência de zinco pode modificar a ingestão alimentar
não apenas por reduzir a sensibilidade do paladar, mas também Iodo
por interferir no controle central do apetite devido a alterações na
O iodo está diretamente envolvido no funcionamento cere-
estrutura e na função da membrana celular, que resultam na dimi-
bral e na inteligência. Cretinismo foi o termo médico original-
nuição da resposta dos receptores de neurotransmissores, como
mente dado ao quadro caracterizado pela deficiência de iodo em
catecolaminas e serotonina[35].
crianças, devido ao retardo mental característico. Em humanos, o
Parte do zinco cerebral (10%-15%) está presente nas vesícu-
único papel conhecido do iodo é a participação na composição de
las sinápticas de alguns neurônios glutaminérgicos; consequente-
hormônios secretados pela tireoide. O desenvolvimento cerebral
mente, o deficit de zinco induz mudanças comportamentais[4].
ocorre principalmente durante o período fetal, mas continua até
O zinco é abundante na carne vermelha, nos frutos do mar e
o fim do terceiro ano de vida. Consequentemente, a deficiência de
nos laticínios. As ostras são a fonte mais rica, contendo dez vezes
iodo ou de hormônios tireóideos durante esse período crítico induz
mais do que as outras fontes alimentares. Os vegetais verdes e fru-
não apenas a redução da atividade metabólica de todas as células,
tas tem baixo teor do mineral[4].
como também permanentes alterações no desenvolvimento do cé-
Embora o zinco seja essencial para o funcionamento de cen-
rebro, cujo sinal mais evidente é o retardo mental irreversível[4].
tenas de enzimas e fatores de transcrição, seu excesso ocasiona
Embora a deficiência de iodo cause doença cerebral possível
neurotoxicidade. Cerca de 10% do zinco no SNC se apresenta na
de se prevenir, ainda aflige cerca de dois bilhões de indivíduos no
forma livre, que pode ser secretada por vesículas. Em circunstân-
mundo[37]. Na população em geral, a deficiência de iodo compro-
cias normais, o zinco vesicular regula os receptores pós-sinápticos
mete as funções intelectual e neuromotora mesmo em indivíduos
de glutamato. Contudo, quando há dano no SNC, sobrecargas de
aparentemente normais, ocasionando diminuição do QI em 10
zinco livre podem ser liberadas, resultando em dano e morte neu-
a 15 pontos. Em muitos países, o consumo insuficiente de iodo
ronal[36]. Os mecanismos de neurotoxicidade do zinco consistem
se torna pior, devido à ingestão de vegetais ricos em substâncias

352 353
bociogênicas, como os tioglicosídeos (couve-de-bruxelas, repolho,
brócolis) ou cianoglicosídeos (mandioca, sorgo, batata-doce); além
disso, o sal deveria ser iodado[4].
O iodo pode ser encontrado em mexilhões, ostras, peixes de
água salgada e ovos[4].
Magnésio
O magnésio possui função estrutural e metabólica. Atua como
estabilizador dos diferentes compartimentos das células (núcleo,
mitocôndria), participa das principais vias metabólicas, ativando
em torno de 300 enzimas. O magnésio é indispensável para a sínte-
se e ação de ATP, e a maioria das reações enzimáticas dependentes
de ATP também necessita dele como metabolismo de carboidratos,
lipídeos e proteínas. Em animais deficientes em magnésio, o cére-
bro mostra maior susceptibilidade à isquemia focal permanente[4].
O aumento dos níveis de magnésio do cérebro tem sido pro-
posto como uma alternativa promissora no tratamento de distúr-
bios de ansiedade, como a fobia e estresse pós-traumático, uma
vez que a concentração de magnésio extracelular é um importante
regulador da plasticidade sináptica in vitro. Assim, níveis aumen-
tados de magnésio no cérebro parecem melhorar a capacidade de
aprendizado, memória de trabalho, bem como memória de cur-
to e longo prazo em ratos. Funcionalmente, o magnésio aumenta
o número de sítios funcionais de liberação pré-sináptica[38]. Além
disso, parece aumentar a plasticidade sináptica no hipocampo, me-
lhorando a eficácia da extinção da memória relacionada ao medo,
sem prejudicar a memória original[39]. Além disso, deficiência de
magnésio está associada à depressão[40].
O magnésio está presente principalmente na água e leite, mas
também em frutos do mar, escargot, feijões, lentilhas, nozes, espi-
nafre, beterraba[4].
354
Selênio
O selênio atua como cofator da glutationa peroxidase, assu-
mindo, assim, propriedade antioxidante. No cérebro, cerca de 15%
deste mineral é usado em associação com a glutationa peroxidase,
protegendo contra a peroxidação lipídica. Em modelos animais, a
deficiência de selênio altera o desenvolvimento neurológico[4].
O selênio é encontrado em abundância na castanha-do-brasil.
Outros alimentos também ricos em neste mineral são peixes e fru-
tos do mar, fígado, ovos e carnes em geral[11].
Macronutrientes
Em geral, cada macronutriente (carboidratos, proteínas e lipí-
deos) tem ação específica sobre a cognição, melhorando o desem-
penho da memória no adulto.
Carboidratos
A função cerebral depende do suprimento contínuo de glicose
fornecida pela dieta (100mg/min de glicose), sendo recomendado
o consumo de carboidratos de baixo índice glicêmico, cuja distri-
buição no organismo é lenta, porém constante e efetiva. Em repou-
so, o cérebro do adulto usa cerca de 20% da energia proveniente
da alimentação. Em crianças, o consumo é maior e alcança 60%
em recém-nascidos. O cérebro de uma criança consome duas vezes
mais glicose do que de um adulto, o que pode causar hipoglice-
mia e diminuição do desempenho na escola quando a ingestão de
carboidratos é insuficiente. Como a principal fonte de energia do
cérebro é a glicose e esse órgão não tem a capacidade de armaze-
ná-la (apenas em quantidades muito baixas), é necessário que haja
suprimento por meio da alimentação[41].
O córtex frontal consiste na região mais sensível à falta de
glicose. Assim, o desempenho cognitivo está diretamente relacio-
nado aos níveis de glicemia. Após hipoglicemia, a recuperação do
355
desempenho cognitivo não acompanha imediatamente a recupera-
ção de glicose. A glicose também afeta a memorização por meio
de sua ação no sistema colinérgico. Assim, a capacidade intelectual
no período da manhã é determinada pela qualidade da primeira
refeição do dia[41].
A alimentação adequada constitui fator crucial para a aquisi-
ção de melhor função cognitiva durante a infância e adolescência,
uma vez que, nesses períodos, o cérebro está em fase de desenvol-
vimento. Crianças que não se alimentam pela manhã apresentam
dificuldades na resolução de problemas, memória de curto prazo e
atenção. Por outro lado, o consumo do café da manhã, em especial
à base de carboidratos de baixo índice glicêmico, afeta o volume da
massa cinzenta e está associado a efeitos positivos imediatos sobre
o sistema cognitivo, tais como atenção, em crianças saudáveis[42].
Em adultos jovens, o desequilíbrio nos níveis de glicose leva
à menor memorização. As tarefas mais difíceis, que exigem maior
atenção por um longo período, são as mais beneficiadas pelo abas-
tecimento cerebral adequado de glicose. Indivíduos diabéticos po-
dem apresentar comprometimento da memória e menor eficiência
psicomotora, em decorrência do desequilíbrio no suprimento de
glicose. A síndrome de deficiência do transportador de glicose tipo
1 consiste em uma encefalopatia epilética resultante do deficiente
transporte de glicose para o cérebro[41].
Proteínas
Os neurotransmissores, enzimas, proteínas e peptídeos que
constituem o sistema nervoso são compostos por aminoácidos sin-
tetizados pelo próprio organismo e também provenientes da ali-
mentação. Assim, o cérebro requer um suprimento contínuo de
aminoácidos para a síntese de neurotransmissores, principalmente
as catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina) e serotoni-
na, bem como para o seu adequado funcionamento[41].
Os neurotransmissores são sintetizados a partir de aminoáci-
dos precursores. A tirosina dá origem às catecolaminas, a histidina
356
forma a histamina, a glutamina é precursora do glutamato e, con-
sequentemente, do GABA. A metionina e a serina formam a colina,
que dá origem à acetilcolina[43].
O triptofano é um aminoácido essencial com papel crítico no
funcionamento do sistema nervoso, já que é precursor da serotoni-
na, um importante neurotransmissor. A serotonina é sintetizada a
partir do triptofano no cérebro, onde sua disponibilidade influen-
cia a sensibilidade a distúrbios de humor[44]. Assim, além de modu-
lar o apetite e saciedade, o triptofano está envolvido em diversas
funções, tais como sono, sensibilidade a dor, regulação da pressão
arterial e humor. Portanto, a deficiência deste aminoácido está rela-
cionada à depressão e a mudanças no comportamento alimentar[41].
A depressão tem sido associada não só à deficiência de sero-
tonina, como também de outros neurotransmissores, tais como a
dopamina, a norepinefrina e o GABA. Assim, os aminoácidos trip-
tofano, tirosina, fenilalanina e metionina têm sido úteis no trata-
mento de distúrbios relacionados ao humor. Além disso, nutrientes
que aumentem os níveis de serotonina, como o triptofano, também
reduzem os sintomas do transtorno obsessivo compulsivo[3].
A deficiência de proteína pode prejudicar seriamente a for-
mação e o funcionamento do cérebro, afetando principalmente
crianças e adolescentes. O hipocampo e o hipotálamo são parti-
cularmente vulneráveis a essa deficiência, sendo comprometidos o
potencial visual e o auditivo. Na prática, como o organismo huma-
no não armazena proteínas, é necessário seu consumo em todas as
refeições, especialmente na primeira do dia[41].
O leite materno é rico em fatores neurotróficos, normalmente
presentes em outros fluidos corporais e cérebro. A presença dessas
proteínas no leite materno sugere sua importância para o desenvol-
vimento do cérebro do neonato. Dentre esses fatores, pode-se citar
a Activina A e a S100B. A Activina A, juntamente com seus recep-
tores e proteínas ligantes, desempenha papel neuroprotetor e parti-
cipação na embriogênese. A S100B, uma proteína ligante de cálcio,
está localizada principalmente nas células gliais, astrócitos e células
de Schwann, atuando na regulação de várias funções celulares (co-
357
municação entre células, crescimento e estrutura celular, metabolis-
mo energético, contração e transdução de sinal intracelular)[45].
Lipídeos
Os lipídeos são blocos construtores do SNC. Ao contrário de
outros tecidos, o SNC e a retina são ricos nos ácidos graxos polin-
saturados: ácido araquidônico (n-6) e DHA (n-3), indispensáveis
ao seu desenvolvimento e funcionamento normal[46].
Os ácidos graxos essenciais fazem parte da estrutura dos fos-
folipídeos, que são componentes importantes das membranas e da
matriz estrutural de todas as células. Assim, os ácidos graxos polin-
saturados (PUFAs, do inglês poli-unsaturated fatty acids) têm rece-
bido grande atenção, devido à sua relevância em muitas doenças.
Como os ácidos graxos influenciam a composição da membrana e
muitas vias de sinalização nas células, existem vários mecanismos
pelos quais os PUFAs podem influenciar a função celular[47].
Os PUFAs n-3 são vitais para a saúde mental e cognição. Ape-
sar da densidade calórica, as dietas ocidentais são deficientes em
nutrientes essenciais, apresentando níveis baixos de n-3, e elevados
de n-6. A ingestão deficiente de n-3 desequilibra a razão n-6/n-3,
que está associada ao maior risco de doença cardiovascular, câncer
e distúrbios psiquiátricos[47]. Essa deficiência leva à redução da si-
nalização canabinoide e depressão a longo prazo, mediada pelo re-
ceptor de endocanabinoide CB1 no córtex pré-frontal e no núcleo
accumbens, ocasionando efeitos negativos sobre comportamentos
relacionado ao humor[48].
O cérebro é único em sua alta concentração de DHA; portan-
to, é provável que os neurônios sejam sensíveis à razão n-6/n-3. O
rápido desenvolvimento neuronal nos estádios perinatais torna o
feto particularmente sensível aos níveis de n-3, devido a seus efei-
tos sobre o desenvolvimento e função cerebral[47].
O conteúdo de DHA no cérebro e retina diminui com a de-
ficiência nutricional e envelhecimento, ocasionando menor capa-
cidade cognitiva[44]. Acredita-se que a deficiência prolongada de
358
n-3 possa influenciar as funções sinápticas em áreas do cérebro
que controlam o humor. Lafourcade et al. descrevem mecanismos
neuroquímicos, celulares e comportamentais pelos quais os PUFAs
influenciam o comportamento animal relacionado à depressão[48].
Entre os mecanismos descritos, existe a interação entre os PUFAs e
a função neuronal mediada por endocanabinoide.
Durante o desenvolvimento do SNC, os ácidos graxos n-3
podem influenciar a função do cérebro por meio de mecanismos
neuroprotetores. Eles podem reduzir o estresse oxidativo e exercer
efeitos anti-inflamatórios; estão relacionados à neurotransmissão,
estabilidade de membrana, regulação de canais de íons, enzimas e
expressão gênica, e menor risco cardiovascular[1].
Os ácidos graxos n-3 também trazem benefícios sobre a me-
mória, humor e comportamento, e reduzem os sintomas de depres-
são. Sua deficiência está relacionada ao maior risco para o distúr-
bio de deficit de atenção e hiperatividade, depressão, demência,
doença de Alzheimer e esquizofrenia. Níveis elevados de DHA au-
mentam a flexibilidade da membrana e as interações proteína-lipí-
deo, levando a uma melhor atividade neuronal e cognição. O DHA
também tem um papel protetor por meio dos efeitos sobre a infla-
mação, estresse oxidativo e liberação de citocinas. Em contraste,
sua deficiência está associada ao comprometimento da neurogêne-
se, metabolismo de neurotransmissores, aprendizado e memória[2].
A suplementação de DHA eleva os níveis de fator neurotró-
fico BDNF (do inglês brain-derived neurotrophic factor) e a fun-
ção cognitiva em roedores após trauma cerebral. O BDNF é uma
proteína endógena envolvida na neurogênese pré-natal e adulta,
crescimento, diferenciação e sobrevivência neuronal, bem como
plasticidade sináptica dos sistemas nervosos periférico e central;
além disso, tem um papel crítico no córtex e hipocampo cerebral,
sendo vital para o aprendizado, memória e cognição[15].
Vários mecanismos de ação podem explicar como os ácidos
graxos n-3 apresentam efeito antidepressivo em humanos, a maio-
ria envolvendo neurotransmissores. O EPA é convertido em pros-
taglandinas e leucotrienos no organismo. Outras teorias afirmam
359
que EPA e DHA afetam o sinal de transdução de células no cérebro
por meio da ativação de PPARs (do inglês peroxisomal proliferator
-activated receptors), inibição de proteínas-G e proteína quinase C,
assim como canais de íons cálcio, sódio e potássio[3].
Em contraste, estudos epidemiológicos indicam que alimenta-
ção com altos teores de ácidos graxos trans e saturados prejudicam
a função cognitiva[49]. Em modelos animais, o consumo elevado de
ácidos graxos saturados e sacarose reduz os níveis do fator neurotró-
fico BDNF, bem como a plasticidade sináptica no hipocampo, mos-
trando também um declínio no aprendizado[50]. Além disso, o con-
sumo de ácidos graxos trans, abundantemente presentes em frituras,
margarinas, biscoitos recheados e outros produtos industrializados,
tem sido associado ao maior risco para a doença de Alzheimer, pois
leva a uma produção elevada de peptídeos β-amiloide, principais
componentes das placas senis características dessa doença[51].
Compostos bioativos
Os polifenóis, especialmente flavonoides, podem suprimir
neuroinflamação, proteger os neurônios contra neurotoxinas e fa-
vorecer a memória, aprendizado e função cognitiva. Além da ca-
pacidade de inibir o estresse oxidativo, podem ativar vias de sina-
lização envolvidas na diferenciação, sobrevida e plasticidade dos
neurônios[9], levando à expressão de genes que codificam enzimas
antioxidantes, fatores neurotróficos e proteínas citoprotetoras. Os
polifenóis também exercem efeitos benéficos sobre a ansiedade e
depressão, possivelmente por meio da regulação da neurogênese
no hipocampo[52].
A curcumina, componente extraído da planta Curcuma longa
(açafrão-da-índia), tem sido proposta como alternativa terapêuti-
ca promissora na doença de Alzheimer, já que possui pelo menos
dez propriedades neuroprotetoras, incluindo anti-inflamatória, an-
tioxidante, inibição e/ou remoção da formação do peptídeo β-ami-
loide, e quelação de cobre e ferro. Embora haja limitações relacio-
nadas à sua biodisponibilidade, estudos epidemiológicos mostram
360
que na Índia, onde o açafrão é amplamente utilizado na culinária,
há uma baixa incidência de doença de Alzheimer[53].
O resveratrol, antioxidante encontrado no vinho tinto, inibe
processos inflamatórios, diminui os níveis de peptídeo β-amiloide,
protege o DNA, previne a morte celular, reduz a neurotoxicidade,
bem como a degeneração do hipocampo e melhora o aprendizado.
Esse polifenol tem efeito protetor contra o envelhecimento e doen-
ças neurodegenerativas específicas, o que ocorre por meio de regu-
lação positiva do equilíbrio redox no cérebro, interações com vias
de sinalização crucias na indução de sobrevida e função neuronal,
regulação do sistema neurovascular e capacidade de inibir proces-
sos neuropatológicos. O resveratrol aumenta o fluxo sanguíneo no
cérebro, elevando consequentemente a oxigenação e suprimento
de glicose, o que está correlacionado com melhor capacidade cog-
nitiva e memória[54]. O consumo moderado de vinho tinto tem sido
associado ao menor risco para doenças neurodegenerativas[53].
O Ginkgo biloba, utilizado durante séculos pela medicina
chinesa tradicional, contém flavonoides e terpenoides, compostos
antioxidantes e anti-inflamatórios que protegem as membranas
neuronais e inibem a degeneração celular. O extrato de Ginkgo
biloba (EGb 761) reduz os níveis de peptídeo β-amiloide e a morte
neuronal, além de estimular a neurogênese do hipocampo em ca-
mundongos. Além disso, estudos mostraram melhora do sistema
cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer[6,53].
O Panax ginseng também tem sido extensivamente estudado
devido aos seus efeitos neuroprotetores, como redução dos níves
de peptídeo β-amiloide, e os benefícios quanto ao aumento da me-
mória[53].
Os polifenóis presentes no mirtilo aumentam o número de célu-
las no giro denteado, região do hipocampo particularmente sensível
aos efeitos da idade, favorecendo a eficiência da memória espacial[52].
A tangeretina é um flavonoide encontrado na tangerina e em
outras frutas cítricas que mantém a integridade e a funcionalidade
nigroestriatal, tendo sido proposta como potencial agente neuro-
protetor contra a doença de Parkinson[52].
361
 O epigalocatequina galato, polifenol ativo do extrato de chá-
verde possui efeitos antioxidante, anticancerígeno e anti-inflamató-
rio. Em ratos com isquemia cerebral, reduz o infarto, melhorando
o aprendizado e a memória, provavelmente por meio da redução
do estresse oxidativo e neuroinflamação induzidos pela isquemia[55].
A cafeína consiste em um antioxidante com capacidade de
inibir amiloidose e a síntese de peptídeo β-amiloide. O ácido li-
poico, presente em alimentos como o brócolis e o espinafre, pode
reciclar outros antioxidantes, tais como a vitamina C e E, além de
aumentar a síntese de acetilcolina. A berberina e palmatina são an-
tioxidantes presentes na planta Berberis vulgaris, e exercem efeitos
preventivos contra a doença de Alzheimer por meio das vias das
colinesterases e da proteína amiloide-β[52].
Vários compostos têm mostrado potencial no tratamento e na
prevenção da doença de Alzheimer em estudos experimentais, en-
tre eles, os ácidos graxos n-3 (DHA), cafeína, curcumina, epigalo-
catequina galato e resveratrol; porém, a eficácia na prática clínica
ainda é inconclusiva, sendo necessários mais estudos[52].
Nutrição, genes e distúrbios mentais
O cérebro apresenta um imenso consumo de energia, se compa-
rado ao resto do organismo. Acredita-se que os mecanismos envol-
vidos na transferência de energia dos alimentos para os neurônios
sejam fundamentais para o controle do seu funcionamento, poden-
do afetar a plasticidade sináptica, o que explica, portanto, como os
distúrbios metabólicos influenciam os processos cognitivos[15].
O polimorfismo do gene FADS2 (do inglês, fatty acid desa-
turase 2), envolvido no metabolismo de ácidos graxos, modifica a
relação entre consumo alimentar infantil e QI. Muitos genes têm
sido implicados na regulação do balanço de energia e obesidade,
provendo uma ligação de mecanismos entre balanço energético e
saúde mental por meio do controle neuronal do consumo e gasto
de energia. Entre eles, destacam-se os genes que codificam recep-
tores de leptina, a proteína da obesidade e da massa de gordura
362
associada (FTO, do inglês fat mass and obesity-associated protein)
e a melanocortina 4, que parecem controlar o apetite. Interações
complexas ocorrem entre esses genes e suas variadas ações sobre
o balanço de energia. Polimorfismos no receptor da melanocorti-
na 4, assim como FTO, interferem no controle do peso corpóreo.
Além disso, as melanocortinas têm sido propostas como agentes
neuroprotetores promissores, devido a seus efeitos anti-inflamató-
rios em células cerebrais danificadas[2].
Um polimorfismo gênico comum de BDNF é o polimorfismo
de nucleotídeo único (SNP, do inglês single nucleotide polymor-
phism) Val66Met, que confere tráfego e secreção anormal dessa
proteína nos neurônios e está associado à disfunção do hipocampo
e memória. O BDNF também parece influenciar supressão do ape-
tite, sensibilidade à insulina, metabolismo de glicose e lipídeos[15].
Há um importante interesse sobre a possível relação desse SNP
com a atrofia do hipocampo, deficit de memória e incidência de
transtornos alimentares[56].
Os benefícios da atividade física sobre a saúde mental e a cog-
nição podem ser explicados, em parte, pela indução da expressão
gênica de BDNF no hipocampo. Existe uma relação estreita entre
metabolismo energético e eventos epigenéticos. Nutrientes especí-
ficos podem intensificar os efeitos da atividade física sobre o cére-
bro, como é o caso do DHA, que potencializa os efeitos positivos
do exercício sobre a plasticidade sináptica e a cognição induzida
pelo BDNF[15,56].
O balanço energético adequado parece potencializar a saúde
mental, em parte por meio de mudanças no metabolismo energéti-
co, regulação epigenética de BDNF e plasticidade sináptica. O SNP-
270C/T está relacionado à bulimia, enquanto o Val66Met está as-
sociado com anorexia e bulimia. A presença desses polimorfismos
genéticos aumenta a possibilidade de que os efeitos do balanço
energético sobre a saúde mental sejam significativamente afetados
por variações em múltiplos genes que codificam para moléculas de
sinalização envolvidas no desenvolvimento e função do cérebro[56].
363
Esquizofrenia tervenções terapêuticas relacionadas à nutrição pré-natal e à va-
riabilidade genética individual que determinem a suscetibilidade
O balanço energético exerce influência crítica sobre o desen-
podem ser benéficas[56].
volvimento da esquizofrênia por meio de interações com múltiplos
variantes gênicos e processos epigenéticos. Muitos fatores am-
bientais estão associados à esquizofrenia, incluindo alimentação. Doença de Alzheimer
Mecanismos epigenéticos estão envolvidos na patogênese deste
As causas da doença de Alzheimer envolvem vários fatores
distúrbio, reforçando a teoria de que seja uma doença de neurode-
ambientais e genéticos. Há mudanças na expressão de milhares
senvolvimento. Isso sugere que a nutrição pré e neonatal tenham
de genes e regulação positiva de vias patogênicas, destacando-se
um papel importante na esquizofrenia e ressalta o potencial para
deposição de peptídeos β-amiloide, morte celular, inflamação, es-
opções inovadoras em sua prevenção[56].
tresse oxidativo e metabolismo energético. A nutrição representa
Existe maior risco de esquizofrenia adulta em indivíduos ex-
um fator etiológico importante, sendo que o balanço de energia
postos à desnutrição pré-natal grave, ou seja, o risco está relacio-
pode prevenir ou tratar os sintomas[56].
nado ao grau de privação nutricional e é maior quando ocorre
O consumo de nutrientes específicos, como ácidos graxos n-3
no início da gestação. É possível que genes importantes para o
e vitaminas do complexo B, parece amenizar o comprometimento
desenvolvimento do cérebro sejam alterados, no período pré-natal,
cognitivo. O ácido graxo n-3 DHA tem papel importante no meta-
por deficiências nutricionais (energia, proteína, carboidrato, iodo,
bolismo energético do cérebro, especialmente por sua participação
cobre, zinco e vitaminas do complexo B). Mudanças epigenéticas
no transporte de glicose, visto que aumenta a expressão de GLUT.
persistentes estão relacionadas à privação nutricional durante o
Assim, a baixa ingestão de DHA pode contribuir para o declínio
período pré-natal. No futuro, talvez seja possível estabelecer se
cognitivo na doença de Alzheimer. Os benefícios alcançados com
a exposição à fome nesse período está ligada a mudanças na ex-
sua suplementação estão relacionados ao genótipo ApoE, sugerin-
pressão de genes que possam afetar a função cerebral com efeitos
do que a suplementação deveria ser administrada de acordo com
específicos relacionados ao estágio de desenvolvimento[56].
o genótipo de cada indivíduo[56]. O gene ApoE é essencial para o
Recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, especial-
transporte de lipídeos, e sua mutação relacionada à doença de Al-
mente quando prematuros, apresentam maior risco de compro-
zheimer[2]. Além disso, polimorfismo no gene FTO, normalmente
metimento do neurodesenvolvimento, múltiplos deficit cognitivos,
relacionado à obesidade, também tem se mostrado envolvido na
problemas de saúde mental e esquizofrenia na vida adulta. De-
doença de Alzheimer[57].
ficiências de BDNF e seu receptor tropomiosina quinase B estão
implicadas na patogênese da esquizofrenia e depressão. Estudos
experimentais sugerem mecanismos pelos quais a desnutrição pré- Final
natal está ligada à esquizofrenia, relatando regulação negativa do
receptor tropomiosina quinase B nos neurônios do córtex de ratos Novos estudos devem determinar também o papel da restri-
com restrição de crescimento intrauterino (CIUR). Isso sugere que ção dietética e de nutrientes específicos na modulação do envelhe-
o CIUR resulte em menor viabilidade celular e função sináptica e cimento cerebral via processos epigenéticos em diferentes estádios
mudanças associadas nos sintomas clínicos da esquizofrenia. In- da vida. Ainda há muito a se estudar a respeito do impacto da
nutrição e da alimentação sobre o funcionamento do cérebro ao

