milleno@gmail.com Frmacos Importncia da Estrutura Qumica dos Frmacos Especificidade Durao da ao Toxidade Localizao correta Administrao Estabilidade Custos Protenas Para entender a interao entre frmacos e receptores necessrio entender suas estruturas: Primria Secundria Terciria Quaternria As trs ltimas dependem de interaes intramoleculares Protenas Estrutura Primria Protenas Estrutura Primria Protenas Estrutura Secundria dada pelo arranjo espacial de aminocidos prximos entre si na seqncia primria da protena. o ltimo nvel de organizao das protenas fibrosas, mais simples estruturalmente. Ocorre graas possibilidade de rotao das ligaes entre os carbonos a dos aminocidos e seus grupamentos amina e carboxila. O arranjo secundrio de um polipeptdeo pode ocorrer de forma regular; isso acontece quando os ngulos das ligaes entre carbonos a e seus ligantes so iguais e se repetem ao longo de um segmento da molcula. Protenas Estrutura Secundria Alfa hlice Fita beta Protenas Estrutura Secundria Alfa hlice Protenas Estrutura Secundria Fita beta Protenas Estrutura Terciria Dada pelo arranjo espacial de aminocidos distantes entre si na seqncia polipeptdica. a forma tridimensional como a protena se "enrola". Ocorre nas protenas globulares, mais complexas estrutural e funcionalmente. Cadeias polipeptdicas muito longas podem se organizar em domnios, regies com estruturas tercirias semi- independentes ligadas entre si por segmentos lineares da cadeia polipeptdica. Os domnios so considerados as unidades funcionais e de estrutura tridimensional de uma protena. Protenas Estrutura Terciria Protenas Estrutura Terciria Protenas Estrutura Terciria Protenas Estrutura Terciria Importncia relativa das foras de ligao Depende do nmero de possveis interaes Ligao covalente Somente ponte dissulfeto tem importncia Cistena Cistina Fora de Van der Waals 8 possveis interaes Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Met Ligao inica 4 possveis interaes Asp, Glu, Lys, Arg Ligao de hidrognio 8 possveis interaes Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp Protenas Estrutura Terciria Importncia relativa das foras de ligao Ligaes covalentes Protenas Estrutura Terciria Importncia relativa das foras de ligao Ligaes de Hidrognio e Inicas gua capaz de formar ligaes de hidrognio ou inicas com: Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys, Arg Foras de Van der Waals So repelidos pela gua: Gly, Ala, Val, Leu Ile, Phe, Pro, Met Protenas Estrutura Terciria Importncia relativa das foras de ligao A estrutura terciria mais estvel aquela na qual a maioria dos grupos hidroflicos esto na superfcie interagindo com a gua e a maioria dos grupos hidrofbicos esto no centro, evitando o contato com a gua As interaes dos grupos hidroflicos com a gua mais intensa que destes primeiros com eles mesmos Protenas Estrutura Quaternria Surge apenas nas protenas oligomricas. Dada pela distribuio espacial de mais de uma cadeia polipeptdica no espao, as subunidades da molcula. Estas subunidades se mantm unidas por foras covalentes, como pontes dissulfeto, e ligaes no covalentes, como pontes de hidrognio, interaes hidrofbicas, etc. As subunidades podem atuar de forma independente ou cooperativamente no desempenho da funo bioqumica da protena. Protenas Protenas Classificao de protenas quanto: Funo biolgica (enzimas, protenas de transporte, nutrientes/estocagem, contrteis, defesa, regulatrias, estruturais) Forma e solubilidade em gua (Globulares e Fibrosas) Nmero de subunidades (Monomricas, Multimrica ou Oligomricas Protmero ou subunidade) Composio qumica Simples ou Conjugada (exs: Glico-, Heme-, Metalo-, Fosfo-) Grupo prosttico Enzimas Catalizadores Condies brandas para atividade enzimtica Alta capacidade/efetividade Alto grau de especificidade Atividades controladas por outras substncias alm dos seus substratos Coenzimas (compostos orgnicos) Co-fatores (ons metlicos e compostos inorgnicos) Coenzima e/ou Apoenzima Holoenzima + Co-fator = (inativa) (ativa) (inativa) Enzimas Enzimas Stios ativos e ao cataltica Enzimas Stios ativos e ao cataltica Enzimas Regulao da atividade enzimtica Modificao covalente Glicognio fosforilase, a enzima que catalisa a formao de glicose a partir de glicognio, inativa at que o grupo hidroxila de um resduo de serina fosforilada Enzimas Regulao da atividade enzimtica Controle Alostrico Enzimas Regulao da atividade enzimtica Controle Alostrico Controle de feedback Enzimas Especificidade da reao enzimtica Enzimas Fatores fsicos gerais que afetam a ao enzimtica Enzimas Fatores fsicos gerais que afetam a ao enzimtica Enzimas Inibidores enzimticos Reversveis Irreversveis Enzimas Inibidores Enzimticos Reversveis Enzimas Inibidores Enzimticos Reversveis Inibio competitiva Enzimas Inibidores Enzimticos Reversveis Inibio no-competitiva Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Stio Ativo-dirigido Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Stio Ativo-dirigido Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Stio Ativo-dirigido Frmacos Anti-Inflamatrios Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Stio Ativo-dirigido Frmacos Anti-Inflamatrios Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI) Mais seletivos Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI) Inibidor suicida da serina protease trombina Enzimas Inibidores Enzimticos Irreversveis Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI) cido tienlico Enzimas Inibidores de Estado de Transio Receptores Farmacolgicos x Ligantes Receptores reas especficas de protenas e glicoprotenas Inseridas nas membranas Ncleo Ligantes Agente qumico endgeno ou exgeno Se liga ao stio de ligao ou ativo Ao x Efeito do Ligante Ao Interao Efeito Resposta biolgica Positiva Resposta fisiolgica imediata (direta) Resposta fisiolgica mediada por segundos mensageiros Negativa Bloqueio da ligao ao ligante endgeno Ao x Efeito do Ligante Receptores Ligao dos Ligantes aos Receptores Ligao dos Ligantes aos Receptores Interaes hidrofbicas Estrutura e Classificao dos Receptores Estrutura e Classificao dos Receptores Estrutura e Classificao dos Receptores Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 1 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 2 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 2 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 2 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 2 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 3 Mecanismo Geral de Ao Superfamlia do Tipo 4 Relaes Ligante-resposta Afinidade Perda de energia Estabilidade Relaes Ligante-resposta Afinidade Perda de energia Estabilidade Relaes Ligante-resposta Curvas experimentais de concentrao- resposta Relaes Ligante-resposta Curvas experimentais de concentrao-resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Agonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Agonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Antagonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Antagonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Antagonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Antagonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Concentrao do Antagonista x Resposta Relaes Ligante-resposta Agonistas parciais Agem como agonistas e antagonistas Agonista na forma usual, impedindo ligao do ligante endgeno Sinal fraco Liga-se de dois modos ao receptor (diferentes conformaes) Encaixe razovel, porm no perfeito Relaes Ligante-resposta Dessensibilizao Ao dos Frmacos e Modelagem Agonistas Ao dos Frmacos e Modelagem Agonistas
(-)Acetyl-2S-methylcholine chloride on guinea-pig ileum is about 24 times
greater than its R(+) analogue, whilst, (-)2S,3R,5S-muscarine iodide has about a 400 times greater effect than (+)2R,3S,5R-muscarine iodide on guinea-pig ileum. Ao dos Frmacos e Modelagem Antagonistas