Biotina

Juan Zambon
Diana Froes
Andrea Rodales

Biomedicina
Prof. Paula Santos
Bioquímica I
 Biotina: o que é?

É uma vitamina soluvel em água

geralmente classificada como
pertencente ao Complexo B.
Depois da descoberta da Biotina,
quase 40 anos de pesquisa foram
necessários para classificá-la
como vitamina (1). Biotina é
necessária por todos os
organismos mas pode ser
sintetizada somente por bactérias,
leveduras, mofos, cogumelos,
algas, e algumas plantas (2).

http://www.mericon-industries.com/images/figure2a.jpg
Função
• Biotina está ligada ao sítio ativo de cinco enzimas de
mamíferos chamadas de carboxilases. A ligação da
biotina a outra molécula, como uma proteína, chama-se
"biotinilação". A Holocarboxilase Sintetase (HCS)
cataliza a biotinilação de apocarboxilases (a forma
catalítica inativa da enzima) e de histonas. A Biotinidase
cataliza a liberação de biotina das histonas e dos
produtos peptídicos da quebra de carboxilases.

http://desejoagirincluir.blogspot.com/
 Cofator Enzimático
Cada carboxilase cataliza uma reação metabólica essencial:

• Acetil-CoA Carboxilase I e II catalizam a ligação de bicarbonato para

a Acetil-CoA para formar Malonil-CoA, que é requerida para síntese de
ácidos graxos. Um é crucial para a síntese citosólica de ácidos graxos, e
o outro regula a oxidação mitocondrial de lipídios.

• Piruvato Carboxilase é uma enzima crítica na gliconeogênese -a

formação de glicose de fontes que não são carboidratos, como por
exemplo, aminoácidos

• Metilcrotonil-CoA Carboxilase cataliza uma etapa essencial no

catabolismo da leucina, um aminoácido essencial.

• Propionil-CoA Carboxilase cataliza etapas essenciais no metabolismo

de alguns aminoácidos, colesterol e ácidos graxos de cadeia ímpar (odd
chain fatty acids) (4).
 Biotinilação de Histonas

Histonas são proteínas que se ligam ao DNA e o empacota em

estruturas compactas para formar nucleossomos -estruturas dos
cromossomos. O empacotamento compacto de DNA precisa ser
relaxado para a replicação e a tradução ocorrerem. Há evidências
indicando que biotinilação de histonas desempenham um papel na
regulação de replicação e tradução assim como proliferação celular
e outras respostas celulares (5, 6, 7).
Deficiência
A deficiência de Biotina é rara, ocorrendo geralmente em
•
duas situações: Alimentação intravenosa (parenteral)
prolongada sem suplementação de biotina e consumo de
clara de ovo crua por longos períodos (várias semanas ou
mais). A avidina é uma proteína antimicrobiana presente
na clara que se liga fortemente à biotina, inibindo sua
absorção. Cozinhar o ovo desnatura a avidina, permitindo
sua digestão e evitando sua ligação com a biotina (8).

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/02/Fried_egg%2C_sunny_side_up.jpg
 Indicadores de estado
Três principais medidas são utilizadas como indicador do
estado da biotina:

• 1 Alta excreção de um ácido orgânico (3-ácido hidroxi-

isovalérico) que reflete a atividade reduzida da enzima
dependente de biotina, a metilcrotonil-CoA Carboxilase

• 2 Excreção reduzida de biotina

• 3 Atividade da Propionil-CoA Carboxilase nos linfócitos do

sangue periférico (4, 9, 10, 11)
Sinais e sintomas

Perda de cabelo, pele escamando em torno dos

olhos, nariz, boca e área genital. Sintomas
neurológico em adultos inclui depressão, letargia,
alucinações e tremor de extremidades. O rash
característico , junto com distribuição pouco
usual de gordura, formam "fácies de deficiente
de biotina" segundo alguns investigadores. (8)
Predisposição
• Há várias formas da disordem hereditária, a
deficiência de biotinidase, que levam à deficiência de
biotina. Absorção reduzida pela falta de biotinidase
inibe a liberação da biotina da dieta proteica. A
reciclagem da biotina ligada às proteínas é
prejudicada, ocorrendo perda pela urina aumenta
devido a excreção nos rins da biotina não ligada a
biotinidase (5,8).
• A Deficiência de biotinidase já responde a moderada
suplementação (5 a 10 mg/dia). O erro inato,
deficiência do transportador de biotinidase responde
a suplementação de alta dose (40 a 100mg/dia) (13).
A terapia sempre é mais eficaz se introduzida cedo e
continuada durante toda vida (12).
Depleção da Biotina