364 365
longo da vida, bem como a importância de nutrientes específicos
sobre a saúde mental, cognitiva e susceptibilidade/resistência à dis-
túrbios neurológicos.
É possível afirmar que a alimentação pode ser planejada e
seguramente consumida para otimizar o funcionamento do cére-
bro, protegê-lo de danos ocasionados por fatores ambientais, ou
mesmo pela decadência natural trazida pelo envelhecimento, e
melhorar seu desempenho em casos de disfunções genéticas. Es-
pera-se que o conhecimento sobre a nutrição aplicada ao sistema
cognitivo traga contribuições para uma melhor qualidade de vida
e envelhecimento saudável.
366
Referências bibliográficas
1. REST, O. van de; HOOIJDONK, L. W. van; DOETS, E.; SCHIE-
PERS, O. J.; EILANDER, A.; GROOT, L. C. de. B vitamins and n-3
fatty acids for brain development and function: review of human
studies. Annals Nutrition and Metabolism, Munique, v. 60, n. 4,
p. 272-92, 2012.
2. DAUNCEY, M. J. New insights into nutrition and cognitive neu-
roscience. Proceedings of the Nutrition Society, Londres, v. 68, n.
4, 2009, p. 408-15.
3. LAKHAN, S. E.; VIEIRA, K. F. Nutritional therapies for mental
disorders. The Journal of Nutrition, Houston, v. 7, p. 2, 2008.
4. BOURRE, J. M. Effects of nutrients (in food) on the structure
and function of the nervous system: update on dietary require-
ments for brain. Part 1: micronutrients. The Journal of Nutrition,
Health and Aging, Paris, v. 10, n. 5, p. 377-85, 2006a.
5. SUN, A. Y.; CHEN, Y. M. Oxidative stress and neurodegenera-
tive disorders. Journal of Biomedical Science, Londres, v. 5, n. 6, p.
401-14, 1998.
6. FENG, Y.; WANG, X. Antioxidant therapies for Alzhei-
mer’s disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevi-
ty, Nova Iorque, v. 2012, 2012. Disponível em: http://dx.doi.
org/10.1155/2012/472932. Acesso em: 22 de novembro de 2013.
7. LLORET, A.; BADÍA, M. C.; MORA, N. J.; PALLARDÓ, F.
V.; ALONSO, M. D.; VIÑA, J. Vitamin E paradox in Alzheimer’s
disease: it does not prevent loss of cognition and may even be de-
trimental. Journal Alzheimer’s Disease, San Antonio, v. 17, n. 1, p.
143-9, 2009.
8. MORRIS, M. C.; EVANS, D. A.; BIENIAS, J. L.; TANGNEY, C.
C.; BENNETT, D. A.; AGGARWAL, N.; WILSON, R. S.; SCHERR,
367
P. A. Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of inci-
dent Alzheimer disease in a biracial community study. The Journal
of the American Medical Association, Chicago, v. 287, n. 24, p.
3230-7, 2002.
9. SUTACHAN, J. J.; CASAS, Z.; ALBARRACIN, S. L.; STAB,
B. R.; SAMUDIO, I.; GONZALEZ, J.; MORALES, L.; BARRE-
TO, G. E. Cellular and molecular mechanisms of antioxidants in
Parkinson’s disease. Nutritional Neuroscience, Filadélfia, v. 15, n.
3, p. 120-6, 2012.
10. CUSTODIO, V. I.; DANELUZZI, J. C.; CUSTODIO, R. J.;
CIAMPO, L. A. del; FERRAZ, I. S.; MARTINELLI Jr., C. E.; RIC-
CO, R. G.; CUPO, P.; HERING, S. E.; MEIRELLES, M. S.; VAN-
NUCCHI, H. Vitamin A deficiency among Brazilian school-aged
children in a healthy child service. European Journal of Clinical
Nutrition, Londres, v. 63, n. 4, p. 485-90, 2009.
11. CARDOSO, M. A. (ed.). Nutrição Humana. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2006. (Série Helio Vannuchi).
12. VANNUCCHI, H.; JORDÃO Jr., A. A.; IGLESIAS, A. C.; MO-
RANDI, M. V.; CHIARELLO, P. G. Effect of different dietary le-
vels of vitamin E on lipid peroxidation in rats. Archivos Latinoa-
mericanos de Nutrición, Caracas, v. 47, n. 1, p. 34-7, 1997.
13. MONTEIRO, T. H.; SILVA, C. S.; AMBROSIO, L. M. C. S.;
ZUCOLOTO, S.; VANNUCCHI, H. Vitamin E Alters Inflamma-
tory Gene Expression in Alcoholic Chronic Pancreatitis. Journal of
Nutrigenetics and Nutrigenomics, Basel, v. 5, n. 2, p. 94-105, 2012.
14. NAVARRO, A. et al. Vitamin E at high doses improves sur-
vival, neurological performance, and brain mitochondrial func-
tion in aging male mice. American Journal of Physiology – Re-
gulatory Integrative Comparative Physiology, Bethesda, v. 289, p.
R1392-R1399, 2005.
368
15. GÓMEZ-PINILLA, F. Brain foods: the effects of nutrients on
brain function. Nature Reviews Neuroscience, Londres, v. 9, n. 7,
p. 568-78, 2008.
16. MONTIEL, T.; QUIROZ-BAEZ, R.; MASSIEU, L.; ARIAS,
C. Role of oxidative stress on beta-amyloid neurotoxicity elici-
ted during impairment of energy metabolism in the hippocampus:
protection by antioxidants. Experimental Neurology, Baltimore, v.
200, n. 2, 496-508, 2006.
17. COVEÑAS, R.; MANGAS, A.; BODET, D.; DULEU, S.; MAR-
COS, P.; KARAKAS, B.; GEFFARD, M. Frontiers in vitamin re-
search: new antibodies, new data. The Scientific World Journal,
Nova Iorque, v. 11, p. 1226-42, 2011.
18. JHALA, S. S.; HAZELL, A. S. Modeling neurodegenerative
disease pathophysiology in thiamine deficiency: consequences of
impaired oxidative metabolism. Neurochemistry International, Fi-
ladélfia, v. 58, n. 3, p. 248-60, 2011.
19. LU’O’NG, K. V.; NGUYÊN, L. T. Role of thiamine in Alzhei-
mer’s disease. American Journal of the Alzheimer’s Disease and
Other Dementias, Filadélfia, v. 26, n. 8, p. 588-98, 2011a.
20. JACOBSON, E. L. Niacin. Disponível em: http://lpi.oregons-
tate.edu/infocenter/vitamins/niacin/. Acesso em: 22 de novembro
de 2013.
21. MONTEIRO, J. P.; CUNHA, D. F.; FILHO, D. C.; SILVA-VER-
GARA, M. L.; SANTOS, V. M.; COSTA Jr., J. C.; ETCHEBEHE-
RE, R. M.; GONÇALVES, J.; CUNHA, S. F. C.; JORDÃO, A. A.;
CHIARELLO, P. G.; VANNUCCHI, H. Niacin metabolite excre-
tion in alcoholic pellagra and AIDS patients with and without
diarrhea. Nutrition, Syracuse, v. 20, n. 9, p. 778-82, 2004.
22. VANNUCCHI, H.; MORENO, F. S. Interaction of niacin and
zinc metabolism in patients with alcoholic pellagra. The American
369
Journal of Clinical Nutrition, Houston, v. 50, n. 2, p. 364-9, 1989.
23. DOMENICI, F. A.; VANNUCCHI, M. T.; SIMÕES-AMBRÓ-
SIO L. M.; VANNUCCHI, H. Hyperhomocysteinemia and poly-
morphisms of the methylenetetrahydrofolate gene in hemodialysis
and peritoneal dialysis patients. Molecular Nutrition and Food
Research, Weinheim, v. 51, p. 1430-6, 2007.
24. HARMS, L. R.; BURNE, T. H.; EYLES, D. W.; MCGRATH,
J. J. Vitamin D and the brain. Best Practice & Research Clinical
Endocrinology & Metabolism, v. 25, n. 4, p. 657-69, 2011.
25. EYLES, D. W.; BURNE, T. H.; MCGRATH, J. J. Vitamin D,
effects on brain development, adult brain function and the links
between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease.
Frontiers in Neuroendocrinology, Filadélfia, 11 jul. 2012.
26. LU’O’NG, K. V.; NGUYÊN, L. T. The beneficial role of vitamin
D in Alzheimer’s disease. American Journal of the Alzheimer’s Di-
sease and Other Dementias, Filadélfia, v. 26, n. 7, p. 511-20, 2011b.
27. TORKILDSEN, O.; LØKEN-AMSRUD, K. I.; WERGELAND,
S.; MYHR, K. M.; HOLMØY, T. Fat-soluble vitamins as disease
modulators in multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica,
Gothenburg, n. 196, p. 16-23, 2013.
28. FERLAND, G. Vitamin K, an emerging nutrient in brain func-
tion. Biofactors, Boston, v. 38, n. 2, p. 151-7, 2012.
29. KONIKOWSKA, K.; REGULSKA-ILOW, B.; RÓZAŃSKA, D.
The influence of components of diet on the symptoms of ADHD
in children. Roczniki Panstwowego Zakladu Higieny, v. 63, n. 2,
p. 127-34, 2012.
30. MORRIS, D. R.; LEVENSON, C. W. Ion channels and zinc:
mechanisms of neurotoxicity and neurodegeneration. Journal of
Toxicology, Nova Iorque, v. 2012, 2012. Disponível em: http://
370
dx.doi.org/10.1155/2012/785647. Acesso em: 22 de novembro de
2013.
31. MUÑOZ, P.; HUMERES, A. Iron deficiency on neuronal func-
tion. Biometals, Dordrecht, v. 25, n. 4, p. 825-35, 2012.
32. LOZOFF, B. Early iron deficiency has brain and behavior ef-
fects consistent with dopaminergic dysfunction. Journal of Nutri-
tion, Houston, v. 141, n. 4, p. 740S-746S, 2011..
33. BURHANS, M. S.; DAILEY, C.; BEARD, Z.; WIESINGER, J.;
MURRAY-KOLB, L.; JONES, B. C.; BEARD, J. L. Iron deficiency:
differential effects on monoamine transporters. Nutritional Neu-
roscience, Filadélfia, v. 8, p. 31-8, 2005.
34. ZHENG, W.; MONNOT, A. D. Regulation of brain iron and
copper homeostasis by brain barrier systems: implication in neuro-
degenerative diseases. Pharmacology & Therapeutics, Kansas City,
v. 133, p. 177-88, 2012.
35. MARQUES, A. G.; LOPES, L. A.; AMANCIO, O. M. S. Estado
nutricional em zinco e teste de acuidade do paladar em crianças de
baixa estatura familiar. Revista Paulista de Pediatria, São Paulo, v.
23, n. 1, p. 15-20, 2005.
36. LEVENSON, C. W. Zinc supplementation: neuroprotective
or neurotoxic? Nutrition Reviews, Washington DC, v. 63, n. 4, p.
122-5, 2005.
37. LI, M.; EASTMAN, C. J. The changing epidemiology of iodine
deficiency. Nature Reviews Endocrinology, Londres, v. 8, n. 7, p.
434-40, 2012.
38. SLUTSKY, I.; ABUMARIA, N.; WU, L. J.; HUANG, C.;
ZHANG, L.; LI, B.; ZHAO, X.; GOVINDARAJAN, A.; ZHAO,
M. G.; ZHUO, M.; TONEGAWA, S.; LIU, G. Enhancement of le-
arning and memory by elevating brain magnesium. Neuron, Cam-
371
bridge, v. 65, n. 2, p. 165-77, 2010.
39. ABUMARIA, N.; YIN, B.; ZHANG, L.; LI, X. Y.; CHEN, T.;
DESCALZI, G.; ZHAO, L.; AHN, M.; LUO, L.; RAN, C.; ZHUO,
M.; LIU, G. Effects of elevation of brain magnesium on fear con-
ditioning, fear extinction, and synaptic plasticity in the infralimbic
prefrontal cortex and lateral amygdala. The Journal of Neuros-
cience, Washington DC, v. 31, n. 42, p. 14871-81, 2011.
40. EBY, G. A.; EBY, K. L. Rapid recovery from major depression
using magnesium treatment. Medical Hypotheses, Birmingham, v.
67, n. 2, p. 362-70, 2006.
41. BOURRE, J. M. Effects of nutrients (in food) on the structure
and function of the nervous system: update on dietary require-
ments for brain. Part 2: macronutrients. The Journal of Nutrition,
Health and Aging, Paris, V. 10, n. 5, p. 386-99, 2006.
42. TAKI, Y.; HASHIZUME, H.; SASSA, Y.; TAKEUCHI, H.; ASA-
NO, M.; ASANO, K.; KAWASHIMA, R. Breakfast staple types af-
fect brain gray matter volume and cognitive function in healthy
children. Plos One, San Francisco, v. 5, n. 12, p. e15213, 2010.
43. NELSON, D. L.; COX, M. M. Lehninger Principles of Bioche-
mistry. 5. ed. Nova Iorque: W. H. Freeman, 2008.
44. LE FLOC’H, N.; OTTEN, W.; MERLOT, E. Tryptophan meta-
bolism, from nutrition to potential therapeutic applications. Ami-
no Acids, Viena, v. 41, n. 5, p. 1195-205, 2011.
45. SERPERO, L. D.; FRIGIOLA, A.; GAZZOLO, D. Human milk
and formulae: neurotrophic and new biological factors. Early Hu-
man Development, Londres, v. 88, n. 1, p. S9-S12, 2012.
46. BOURRE, J. M. Dietary omega-3 Fatty acids and psychiatry:
mood, behaviour, stress, depression, dementia and aging. The Jour-
nal of Nutrition, Health and Aging, Paris, v. 9, n. 1, p. 31-8, 2005.
372
47. LEONE, R. J. di. Neuroscience gets nutrition. Nature Reviews
Neuroscience, Londres, v. 14, n. 3, p. 271-2, 2011.
48. LAFOURCADE, M.; LARRIEU, T.; MATO, S.; DUFFAUD, A.;
SEPERS, M.; MATIAS, I.; SMEDT-PEYRUSSE, V. de; LABROUSSE,
V. F.; BRETILLON, L.; MATUTE, C.; RODRÍGUEZ-PUERTAS,
R.; LAYÉ, S.; MANZONI, O. J. Nutritional omega-3 deficiency
abolishes endocannabinoid-mediated neuronal functions. Nature
Reviews Neuroscience, Londres, v. 14, n. 3, p. 345-50, 2011.
49. GREENWOOD, C. E.; WINOCUR, G. High-fat diets, insu-
lin resistance and declining cognitive function. Neurobiology of
Aging, Rochester, v. 26, n. 1, p. 42-5, 2005.
50. MOLTENI, R.; BARNARD, J. R.; YING, Z.; ROBERTS, C. K.;
GOMEZ-PINILLA, F. A high-fat, refined sugar diet reduces hippo-
campal brain-derived neurotrophic factor, neuronal plasticity, and
learning. Neuroscience, Durham, v. 112, p. 803-14, 2002.
51. GRIMM, M. O.; ROTHHAAR, T. L.; GRÖSGEN, S.; BURG,
V. K.; HUNDSDÖRFER, B.; HAUPENTHAL, V. J.; FRIESS, P.;
KINS, S.; GRIMM, H. S.; HARTMANN, T. Trans fatty acids
enhance amyloidogenic processing of the Alzheimer amyloid pre-
cursor protein (APP). The Journal of Nutritional Biochemistry,
Lexington, v. 23, p. 1214-23, 2012.
52. VAUZOUR, D. Dietary polyphenols as modulators of brain
functions: biological actions and molecular mechanisms underpin-
ning their beneficial effects. Oxidative Medicine and Cellular Lon-
gevity, Nva Iorque, v. 2012, 2012. Disponível em: http://dx.doi.
org/10.1155/2012/914273. Acesso em: 22 de novembro de 2013.
53. WOLLEN, K. A. Alzheimer’s disease: the pros and cons of
pharmaceutical, nutritional, botanical, and stimulatory therapies,
with a discussion of treatment strategies from the perspective of
patients and practitioners. Alternative Medicine Review, Napa, v.
373
15, n. 3, p. 223-44, 2010.
54. BASLI, A.; SOULET, S.; CHAHER, N.; MÉRILLON, J. M.;
CHIBANE, M.; MONTI, J. P.; RICHARD, T. Wine polyphenols:
potential agents in neuroprotection. Oxidative Medicine and
Cellular Longevity, Nova Iorque, v. 2012, 2012. Disponível em:
http://dx.doi.org/10.1155/2012/805762. Acesso em: 22 de novem-
bro de 2013.
55. WU, K. J.; HSIEH, M. T.; WU, C. R.; WOOD, W. G.; CHEN,
Y. F. Green Tea Extract Ameliorates Learning and Memory Deficits
in Ischemic Rats via Its Active Component Polyphenol Epigalloca-
techin-3-gallate by Modulation of Oxidative Stress and Neuroin-
flammation. Evidence-Based Complementary and Alternative Me-
dicine, Nova Iorque, v. 2012, 2012. Disponível em: http://dx.doi.
org/10.1155/2012/656150. Acesso em: 22 de novembro de 2013.
56. DAUNCEY, M. J. Recent advances in nutrition, genes and
brain health. Proceedings of the Nutrition Society, Londres, v. 71,
n. 4, p. 581-91, 2012.
57. REITZ, C.; TOSTO, G.; MAYEUX, R.; LUCHSINGER, J.A..
The NIA-LOAD/NCRAD Family Study Group and the Alzhei-
mer’s Disease Neuroimaging Initiative. Genetic Variants in the Fat
and Obesity Associated (FTO) Gene and Risk of Alzheimer’s Di-
sease. Plos One, San Francisco, v. 7, n. 12, 2012. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3520931/. Acesso
em: 22 de novembro de 2013.
374
SobRe os autores
Camila Siqueira Silva
Pós-doutorado na Divisão de Microbiologia, US Food and
Drug Administration, National Center for Toxicological Research,
em Jefferson, Arkansas, Estados Unidos; doutorado em Ciências
pelo Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medici-
na de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo; mestrado em
Imunologia e Parasitologia pelo Instituto de Ciências Biomédicas
da Universidade Federal de Uberlândia; graduação em Nutrição
pelo Centro Universitário do Triângulo.
http://lattes.cnpq.br/9336527208052662
Helio Vannucchi
Professor Titular do Departamento de Clínica Médica da Di-
visão de Nutrologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
da Universidade de São Paulo.
http://lattes.cnpq.br/7328150572306887
375
Efeitos da desnutrição precoce
sobre o hipocampo e o
comportamento em modelos
animais de aprendizagem
e memória espacial
Sebastião de Sousa Almeida44
Marisa Tomoe Hebihara Fukuda45
Natalia Nassif Braga46
Lucas Duarte Manhas Ferreira do Vales47
Roberto de Oliveira Soares48
Camila Tavares Valadares49

