Frmacos antivirais

Medicina
Junho/2007

O vrus HIV

- 2 cpia de RNA

-Integrase

- Ncleo capsdeo

- Envelope dupla
camada lipdica

- Transcriptase reversa
- Protease

- gp120

O ciclo de vida do HIV

- interao gp120 com CCR5 ou CXCR4

- transio da ligao CCR5 x CXCR4
- perda acelerada das cls T auxiliares CD4+
- imunossupresso

- domnio gp41 controla a fuso clula hospedeira

O ciclo de vida do HIV

Mutaes

O ciclo de vida do HIV

Estado quiescente

O ciclo de vida do HIV

Quando a clula ativada

O ciclo de vida do HIV

Como o HIV provoca a SIDA

Princpios da terapia anti-retroviral (TARV)

Categoria clnica

CD4

CV

Recomendao

SIDA

Qualquer valor

Qualquer valor

Tratar

Assintomtico

< 200 / mm3

Qualquer valor

Tratar

Assintomtico

200 - 350 / mm3

Qualquer valor

Oferecer tratamento
discutindo prs e
contras

Assintomtico

> 350 / mm3

> 100.000 mL

???????

Assintomtico

> 350 / mm3

< 100.000 mL

Adiar tratamento

Princpios da terapia anti-retroviral (TARV)

Porque no possvel eliminar TODAS as partculas virais?
Supresso agressiva e constante da replicao viral
Uso de coquetel anti-HIV
Maximizar ao mximo a aderncia ao tratamento
Conhecimento sobre possveis interaes farmacolgicas
Problemas relacionados a resistncia TARV
Monitoramento sistemtico da CV e CD4
Quando considerar a existncia de falha da TARV?

Alvos dos agentes anti-retrovirais atuais

Alvos dos agentes anti-retrovirais atuais

Alvos dos agentes anti-retrovirais atuais

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Inibe competitivamente a incorporao dos nucleotdeos nativos.
Ao penetrarem na clula hospedeira, os INTR sofrem 3
fosforilaes, formando substratos sintticos para a TR.
Impede a infeco das clulas susceptveis, mas no tem efeito
sobre as clulas j infectadas.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Seletividade relativa para a TR viral.
Ao inibir a DNA polimerase Gama, afeta a atividade mitocondrial
da clula hospedeira:
Supresso de medula ssea
Miopatia perifrica
Neuropatia perifrica
Pancreatite

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Caractersticas farmacocinticas gerais:
Maioria excretados via renal:
Poucos problemas relacionados interao farmacocintica
Zidovudina e Abacavir: metabolizao heptica e glicuronizao.

vida pequena, mas a forma trifosfatada eliminada mais

lentamente.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Resistncia:
Resistencia cruzada comum somente em INTR com estruturas
semelhantes:
Anlogos timidina: zidovudina, estavudina
Anlogos purina: didanosina
Anlogos citosina: zalcitabina, lamivudina, entricitabina
Anlogos guanosina: abacavir
Anlogos adenosina: tenofovir

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Zidovudina (AZT):
Frmacos que competem com o sistema de conjugao aumentam
as concentraes plasmticas de AZT:
Probenecida, fluconazol, cido valprico.

Compete com a estavudina (d4T) no processo de fosforilao,

portanto no deve ser realizada esta associao.
Associao com lamivudina pode restaurar a sensibilidade do HIV
ao AZT BIOVIR

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Didanosina (ddI):
Lbil em pH cido
Formulao farmacutica / Uso de alimentos

Excreo renal importante: rever dose em insuficincia renal

Devido ao tamponamento da frmula farmacutica:
Diminui absoro de ciprofloxacina, cetoconazol e indinavir

Devido a competio pro excreo renal:

Aumento concentraes plasmticas de ddI: ganciclovir, alopurinol,
tenofovir

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Didanosina (ddI):
Aumento da toxicidade relacionada pancreatite e neuropatia
perifrica:
Estavudina, zalcitabina, etambutol, isoniazida, vincristina, cisplatina e
pentamidina.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Estavudina (d4T):
Mecanismos e efeitos similares a zidovudina
Compete com a zidovudina pela fosforilao: evitar associao
Evitar associao com outros frmacos que potencializam os
efeitos

de

neuropatia

perifrica

zalcitabina,

etambutol,

isoniazida,

pentamidina.

