Antipsicticos

Profa. Dra. Sara Maria Thomazzi

Disciplina de Farmacologia
Departamento de Fisiologia
CCBS - UFS

ANTIPSICTICOS

Denominaes: neurolpticos, drogas antiesquizofrenia,

tranqilizantes maiores

Usos: principalmente no tratamento das psicoses

Psicoses

Caractersticas: alteraes de pensamento, percepo (presena de

alucinaes) e comportamento (delrios)

Orgnicas: estados confusionais induzidos por drogas; doenas do SNC

(tumores, traumas, epilepsia, reaes alrgicas, demncias, etc)

No orgnicas: afetivas depresso e mania;

esquizofrnicas; outras

Sintomatologia
Esquizofrenia
Sintomas negativos

Sintomas positivos
Delrios (alterao de pensamento)
Alucinaes / pseudo-alucinaes
(alterao de percepo)
Incoerncia do pensamento
Alteraes afetivas
Alteraes psicomotoras (condutas
esteriotipadas)

Embotamento afetivo
Pobreza do discurso
Pobreza do contedo do discurso
Empobrecimento funcional
Distrao
Isolamento social
Falta de iniciativa
Dficits de funo cognitiva (ateno, memria)
Ansiedade / depresso

Sintomas catatnicos podem

predominar numa minoria de
quadros agudos

Etiologia - Esquizofrenia
Heterogeneidade etiolgica provvel, com mltiplos fatores
envolvidos.
FATORES GENTICOS
FATORES DE VULNERABILIDADE
FATORES AMBIENTAIS
Complicaes obsttricas
Estresse materno durante gravidez
Infeces virais materna
PA alta da me durante a gestao
Desnutrio durante a vida precoce
Distrbios neurais nos primeiros meses de desenvolvimento atrofia
do crtex e aumento dos ventrculos cerebrais

Classificao Atual: CID-10 (1992)

Critrios operacionais
Presena de sintomas de pelo menos 1 dos subgrupos por 1 ms:
(a) Eco, insero, roubo ou difuso do pensamento
(b) Delrios de controle, passividade; percepo delirante
(c) Alucinaes auditivas
(d) Delrios bizarros ( polticos, religiosos, grandeza)
Presena de sintomas de pelo menos 2 dos subgrupos por 1 ms:
(e) alucinaes, em geral acompanhadas de delrios pouco estruturados
(f) incoerncia do pensamento, neologismos
(g) comportamento catatnico
(h) sintomas negativos
Ausncia de sintomas afetivos proeminentes

Ausncia de doenas cerebrais, intoxicaes por drogas, ou sndromes

de abstinncia

Hiptese: Dopamina x Esquizofrenia - DA

Reserpina (depleta DA/NA/5-HT) melhora os sintomas positivos
Anfetamina (libera DA/NA) homens: episdio agudo de esquizofrenia
animais: comportamentos repetitivos
Agonistas D2 (animais) quadro ~ esquizofrnico
Antipsicticos - potncia clnica e bloqueio de D 2
estudos de imagem: bloqueio de 80% dos receptores D 2 necessrio para a eficcia
clnica

Hiptese: Dopamina x Esquizofrenia

Clozapina bloqueia principalmente D 4 (- 80% receptores D2)

Estudos genticos polimorfismo D 4 x esquizofrenia
Antagonistas D4 no eficaz como antipsictico

Dopamina prolactina normal (deveria diminuir)

[DA] na amgdala (post mortem) de esquizofrnicos e
NA normal
nmero de receptores aps tratamento com antipsicticos
(difcil explicao)

Hiptese: Glutamato e Serotonina

GLUTAMATO (esquizofrenia - glutamato)
Antagonistas do receptor NMDA sintomas psicticos
[glutamato] e de receptores em crebro post mortem de
esquizofrnicos
SEROTONINA (esquizofrenia - 5-HT)
LSD (5-HT2A) efeitos ~ esquizofrenia
Antipsicticos - bloqueiam receptores 5-HT (alm dos recep. de DA)
Antipsicticos atpicos bloqueiam 5-HT 2A menos efeitos
extrapiramidais

Classificao dos Antipsicticos

Tpicos (clssicos, convencionais) - primeiros antipsicticos

Atpicos - menos efeitos extrapiramidais
tambm melhoram os sintomas negativos

Antipsicticos Tpicos
Fenotiaznicos:
- alifticos: clorpromazina - PROTTIPO
- piperaznicos: flufenazina, trifluperazina
- piperidnicos: tioridazina
Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos: clorprotixeno, tiotixeno

D1
BLOQUEIO
Fenotiaznicos
Alifticos: Clorpromazina ++
Piperaznicos: Flufenazina +
Piperidnicos: Tioridazina +

D2

5- HT2

H1

Musc.

+++
+++
++

+++
++
+++

+
+
++

++
++

++
++
++

Butirofenonas
Haloperidol

+++

Tioxantenos
Tiotixeno

+++

++

++

++

Antagonistas D2 na via mesolmbica: melhora dos sintomas positivos

Antagonistas D2 na via mesocortical: piora dos sintomas negativos
Antagonistas D2 na via nigroestriatal: sintomas extrapiramidais
Antagonistas D2 na via tbero-hipofisria: ginecomastia (aumento de prolactina)

Controle motor, efeitos comportamentais e

controle endcrino.
75% da Dopamina localiza-se no crebro
VIA NIGRO-ESTRIATAL (Controle motor)
Substncia negra

Corpo estriado

Doena de Parkinson dficit de DA

Sintomas EPs da esquizofrenia - DA

D1 +++
D2 ++
D3 +
D4 +
D5 +

VIAS MESOLMBICA E MESOCORTICAL (Efeitos comportamentais)