1. Desnutrição

N
o início da vida, quando o sistema nervoso central (SNC)
está crescendo de forma particularmente rápida, são vá-
rios os fatores ambientais que podem afetar esse desen-
volvimento. Entre esses fatores, um de especial importância é a

44. Laboratório de Nutrição e Comportamento/Departamento de Psicologia/Faculdade

de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto/Universidade de São Paulo (USP).
45. Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia da Cabeça e Pescoço/
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/ USP.
46. Laboratório de Nutrição e Comportamento/Departamento de Psicologia/Faculdade
de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto/Universidade de São Paulo (USP).
47. Laboratório de Nutrição e Comportamento/Departamento de Psicologia/Faculdade
de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto/Universidade de São Paulo (USP).
48. Laboratório de Nutrição e Comportamento/Departamento de Psicologia/Faculdade
de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto/Universidade de São Paulo (USP).
49. Laboratório de Nutrição e Comportamento/Departamento de Psicologia/Faculdade
de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto/Universidade de São Paulo (USP).

377
nutrição do organismo, que se encontra em desenvolvimento, uma
vez que, durante a vida gestacional e o início de vida pós-natal, o
SNC necessita de uma série de macro e micronutrientes essenciais
para a divisão e crescimento das várias células que o compõem.
Como qualquer outro órgão, o cérebro é elaborado a partir de
substâncias presentes na dieta consumida pelos organismos (ami-
noácidos e ácidos graxos essenciais, vitaminas e minerais). A defi-
ciência ou ausência de um desses nutrientes durante essa fase pode
acarretar prejuízos na formação do SNC; prejuízos estes que po-
dem ser mantidos na vida adulta, mesmo após um longo período
de recuperação nutricional do organismo em questão. Entretanto,
por muito tempo não foi completamente aceito pela comunidade
científica que a nutrição pudesse ter uma influência direta na es-
trutura cerebral e, consequentemente, na sua função, incluindo as-
pectos cognitivos e intelectuais, assim como os comportamentais.
De fato, a maioria dos macro e micronutrientes tem se mostrado
importante na formação e funcionamento cerebral[1-3].
A desnutrição proteica ou a proteicocalórica precoce são am-
plamente estudadas, por causarem alterações em termos de desen-
volvimento físico, além de prejudicar vários eventos maturacio-
nais do cérebro, resultando em alterações que englobam memória,
comportamento e aprendizagem[4]. Trata-se de um problema global
que afeta, sobretudo, as camadas economicamente desfavorecidas
da população. Dados recentes apontam a desnutrição como um
fator subjacente em 34% das mortes de crianças abaixo dos cinco
anos de idade[5]. Segundo a Organização Mundial de Saúde[6], 171
milhões de crianças com menos de cinco anos de idade tiveram
algum prejuízo em seu desenvolvimento causado por deficiências
nutricionais. Deste total, 104 milhões foram diagnosticadas com
baixo peso e estatura para a idade, e 20 milhões de crianças na
mesma faixa etária sofreram de desnutrição severa em 2010.
Dados recentes da literatura mostram que a desnutrição pro-
teica ou proteicocalórica grave, duas das formas mais prevalentes
de desnutrição em populações de países pobres ou em desenvolvi-
mento, tem diminuído significativamente tanto no Brasil quanto
378
no mundo como um todo. A diminuição da desnutrição preco-
ce e o aumento da obesidade têm sido utilizados para denominar
o conceito de transição nutricional, que é caracterizada por um
gradual decréscimo dos casos de kwashiorkor50 e marasmo e um
acréscimo crescente nos casos de sobrepeso e obesidade de todos
os graus nos países em desenvolvimento. Entretanto, mesmo com
esse decréscimo nos casos de desnutrição precoce, ainda são signi-
ficativos os níveis de desnutrição encontrados em algumas regiões
do Brasil e em alguns países do mundo.
No Brasil, embora se aponte redução significativa nos índices de
desnutrição, estes ainda são alarmantes. Segundo os dados da última
Pesquisa de Orçamentos Familiares[7], a desnutrição ainda apresenta
uma prevalência de 6% entre as crianças menores de cinco anos, se
considerada a medida de peso/altura para a idade. Esse índice repre-
senta 9%, se consideradas as crianças no primeiro ano de vida, fase
esta crucial no desenvolvimento biológico global da criança[8].
A desnutrição na fase inicial da vida, aliada a contextos de
baixo rendimento econômico e condições precárias de saneamento
básico, está associada ao decréscimo do potencial de melhoria eco-
nômica, sobretudo nos países não industrializados, já que a des-
nutrição nessa fase da vida está correlacionada a funções ocupa-
cionais empobrecidas na vida adulta, menos anos de escolaridade
e renda reduzida[8-10].
De acordo com World Health Organization Global Database
on Child Growth and Malnutrition[5], três conceitos devem ser cla-
ramente distinguidos quando se fala em índices de desnutrição: os
conceitos de fome, desnutrição e malnutrição. A fome refere-se ao
estado de desconforto presente quando há falta de alimentação. A
Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura[11]
refere que existe a situação de fome quando a ingestão for menor
que 1.800kcal diárias. Já a desnutrição consiste no resultado da
ingestão inadequada de alimentos. Significa deficiência energética,
proteica, de vitaminas e minerais essenciais, podendo estar rela-
50. Doença que acomete humanos cujas dietas consumidas contêm quantidade e qualida-
de proteicas comprometidas[18].
379
cionada a um desses itens especificamente ou todos eles. Consiste,
dessa forma, no estado patológico proveniente da ingestão inade-
quada de alimentos tanto em termos de quantidade, quanto em ter-
mos de qualidade da dieta. A malnutrição refere-se a formas mais
amplas de desnutrição (deficiência) ou supernutrição (consumo de
muitas calorias em relação às necessidades diárias, com ou sem o
consumo dos nutrientes necessários para a manutenção corporal).
Em ambas as condições de malnutrição, são comuns as comorbida-
des físicas que oneram amplamente os sistemas de saúde[11].
Um episódio de desnutrição, como acima definido, afetaria de
modo preponderante todo o funcionamento corporal, podendo ter
consequências irreversíveis mesmo após um período de recupera-
ção nutricional. Entretanto, para que isso ocorra, fatores diversos
devem ser analisados, como a gravidade e a duração do insulto
nutricional. Além disso, deve-se atentar ao tipo de desnutrição, o
que se relaciona ao nutriente que está sendo ingerido de modo
insuficiente. Dessa forma, diferentes domínios da função cogniti-
va podem ser afetados pelo tipo de deficiência nutricional a que
o cérebro é exposto durante o desenvolvimento. Nesse sentido,
a desnutrição proteica tem sido muito estudada por seus graves
efeitos, já que o deficit na ingestão de proteína faz com que não
sejam ingeridos os aminoácidos necessários para a síntese proteica
estrutural, de enzimas, neuropeptídeos e neurotransmissores[12].
Outro importante fator a ser analisado diz respeito ao perí-
odo em que ocorreu a desnutrição, o que sugere a noção de um
período crítico de desenvolvimento cerebral, durante o qual existe
uma época em que o cérebro passa por um rápido período de cres-
cimento. Durante essa fase, todo o cérebro estaria mais vulnerável
a influências externas, como dieta inadequada, estresse emocional
e consumo de drogas por parte da mãe, entre outros fatores que
podem comprometer o crescimento de determinadas regiões ce-
rebrais. Dessa forma, a desnutrição ocorrida nesse período seria
responsável por ocasionar efeitos em longo prazo. Em seres huma-
nos, esse período se estende desde o terceiro mês de gestação até
o segundo ano de vida, período no qual ocorre não somente um
380
rápido crescimento cerebral, mas também os processos organiza-
cionais precoces, como a proliferação, migração e diferenciação
celular, sinaptogênese e gliogênese, cujas formações adequadas es-
tão intimamente ligadas aos aminoácidos provenientes da dieta[13].
2. Modelos animais de desnutrição
A utilização de técnicas de desnutrição em experimentação
animal, principalmente em roedores, torna possível isolar e/ou
manipular algumas variáveis que, no homem, são de difícil iden-
tificação e controle, porque envolvem fatores relacionados à es-
timulação ambiental, questões sociais, nível econômico, cultural,
rotina, entre outros que, de maneira complexa, influenciam-se
mutuamente. Além disso, a utilização de modelos experimentais
animais justifica-se por princípios éticos que devem ser observados
em estudos com sujeitos humanos.
Todavia, a utilização de modelos de experimentação animal
não representa um paradigma simples. A desnutrição proteica ou a
proteicocalórica imposta no período de lactação interfere na inte-
ração mãe-filhote e pode produzir efeitos adversos sobre a quanti-
dade e a qualidade dos comportamentos maternos voltados à pro-
le, devido ao insulto nutricional a que essas mães são submetidas.
Do mesmo modo, uma redução na quantidade de proteínas inge-
rida pela rata mãe pode afetar a qualidade e a quantidade do leite
disponível aos filhotes e causar uma diminuição dos aminoácidos
necessários ao crescimento e desenvolvimento dos mesmos[14].
2.1. Técnicas de desnutrição
Desnutrição proteica
Nesta técnica de desnutrição, o deficit nutricional é provoca-
do por uma redução na quantidade de proteínas da dieta ofereci-
da à rata mãe. As dietas controle e experimental são isocalóricas,
381
como resultado de um acréscimo nos níveis de carboidrato para
compensar a redução de proteína em sua composição. Os outros
componentes das dietas como macro e micronutrientes são manti-
dos para propiciar uma dieta pobre apenas em proteína. A carên-
cia nutricional decorrente da redução desse nutriente resulta em
uma diminuição da quantidade e qualidade do leite produzido,
levando à desnutrição dos filhotes.
Desnutrição proteicocalórica
Desnutrição por separação temporária
Na técnica de separação temporária, os filhotes são retirados
da mãe por um período do dia, reduzindo a oportunidade ou o
tempo de amamentação. Esta separação altera o ambiente social,
termal e sensorial dos filhotes. Para a manutenção da temperatura
corporal, os filhotes podem permanecer em incubadoras ou com ra-
tas tias. Estas ratas podem ser fêmeas lactantes que sofreram remo-
ção cirúrgica dos mamilos ou ratas virgens sensibilizadas – treina-
das para cuidar dos filhotes, mas sem a capacidade de alimentá-los.

Esta técnica de desnutrição corresponde a uma redução na

quantidade de dieta ingerida pela rata mãe. Essa redução se reflete Desnutrição pela remoção cirúrgica de alguns mamilos
diretamente na quantidade de leite produzido pelas glândulas ma-
A técnica de remoção cirúrgica de alguns mamilos permite que
márias dessas ratas. Nessas condições, as ratas recebem alimento
se tenha um número de mamilos menor do que a quantidade de fi-
apenas uma vez por dia, e ele é consumido em poucas horas. A uti-
lhotes na ninhada. Isso aumenta a competição entre os filhotes pelos
lização desta técnica, assim como a técnica de desnutrição proteica,
mamilos, sem que haja competição pela atenção da mãe, uma vez
provoca desnutrição tanto nas ratas mães quanto em seus filhotes.
que a ninhada é de tamanho padrão. Essa técnica se assemelha à téc-
nica de grandes ninhadas no que diz respeito a um maior número de
Desnutrição de grandes ninhadas filhotes do que mamilos disponíveis para alimentação. Entretanto,
difere daquela técnica no que diz respeito ao fato da ninhada ser de
Nesta técnica, a desnutrição é causada pelo aumento do núme-
tamanho padrão (seis ou oito filhotes por ninhada). Tal como nas
ro de filhotes na ninhada. Em grandes ninhadas, o acesso à fonte
técnicas de grandes ninhadas e na técnica de separação temporária
de alimento é dificultado. A relação entre a grande quantidade de
da mãe, esta técnica somente pode ser utilizada no período de lacta-
filhotes e o número de mamilos maternos aumenta significativa-
ção, ao contrário das técnicas de desnutrição proteica e proteicoca-
mente a competição entre os filhotes. Esta técnica dificulta uma
lórica, que podem ser utilizadas nos períodos de gestação, lactação,
avaliação precisa entre os efeitos da desnutrição e a influência de
pós-lactação e na fase adulta. Esta técnica, apesar de não desnutrir
outras variáveis psicossociais, devido à competição entre os filhotes
as ratas mães, também produz alterações no comportamento das ra-
pela fonte de alimento e pelo cuidado materno. A competição pe-
tas mães e da interação destas com os filhotes da ninhada, uma vez
los mamilos maternos pode produzir uma variabilidade indesejada
há uma competição dos filhotes pelos poucos mamilos funcionais.
no estado nutricional de filhotes de uma mesma ninhada, porque
frequentemente alguns filhotes são mais bem-sucedidos que outros.
Desnutrição por amordaçamento dos filhotes
Na técnica de amordaçamento dos filhotes, uma fita adesiva
é colocada na boca dos filhotes por um determinado período de

382 383
tempo, impedindo o acesso aos mamilos da rata mãe. Esta técnica Desnutrição por alimentação artificial
permite a obtenção de filhotes desnutridos criados por suas pró-
Nesta técnica de criação artificial, uma sonda intragástrica
prias mães bem alimentadas; no entanto, não se pode ignorar o
permite a manipulação precisa da dieta consumida pelos filhotes,
incômodo causado pela colocação e pela retirada das fitas. Além
tanto qualitativa quanto quantitativamente. Assim, podemos, com
disso, esse procedimento pode ser utilizado somente em filhotes
razoável precisão, produzir diversos graus de desnutrição nos fi-
mais jovens, pois, com o desenvolvimento motor, eles tornam-se
lhotes. É uma técnica cara, de difícil execução, que consome tempo
capazes de retirar as fitas adesivas. Esta técnica se assemelha à
do experimentador e requer manuseio excessivo, o que pode alte-
técnica de separação temporária dos filhotes, com a diferença de
rar muito o ambiente do filhote. A ausência da mãe pode produzir
que aqui os filhotes permanecem com a rata mãe e lá os filhotes
sérias consequências futuras no comportamento do filhote, o que
passam um tempo na incubadora ou com ratas tias, que dão cui-
dificulta a análise das possíveis causas das alterações comporta-
dado e calor materno, mas não produzem leite. Outra diferença é
mentais na vida adulta. Fica difícil separar que alterações com-
que aqui a rata mãe não é desnutrida, e a desnutrição dos filhotes
portamentais resultam da desnutrição per se e quais resultam da
se dá pela impossibilidade de mamar por certo período do dia du-
intensa alteração ambiental produzida pela técnica de alimentação
rante o período de lactação. Nesse caso, as alterações comporta-
artificial. A desnutrição por esta técnica pode ser utilizada preferen-
mentais das mães podem estar diminuídas, o que também pode
cialmente no período de lactação, embora tecnicamente também
reduzir possíveis alterações na interação com seus filhotes, o que
possa ser utilizada no período de pós-lactação e na vida adulta.
não acontece com as demais técnicas descritas anteriormente. Esta
A utilização de diferentes técnicas de desnutrição exige atenção
técnica, assim como as técnicas de aumento da ninhada, separação
cuidadosa quanto às diferenças encontradas em uma mesma técnica.
temporária dos filhotes, remoção cirúrgica de alguns mamilos e
Essas diferenças ocorrem por variações na espécie estudada, quan-
amordaçamento dos filhotes, somente podem ser utilizadas para
tidade e proporção de machos e fêmeas que compõem as ninhadas,
os modelos de desnutrição durante o período de lactação.
época de desmame, duração dos períodos de desnutrição e recupe-
ração nutricional, percentual de restrição de um determinado nu-
Desnutrição por ligamento de artérias que irrigam o útero triente ou quantidade total de dieta oferecida, além de alterações nas
condições de alojamento e idade dos animais no período de testes.
Nesta técnica clássica de desnutrição, que foi desenvolvida na
década de 1960 e é bastante utilizada nos dias atuais, utiliza-se o
ligamento bilateral das artérias que irrigam o útero, reduzindo o 3. Consequências da desnutrição
suprimento de sangue para os filhotes. Isto irá produzir o que se no desenvolvimento ponderal
denominou de restrição do crescimento intrauterino, e os filhotes
irão nascer com baixo peso quando comparados aos filhotes de Além de acarretar deficit no desenvolvimento do SNC, a des-
ratas que não foram submetidas ao ligamento de artérias. Nesse nutrição proteica induzida na fase inicial da vida traz prejuízos no
caso, obviamente, a desnutrição somente pode ser imposta durante crescimento e desenvolvimento ponderal de ratos que têm seu peso
o período de gestação. Este modelo tem sido utilizado como um corporal reduzido severamente em comparação ao grupo que não
modelo animal que guarda semelhança com o que acontece no sofreu restrição proteica[14-16].
caso de crianças identificadas com baixo peso ao nascer. A administração de uma dieta hipoproteica para ratas mães du-