pancreatite:
vincristina,

didanosina,
cisplatina

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Zalcitabina (DDC):
Maior efetividade em macrfagos quando comparado aos demais
INTR.
Fosforilada com maior eficincia em clulas hospedeira em
repouso (quando comparado aos demais INTR).
Menor seletividade pelas DNApolimerases beta e gama quando
comparado aos demais INTR): maior toxicidade.
Ulceraes cavidade oral e estomatites (efeito txico peculiar)

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Zalcitabina (DDC):
Interaes:
Lamivudina inibe a fosforilao intracelular da zalcitabina: evitar
associao.
Evitar associao com frmacos potencializadores de neuropatia
perifrica e pancreatite.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Lamivudina (3TC):
Maior fosforilao em clulas hospedeiras em repouso, quando
comparados aos demais INTR.
No tem afinidade as DNA polimerases hospedeiras: baixa
toxicidade.
Aumenta a sensibilidade do HIV zidovudina e tenofovir:
associao desejvel BIOVIR

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Lamivudina (3TC):
Outras interaes:
Inibe fosforilao intracelular da zalcitabina e entricitabina, todas
anlogas da citosina. Haja vista o mecanismo de ao similar e alta
probabilidade de resistncia cruzada: no associar.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Abacavir (ABC):
Efeitos colaterais peculiares:
Hipersensibilidade (2-9%) que pode ser fatal (6 primeiras semanas)
Resposta imuno-mediada com liberao marcante de NFTalpha
Febre, dor abdominal intensa, mal estar, fadiga

Na ausncia desta hipersensibilidade, apresenta poucos efeitos

colaterais por no interagir com DNA-polimerase hospedeiro.
Interao com o lcool pela lcool desidrogenase: aumento
concentraes de abacavir em at 41%.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Tenofovir (TDF):
Pr-droga: fumarato de tenofovir desoproxila, j que o tenofovir
apresenta baixa biodisponibilidade.
Baixa

toxicidade,

pois

no

interage

com

DNA-polimerase

hospedeira.
Excreo renal marcante: rever dose em insuficincia renal.

Inibidores Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INTR)
Entricitabina (FTC):
Mecanismo e efeitos similares lamivudina:
Restabelece sensibilidade do HIV zidovudina e tenofovir.
Resistncia cruzada com outros anlogos da citosina.
Poucos efeitos colaterais.

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INNTR)

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INNTR)
Ligam-se a TR, prximo ao stio cataltico, promovendo
alterao de sua conformao e funo.
Diferenas em relao aos INTR:
Antagonismo da TR no competitivo.
No necessitam de fosforilao interna para serem ativados.
No apresentam qualquer afinidade pelas DNA polimerases do
hospedeiro.
Apresentam forte metabolismo heptico: interaes cinticas
importantes como principal efeito adverso.

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa (INNTR)

Efeito colateral peculiar: grave exantema

So mais susceptveis a promover resistncia:
Basta uma pequena alterao no stio de ligao da TR para que o vrus se
torne resistente.
Resistncia cruzada a todos os membros da classe.

Os INNTR so potentes e altamente efetivos, porm devem ser

combinados com pelo menos 2 outros frmacos de classe distinta,
para evitar falha teraputica.

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INNTR)
Nevirapina (NVP):
Induz seu prprio metabolismo.
Interao importante com inibidores da protease e contraceptivos
orais.

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INNTR)
Delavirdina (DLV):
Interaes importantes:
Anticidos: diminuem a absoro da DLV
Carbamazepina,

fenobarbital,

fenitoina

rifampicina:

indutores

enzimticos.
DLV um inibidor CP450: cuidar com amiodarona, propafenona,
pimozida e midazolam.

Baixa vida, 3 x dia

Inibidores No Nucleosdeos Transcriptase Reversa

(INNTR)
Efavirenz (EFV):
Longa vida.
Efeitos adversos peculiares no SNC.
Falso positivo metablitos de Cannabis sativa
Teratognico
Indutor enzimtico:
Diminui concentraes de fenobarbital, fenitoina, carbamazepina,
metadona

Inibidores da Protease (IP)

Inibidores da Protease (IP)

Inibe a clivagem da particula viral (arranjamento das protenas
estruturais e funcionais em posies apropriadas), inibindo a
formao do virion. Partculas virais so produzidas, mas no
so infecciosas.
A protease viral um homodmero, diferindo das proteases do
hospedeiro que contm apenas 1 cadeia polipeptdica (renina,
pepsina, gastricsina).
Depurao por metabolismo heptico e em geral inibidores
CP450: interaes farmacocinticas.