Dficit de ateno

rea tegumentar ventral

Vias de recompensa
Dependncia de drogas (D1)

Depresso dficit de DA

reas lmbicas:
Amgdala, hipocampo
Esquizofrenia - DA
sintomas positivos

D1 +++
D2 ++
D3 +
D5 +

D1 +++
D2 ++
Crtex frontal
D4 +
Esquizofrenia
sintomas negativos - DA 2 famlias de receptores:

VIA TBERO-HIPOFISRIA (Controle endcrino)

Hipotlamo
Hipfise
DA inibe a liberao de Prolactina
Esquizofrenia - distrbios endcrinos - DA

D2 ++
D3 +

Todos acoplados Protena G

(AMPc)
Famlia D1: ps-sinpticos
Receptores D1 e D5 (Gs)
Famlia D2: pr- e ps-sinpticos
Receptores D2, D3 e D4 (Gi)

Neurotransmisso Dopaminrgica

Bloqueio de
despolarizao

Sintomas negativos

Sintomas positivos

Droga antipsictica convencional

Bloqueio de
Receptores H1
Bloqueio de
Receptores

Antipsicticos
Clssicos

Bloqueio de
Receptores
Dopaminrgicos

Bloqueio de
Receptores 5-HT2
Bloqueio de
Receptores Muscarnicos

Efeitos comportamentais:
Agressividade
Sonolncia
Apatia
Iniciativa

Distonias agudas sndrome tipo Parkinson

REVERSVEL 1as. semanas

Discinesia tardia

Administrao Prolongada

prejuzo dos movimentos voluntrios

movimentos involuntrios, estereotipados, repetitivos, da

face (laterais de queixo, lbios), tronco e membros

15-20% dos pacientes desenvolvem a sndrome

prevalncia em pacientes mais idosos

IRREVERSVEL

Bloqueio de receptores leva supersensibilizao dos

receptores de dopamina nos gnglios da base.

Com o aumento do nmero de receptores, mais receptores

so estimulados aps a liberao de dopamina.

Sndrome Neurolptica Maligna

Rigidez muscular
Confuso mental

Aumento de temperatura corprea

PROBLEMAS ASSOCIADOS AO TRATAMENTO

COM ANTIPSICTICOS CONVENCIONAIS
1. Efeitos colaterais (EPs e outros)
2. Sintomas negativos tm resposta pobre e podem at ser agravados
3. H refratariedade (sintomas positivos) em at 30% dos casos
ADVENTO DOS ANTIPSICTICOS ATPICOS

Antipsicticos Atpicos
benzamidas: sulpirida, amisulprida
benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona
dibenzodiazepinas: clozapina
dibenzotiazepina: quetiapina
difenilbutilpiperazinas: pimozida
imidazolidinone: sertindol
tienobenzodiazepina: olanzapina

CLOZAPINA
Prottipo dos antipsicticos atpicos
bloqueia o receptor D4
no provoca efeitos extrapiramidais
efeitos colaterais: sedao, efeitos anticolinrgicos e hipotensores, ganho de
peso
provoca discrasias sangneas (agranulocitose) em cerca de 2% dos pacientes

CLOZAPINA - Na ltima dcada:

Melhora clnica demonstrada em 30 a 50% de pacientes resistentes a neurolpticos
convencionais (Breier et al., 1994; Schooler et al., 1994; Lieberman et al., 1994)

Benefcios podem incluir tambm:

Melhora de sintomas negativos (Kane et al., 1988; Meltzer, 1995)
Ausncia de discinesia tardia (Bassitt et al., 1998)

Qual o mecanismo de ao da clozapina?

1. Antagonismo moderado de receptores D2

Paciente no medicado

Convencional

Pilowsky et al., 1992

CLOZAPINA

2. Antagonismo intenso de receptores serotonrgicos 5-HT

Paciente

CLOZAPINA

no medicado

3. Ao tambm em vrios
outros receptores
Busatto et al., 1997

Apesar dos inconvenientes

relao custo-benefcio favorvel

(Revicki, 1999)

Outros antipsicticos atpicos: Risperidona

Preenche os critrios farmacolgicos de atipicidade
Antagonismo D2 comparvel ao de antipsicticos clssicos
Antipsictico
convencional

Bloqueio 5-HT2 extremamente

maior que D2

Leysen et al., 1993

Risperidona
(Busatto et al., 1995)

Antipsicticos atpicos

Bloqueadores moderados dos receptores dopaminrgicos (sintomas positivos)

Produzem menos efeitos extrapiramidais
Mais eficazes na diminuio dos sintomas negativos
Ao nos receptores 5-HT2

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Tpicos

antagonista D2
(alivia psicose)

superestimulao
causa psicose
sistema
estriado
antagonista D2
lmbico
+ DA - (causa EPS)
DA +
DA

DA

5-HT2
5-HT2

5-HT

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

antagonista D2
(alivia psicose)

sistema
lmbico

estriado

DA

DA

bloqueio 5-HT2A
aumenta
liberao de DA
ausncia de efeitos

- 5-HT2
-

extrapiramidais

DA

DA

5-HT2

5-HT

Deficincia de dopamina como causa de sintomas

negativos e cognitivos

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

crtex
pr-frontal

DA +

bloqueio 5-HT2
aumenta liberao
de DA

crtex
pr-frontal

melhora dos sintomas

negativos

DA
- 5-HT2
-

DA

DA

5-HT2

Hiptese da hipoatividade
dopaminrgica cortical

5-HT