384 385
rante a fase de lactação e para os filhotes até quatro semanas após o
desmame, seguida de um período de recuperação nutricional até os
seis meses de vida resultou em uma redução da quantidade de leite
disponível para os filhotes durante a lactação levando a um retardo
no crescimento[17]. Os animais submetidos à desnutrição proteica
mantiveram menores pesos em comparação aos animais controles
mesmo após o período de recuperação nutricional. A administração
de dietas compostas por diferentes quantidades de proteína que va-
riam de 0,5% a 18% também mostra que os grupos de animais que
receberam quantidade de proteína inferior a 5% foram considera-
dos desnutridos. Deficit significativos de peso corporal e tempo de
maturação sexual foram relatados nos animais desnutridos. Aque-
les que receberam dietas com quantidade inferior a 1% de proteína
desenvolveram características semelhantes ao kwashiorkor.
Os efeitos de diversas técnicas de produção de desnutrição
têm sido analisados na qualidade do leite produzido pelas ratas
mães. A restrição proteica foi o método mais eficiente na produ-
ção de alterações de peso corporal e qualidade do leite produzido.
Entre as alterações nutricionais no leite, relatou-se a redução na
quantidade de proteína e de nitrogênio, além de elevação na quan-
tidade total de gorduras[19]. Outro estudo comparou, dentre outros
aspectos, o peso corporal de ratos submetidos à restrição proteica
e calórica na fase inicial da vida, concluindo que a desnutrição
proteica grave causa danos mais acentuados no crescimento dos
filhotes com estes atingindo apenas 35% do peso obtido pelos ani-
mais controle[20]. A qualidade do leite consumido pelos filhotes de
mães desnutridas, principalmente pela redução da quantidade de
aminoácidos, também foi a causa apontada em outro estudo para
a redução significativa do peso desses filhotes nas duas últimas
semanas da fase de lactação[14].
A administração de dietas com restrição proteica e proteico-
calórica para ratas mães durante o período de lactação, seguida
de uma recuperação nutricional do desmame até os 60 dias de
vida, ocasionou reduções significativas de peso corporal nos ani-
mais que consumiram dietas com restrições nutricionais, além de
386
diferenças na ingestão; entretanto, essas diferenças foram mais in-
tensas nos animais cujas mães sofreram restrição proteica na fase
de lactação. Os autores relatam que o estado nutricional materno
durante a lactação pode ser determinante nos padrões de ingestão
e no peso corporal da prole, mesmo após um período de recupe-
ração nutricional. Assim, a restrição proteica nesse período estaria
associada a alterações permanentes no controle hipotalâmico de
seleção de nutrientes no animal adulto[21].
Dados do padrão de crescimento esquelético em ratos subme-
tidos à desnutrição proteica na fase inicial da vida, em comparação
com ratos controle, mostram reduções significativas de crescimen-
to esquelético nos animais desnutridos, sobretudo no desenvolvi-
mento craniofacial[22]. Resultados semelhantes foram encontrados
em um estudo que analisou o padrão de crescimento esquelético
em ratos com restrição calórica ou proteica[23]. Embora ambos os
tipos de restrição tivessem sido capazes de reduzir o crescimento, o
efeito ocasionado pela desnutrição proteica foi mais intenso.
Os efeitos da desnutrição proteica na fase inicial da lactação
também foram analisados em ratas que receberam dieta hipopro-
teica durante os 12 dias iniciais de lactação, sendo posteriormente
recuperadas através do consumo de dieta comercial para roedo-
res. A indução de dieta restrita em proteínas acarretou redução
no peso corporal e ingestão nas ratas mães e filhotes. Além disso,
foram relatadas alterações permanentes na composição corporal
e no status hematológico dos ratos desnutridos. Esses parâmetros
não foram restaurados mesmo após a suplementação com dieta
nutricionalmente adequada[24].
Com o objetivo de testar os efeitos da desnutrição proteica in-
duzida em diferentes fases da vida, um estudo analisou o crescimen-
to corporal e parâmetros metabólicos em ratos. Foi administrada
dieta hipoproteica em três diferentes fases do desenvolvimento: lac-
tação, semanas iniciais pós-desmame e vida adulta (90 a 120 dias).
Relatou-se que a desnutrição na fase inicial da vida produziu danos
permanentes no desenvolvimento físico e metabólico dos animais,
sobretudo no pâncreas, que se constitui um órgão muito vulnerável
387
à desnutrição nas primeiras semanas pós-desmame[25]. Dados se-
melhantes foram relatados em outro estudo mostrando alterações
permanentes em parâmetros metabólicos e de desenvolvimento em
ratos submetidos à restrição proteica no período de lactação[16].
Embora os trabalhos analisados tenham muitas diferenças em
termos de protocolos de quantidade de proteína e recuperação nu-
tricional, em todos eles a desnutrição proteica na fase inicial da
vida causou efeitos deletérios no crescimento e desenvolvimento
ponderal de ratos. Esses trabalhos confirmam a dieta hipoproteica
como um importante fator ambiental causador de alterações em
diferentes parâmetros como o físico e metabólico. Não existem,
na literatura especializada, trabalhos que comparem os efeitos de
diferentes durações do insulto nutricional com dieta hipoproteica
de mesma composição no desenvolvimento ponderal, assim como
os efeitos de diferentes períodos de recuperação nutricional. Dessa
forma, é importante verificar se um período de recuperação mais
longo seria capaz de amenizar as alterações de crescimento pro-
duzidas pela desnutrição na fase inicial da vida e se diferentes du-
rações do insulto nutricional podem trazer menores ou maiores
prejuízos para o desenvolvimento físico dos animais. Esses dados
trariam importantes contribuições para os estudos da área, já que
poderiam demonstrar qual protocolo de duração de desnutrição
e recuperação nutricional seria o mais adequado na produção de
modelos de desnutrição capazes de produzir deficit próximos aos
produzidos pelos deficit nutricionais das populações humanas que
enfrentam esse grave problema de saúde pública.
4. Alterações biológicas resultantes da desnutrição
De maneira geral, todos os nutrientes essenciais presentes em
uma dieta balanceada influenciam a maturação cerebral, porém a
proteína parece ser o nutriente mais importante para o desenvolvi-
mento estrutural e funcional do sistema nervoso. Os aminoácidos
que formam as proteínas são precursores de hormônios, enzimas,
neurotransmissores peptídicos ou constituem-se neurotransmisso-
388
res. Além disso, eles são precursores de todas as proteínas estrutu-
rais, essenciais para o crescimento dos tecidos corporais, incluindo
o cérebro. Pela extensa participação dos aminoácidos na organi-
zação do SNC, fica evidente que o envolvimento dessas moléculas
não se restringe apenas à função de síntese proteica.
O SNC é fortemente vulnerável à desnutrição proteica ou pro-
teicocalórica durante todo o período de seu desenvolvimento[4,12]. A
desnutrição proteica precoce severa produz alterações neuroquími-
cas, neurofisiológicas e funcionais no SNC e consequentes distorções
em padrões de desenvolvimento de algumas estruturas cerebrais cujo
desenvolvimento se prolonga após o nascimento, como o hipocam-
po, o bulbo olfatório e o cerebelo. Além disso, outras consequências
evidenciadas correspondem ao estresse oxidativo, caracterizado por
um desequilíbrio na proporção de radicais livres no córtex cerebral
e no cerebelo e à diminuição nos níveis de resíduos de aminoácidos
no córtex, no hipocampo e no cerebelo. Alguns exemplos dessas
alterações são: menor tamanho cerebral; menor número de células;
alterações na ramificação dendrítica e na camada de mielina dos
neurônios e alterações na atividade de sistemas enzimáticos, interfe-
rindo na síntese proteica e na estrutura das proteínas[4,12].
Sabe-se que o período crítico de desenvolvimento cerebral no
rato ocorre nas três primeiras semanas após o nascimento, com es-
pecial ênfase para os processos de crescimento cerebral, mieliniza-
ção, microneurogênese (células granulares do giro denteado, bulbo
olfatório e cerebelo) e gliogênese tardia[4]. A nutrição representa a
principal influência ambiental sobre o desenvolvimento fetal e neo-
natal; por esse motivo, uma dieta balanceada, com aporte adequado
de nutrientes essenciais, é fundamental para a manutenção do cresci-
mento e do desenvolvimento normal de todas as funções fisiológicas.
4.1. Hipocampo: desenvolvimento e
consequências acarretadas pela desnutrição
O hipocampo é uma região que possui um papel preponde-
rante na aprendizagem, uma vez que recebe informações espaciais,
389
realiza o processamento que permeia a navegação, a integração de
itens contextuais e espaciais, além do mapeamento cognitivo[26].
Danos causados a essa região, principalmente no giro denteado,
ocasionam profundos deficit de memória sem que ocorram danos
motor e sensorial.
A face medial do lobo temporal é amplamente estudada por
sua importância na formação e consolidação da memória. Consis-
te em um sistema complexo, que abrange, entre outras estruturas,
a formação hipocampal e seus córtices adjacentes (córtex entorri-
nal, perirrinal e pós-rinal em ratos). A formação hipocampal, por
sua vez, compreende o hipocampo, o giro denteado, campos CA e
o complexo subicular[26,27].
O hipocampo dos roedores possui seu desenvolvimento con-
centrado em grande parte no final do período pré-natal (principal-
mente entre os dias 18 e 22 da gestação, considerando que a gesta-
ção estende-se por 22 dias) e o início da vida pós-natal. Estudos re-
latam que o hipocampo concentra 80% do total de seu crescimento
durante as quatro primeiras semanas de vida após o nascimento[28].
Até o final do século XIX, os pesquisadores acreditavam que
a estrutura cerebral permanecia constante após o nascimento, des-
cartando a hipótese de que novas células fossem adicionadas ao
cérebro na fase adulta. A partir da primeira metade do século XX,
começaram a ser relatadas neurogênese pós-natal em mamíferos.
Os pesquisadores argumentavam a existência de células indife-
renciadas distribuídas pelo encéfalo, que poderiam se diferenciar
tanto em neurônio como em glia. Porém, esses achados eram igno-
rados pelos livros e por pesquisadores tradicionais, devido à ina-
dequação dos métodos disponíveis para detectar a divisão celular e
a distinção entre glia e pequenos neurônios. Entretanto, com a in-
trodução da autorradiografia com [3H]-timidina houve um grande
avanço nestas pesquisas, o que possibilitou que, a partir dos anos
60, fossem publicados os primeiros trabalhos relatando o surgi-
mento de novos neurônios no cérebro adulto, incluindo neocórtex,
bulbo olfatório e giro denteado do hipocampo. Esses neurônios
foram chamados de microneurônios e considerados de suma im-
390
portância para os processos de aprendizagem e memória[29].
Devido ao rápido desenvolvimento concentrado após o nasci-
mento, o hipocampo estaria mais vulnerável a influências externas,
podendo ser afetado no caso da ocorrência de algum insulto am-
biental. A desnutrição constitui-se um dos insultos ambientais que
podem afetar o hipocampo durante seu desenvolvimento, fazendo
com que a neurogênese e outros eventos, como a gliogênese, mie-
linização e o desenvolvimento dendrítico, sejam afetados de ma-
neira irreversível, influenciando os comportamentos processados
nessa estrutura[4,12,13,30].
Vários estudos têm indicado que os prejuízos na aprendiza-
gem e na memória espacial estão correlacionados com alterações
fisiológicas e/ou neuroanatômicos dessa estrutura, principalmente
das regiões CA3 e CA4, como também as alterações nas células
granulares do giro denteado em animais que foram desnutridos na
fase pré e pós-natal[13].
A privação de proteína produz, em ratos adultos, um conside-
rável prejuízo dos comportamentos que dependem da integridade
do hipocampo. Ratos que passaram por um procedimento expe-
rimental de desnutrição proteica também apresentaram alterações
degenerativas na arborização hipocampal, perda do contato sináp-
tico, mudanças no sistema colinérgico e gabaérgico e também uma
importante diminuição na rede de fibras colinérgicas hipocampais
após 12 meses de privação de proteína[31,32].
A desnutrição, mesmo na fase adulta, causa uma grande re-
dução na camada celular granular, no volume das células pirami-
dais CA3 e CA1, na densidade numérica de células granulares e
no número total de células granulares e piramidais na formação
hipocampal[33]. A comparação dos animais desnutridos e recupera-
dos com animais controle bem nutridos revelou que tais alterações
não foram revertidas com a recuperação nutricional. Porém, essa
redução no número total de sinapses das fibras musgosas – CA3
pode ser revertida com a recuperação nutricional. Os autores rela-
tam que a recuperação nutricional produz uma reorganização no
sistema das fibras musgosas.
391
 A maioria dos estudos sobre os efeitos da desnutrição sobre
a neurogênese na formação hipocampal está na fase pré-natal. A
desnutrição, ocorrendo na fase embrionária, altera a neurogênese
pós-natal das células granulares e produz deficit significativos na
formação hipocampal, especialmente com relação às células pira-
midais (macroneurônios)[4].
A participação do sistema de neurotransmissão gabaérgico e
colinérgico também é importante nos processos de aprendizagem e
memória espacial; assim, a compreensão das alterações produzidas
pela desnutrição nestes dois sistemas é de grande importância para
o presente estudo. Com relação ao sistema gabaérgico, alguns auto-
res mostraram que a desnutrição proteica leva a uma redução nos
níveis de glutamato descarboxilase (GAD) e ácido γ-aminobutírico
(GABA) no SNC. No entanto, os estudos também mostraram que
os níveis tanto de GAD quanto de GABA parecem ser restaurados
quando os animais são nutricionalmente recuperados[34]. Obser-
vou-se também que ratos que sofreram uma desnutrição proteica
apresentaram alterações do sistema gabaérgico na formação hipo-
campal, como uma redução na densidade de neurônios gabaérgico
no giro denteado[32]. Além disso, desnutrição em estádios iniciais
da vida também causa mudanças funcionais no sistema gabaérgico
e induz alterações permanentes no sistema de neurotransmissão
gababenzodiazepínico, refletindo em uma hiporreatividade às dro-
gas benzodiazepínicas nos animais desnutridos[35].
Além do sistema gabaérgico, também são relatadas várias
alterações no sistema colinérgico como uma redução nos níveis
de acetilcolina[34]. Quanto à atividade da acetilcolinesterase, esta
pode sofrer alterações em algumas regiões do SNC, podendo estar
aumentada, diminuída ou até mesmo em sua atividade normal,
a depender da região cerebral estudada[34]. Há estudos relatando
que a desnutrição proteica leva a uma diminuição do binding dos
receptores muscarínicos colinérgicos no corpo estriado e no hipo-
tálamo e retardo na ontogênese dos receptores muscarínicos do
córtex motor de ratos[34] e uma redução da densidade de receptores
M2 mucarínicos nas células piramidais de regiões CA1 e CA3 do
392
hipocampo aos 15 e aos 220 dias de idade[35]. Esses mesmos auto-
res também mostraram que animais desnutridos são hiporreativos
às drogas psicotrópicas que atuam nos sistemas gababenzodiazepí-
nico, catecolaminérgico, serotonérgico e opioide[35].
A desnutrição também produz alterações na neurofisiologia,
como a redução da excitabilidade dos neurônios e da velocidade de
condução das fibras corticoespinhais e prejuízos na plasticidade si-
náptica. Essas alterações na plasticidade sináptica produzidas pela
desnutrição pré e pós-natal podem fornecer informações de como
esse insulto nutricional afeta o desenvolvimento cerebral em rela-
ção aos problemas a longo prazo na atenção, aprendizagem e me-
mória[13]. Os principais tipos de alterações sinápticas encontradas
estão relacionados com a LTP (potenciação de longa duração, do
inglês long-term potentiation). A LTP é um aumento duradouro da
resistência sináptica induzida por uma estimulação de alta frequ-
ência e tem recebido considerável atenção como um modelo para a
formação da memória[13]. Esse fenômeno apresenta várias proprie-
dades em comum com a memória: indução rápida, especificidade
para um estímulo, manutenção por longos períodos e expressão
imediata quando é novamente aplicado o estímulo original.
Prejuízos na aprendizagem e na memória espacial foram cor-
relacionados com as alterações fisiológicas e neuroanatômicas da
formação hipocampal, principalmente das regiões CA3 e CA4,
como também as alterações nas células granulares do giro dente-
ado em animais que foram desnutridos na fase pré e pós-natal[13].
O hipocampo atua na aprendizagem e no armazenamento
da representação do ambiente espacial, codificando-o em mapas
cognitivos[36]. Esse conceito de mapa cognitivo refere-se ao estabe-
lecimento de representações de pistas associadas a um local e das
posições relativas a esses locais, capacitando o organismo a utili-
zar essas representações. Os mapas são construídos ao longo das
interações do organismo com os objetos e estímulos do ambiente,
dependendo de memória. Essa teoria sustenta que os animais po-
dem aprender sobre as relações espaciais de objetos e relaciona
esses eventos com o contexto espacial em que ocorrem. Vários
393
estudos comportamentais têm mostrado prejuízos decorrentes da
desnutrição precoce em modelos de aprendizagem e memória es-
pacial em ratos[37-40].
A aprendizagem e a memória espacial são processos impres-
cindíveis para sobrevivência do organismo em certas condições am-
bientais. A memória não pode ser definida de maneira simples, como
se fosse a simples recordação ou lembrança de eventos que ocor-
reram no passado. Trata-se de processos complexos que envolvem
vários fatores neuroanatômicos, neurofisiológicos, neuroquímicos,
comportamentais e ambientais. De modo geral, podemos definir
memória como sendo um processo que envolve a capacidade dos
animais de aquisição, armazenamento e evocação das informações.
A formação da memória envolve uma série de alterações
bioquímicas em várias áreas do SNC, entre as quais se destaca o
hipocampo. Os eventos bioquímicos envolvidos na formação da
memória incluem, inicialmente, a ativação de receptores glutama-
térgicos e a ativação de cascatas bioquímicas dos neurônios. Além
dos mecanismos envolvidos diretamente na formação da memória,
esta pode ainda ser modulada pela ação de vários neurotransmis-
sores, neuromoduladores e hormônios.
Há algumas décadas, eram descritos dois tipos básicos de me-
mória, a memória de curto prazo e a memória de longo prazo; hoje
esses termos foram substituídos por outros termos, como memória
operacional e de referência, memória semântica ou episódica. Na
memória de curto prazo, ocorre o armazenamento de pequenas
quantidades de informações por um período de tempo limitado,
enquanto que, na memória de longo prazo, são armazenadas gran-
des quantidades de informações por um período de tempo inde-
terminado.
O tempo cronológico não seria o fator determinante sobre a
manutenção ou não de uma informação, mas sim o processamen-
to inicial que a originou[41]. Assim, as informações apresentadas
em contextos temporais específicos seriam organizadas por um
sistema de memória denominado de memória operacional, sendo
mantidas por curtos períodos de tempo. As informações que são
394
utilizadas em diferentes situações e que, portanto, independem do
contexto específico, seriam arquivadas sob a forma de memória de
referência e podem ser armazenadas por diferentes intervalos de
tempo, ou até mesmo por toda a vida do indivíduo.
No labirinto aquático, é possível criar diferentes procedimen-
tos comportamentais que permitem estudar alguns desses sistemas
propostos.
O desempenho de ratos desnutridos em tarefas que procuram
avaliar os comportamentos de aprendizagem e memória foi estu-
dado utilizando diferentes testes, tais como o labirinto radial, o la-
birinto em T elevado, o labirinto radial de oito braços e o labirinto
aquático de Morris. Com relação à memória espacial de referência
e operacional, inúmeros estudos vêm sendo realizados, e o labirinto
aquático de Morris é um aparato muito utilizado, cuja metodolo-
gia permite utilizar duas formas de navegação espacial[42]. Em am-
bas as formas, o rato é colocado numa piscina circular com água e
permitido nadar em direção a uma plataforma. Uma das versões é
chamada pista proximal, onde a plataforma é visível, e o rato nada
diretamente para esta pista proximal. Nesta versão, o animal não
precisa estabelecer relações espaciais entre objetos, ele se orienta
por esta pista específica, utilizando, assim, o sistema de táxon. A
outra versão é chamada de pista distal, e a plataforma fica submer-
sa e colocada numa posição fixa relativa às pistas que estão fora do
labirinto. O rato, para aprender a localização da plataforma, tem
que utilizar pistas ambientais extralabirinto para navegar até a pla-
taforma. Essa versão com pista distal força o uso de estratégias de
mapeamento espacial. Essas duas formas foram testadas em ratos
com danos hipocampais, cujo desempenho foi prejudicado somente
na navegação através de pistas distais[42]. Quando está sendo inves-
tigada a memória de referência espacial, a plataforma permanece
numa posição fixa em um dos quadrantes. Vários estudos mostram
que animais mantidos em condições ideais são capazes de aprender
a localizar a plataforma utilizando as pistas espaciais presentes no
local (distais ou proximais). Entretanto, animais que foram expos-
tos a algum procedimento que possa ter resultado em alterações no
395
SNC, como a desnutrição proteica precoce, apresentam deficit na
tarefa de localizar a plataforma espacialmente[37-40].
A utilização do labirinto aquático de Morris oferece vantagens
quando comparado a outros testes, pois não é necessária a utili-
zação de privação de alimento ou reforços para motivar o com-
portamento dos animais durante o procedimento de aprendizagem
espacial. É sabido que animais previamente desnutridos têm uma
maior motivação para reforços apetitivos, quando comparados
aos animais bem nutridos[43,44]. Dessa forma, a utilização do labi-
rinto aquático de Morris pode evitar alguns parâmetros confusos
relacionados à motivação por alimento nos animais desnutridos.
Um modelo de desnutrição proteica por 49 dias de vida e recu-
peração nutricional até a idade adulta foi testado em duas tarefas
de navegação espacial no labirinto aquático de Morris, avaliando
a memória espacial de referência. Os resultados obtidos nesse es-
tudo demonstraram que a desnutrição prejudicou o desempenho
dos ratos quando é requerido o uso de estratégia de mapeamento
espacial (plataforma submersa), tanto durante a aquisição da tare-
fa, quanto depois de 28 dias (teste de retenção). Porém, quando a
tarefa não exige a utilização de mapeamento espacial (plataforma
visível), não houve diferenças no desempenho de animais desnutri-
dos e controle[39].
Se a desnutrição é imposta apenas durante a lactação (21 dias),
os efeitos dependem do tipo de prática utilizada no treino para
estudar a memória espacial de referência no labirinto de Morris.
Dessa forma, não foram encontradas diferenças no desempenho de
animais desnutridos e controle quando utilizado o protocolo expe-
rimental com práticas condensadas (8, 12 ou 24 tentativas diárias).
No entanto, quando utilizadas as práticas espaçadas (uma ou qua-
tro tentativas), houve um prejuízo no desempenho dos animais des-
nutridos. Esses mesmos resultados foram encontrados no teste de
retenção, realizado 7 e 28 dias após a aquisição do aprendizado[40].
Mesmo quando a desnutrição é mantida apenas nas duas pri-
meiras semanas de vida, observam-se prejuízos no desempenho
dos animais testados logo após o desmame no labirinto aquático
396
de Morris; prejuízos estes que são acentuados se os animais são
submetidos a outros eventos ambientais, como a indução expe-
rimental precoce de convulsão logo após o nascimento[45]. Outro
estudo utilizando o mesmo procedimento de desnutrição confir-
mou esses dados mostrando prejuízos na aprendizagem e memória
espacial dos animais testados no labirinto de Morris; porém, esses
prejuízos foram revertidos quando se utilizou um procedimento de
enriquecimento ambiental dos animais que sofreram desnutrição
no início da vida[46].
Os prejuízos causados pela desnutrição precoce em modelos
animais de aprendizagem e memória podem estar associados a ou-
tras alterações motivacionais e emocionais também frequentemen-
te descritas em animais que foram desnutridos no início da vida.
Assim, poderia estar ocorrendo algum efeito de fatores motiva-
cionais e emocionais nos processos de aprendizagem e memória
desses animais; efeitos estes que são altamente prováveis a partir
de alguns estudos recentes[47-49].
Estudos com modelos animais de desnutrição são indispen-
sáveis para o estudo de parâmetros morfológicos, neuroquímicos
e neurofisiológicos envolvidos na expressão comportamental alte-
rada após insultos nutricionais precoces. O entendimento desses
processos é de fundamental importância para futuras aplicações
em programas de atendimento e de recuperação de crianças que
foram expostas à desnutrição no início da vida. O conhecimen-
to de processos básicos envolvidos no comportamento de animais
desnutridos submetidos a modelos animais de aprendizagem e me-
mória pode ser de extrema utilidade aplicada nos deficit compor-
tamentais produzidos pela desnutrição na população humana.
397
5. Referências bibliográficas 8. GALLER, J. R.; BRYCE, C.; WABR, D. P.; ZICLIN, M. L.; FITZ-
MAURICE, G. M.; EAGLESFIELD, D. Socioeconomic outcomes
1. ALAMY, M.; BENGELLOUN, W. A. Malnutrition and brain
in adults malnourished in the first year of life: a 40-year study.
development: an analysis of the effects of inadequate diet during
Pediatrics, Burlington, v. 130, n. 1, p. E1-E7, 2012.
different stages of life in rat. Neuroscience Biobehavioral Reviews,
San Diego, v. 36, n. 6, p. 1463-80, jul. 2012. 9. VICTORIA, C. G.; ADAIR, L.; FALL, C.; HALLAL, P. C.;
MARTORELL, R.; RICHTER, L. et al. Maternal and child under-
2. BOURRE, J. M. Effects of nutrients (in food) on the structure
nutrition: consequences for adult health and human capital. The
and function of the nervous system: update on dietary require-
Lancet, Londres, v. 371, p. 243-60, 2008.
ments for brain. Part 1: micronutrients. The Journal of Nutrition
Health and Aging, Paris, v. 10, n. 5, p. 377-85, 2006. 10. WALKER, S. P.; WACHS, T. D.; GRANTHAM-MCGREGOR,
S.; BLACK, M. M.; NELSON, C. A.; HUFFMAN, S. L. et al. Ine-
3. BOURRE, J. M. Effects of nutrients (in food) on the structure
quality is early childhood: risk and protective factors for early
and function of the nervous system: update on dietary require-
child development. The Lancet, Londres, v. 378, p. 1325-8, 2011.
ments for brain. Part 2: macronutrients. The Journal of Nutrition
Health and Aging, Paris, v. 10, n. 5, p. 386-99, 2006. 11. FOOD AND AGRICULTURE ORGANIZATION OF THE
UNITED NATIONS. The state of food insecurity in the world.
4. MORGANE, P. J.; MOKLER, D. J.; GALLER, J. R. Effects of
2012. Disponível em: http://www.fao.org/docrep/016/i3027e/
prenatal protein malnutrition on the hippocampal formation.
i3027e.pdf. Acesso em: 03 fev. 2013.
Neuroscience Biobehavioral Reviews, San Diego, v. 26, p. 471-83,
2002. 12. GALLER, J. R.; SHUMSHY, J. S.; MORGANE, P. J. In: WA-
LKER, W. A.; WATKINS, J. (eds.). Malnutrition and brain deve-
5. WORLD HEALTH ORGANIZATION. The World Health Or-
lopment. Nutrition in Pediatrics. 2. ed. Neuilly Sur-Seine: Plenum
ganization Database on Child Growth and Malnutrition. 2011.
Press, 1995. p. 194-210.
Disponível em: http://www.who.int/nutgrowthdb/en. Acesso em:
03 fev. 2013. 13. MORGANE, P. J.; AUSTIN, K.; LAFRANCE, R. J.; BRON-
ZINO, J. D.; TONKISS, J.; DIAZ-CINTRA, S. et al. Prenatal mal-
6. WORLD HEALTH ORGANIZATON. Children: Reducing
nutrition and development of brain. Neuroscience Biobehavioral
Mortality. 2012. Disponível em: http://www.who.int/meadicenter/
Reviews, San Diego, v. 17, p. 91-128, 1993.
factsheets/fs178/en. Acesso em: 03 fev. 2013.
14. CAMBRAIA, R. P.; VANNUCCHI, H.; OLIVEI-
7. BRASIL. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Pesqui-
RA, L. M. Food intake and weight of lactating rats main-
sa de orçamentos familiares 2008-2009: Antropometria e estado
tained on different protein-calorie diets and pup growth.
nutricional de crianças, adolescentes e adultos no Brasil. 2010.
Brazilian Journal of Medical and Biological Research, Ribeirão
Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/
Preto, v. 30, p. 985-8, 1997.
noticia_visualiza.php?id_noticia=1699&id_pagina=1. Acesso em:
03 fev. 2013. 15. ZHANG, Y.; LI, N.; YANG, Z. Perinatal food restriction impai-