Inibidores da Protease (IP)

Grande parte eliminada pela bile ou fezes.
Farmaco-resistncia: INTR< IP < INNTR.
Resistncia cruzada entre IP: pouco comum (vrias mutaes).
Efeitos colaterais:
Dislipidemia
Intolerncia insulina
Lipodistrofia

Inibidores da Protease (IP)

Saquinavir (SQV):
Aspectos farmacocinticos importantes:
Cpsula mole: maior biodisponibilidade
Cpsula dura: baixa biodisponibilidade (Metabolismo 1a. Passagem)
Comida aumenta a biodisponibilidade
Farmacocintica no-linear: 3 x dose = 8 concentrao plasmtica

Inibidores da Protease (IP)

Indinavir (IDV):
Aspectos farmacocinticos importantes:
Comida diminui drasticamente a biodisponibilidade
Cristalria e nefrolitase: devido a baixa hidrossolubilidade
Associao com ritonavir minimiza efeito alimentar e melhora o
esquema posolgico.
Baixa solubilidade em pH bsico: no associar com anti-cidos e ddI
Associao

com

INNTR

considerar ajuste de dose.

diminue

concentraes

de

Indinavir:

Inibidores da Protease (IP)

Nelfinavir (NFV):
Aspectos farmacocinticos importantes:
Induz o seu prprio metabolismo.
Induz metabolismo de etinilestradiol e zidovudina

Inibidores da Protease (IP)

Amprenavir e Fosamprenavir (APV):
Contm derivado sulfonamida em sua estrutura: exantema.
Fosamprenavir

(pr-droga):

melhor

biodisponibilidade,

tolerabilidade e conforto no esquema posolgico.

Quando associado ao ritonavir, pode-se diminuir metade a dose.
Associao

com

indutores

rifampicina, efavirenz,

enzimticos

deve

ser

evitada:

Inibidores da Protease (IP)

Lopinavir (LPV):
Somente disponibilizado com ritonavir (Kaletra )
Relao 4:1; no plasma: 20:1.
Alimento aumenta a biodisponibilidade.
Associao com indutores enzimticos deve ser evitada.
Um dos esquemas de eleio:
Boa potencia em pacientes virgens de tratamento;
Boa resposta a pacientes que no respondem a outros IP

Inibidores da Protease (IP)

Atazanavir (ATV):
Alimento aumenta drasticamente a biodisponibilidade
Lbil em pH bsico: no associar com anti-cidos.
Caracterstica peculiar dentre os IP de no promover dislipidemia e
intolerncia a glicose.
Associao com indutores enzimticos deve ser evitada.

Inibidores da Protease (IP)

Ritonavir (RTV):
Efeitos colaterais TGI severos (dose dependente) que tendem a
diminuir com o tempo.
Parestesia periorais e perifricas, perverso do paladar.
Formulao contm lcool: no associar com dissulfiram ou
metronidazol.
Indutor de algumas enzimas CP450: ajuste dose contraceptivos
orais.
Inibe o metabolismo de todos os IP: efeito benfico.
Hoje em dia utilizado em sub-doses associado a outros IP.

Inibidores de Fuso (IF)

Inibidores de Fuso (IF)

Enfuvirtida (T-20):
Grande peptdeo sinttico contendo seqncia derivada da regio
gp41 (domnio interno da protena transmembrana do HIV).
O gp41 tem funo crucial na fuso da membrana do HIV clula
hospedeira. Desta forma, ocorre um antagonismo competitivo,
impedindo a entrada do vrus na clula hospedeira.
Resistncia associada a mutao especfica na gp41.
Disponvel somente por via s.c., 2 x dia.
Destinado aos pacientes resistentes aos protocolos convencionais
(INTR, INNTR, IP).

Novos anti-retrovirais
Inibidores de fuso de particulas menores
Inibidores de fixao:
Antagonistas CCR5 e antagonistas CXCR4

Inibidores da integrase
Inibidores do processamento de gag
Inibidores de protenas reguladoras
Imuno-moduladores

Interao entre os retrovirais

APV

Frmacos que nveis sricos Frmacos que nveis sricos

ABC,DLV,IDV,LPV,RTV,AZT
ddI,EFV,NVP,SQV

DLV

SQV

ddI,NFV

ddI

TDF

DLV

EFV

RTV

d4T

IDV

IDV

DLV,LPV,NFV,AZT

3TC

NFV

LPV

DLV,RTV

NFV

DLV,EFV,RTV,SQV

RTV

DLV,EFV

ddI,IDV,AZT

SQV

DLV,LPV,NFV,RTV

EFV,NVP

AZT

APV,IDV,3TC

NFV

Frmaco

APV,DLV,EFV,NVP,RTV