398 399
red spatial learning and memory behavior and decrease the density
of nitric oxide synthesis neurons in the hippocampus of adult male
offspring. Toxicology Letters, Würzburg, v. 193, p. 167-72, 2010.
16. OLIVEIRA, J. C.; GRASSIOLI, S.; GRAVENA, C.; MATHIAS,
P. C. F. Early post-natal low protein nutrition, metabolic program-
ming and the automomic nervous system in adult life. Nutrition &
Metabolism, Londres, v. 9, n. 1, p. 80, 2012.
17. BARNES, R. H.; NELLY, C. S.; KWONG, E.; LABADAN, B.
A.; FRANKOVA, S. Postnatal nutrition deprivations as determi-
nants of adult rats behavior toward food, its consumption and uti-
lization. The Journal of Nutrition, Bethesda, v. 96, p. 467-76, 1968.
18. ANTHONY, L. E.; EDOZIEN, J. C. Experimental protein and
energy deficiencies in rats. The Journal of Nutrition, Bethesda, v.
105, p. 631-48, 1975.
19. CRNIC, L. S.; CHASE, H. P. Models of infantile malnutrition
in rats: effects on milk. The Journal of Nutrition, Bethesda, v. 108,
p. 1755-60, 1978.
20. LAGO, E. S.; TEODÓSIO, N. R.; ARAÚJO, C. R. C.; AZEVE-
DO, C. A. N.; PESSOA, D. C. N. P.; CAMPOS, F. A. C. S. et al. Rat
models of protein and protein-energy malnutrition. International
Journal for Vitamin and Nutrition Research, Cidade, v. 63, p. 52-6,
1992.
21. PASSOS, M. C. F.; RAMOS, C. F.; TEIXEIRA, C. V.; MOURA,
E. G. Comportamento alimentar de ratos adultos submetidos à
restrição proteica cujas mães sofreram desnutrição durante a lac-
tação. Revista de Nutrição, Campinas, v. 14, p. 7-11, 2001.
22. LOBE, S. L.; BERNSTEIN, M. C.; GERMAN, R. Z. Life-long
protein malnutrition in the rats (Rattus norvergicus) results in alte-
red pattern of craniofacial growth and smaller individuals. Journal
of Anatomy, v. 208, p. 795-812, 2006.
400
23. FERNANDES, R. M.; ABREU, A. V.; SILVA, R. B.; SILVA, D.
F.; MARTINEZ, G. L.; BABINSKI, M. A. et al. Maternal malnu-
trition during lactation reduces skull growth in weaned rat pups:
Experimental and morphometric investigation. Anatomical Scien-
ce International, Tóquio, v. 83, p. 123-30, 2008.
24. PRESTES-CARNEIRO, L. E.; LARAYA, R. D.; SILVA, P. R. C.;
MOLITERNO, R. A.; FELIPE, I.; MATHIAS, P. C. Long-term ef-
fect of early protein malnutrition on growth curve, hematological
parameters and macrophage function in rats. Journal of Nutrition
Science and Vitaminology, Tóquio, v. 52, p. 414-20, 2006.
25. MIÑASA-SOLIS, M. C.; ESCOBAR, C. Post-weaning protein
malnutrition in the rat produces short and long-term metabolic
impairment, in contrast to earlier and later periods. International
Journal of Biological Science, Bethesda, v. 4, p. 422-32, 2008.
26. EICHENBAUM, H.; LIPTON, P. A. Towards a functional or-
ganization of the medial temporal lobe memory system: Role of
the parahippocampal and medial entorhinal cortical areas. Hippo-
campus, Boston, v. 18, p. 1314-24, 2008.
27. GUPTA, N.; JING, Y.; COLLIE, N. D.; ZHANG, H.; LIU, P.
Ageing alters behavioural function and brain arginine metabolism
in male Sprague-Dawley rats. Neuroscience, Durham, v. 226, p.
178-96, 2012.
28. BAYER, S. A. Development of hippocampal region in the rat II:
Morphogenesis during embryonic and early postnatal life. Journal
of Comparative Neurology, Nova Iorque, v. 190, p. 115-34, 1980.
29. GROSS, C. G. Neurogenesis in the adult brain: death of a dog-
ma. Nature, Londres, v. 109, n. 1, p. 67-73, 2000.
30. MATOS, R. J. B.; OROZCO-SOLIS, R.; SOUZA S. L.; CAS-
TRO R. M.; BOLANOS-JIMENEZ, F. Nutrient restriction during
early life reduces cell proliferation in the hippocampus at adul-
401
thood but does not impair neuronal differentiation process of the
new generated cells. Neuroscience, Durham, v. 196, p. 16-24, 2011.
31. ANDRADE, J. P.; MADEIRA, M. D.; PAULA-BARBOSA, M. M.
Evidence of reorganization in the hippocampal mossy fiber synapse
of adults rats rehabilitated after prolonged undernutrition. Experi-
mental Brain Research, Heidelberg, v. 104, n. 2, p. 249-61, 1995.
32. ANDRADE, J. P.; PAULA-BARBOSA, M. M. Protein malnu-
trition alters the cholinergic and GABAergic system of the hippo-
campal formation of the adult rats: an immunicytochemical study.
Neuroscience Letter, New Haven, v. 211, p. 211-5, 1996.
33. ANDRADE, J. P.; MADEIRA, M. D.; PAULA-BARBOSA, M.
M. Evidence of long-term malnutrition and rehabilitation on the
hippocampal formation of the adult rats: a morphometric study.
Journal of Anatomy, Cidade, v. 187, n. 2, p. 379-93, 1995.
34. WIGGINS, R. C.; FULLER, G.; ENNA, S. J. Undernutrition
and the development of brain neurotransmitter system. Life Scien-
ce, Colúmbia, v. 35, p. 2085-94, 1984.
35. ALMEIDA, S. S; TONKISS, J.; GALLER, J. R. Malnutrition and
reactivity to drugs acting in the central nervous system. Neuros-
cience Biobehavioral Reviews, San Diego, v. 20, p. 389-402, 1996.
36. O’KEEFE, J. B.; NADEL, R. The hippocampus as a cognitive
map. Clarendon: Oxford England, 1978.
37. BEDI, K. S. Spatial learning ability of rats undernourished du-
ring early postnatal life. Physiology and Behavior, Cincinnati, v.
51, p. 1001-7, 1992.
38. CÓRDOBA, N. E.; AROLFO, M. P.; BRIONI, J. D.; ORSIN-
GHER, O. A. Perinatal undernutrition impairs spatial learning in
recovered adult rats. Acta Physiologica, Pharmacologica et Thera-
peutica Latinoamericana, v. 4, n. 3, p. 70-6, 1994.
402
39. FUKUDA, M. T. F.; FRANÇOLIN-SILVA, A. L.; ALMEIDA,
S. S. Early postnatal protein malnutrition affects learning and me-
mory in the distal but not in the proximal cue version of the Mor-
ris Water Maze. Behavioural Brain Research, Düsseldorf, v. 133, p.
271-7, 2002.
40. VALADARES, C. T.; ALMEIDA, S. S. Early protein malnutri-
tion changes learning and memory in spaced but not in condensed
trials in the Morris water maze. Nutritional Neuroscience, Filadé-
lfia, v. 8, n. 1, p. 39-47, 2005.
41. OLTON, D. S.; PARAS, B. C. Spatial memory and hippocampal
function. Neuropsychologia, Dallas, v. 17, n. 6, p. 669-82, 1978.
42. MORRIS, R. G. M. Spatial localization does not require the
presence of local cues, Learn Mot, Cidade, v. 12, p. 239-60, 1981.
43. TONKISS, J.; GALLER, J. R. Prenatal protein malnutrition
and working memory performance in adults rats. Behavioural
Brain Research, Düsseldorf, v. 40, p. 95-107, 1990.
44. TONKISS, J.; SHULTZ, P.; GALLER, J. R. An analysis of spa-
tial navigation in prenatally protein malnourished rats. Physiology
and Behavior, Cincinnati, v. 55, p. 217-24, 1994.
45. HEMB, M.; CAMMAROTA, M.; NUNES, M. L. Effects of
early malnutrition, isolation and seizures on memory and spatial
learning in the developing rat. International Journal of Develop-
mental Neuroscience, Galveston, v. 28, n. 4, p. 303-7, jun. 2010.
46. SIMÃO, F.; PORTO, J. A.; NUNES, M. L. Effects of enriched
environment in spatial learning and memory of immature rats sub-
mitted to early undernourish and seizures. International Journal of
Developmental Neuroscience, Galveston, v. 30, n. 5, p. 363-7, ago.
2012.
47. REYES-CASTRO, L. A.; RODRIGUEZ, J. S.; RODRÍGUEZ-
403
GONZÁLEZ, G. L.; WIMMER, R. D.; MCDONALD, T. J.; LAR-
REA, F. et al. Pre- and/or postnatal protein restriction in rats im-
pairs learning and motivation in male offspring. International
Journal of Developmental Neuroscience, Galveston, v. 29, n. 2, p.
177-82, abr. 2011.
48. REYES-CASTRO, L. A.; RODRIGUEZ, J. S.; CHARCO, R.;
BAUTISTA, C. J.; LARREA, F.; NATHANIELSZ, P. W. et al. Ma-
ternal protein restriction in the rat during pregnancy and/or lac-
tation alters cognitive and anxiety behaviors of female offspring.
International Journal of Developmental Neuroscience, Galveston,
v. 30, n. 1, fev. 2012.
49. REYES-CASTRO, L. A.; RODRIGUEZ, J. S.; RODRÍGUEZ-
GONZÁLEZ, G. L.; CHAVIRA, R.; BAUTISTA, C. J.; MCDO-
NALD, T. J. et al. Pre- and/or postnatal protein restriction develo-
pmentally programs affect and risk assessment behaviors in adult
male rats. Behavioural Brain Research, Düsseldorf, v. 227, n. 2, p.
324-9, 14 fev. 2012.
404
SOBRE OS AUTORES
Sebastião de Sousa Almeida
Graduado em Psicologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências
e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FFCLRP/
USP), Mestre e Doutor em Farmacologia pela Faculdade de Medi-
cina de Ribeirão Preto (FMRP/USP), Pós-Doutor pela Universida-
de de Boston, nos Estados Unidos, Coordenador do Laboratório
de Nutrição e Comportamento e Professor Titular do Departa-
mento de FFCLRP/USP.
http://lattes.cnpq.br/4969850228167922
Marisa Tomoe Hebihara Fukuda
Graduada em Fonoaudiologia pela Universidade de São Pau-
lo (USP), Mestre e Doutora em Psicobiologia pela Faculdade de
Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP) da USP,
Professora Doutora do Departamento de Oftalmologia, Otorrino-
laringologia e Cirurgia da Cabeça e Pescoço, Faculdade de Medi-
cina de Ribeirão Preto da USP.
http://lattes.cnpq.br/8758778313491827
Natália Nassif Braga
Graduada em Pedagogia pela Faculdade de Filosofia, Ciências
e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FFCLRP/
USP), Mestre e doutoranda em Psicologia pela mesma faculdade.
Lucas Duarte Manhas Ferreira do Vales
Graduado em Psicologia pela Universidade Estadual Júlio de
Mesquita Filho (UNESP), Mestre e Doutor em Psicobiologia pela
Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Uni-
405
versidade de São Paulo (FFCLRP/USP).
http://lattes.cnpq.br/6174172456313563

Roberto de Oliveira Soares

Graduado em Psicologia pela Universidade Federal de São
Carlos e Mestre e doutorando em Psicobiologia pela Faculdade de
Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de
São Paulo (FFCLRP/USP).
http://lattes.cnpq.br/7483505052656765

Camila Tavares Valadares

Graduada em Fisioterapia pela Universidade de Ribeirão Pre-
to, Mestre e Doutora em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia,
Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
(FFCLRP/USP) e Professora Doutora do Centro Universitário Cla-
retiano de Batatais, São Paulo.
http://lattes.cnpq.br/6168840928856304

406
Parte 3
psicologia médica
Uma introdução ao pensamento
depressivo do idoso
institucionalizado: aspectos
clínicos e neuropsicológicos
José Antônio Spencer Hartmann Júnior51
Giliane Cordeiro Gomes52

Resumo

O
envelhecimento populacional é um fenômeno que exige
um conjunto de modificações sistemáticas e comporta-
mentais em toda a sociedade, dentre as quais está o cui-
dado ao idoso. Notadamente um dos erros predominantes nesse
cuidado é pensar que a depressão é normal ou previsível com o
envelhecimento, resultando em subdiagnósticos e elevados índices
depressivos, principalmente na realidade de instituições de longa
permanência ao idoso (ILPIs). Desse modo, a presente discussão
visa a colaborar com a construção de um aporte teórico capaz de
avaliar e simplificar a compreensão das especificidades da depres-
são senil. O estudo versa qualitativamente através de uma revisão
integrativa. Os critérios de inclusão e exclusão para as pesquisas
consultadas foram extraídos de publicações entre os anos de 1990
e 2012. Os bancos de dados foram escolhidos de forma rando-
mizada entre estudos publicados em área da Ciência da Saúde.
Observa-se que é necessário um acompanhamento mais acurado
do idoso, de forma a distinguir o que pode ser considerado um de-

51. Professor Doutor da Universidade de Pernambuco (UPE).

52. Acadêmica do curso de Psicologia da UPE.

411
clínio normal de uma patologia, entendendo que a depressão senil
é um fenômeno multifatorial e susceptível em ambientes de morbi-
dez frequente. A compreensão da depressão deve ocorrer de forma
sistemática e integrada, para que, enfim, possa ser diagnostica em
sua minuciosidade, tendo em vista contribuir com a independência
e o bem-estar do idoso, considerando, inclusive, a possibilidade de
algumas ILPIs atuarem como promotoras dessa sintomatologia.
Introdução
O estudo da senescência tem revelado que o processo de enve-
lhecimento humano passou a ser considerado um importante fenô-
meno social, em decorrência do aumento da expectativa de vida da
população, atribuído à melhoria das condições sociais e econômi-
cas, como também ao aperfeiçoamento tecnológico da Medicina.
Todavia, o envelhecimento populacional exige da sociedade em
geral mudanças sistemáticas e comportamentais, dentre as quais
está o cuidado ao idoso. Respaldando essa discussão, Moreira e
Nogueira afirmam que esse tema é fundamental para a sociedade
do século XXI, devido às repercussões nas diferentes esferas da
estrutura social, econômica, política e cultural[¹], o que torna o
envelhecer um campo privilegiado de investigação e que chama a
atenção de pesquisadores nas mais diversas áreas.
Do ponto de vista da terceira idade, o retrato da população
brasileira ganhou novo feitio nos últimos anos, fato observado
pelo maior número de idosos na sociedade, confirmado por da-
dos estatísticos do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, o
IBGE[2]. Esse crescimento, nas últimas décadas, revela que o Brasil
de jovens tem se tornado também um país com preocupações reais
com os idosos. Baseado nisso, observa-se que atualmente a de-
pressão é um problema de saúde pública, na medida em que afeta
amplo número de pessoas, gerando altos custos para assistência à
saúde e, especificamente, comprometendo a qualidade de vida do
idoso e de seus cuidadores[3].
O atual aumento do interesse e das pesquisas sobre depressão
412
é evidente, entretanto a doença em idosos permanece frequente-
mente subdiagnosticada e fica, por isso, sem tratamento. Há muito
se admite que a falta de tratamento tem sido atribuída à crença
vastamente difundida de que a depressão é normal ou previsível
com o envelhecimento, visto que se convencionou o conceito do
processo de envelhecimento com uma diminuição gradual na qua-
lidade de vida e o surgimento de estados depressivos; entretanto,
esses fatores não estão necessariamente relacionados.
O envelhecimento é um processo biológico apropriado e ela-
borado simbolicamente. Como categoria social e culturalmente
construída, a velhice possui um componente preconceituoso e es-
tereotipado que a associa a múltiplas patologias, denotando um
período vital fragilizado e debilitado. A velhice, desta forma, es-
taria associada a representações que a qualificam como uma fase
negativa do curso da vida[4].
Culturalmente o envelhecimento é visto como um período de
declínio das funções biológicas e cognitivas, imagem esta contestada
por Banhato et al.[5] ao alegar que pesquisas atuais confirmam a
existência de numerosos padrões de envelhecimento, sugerindo que
esse processo individual é uma experiência heterogênea. Bennet[6]
afirma que a maior parte da população idosa não apresenta declínio
cognitivo, ou seja, apresenta trajetória evolutiva estável e benigna,
sendo que situações de desamparo e desestimulação podem contri-
buir para que esse contexto mude, gerando algum declínio cognitivo.
O envelhecimento deve ser compreendido como um fenôme-
no que é biopsicossocial e que atinge o homem e toda a sua exis-
tência na sociedade[7]; ou seja, trata-se de um processo constituído
pelas idiossincrasias do sujeito e do seu meio social.
No tocante à experiência vivencial relacionada à terceira ida-
de, observa-se que as causas de depressão no idoso configuram-se
dentro de um conjunto amplo de componentes onde atuam fatores
genéticos, eventos vitais, como luto e abandono, doenças incapaci-
tantes, entre outros[8]. Sendo assim, é preciso também levar em con-
sideração que existem situações que tornam o sujeito susceptível ao
estado depressivo, casos como diminuição do suporte sociofamiliar,
413
a perda do status ocupacional e econômico, o declínio físico conti-
nuado, perda do cônjuge e a maior frequência de doenças físicas são
motivos suficientes para um expressivo rebaixamento do humor;
entretanto, são situações que repercutem de forma singular na vida
de cada sujeito e não características especificas do envelhecimento.
Do ponto de vista biológico, durante o processo de envelheci-
mento é frequente o aparecimento de fenômenos degenerativos ou
doenças físicas capazes de produzir os sintomas característicos da
depressão. Assim, as sintomatologias vigentes de depressão reati-
va, depressão secundária e depressão endógena se confundem na
depressão senil[9].
Entende-se que, particularmente na população idosa, os qua-
dros depressivos têm características clínicas intrigantes e coloca-
das da seguinte maneira:
As diferenças de sintomatologia da depressão no idoso for-
talecem os argumentos que dizem ser este um tipo diferente de
depressão a qual se apresentaria com sintomas somáticos e hipo-
condríacos mais frequentes, e que haveria menos antecedentes fa-
miliares de depressão e pior resposta ao tratamento. Mas a tendên-
cia atual não é apontar diferenças marcantes entre a depressão em
idosos e a de outras faixas etárias, e sim enfatizar o que há de dife-
rente, que diz respeito à situação existencial específica do idoso[3].
Muitos estudos sobre a depressão senil têm sido sugeridos;
entretanto, essa caracterização sintomatológica envolve desafios,
principalmente quando se faz uso de instrumentos como escalas
de aferição. Acontece que a depressão em idosos é marcada por
um quadro de atipias; então, para poder diagnosticá-la, é preciso
lançar um olhar para sua complexidade de forma integrada.
O fato de as atipias serem variadas e numerosas pode contri-
buir para o subdiagnóstico. Por esse motivo, as pesquisas têm fre-
quentemente incluído idosos com sintomatologia típica de depres-
são diagnosticada clinicamente[3], resultando no subdiagnóstico de
uma parcela significativa da população de idosos, especialmente
quando se considera que sua percepção de saúde é afetada por
condições sociais, econômicas e ambientais[10-12].
414
No tocante à institucionalização, esta consiste em internar o
idoso em um estabelecimento cujo objetivo é oferecer abrigo e ali-
mentação, normalmente não se constituindo em serviço de saúde.
No Brasil, diferente de outros países, a maioria das ILPIs carac-
teriza-se pela estrutura física inadequada e pela mão de obra não
habilitada, o que repercute na qualidade dos cuidados oferecidos
aos idosos[13].
No Brasil, em 2005, a Agência Nacional de Vigilância Sanitá-
ria, a ANVISA, na Resolução da Diretoria Colegiada nº 283, define e
classifica as instituições geriátricas no âmbito do Estado e diferencia
as ILPIs (casas de assistência social) das casas de repouso, destinadas
à assistência médica a idosos em regime de assistência asilar[14].
Portanto, a institucionalização obtém um caráter prejudicial,
no momento em que para idosos com capacidades cognitivas con-
servadas, a institucionalização costuma trazer consigo uma série
de detrimentos, tais como perdas de autonomia e identidade[15].
Corrobora as discussões construídas por Goffman[16], quando afir-
ma que no âmbito das instituições, o enfoque político dado às
pequenas coisas do cotidiano tornam-se instrumentos de controle,
dominação, “dessubjetivação”, estabelecendo, com isso, um pro-
cesso de “objetificação” do sujeito, que perde por desuso suas ha-
bilidades sociais.
Passou-se a problematizar a institucionalização da velhice
como forma de pensá-la e percebê-la produzida por discursos de
diferentes agentes como a mídia e o discurso gerontológico, que
constroem as representações do envelhecimento e atravessavam as
práticas presentes na instituição[4].
Pesquisas apontam que os idosos institucionalizados compre-
endem a transferência do lar para uma ILPI como desafio, pela
radicalidade da mudança a que são submetidos. Desse contexto fa-
zem parte sentimentos de abandono pelos filhos, de perda de liber-
dade, de autonomia, de identidade, de isolamento e de inatividade
física, especialmente quando as ILPIs contemplam exclusivamente
a assistência social[17-21].
Segundo o Ministério da Saúde[22], em muitas situações no
415
Brasil o adoecimento é causado ou agravado por situações de do-
minação e injustiça social, o que é a realidade de muitas ILPIs. As
perdas relacionadas ao envelhecimento, somadas àquelas percebi-
das a partir da institucionalização, são reconhecidamente fatores
de risco para depressão[3].
Assim, o desafio encontrado neste estudo advém, dentre ou-
tros, da dificuldade de diagnosticar e, assim, de tratar a depressão
do idoso institucionalizado, já que a sintomatologia nele é mais
complexa, porque está relacionada a outras comorbidades e con-
junturas emaranhadas ao envelhecimento não submetido ao cui-
dado adequado. Destarte, é possível construir um aporte teórico
capaz de subsidiar esse estudo que busca trazer, para as discussões
neurocientíficas, as questões referentes à depressão senil em âmbi-
tos institucionais, isto, do momento em que, mesmo norteados por
esse tema, lançamos mão de conceitos referentes à clínica psicoló-
gica, à neuropsicologia e aos padrões sociais desse fenômeno.
Métodos
O método utilizado neste estudo é de natureza qualitativa,
fazendo uso de uma abordagem dialética, na qual se procura con-
textualizar epistemologicamente a depressão no âmbito institu-
cional da ILPI, buscando respectivamente suas características em
uma singularidade própria, entendendo-se que essas singularida-
des contêm o conjunto das determinações da totalidade[23].
Ao defender a plausibilidade da corrente compreensivista,
Durkheim[24] afirma que é possível traçar uniformidade e encon-
trar regularidades no comportamento humano; com isso, torna a
análise teórica um instrumento de caracterização do essencial nos
fenômenos e processos sociais.
O método adotado como meio para elaboração desse estudo
foi a revisão integrativa, em seu método preconizado por Torra-
co[25] e Whittemore & Knafl[26], permite a composição de múltiplos
resumos a respeito de estudos publicados e possibilita conclusões
gerais sobre um dado tema de estudo.
416
A revisão integrativa inclui a análise de pesquisas relevantes
que dão suporte para a tomada de decisão e a melhoria da prática
clínica, possibilitando a síntese do conhecimento desenvolvido a
partir de um determinado assunto, além de apontar lacunas do
conhecimento que precisam ser aperfeiçoadas com a realização de
novos estudos[27].
Os bancos de dados visitados foram Scielo, Pubmed e BVS,
e ocorreram de forma randomizada nos campos científicos refe-
rentes à área de saúde, tendo como critério de inclusão e exclusão
artigos publicado entre os anos de 1990 e 2012, buscando temas
relacionados com o objeto do trabalho.
Os critérios de inclusão dos artigos foram a disponibilização
dos resumos em português e inglês, cuja metodologia permitisse
obter evidências fortes, incluindo revisões sistemáticas com ho-
mogeneidade, metanálises e ensaios clínicos. Portanto, equivale a
uma pesquisa bibliográfica, uma vez realizada a partir do regis-
tro disponível, decorrente de pesquisas anteriores, em documentos
impressos ou virtuais, como livros, artigos, teses, etc. Utiliza-se de
dados ou de categorias teóricas já trabalhadas por outros pesqui-
sadores e devidamente registrados[28]. Seguindo os preceitos pre-
conizados por Minayo apud Granger[23], em que um verdadeiro
modelo qualitativo descreve, compreende e explica, trabalhando
exatamente nessa ordem.
Resultados e discussão
A depressão é a doença psiquiátrica mais comum entre os ido-
sos, frequentemente sem diagnóstico, sem tratamento e que mais
afeta sua qualidade de vida. Com isso, é necessário levar em consi-
deração que a depressão em idosos tem fundamentalmente um ca-
ráter multifatorial. Em ressalva, como mostra Ávila R. e Bottino[29],
ainda ocorre, com frequência, acompanhada por deficit cognitivos.
As funções cognitivas usualmente encontradas em declínio na
terceira idade são:
Incapacidade de lidar com tarefas que exigem flexibilidade
417
mental e velocidade no processamento de informações; diminui-
ção na velocidade de aquisição e recuperação espontânea de mate-
riais verbais e não verbais, aliado a um mais rápido esquecimento
dos mesmos, como também de queixas frequentes de dismnésia[30].
Para os idosos, a autoavaliação negativa do estado de saúde
está relacionada à perda da capacidade de realização das tarefas
diárias, independente das funções cognitivas, enquanto que, para
os profissionais de saúde, a avaliação é pautada em parâmetros ob-
jetivos[31]. Ou seja, a importância dada à autopercepção dos idosos
referentes à sintomatologia depressiva requer precaução quando
se consideram as perdas cognitivas. Alguns estudos indicam que
idosos com perdas cognitivas tendem a autoavaliar mais frequen-
temente seu estado de saúde como bom[32, 33], tornando necessário,
na maioria das vezes, um acompanhamento mais acurado do ido-
so, de forma a distinguir o que pode ser considerado um declínio
normal de uma patologia ou ainda que se possa, a partir das ob-
servações do quadro geral relativo às capacidades cognitivas des-
te, identificar potenciais riscos de desenvolvimento de patologias
futuras, no caso, um processo depressivo.
O estudo de Carneiro et al.[34] confirma o dado de que a au-
sência de convívio social causa severos efeitos negativos, além de
depressão. Portanto, a capacidade de interagir socialmente é fun-
damental para o idoso conquistar e manter redes de apoio social e,
consequentemente, garantir melhor qualidade de vida e diminuir o
risco de desenvolver depressão[33].
Na realidade das ILPIs, além do rompimento com seu espa-
ço físico natural, o idoso se vê isolado socialmente, com perda
de liberdade, autoestima e identidade; percebe-se só e dependente;
portanto, vulnerável à depressão[13]. Segundo Porcu[36], a individu-
alidade e o poder de escolha são substituídos pelo sentimento de
ser apenas mais um dentro daquela coletividade.
As pesquisas demonstram alto percentual de depressão em
idosos institucionalizados, despertando o questionamento de uma
associação entre assistência em ILPI ao idoso e maior frequência
de depressão[3].
418
O idoso institucionalizado transforma-se em uma pessoa iso-
lada, ociosa e acomodada, perdendo por inércia as aptidões físicas
e sociais, com isso se fecha em um círculo vicioso socialmente iso-
lado, sente-se frágil, fraco, inoperante, podendo ser acometido por
diversos tipos de sofrimento psíquico, entre eles a depressão[36].
Sendo assim, o dia a dia institucional precisa ser avaliado por-
menorizadamente, visto o fato de que segundo Teixeira[37], o even-
tual declínio das capacidades cognitivas ocorrem mais pela falta de
uso e de estimulação, do que devido a uma deterioração irreversível.
Uma saída encontrada para essa situação é o projeto Huma-
nizaSUS, desenvolvido pelo Ministério da Saúde, que lança uma
proposta inovadora para os profissionais da saúde, a Clínica Am-
pliada, que busca desenvolver, nesses profissionais, uma práxis
mais responsável, integrada e intersetorializada. Funcionalmente
coerente com as necessidades da terceira idade, sejam moradores
de ILPIs ou em comunidades. Tornando-se, assim, uma forma de
acabar com esse ritual assistencialista ultrapassado e entranhado
no cuidado ao idoso[22].
A Clínica Ampliada propõe que o profissional de saúde desen-
volva a capacidade de ajudar às pessoas não só a combater as do-
enças, mas a transformar-se, de forma que a doença, mesmo sendo
um limite, não as impeça de viverem outras coisas na sua vida. Ou
seja, como é postulado, consiste em equilibrar o combate à doença
com a produção de vida[22].
Partindo dessa perspectiva da Clínica Ampliada, Maia, Castro
e Jordão[4] desenvolveram um trabalho norteador dentro desses
conceitos, partindo da criação de espaços individuais e coletivos
de acolhimento das experiências de ser um sujeito dentro da ILPI.
O objetivo desses pesquisadores era uma retificação das subjetivi-
dades, oferecendo uma escuta estendida do sofrimento, das quei-
xas e dores, das necessidades, dos sentidos, ou seja, das formas
de subjetivação emergentes e suas implicações inerentes à vida de
cada sujeito envolvido nesse trabalho, criando-se, assim, um espa-
ço onde o idoso possua vez e voz, tendo, portanto, a possibilidade
de que os seus sintomas sejam compreendidos em sua totalidade.
419
Considerações finais
A partir das discussões referentes à normalidade neurobio-
lógica e comportamental do processo de envelhecimento e às au-
tênticas características da depressão senil é que se alicerça a preo-
cupação de que eventos considerados fisiológicos ou naturais no
envelhecimento evoluam para transtornos psicológicos severos,
causando declínios cognitivos que poderiam ser evitados. Desse
modo, é preciso enfatizar a necessidade observada de que campa-
nhas governamentais de conscientização e intervenção sejam de-
senvolvidas para a população de forma geral, tendo em vista uma
ação eficaz de promoção e prevenção da saúde pública e especifi-
camente dentro das ILPIs, para que ações que visem à qualidade de
vida desses sujeitos possam ser planejadas e alcançadas.
A escassez de recursos nas ILPIs, a exemplo de atividades de
lazer, ocupação e saúde, é um fator que, apesar de muitas vezes
passar despercebido pelos cuidadores, também explica os índices
de sintomas depressivos e aponta para possíveis estratégias de
otimização e aprimoramento da atenção ao idoso, assim como a
implementação de aspectos postulados pela Clínica Ampliada do
projeto HumanizaSUS a atenção à terceira idade.
Outro fator percebido faz menção à necessidade de com-
preender a depressão de forma sistemática e integrada e de diag-
nosticá-la em sua minuciosidade, dado o fato de que a depressão
compromete a independência, favorecendo a institucionalização,
a qual pode contribuir para seu agravamento. Portanto, é nessa
relação simbiótica que se entende a importância de conhecer a sin-
tomatologia do idoso institucionalizado para assim melhor apurar
se seus sintomas podem ser minimizados ou mesmo exacerbados
pela institucionalização.
420
Referencial teórico
1. MOREIRA, V.; NOGUEIRA, F. Do indesejável ao inevitável: a
experiência vivida do estigma de envelhecer na contemporaneida-
de. Psicologia USP, São Paulo, v. 19, n. 1, p. 59-79, 2008.
2. BRASIL. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Sinopse
do censo demográfico 2011. Brasília, DF, 2011. 36 p.
3. HARTMANN Jr., J. A. S. Depressão em idosos institucionaliza-
dos: características clínicas, variáveis psicossociais e qualidade de
vida. 2012. Número de páginas. Tese (Mestrado em ...) – Centro
de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco, Reci-
fe, 2012.
4. MAIA, G. F.; CASTRO, G. D.; JORDÃO, A. B. Ampliando a
clínica com idosos institucionalizados. Revista Mal-estar e Subjeti-
vidade, Fortaleza, v. 10, n. 1, p. 193-210, 2010..
5. BANHATO, E. F. C.; SCORALICK, N. N.; GUEDES, D. V.; ATA-
LAIA-SILVA, K. C.; MOTA, M. M. P. E. Atividade física, cognição
e envelhecimento: estudo de uma comunidade urbana. Psicologia:
Teoria e Prática, São Paulo, v. 11, n. 1, p. 76-84, 2009.
6. BENNETT, D. A.; WILSON, R. S.; SCHNEIDER, J. A.; EVANS,
D. A.; BECKETT, L. A.; AGGARWAL, N. T. et al. Natural history
of mild cognitive impairment in older persons. Neurology, Boston,
v. 59, n. 2, p. 198-205, 2002.
7. CHEIK, N. C.; REIS, I. T.; HEREDIA, R. A. G.; VENTURA,
M. L.; TUFIK, S.; ANTUNES, H. K. M.; MELLO, M. T. Efeitos
do exercício físico e da atividade física na depressão e ansiedade
em indivíduos idosos. Revista Brasileira de Ciência e Movimento,
Brasília, v. 11, n. 2, p. 45-52, 2003.
8. STELLA, F.; GOBBI, S.; DANILLA, I.; CORAZZA, D. I.; COS-
TA, J. L. R. Depressão no idoso: diagnóstico, tratamento e benefí-
421
cios da atividade física. Motriz, Rio Claro, v. 8, n. 3, p. 91-8, 2002.
9. GARCIA, A.; PASSOS, A.; CAMPO, A. T.; PINHEIRO, E.; BAR-
ROSO, F.; COUTINHO, G. et al. A depressão e o processo de en-
velhecimento. Revista Ciência e Cognição, Rio de Janeiro, v. 7, p.
111-21, 2006.
10. FERNANDEZ-MARTINEZ, B.; PRIETO-FLORES, M. E.;
FORJAZ, M. J.; FERNÁNDEZ-MAYORALAS, G.; ROJO-PÉ-
REZ, F.; MARTÍNEZ-MARTÍN, P. Estado de saúde percebido em
idosos: desigualdades regionais e sociodemográficas na Espanha.
Revista Saúde Pública, São Paulo, v. 46, n. 2, p. 310-9, 2012.
11. HOLROYD, A.; CLAYTON, A. H. Measuring depression in
the elderly: which scale is best? Medscape General Medicine, Nova
Iorque, v. 2, n. 4, 2002. Disponível em: http://www.medscape.com/
viewarticle/430554. Acesso em: 10 de dezembro de 2013.
12. RABELO, D. F. Comprometimento cognitivo leve em idosos:
avaliação, fatores associados e possibilidades de intervenção. Kai-
rós Gerontologia, São Paulo, v. 17, n. 2, p. 65-79, 2009.
13. FREITAS, M. A. V.; SCHEICHER, M. E. Quality of life of ins-
titutionalized elderly. Revista Brasileira Geriatria e Gerontologia,
Rio de Janeiro, v. 13, n. 3, p. 395-401, 2010.
14. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução
nº 283, de 26/9/2005. Brasília, DF, 2005.
15. JESUS, I. S.; SENA, E. L. S.; MEIRA, E. C.; GONÇALVES,
L. H. T.; ALVAREZ, A. M. Cuidado sistematizado a idosos com
afecção demencial residentes em instituições de longa permanên-
cia. Revista Gaúcha de Enfermagem, Porto Alegre, v. 31, n. 2, p.
285-92, 2010.
16. GOFFMAN, E. Manicômios, prisões e conventos. 8. ed. São
Paulo: Pespectiva, 2008.
422
17. FREIRE Jr., R. C.; TAVARES, M. F. L. A saúde sob o olhar do
idoso institucionalizado: conhecendo e valorizando sua opinião.
Interface – Comunicação Saúde Educação, Botucatu, v. 9, n. 16, p.
147-158, 2005.
18. HEGDE, V. N.; KOSGI, S.; RAO, S.; NAGESH, P.; MUDGAL,
S. M. A study of psychiatric and physical morbidity among resi-
dents of old age home. International Journal of Research in Health
Sciences, Tirupati, v. 2, n. 1, p. 57-74, 2012.
19. LIMA-COSTA, M. F. Epidemiologia do envelhecimento no
brasil. In: ROUQUAYROL, M. Z.; ALMEIDA-FILHO, N. (org.).
Epidemiologia & Saúde. Rio de Janeiro: Medsi, 2003. p. 499-513.
20. PAVAN, F. J.; MENEGHEL, S. N.; JUNGES, J. R. Elderly wo-
men dealing with institutionalization. Cadernos de Saúde Pública,
Rio de Janeiro, v. 24, n. 9, p. 2187-90, 2008.
21. VIVAN, A. S.; ARGIMON, I. I. L. Coping strategies, functio-
nal diffi culties, and associated factors in institutionalized elderly.
Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 25, n. 2, p. 436-44,
2009.
22. BRASIL. Ministério da Saúde. Núcleo Técnico da Política Na-
cional de Humanização. HumanizaSUS: a clínica ampliada. Brasí-
lia, DF, 2004.
23. MINAYO, M. C. S. O desafio do conhecimento: pesquisa qua-
litativa em saúde. 3. ed. São Paulo: Hucitec/ABRASCO, 1994.
24. DURKHEIM, E. As regras do método sociológico. São Paulo:
Abril, 1978. (Coleção Pensadores).
25. TORRACO, R. J. Writing integrative literature reviews: Guide-
lines and examples. Human Resource Development Review, Fila-
délfia, n. 4, p. 356, 2005.
423
26. WHITTEMORE, R.; KNAFL, K. The integrative review: up- D.; PRETTE, A. D. Qualidade de Vida, Apoio Social e Depressão
date methodology. Journal of Advanced Nursing, Hull, v. 52, n. 5, em Idosos: Relação com Habilidades Sociais. Psicologia: Reflexão
p. 546-53, 2005. e Crítica, Porto Alegre, v. 20, n. 2, p. 229-37, 2007.

27. MENDES, K. D. S.; SILVEIRA, R. C. C. P.; GALVÃO, C. M.
Revisão integrativa: método de pesquisa para a incorporação de
evidências na saúde e na enfermagem. Texto & Contexto Enfer-
magem, Florianópolis, v. 17, n. 4, p. 758-64, 2008.
28. SEVERINO, A. J. Metodologia do trabalho científico. 23. ed.
São Paulo: Cortez, 2007.
29. ÁVILA, R.; BOTTINO, C.; MACHADO, C. Atualização sobre
alterações cognitivas em idosos com síndrome depressiva. Revista
Brasileira de Psiquiatria, Rio de Janeiro, v. 28, n. 4, p. 316-20,
2006.
30. MATTOS, P.; LINO, V.; RIZO, L.; ANFANO, A.; ARAÚJO, C.;
RAGGIO, R. Memory complaints and test performance in healthy
elderly persons. Arquivos de Neuropsiquiatria, São Paulo, v. 61, n.
4, p. 920-4, 2003.
35. PORCU, M.; SCANTAMBURLO, V. M.; ALBRECHT, N. R.;
SILVA, S. P.; VALLIM, F. L.; ARAÚJO, C. R. et al. Estudo compa-
rativo sobre a prevalência de sintomas depressivos em idosos hos-
pitalizados, institucionalizados e residentes na comunidade. Acta
Scientiarum, Maringá, v. 24, n. 3, p. 713-7, 2002.
36. HARTMANN, J. A. S. J.; SILVA, R. A.; BASTOS, O. Idosos
institucionalizados: relação de estados depressivos com sintomas
físicos e cognitivos. Revista de Neurobiologia, Recife, v. 72, n. 3,
jul./set. 2009.
37. TEIXEIRA, L. M. F. Solidão, depressão e qualidade de vida em
idosos: um estudo avaliativo exploratório e implementação-piloto
de um programa de intervenção. Dissertação de Mestrado na Uni-
versidade de Lisboa. Lisboa, Portugal, 2010.

31. PRATO, R.; MARTINELLI, D.; FUSCO, A.; PANEBIANCO,

A.; LOPALCO, P. L.; GERMINARIO, C. A. et al. The perception
of healthcare quality of elderly in the city of Bari, South Italy. BMC
Health Services Research, Londres, v. 7, p. 174-84, 2007.

32. FREITAS, D. H. M.; CAMPOS, F. C. A.; LINHARES, L. Q.;

SANTOS, C. R.; FERREIRA, C. B.; DINIZ, B. S. et al. Self-percep-
tion of health and cognitive performance in community-dwelling
elderly. Revista de Psiquiatria Clínica, São Paulo, v. 37, n. 1, p.
32-5, 2010.

33. GILMOR, H. Cognitive performance of Canadian seniors. He-

alth Reports, Toronto, v. 22, n. 2, p. 1-5, 2011.

34. CARNEIRO, R. S.; FALCONE, E.; CLARK, C.; PRETTE, Z.

424 425
Sobre os autores Atenção
Valdenilson Ribeiro Ribas53
José Antônio Spencer Hartmann Júnior
Renata de Melo Guerra Ribas54
Possui graduação em Relações Públicas pela Escola Superior
de Relações Públicas (1992), graduação em Psicologia Clínica pela
Faculdade de Ciências Humanas ESUDA (2003) e mestrado em Psi-
cologia Clínica pela Universidade Católica de Pernambuco (2006).
Doutorando em Neuropsiquiatria pela Universidade Federal de
Pernambuco, atualmente é professor concursado da Universidade Você absorve melhor o conteúdo
de Pernambuco (UPE) do curso de Psicologia. Leciona disciplinas de um texto lendo em voz baixa ou alta?

como Psicologia Experimental, História da Psicologia, Psicolo-
gia Clínica, Metodologia Científica, Psicopatologia Fundamental
I e II, Psiquiatria Clínica, Psicofarmacologia e Psicologia Social.
Professor do curso de pós-graduação da UPE em Psicopedagogia
com a disciplina Psicologia da Aprendizagem. Lecionou nos cursos
de Gestão de Pessoas e Gestão Hospitalar na área do Comporta-
mento Humano da Faculdade Boa Viagem. Tem experiência na
área de Psicologia Cognitiva e Filosofia com ênfase em História
e Teorias e Sistemas em Psicologia, atuando principalmente nos
seguintes temas: neurocognição; neuropsiquiatria e psicogeriatria.
Trabalha em projetos de pesquisa em depressão de idosos em suas
características clínicas, variáveis psicossociais e qualidade de vida.
Ocupou o cargo de Coordenador do curso de Psicologia da UPE.
Áreas de pesquisa em Psicopatologias Social e Clínica com ênfase
em Psicologia e Psiquiatria.
http://lattes.cnpq.br/4119168082525851
Giliane Cordeiro Gomes
Graduanda em Psicologia pela Universidade de Pernambuco.
http://lattes.cnpq.br/5106582808955020
E
ntre as diversas ferramentas neurocognitivas, a atenção pa-
rece depender da parceria da memória-visão-audição e de
várias funções associativas do córtex parieto-occipitotempo-
ral, dentre elas, a capacidade de orientação e tato. Na falta de uma
delas, parece haver um processo de superação por compensação. O
mais interessante é que, embora haja um funcionamento dentro de
uma engrenagem onde cada uma tem a sua importância, essa or-
ganização de funcionamento não é a mesma em todas as pessoas[1].
Assim, não tem sentido a frase “leia baixinho para não inco-
modar as outras pessoas”, e sim, “leia em voz alta mesmo, mas em
outro lugar, para não incomodar as outras pessoas”. O problema
do incômodo deve ser resolvido por deslocamento e não forçando
uma pessoa que tem maior capacidade de absorção das informa-
ções pela audição a ler em voz baixa. Em outras palavras, essa pos-
tura reflete um modelo educacional que enxerga as pessoas como
sendo todas iguais[2].
Recentemente, alguns autores, como Aguiar et al.[2], demons-
traram que adolescentes entre 15 e 17 anos, com transtorno de de-
ficit de atenção e hiperatividade (TDAH) apresentam maior nível
de atenção auditiva. Embora, esse estudo seja apenas exploratório,
ou seja, inicial e que ainda não tenha robustez para ser generali-
53. Resumo de currículo no final do artigo.
54. Resumo de currículo no final do artigo.

426 427
zado para todos os adolescentes com TDAH, desperta bastante
curiosidade, além de ser animador, porque pode ser a trilha que os
educadores estejam precisando para estabelecer novos modi ope-
randi para lidar com estudantes com transtorno de deficit de aten-
ção e hiperatividade no processo de aprendizagem.
Os autores supracitados trabalharam com um modelo de teo-
ria sobre atenção proposto por dois autores, Mateer & Mapou, em
1996, muito embora vários outros modelos tenham sido apresen-
tados na década de 1980. A escolha dessa teoria se deu, segundo
os autores, no mesmo artigo, devido ao fato de Mateer & Mapou
terem conseguido integrar todas as teorias anteriores em um só
modelo. Enquanto vários autores se detiveram apenas no direcio-
namento da atenção, eles foram além, porque disseram que não
existe atenção sem memória. Se alguém disser “coloque seu foco de
atenção no trinco da porta”, se você enxerga, imediatamente utili-
zará a sua atenção visual, olhando para o trinco da porta. Mas, por
que você vai olhar exatamente para o trinco da porta e não para
uma lâmpada? Justamente porque você vai buscar, na sua memó-
ria, o que é porta e o que é trinco. Por isso, eles foram muito felizes
quando acrescentaram que se um psicólogo ou neuropsicólogo for
avaliar a atenção, deverá avaliar também a memória[3].
Assim, Mateer & Mapou estabeleceram que existiriam duas
grandes áreas envolvidas com a atenção. Na tradução, alguns au-
tores brasileiros acharam melhor utilizar o termo “fatores” para
não haver confusão com áreas cerebrais. Com isso, classificaram
os dois grandes fatores, como sendo de distribuição de atenção e
capacidade de atenção[4].
A distribuição envolve nível de vigília (se o sujeito está des-
perto, sonolento, torporoso ou comatoso), foco de atenção (para
onde o sujeito direciona a sua atenção) e manutenção do foco (se
o sujeito consegue manter o direcionamento da sua atenção sem se
distrair). Para avaliar a distribuição de atenção, Mateer & Mapou
sugerem os seguintes testes: Digit Symbol, Teste das Trilhas versão
A e/ou B e Teste D2 para nível de vigília, foco e manutenção de
foco respectivamente[5].
428
A capacidade de atenção é justamente o trunfo dessa teoria,
ou seja, é o que ela apresenta a mais do que outros autores apresen-
taram outrora; e é nesse ponto que entra a memória: eles propõem
que a capacidade de atenção seja dividida em armazenamento de
informações (memória), manipulação mental (o que Piaget chama-
va de reversibilidade de pensamento, que é a capacidade de pensar
de trás pra frente, que pode ser soletrar uma palavra ao contrário
ou dizer uma sequência de dígitos ao contrário) e resistência à
interferência (se o sujeito se distrai com facilidade ou não). Para
avaliar a capacidade de atenção de um sujeito, eles propuseram
que fossem utilizados os seguintes testes: span de dígitos em ordem
direta, span de dígitos em ordem inversa e o Paced Auditory Serial
Addition Test (PASAT) para armazenamento de informações, ma-
nipulação mental e resistência à interferência respectivamente[6].
Assim, pode-se pensar em várias soluções para melhorar a
aprendizagem de um indivíduo com TDAH. Dentre elas, estimulá
-lo a fazer realmente a leitura em voz alta, a gravar a própria voz
e a escutá-la depois ou fazer uso de programas de computadores
utilizados por pessoas cegas, nos quais se digita o texto ou insere-
se o texto já pronto em Word ou PDF no programa e se executa.
Nesse momento, uma voz feminina ou masculina, que já gravou
todas as possíveis palavras existentes naquela língua, irá ler para
o sujeito. Com isso, se a pessoa, além de ter transtorno de defi-
cit de atenção, apresentar também hiperatividade, poderá ficar se
movimentando normalmente no local que estiver estudando, mas,
estará escutando a leitura do texto que precisa estudar por meio
do aparato para cegos.
Isto significa que a pessoa com TDAH estará absorvendo o
texto, independente de se priorizar a concentração, mas pela aten-
ção auditiva que envolve memória auditiva[2].
Diversas outras pesquisas estão sendo realizadas no Brasil,
sobretudo, no Estado de Pernambuco, desde 2008, com o intuito
de aprofundar o entendimento do modelo teórico de Mateer &
Mapou; em alguns casos, acrescentando-se algumas adaptações.
Uma dessas adaptações surgiu no estudo de Ribeiro et al.[1],
429
em que se observou e demonstrou-se uma maior capacidade de
atenção visual em pessoas surdas quando comparadas as pessoas
ouvintes. Essa pesquisa tem uma grande relevância no seu papel
social, porque tira os surdos do cenário estigmatizador e coloca-os
em um patamar de metanormalidade, ou seja, acima até do nor-
mal. Sai de aquém para além. Isso significa um estímulo para um
novo olhar dos empregadores.
Os empregadores têm o dever de contribuir com a inclusão
profissional de deficientes, uma vez que a Constituição Federal de
1988, por meio da Lei nº 8.213/91, que estabeleceu às empresas
com mais de 100 funcionários a obrigatoriedade da contratação
de 2% a 5% de pessoas com deficiência em seus quadros. Entre-
tanto, o próprio processo parece dificultar a vida dos deficientes,
deixando-os à mercê de uma lei que enfatiza a deficiência e não as
qualidades da pessoa com deficiência[7].
Nesse sentido, o estudo de Ribeiro et al. afasta-os do estig-
ma de deficiente para além da normalidade, o que pode estimular
maior contratação dos surdos quando tiverem contato com esses
resultados e, principalmente, perceberem que maior atenção visual
pode significar menor possibilidade de distração e maior produ-
ção, o que irá gerar mais lucro.
Alguns estudos desse grupo de Pernambuco estimularam uma
curiosidade que os levaram a algumas discussões e inferências. O
primeiro deles foi o de Guerra-Ribas et al., que avaliou os níveis
de atenção de manipuladores de alimentos de um hospital públi-
co de Recife[8]. O risco de uma redução do nível de atenção dos
manipuladores de alimentos de um hospital está na possibilidade
de haver troca nas porções descritas no cardápio preparado pela
nutricionista de plantão e também de acidentes na cozinha.
Guerra-Ribas et. al. avaliou primeiro os níveis de estresse dos
67 manipuladores de alimentos com o Inventário de Sintomas de
Stress em Adultos de Lipp (ISSL) e observou que havia um padrão
elevado em funcionários com mais de cinco anos na profissão apre-
sentando estresse, na fase de resistência e com predominância psico-
lógica; assim, resolveu dividir os manipuladores de alimentos com
430
menos de cinco anos daqueles com mais de cinco anos na profissão.
Após a aplicação dos testes de atenção, esses autores observaram
que manipuladores de alimentos com mais de cinco anos apresenta-
ram redução do foco de atenção, da atenção auditiva e da resistên-
cia à interferência, comparados àqueles com menos de cinco anos
na profissão. Assim, pensou-se: o estresse pode reduzir a atenção[8].
Logo após esse estudo, Ribas et al. resolveram avaliar o efei-
to do estresse na atenção de 30 controladores de tráfego aéreo
de uma população de 120 controladores do Centro de Controle
de Área da cidade do Recife e observaram que esses profissionais
apresentaram maior foco de atenção, manutenção do foco, capaci-
dade de manipulação mental e resistência à interferência, quando
comparados aos operadores de informações aeronáuticas (AIS) da
mesma faixa etária[3].
O estudo supracitado demonstrou que o estresse nos contro-
ladores de voo não afeta o nível de atenção, mas outro estudo, rea-
lizado no ano seguinte por Ribas et al., demonstrou que o estresse
nesses mesmos profissionais provocou redução na resposta imu-
nológica (diminuição de leucócitos totais, da taxa de fagocitose
em monócitos e do óxido nítrico)[9]. E ficou a pergunta: por que o
estresse afetou o nível de atenção dos manipuladores de alimentos,
mas não dos controladores de voo?
Menezes et al. demonstraram um alto nível de atenção em
crianças cujos pais possuem o hábito de leitura e nível superior. Esse
mesmo estudo apresentou outras pesquisas que demonstravam, por
tomografia por emissão de pósitrons, que, quanto mais as ferra-
mentas cognitivas são usadas por meio de leitura, atividade física e
novas aprendizagens, melhor para o sistema neurocognitivo[10].
Rodrigues et al. avaliaram a participação em movimentos cul-
turais no nível de atenção em estudantes do gênero masculino e
encontraram foco de atenção e span de atenção aumentados[11].
Como os movimentos culturais são momentos extraclasses onde
os alunos se reúnem para fazer leituras coletiva, envolvendo polí-
tica, histórias culturais, filosóficas e jogos que estimulam o racio-
cínio lógico-matemático, como xadrez, dominó, etc., as hipóteses
431
de Menezes et al. quanto ao deslocamento do fluxo sanguíneo pelo
uso das estruturas cognitivas parecem fazer sentido[10,11].
Nesse contexto, o estudo acima mencionado, reforça ainda
mais o entendimento de que quanto mais se usa o sistema cortical
superior, mais se mantém distante de efeitos deletérios provocados
pelo estresse. Nessa mesma linha de raciocínio, é possível dialogar
com a hipótese de que se os manipuladores de alimento são traba-
lhadores de mão de obra, logo fazem pouco uso da instância de pla-
nejamento do lobo pré-frontal. Já os controladores de tráfego aéreo
trabalham o tempo todo com planejamento, raciocínio rápido, me-
mória, linguagem, inteligência, execução e tomada de decisão rápi-
da. Essas constantes utilizações das ferramentas cognitivas propor-
cionam deslocamentos do fluxo sanguíneo, oxigenam diversas áreas
cerebrais e ativam várias sinapses por meio dos neuropeptídios libe-
rados pelo hipotálamo diante de cada pensamento temático.
Parece haver uma semelhança com a água parada, que possibi-
lita o depósito de ovos por mosquitos, que se transformam em lar-
vas e novamente mosquitos adultos e, no final, transmitem doenças
para os seres humanos. Da mesma forma, parece que estruturas neu-
rocognitivas paradas ficam expostas aos efeitos nocivos do estresse.
Não significa que as pessoas que trabalham com a men-
te constantemente estejam imunes às ações danosas do estresse.
É evidente que, quando não há catarse por uma porta, a evasão
acontece por outra, como no caso dos controladores de voo, que
não foram afetados no desempenho da atenção, mas, sim nas de-
fesas imunológicas[9].
Há necessidade, ainda, de outros pesquisadores ousarem den-
tro do contexto da teoria de Mateer & Mapou, adaptando-a a no-
vos testes, porque eles trabalham com muitas escalas que envolvem
raciocínio matemático. Essa postura pode facilitar o surgimento de
críticas, absolutamente pertinentes, em relação aos sujeitos avalia-
dos que apresentem mais facilidades com o raciocínio matemático.
O estudo realizado com os controladores de voo, por exem-
plo, embora, tenha a sua importância, merece uma nova avaliação
com testes adaptados sem nenhum contexto matemático, já que a
432
própria profissão exige o exercício diário do uso da Matemática
e Física, pois esses profissionais trabalham com cálculos rápidos,
envolvendo diferentes tipos de velocidades, como a velocidade em
relação ao solo e a velocidade indicada no painel da aeronave, que
leva em conta o retardo provocado pelos efeitos dos ventos e for-
mações meteorológicas e, em momentos de queda da visualização
do radar, esses profissionais ainda precisam calcular rapidamente
o tempo estimado de chegada de cada aeronave para evitar coli-
sões no ar. Além dessa separação longitudinal, precisam ainda se
preocupar com separações verticais, monitorando também razões
de decidas que são dadas em pés por minuto[12]. Enfim, lidam mui-
to com Matemática, por isso, existe a necessidade da elaboração
de novos testes; dessa vez, com frases ou palavras ou até objetos.
É importante lembrar que a confiança de um determinado
corpo teórico em relação a qualquer fenômeno deve ser sempre
testada e contestada constantemente por meio de diversos estudos
exploratórios ao longo dos anos, até chegar a um nível de fide-
dignidade de alta segurança e bastante robustez, contudo sempre
haverá exceções às regras, em outras palavras, desvios padrões que
podem ser para mais ou para menos.
Este capítulo, que enfatiza a relevância da teoria de atenção
de Mateer & Mapou, não é somente uma apresentação de alguns
estudos, demonstrando a eficácia deste corpo teórico, mas, de certa
forma, um convite ao desafio de explorar mais ainda essa visão
ampla sobre a atenção humana. Os testes propostos pelos mento-
res da teoria ainda são muito convencionais (em papéis). Estamos
vivendo a era da Informática, em que crianças praticamente nas-
cem com um computador na mão.
Independentemente da teoria, parece existir a necessidade
de diversos pesquisadores explorarem e examinarem os níveis de
atenção desse novo indivíduo que lida com computadores, note-
books, iPods, iPads, tablets, Macintosh e diversos outros aparatos
eletrônicos da Informática com testes em papéis somente?
Uma forma mais contundente de entendermos a necessidade
de novos estudos atrelados à realidade virtual da atualidade seria
433
se olhássemos, como exemplo, os passos metodológicos de Jean
Piaget até chegar à sua teoria, mesmo não tendo nenhuma relação
direta com a teoria de Mateer & Mapou. Piaget publicou mais de
200 artigos exploratórios antes de chegar a apresentar a sua teoria.
Nela, ele demonstrou as fases de desenvolvimento da inteligência
e estabeleceu os períodos de desenvolvimento sensoriomotor (0-2
anos), pré-operatório (2-7 anos), operatório concreto (7-11 anos)
e formal (de 12 anos em diante).
É óbvio que a sua contribuição foi muito grande e é extre-
mamente relevante pensar na aquisição de esquemas mentais em
período diferentes e de forma dinâmica, por isso usou o termo
equilibração e não equilíbrio, para entendermos a adaptação dos
esquemas por assimilação e acomodação. Entretanto, Piaget fale-
ceu em 1980. Com isso, surge a pergunta: será que as crianças de
hoje se encaixam nas fases de desenvolvimento apresentadas por
Piaget descritas no parágrafo acima?
Por que as faculdades ainda estão apresentando somente es-
ses mesmos períodos de desenvolvimento propostos por Piaget em
1980, quando não existiam computadores? Afinal, estamos em
2014, e os estímulos são bem diferentes daqueles da década de 1980.
Parece haver a necessidade de, em primeiro lugar, estimular
nossos estudantes brasileiros sobre a importância da pesquisa
científica desde o ensino fundamental e médio, com práticas labo-
ratoriais e feiras de ciências com premiações, como acontece nos
Estados Unidos. É preciso que consigamos aumentar a comunida-
de científica no Brasil. Para isso, o Estado e o quarto poder, que é a
imprensa, necessitam contribuir nesse processo. O reflexo do que
ainda somos aparece na ordem de prioridade de valores.
Há, aproximadamente, seis anos, um médico brasileiro, Aureo
Ludovico de Paula, desenvolveu um método cirúrgico que é a cura
do diabetes mellitus do tipo II, além de tratar da hipertensão e da
hipercolesterolemia. Uma cirurgia com um tempo de duração mé-
dio de 4h. Ele troca a posição de duas partes do intestino delgado,
o jejuno e o íleo, com índice de cura de 95% do diabetes. Quantas
pessoas sabem o nome desse cientista brasileiro ou sabiam, pelo
menos, da sua descoberta?
434
Desde 1996, pesquisadores como a Dr.ª Ivone Antonia de Sou-
za e outros do Departamento de Antibióticos da Universidade Fe-
deral de Pernambuco vêm se dedicando para descobrir a cura para
o câncer com substâncias existentes no pau-brasil provenientes da
Mata Atlântica no município de Glória de Goitá, em Pernambuco.
Os experimentos feitos com os camundongos demonstraram a re-
dução do tumor em 60% a 80% para sarcoma e de 60% a 90%
para carcinoma em todos os animais.
Precisamos de cientistas para descobrir a causa da hiperten-
são, da eclâmpsia e a cura para diversos carcinomas. Como os seis
milhões de neurônios do hipocampo se comunicam, se é a única
parte do sistema nervoso em que não há sinapse, havendo apenas
neurônios milimetricamente separados?
Poderíamos descobrir a cura para muitas doenças se soubés-
semos ativar 44 aminoácidos inativos existentes nos seres huma-
nos. Somos formados por duas substâncias básicas, purina e piri-
midina, que combinam entre si para gerar quatro ácidos nucleicos
(adenina, guanina, timina e citosina) que combinam entre si para
organizar 64 aminoácidos, sendo que apenas 20 são ativos. Esses
aminoácidos combinam entre si formando proteínas, que se com-
binam para formar as células que, por sua vez, organizam-se para
formar os tecidos dos órgãos do corpo humano.
Na China, entretanto, foram encontradas recentemente algu-
mas crianças que possuem 24 aminoácidos ativos. Essas crianças
não sentem medo, possuem um supersistema imunológico e uma
capacidade gigantesca de telepatia. Se com quatro aminoácidos a
mais apresentamos essas aptidões, imaginem se nossos cientistas
conseguirem ativar os 44 inativos.
Mas onde estão os nossos cientistas?
O que é fazer ciência e qual a sua importância do ponto de
vista social?
Qual é a ordem de prioridade da ciência no nosso país?
Qual é o significado dessa prioridade do ponto de vista edu-
cacional?
Preste a atenção nestes detalhes.
435
Referências bibliográficas
1. RIBEIRO, P. V.; RIBAS, V. R.; GUERRA-RIBAS, R. M.; MELO,
T. J. O. G.; MARINHO, C. A. S.; SILVA, K. K. M.; ALBUQUER-
QUE, E. E.; RIBEIRO-RIBAS, V.; LIMA, R. M. S.; SANTOS, T. S.
B. T. Deaf individuals who work with computers present a high le-
vel of visual attention. Dementia & Neuropsychologia, São Paulo,
v. 5, n. 2, p. 1238, 2011.
2. AGUIAR, J. M. G.; RIBAS, V. R., ALBUQUERQUE, R. N.;
CARNEIRO, S. M. O.; COSTA, D. F. S.; SILVA, M. A.; RIBEI-
RO-RIBAS, V.; SANTOS, T. V.; LINS, L. F.; MANHÃES DE CAS-
TRO R. Young people with attention-deficit hyperactivity disorder
(ADHD) in the 15-17 age group show a high level of auditory
attention. Neurobiologia, Recife, v. 74, n. 1, p. 49-60, 2011.
3. RIBAS, V; MARTINS, H. A. L.; AMORIM, G. G.; GUERRA
-RIBAS, R. M.; ALMEIDA, C. A. V.; RIBEIRO-RIBAS, V.; VAS-
CONCELOS, C. A. C.; COSTA LIMA, M. D.; SOUGEY, E. B.,
MANHÃES DE CASTRO, R. The air traffic control activity incre-
ases the attention capacity in air traffic controllers. Dementia &
Neuropsychologia, São Paulo, v. 4, n. 3, p. 250-5, 2010.
4. OLIVEIRA, J. S.; RIBAS, V. R.; MORAES, K. C. C.; SIQUEIRA,
C. N.; SANTOS-RIBAS K. H.; MORAIS, N. G.; SANTOS, G. G.;
LOPES, L. F. M.; CASA NOVA, M. F.; MANHÃES DE CASTRO,
R. Attention level in students of a SESI Paratibe’s private school in
Pernambuco that work in the daytime as assemblers of a bicycle
industry and study at night: study of case. Neurobiologia, Recife,
v. 73, n. 3, p. 23-30, 2010.
5. ALMEIDA, V. L. B.; RIBAS, V. R.; SIQUEIRA, C. N.; RIBEI-
RO, P. V.; FARIAS, V. M.; AGUIAR, J. M. G.; LIMA, R. P. C. R.;
MORAIS, N. G.; LOPES, L. F. M; MANHÃES DE CASTRO, R.
Attention functioning levels in male children in the 9-11 age group
with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): case study.
436
Neurobiologia, Recife, v. 73, n. 3, p. 45-52, 2010.
6. NASCIMENTO, R. M.; COSTA, D. F. S.; SOBRINHO, T. K.
C.; RIBEIRO-RIBAS, V.; RIBAS, V. R. Auditory attention levels
and psychomotor speed of daughters of divorced parents that par-
ticipate in cultural movements: a case study. Athos – Revista de
Estudos Integrados da FAINTVISA, Vitória de Santo Antão, v. 1,
n. 1, p. 93-106, 2010.
7. BRASIL. Ministério do Trabalho e Emprego. A inclusão das pes-
soas com deficiência no mercado de trabalho. Brasília, DF, 2007.
100 p.
8. GUERRA-RIBAS, R. M.; RIBAS, V. R.; MARTINS, H. A. L;
RIBEIRO-RIBAS, V., CARNEIRO, S. M. O.; ALBUQUERQUE, R.
N.; ANDRADE, P. H. S; GUERRA, A. C. M.; LINS, L. F.; RIBEI-
RO, M. A. Stress effects on food handlers attention of a public
hospital in Recife-PE, Brazil. Dementia & Neuropsychologia, São
Paulo, v. 4, n. 4, p. 325-31, 2010.
9. RIBAS, V. R.; MARTINS, H. A. L.; VIANA, M. T.; FRAGA, S.
N.; CARNEIRO, S. M. O.; GALVÃO, B. H. A.; BEZERRA, A. A.;
CASTRO, C. M. M. B.; SOUGEY, E. B.; MANHÃES DE CASTRO,
R. Hematological and immunological effects of stress of air traffic
controllers in northeastern Brazil. Revista Brasileira de Hematolo-
gia e Hemoterapia, São Paulo, v. 33, n. 3, p. 195-201, 2011.
10. MENEZES, E. A.; GUERRA-RIBAS, R. M.; SIEBRA, G. B. A.;
ANDRADE, P. H. S.; ALMEIDA, C. A. V.; MARTINS, H. A. L.;
AMORIM, G. G.; RIBAS, V. R. Parents’ Children with High Scho-
ol Present a High Level of Attention. Neurobiologia, Recife, v. 72,
n. 2, p. 93-9, 2009.
11. RODRIGUES, E. H. G.; RIBEIRO-RIBAS, V.; CARNEIRO, S.
M. O.; LIMA, Z.; CORREIA, F. M. S.; SIQUEIRA, C. N.; RODRI-
GUES, R. A.; MARTINS, H. A. L.; RIBAS, V. R.; MANHÃES DE
437
CASTRO, R. Participation in cultural movements increases focus
and span of attention in male students: a case study. Neurobiolo-
gia, Recife, v. 73, n. 4, p. 43-8, 2010.
12. RIBAS, V. R.; ALMEIDA, C. A. V.; MARTINS, H. A. L.; AL-
VES, C. F. O.; ALVES, M. J. P. C.; CARNEIRO, S. M. O.; RIBEI-
RO-RIBAS, V.; VASCONCELOS, C. A. C.; SOUGEY, E. B.; MA-
NHÃES DE CASTRO, R. Brazilian air traffic controllers exhibit
excessive sleepiness. Dementia & Neuropsychologia, São Paulo, v.
5, n. 3, p. 209-15, 2011.
438
Sobre o autor
Prof. Dr. Valdenilson Ribeiro Ribas
Resumo do Currículo
Possui graduação em Psicologia (2002) pela Universidade Fe-
deral de Pernambuco (UFPE), especialização em Saúde Mental com
Dependência Química no Núcleo Especializado em Dependência
Química (NEDEQ) do Departamento de Neuropsiquiatria da
UFPE (2004), mestrado (2006) e doutorado (2009) pelo programa
de Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e Ciências do Comporta-
mento, também pela UFPE. Professor dos cursos de graduação em
Administração, Pedagogia e Fisioterapia da Faculdade dos Guara-
rapes, do grupo Laureate International Universities; Professor do
curso de Gestão em Recursos Humanos da Faculdade Metropoli-
tana da Grande Recife e Professor do curso de graduação em Peda-
gogia da Faculdade José Lacerda Filho de Ciências Aplicadas em
Ipojuca. Tem experiência na área de Psicologia e Neuropsiquiatria,
com ênfase em Neurociência, atuando principalmente nos seguin-
tes temas: repercussões do uso de antidepressivos (fluoxetina, clo-
mipramina e sertralina) no período crítico do desenvolvimento do
sistema nervoso de ratos, desnutrição neonatal e depressão experi-
mental, avaliações neuropsicológicas da atenção e na área médica
em estresse e resposta imunológica. Artigos publicados na Revista
Neurobiologia (indexada a National Library of Medicine, Estados
Unidos), nas revistas Arquivos de Neuropsiquiatria (jornal oficial
da Academia Brasileira de Neurologia), Migrâneas & Cefaleias
(órgão científico da Sociedade Brasileira de Cefaleia), na Demência
& Neuropsychologia (periódico oficial do Departamento de Neu-
rologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de
Neurologia) e Athos (periódico oficial das Faculdades Integradas
da Vitória de Santo Antão).
http://lattes.cnpq.br/3697954102189327
439
Renata de Melo Guerra Ribas (Nutricionista)
Resumo do Currículo
Nutricionista formada pela Universidade Federal de Per-
nambuco. Possui pós-graduação em Gestão da Qualidade e Vi-
gilância Sanitária em Alimentos pela Universidade Federal Rural
do Semiárido. Tem experiência nas áreas de Nutrição Hospitalar,
Neurociência Experimental e Produção Industrial com ênfase em
investigações neurocientíficas, atuando principalmente nos seguin-
tes temas: repercussões do uso de antidepressivos (fluoxetina e
sertralina) no período crítico do desenvolvimento do sistema ner-
voso, depressão, ansiedade, cefaleia e estresse em seres humanos.
Possui trabalhos publicados nas revistas científicas Neurobiologia
(indexada a National Library of Medicine, Estados Unidos), Ar-
quivos de Neuropsiquiatria (jornal oficial da Academia Brasileira
de Neurologia) e Dementia & Neuropsychologia (periódico oficial
do Departamento de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento
da Academia Brasileira de Neurologia).
http://lattes.cnpq.br/0232658780674262

440
 Editor responsável
Thiago Schoba

Coordenadora editorial
Flávia Stringa

Capa
Francis Manolio

Diagramação
Francis Manolio

Revisão
Marcelo Sievers

Este livro foi impresso em São Paulo, em xxxxxxxxxx de 2014,

pela xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx para a Editora Schoba.
A fonte usada no miolo é Sabon LT Std, corpo 11,5/15.

Pólen® é o papel do livro.

Sua cor reflete menos luz e deixa a leitura muito mais confortável.
Quanto mais confortável a leitura, mais páginas você consegue ler.
Lendo mais páginas, mais rápido acaba o livro.
Acabando o livro, mais tempo para ler outros.
Mais tempo para ler outros, cada vez você lê mais.
Lendo mais, acumula mais conhecimento.
Mais conhecimento, melhor para todo mundo.
Pólen®. Você pode ler mais.

Este livro foi impresso em papel Pólen Soft 80 g/m².

Vopcê
ler ode
mais.
Papel

View publication stats