• Além do consumo de clara crua ou nutrição intravenosa sem

biotina, outras condições aumentam o risco de depleção:
• Células dividindo rapidamente no feto em desenvolvimento
demandam biotina para biotinilação das histonas e síntese de
carboxilases essenciais: as necessidades de biotina durante a
gravidez aumentam. Pesquisas sugerem que grande número de
mulheres desenvolvem deficiência subclínica de biotina durante a
gravidez (6, 14).
• Alguns tipos de doenças do fígado diminuem a atividade da
biotinidase e teoricamente aumentam a demanda de biotina. (15).
• Medicações anticonvulsivas podem aumentar o risco de depleção
de biotina (16, 17)
 Ingesta Adequada
Em 1998, a Food and
Nutrition Board of the
Institute of Medicine
assumiu que não havia
evidência suficiente
para calcular as
necessidades diárias
então divulgaram um
"Nível Adequado de
ingesta", resultando na
média de 35 a 60mcg
por dia. (1)
 Tratamento de Doenças
Diabetes Mellitus
• Sabe-se que deficiência de biotina prejudica o uso de
glicose em ratos. (19) Em estudos com humanos, os níveis
de biotina sanguínea foram significantemente menores em
43 pacientes com diabetes mellitus não-insulino
dependentes que em não-diabéticos: Níveis de glicemia
baixos estão associados com níveis mais altos de biotina.
Após um mês de suplementação com biotina
(9,000mcg/dia), níveis de glicose baixaram em média de
45%. (20).
Tratamento de Doenças

Unhas Quebradiças:
A constatação da eficácia no tratamento de cascos de cavalos
e suínos levou à especulação de que biotina pode ser útil
também para unhas quebradiças de humanos. Três testes
com mulheres com unhas quebradiças suplementando biotina
(2,5mcg/dia por 6 meses) já foram publicados (29, 30, 31). Em
dois dos testes, houve evidência clínica em 67% a 91% (29,
30). Em um teste com microscopia eletrônica para verificar
espessura e fragilidade das unhas, foi constatado aumento na
espessura de 25% e menos fragilidade. (31)
Tratamento de Doenças

Queda de Cabelos

• Apesar de perda de cabelo ser um

sintoma severo da deficiência da
biotina, não foram localizados
estudos que apoiam
cientificamente a eficácia de
suplementação de altas doses de
biotina como fator de prevenção
e tratamento de queda de cabelo.

• The Uncombable Hair Syndrome.

(40)
Fontes de Biotina
Biotina é encontrada em vários alimentos, mas geralmente em quantidades menores
que outras vitaminas hidrossolúveis. Gema de ovo, fígado e levedura são boas fontes
de biotina. Grandes pesquisas nos USA não conseguiram estimar a ingesta de biotina
da população devido à escassez de informação quanto a quantidade de biotina nos
alimentos. Menores estudos estimam que a ingesta é de 40 a 60 mcg/ dia em adultos
(1).
Alimento Porção Biotina (mcg) (32,
33)
Levedura 1 pacotin (7g) 1.4-14
Pão Integral 1 fatia 0.02-6
Ovo, cozido 1 grande 13-25
Queijo, Cheddar 85 gramas 0.4-2
Fígado, cozido 255 gramas 27-35
Porco, cozido 255 gramas 2-4
Salmão, cozido 255 gramas 4-5
Abacate 1 inteiro 2-6
Framboesa 1 copo 0.2-2
Couve-flor, crua 1 copo 0.2-4
 Fontes de Biotina

Síntese Bacteriana

http://niki319.blogspot.com/

Há bactérias no intestino delgado e grosso que sintetizam biotina. Se esta

biotina liberada é absorvida por humanos em quantidades significativas
ainda é desconhecido. Todavia, um processo especializado de absorção de
biotina foi identificado em uma cultura de células do intestino delgado e do
colon (34). sugerindo que humanos absorvem biotina absorvida por
bactérias entéricas, um fenômeno documentado em suínos.

“These results demonstrate,
Na+-dependent, specialized
colonic epithelial cells. This
appears to be under the
pathway.”
for the first time, the functional existence of a
carrier-mediated system for biotin uptake in
system is shared with pantothenic acid and
regulation of an intracellular PKC-mediated
 Toxicidade
• Não foi demonstrado ainda a biotina ser tóxica.
Suplementação com biotina foi bem tolerada
em doses até 200,000 mcg/dia com pessoas
com desordens no metabolismo da biotina (1).
Em pessoas sem problemas, doses de até
5,000 mcg/dia por dois anos não tiveram
efeitos adversos (35). Todavida, há um caso
relatado de efusão pleuropericardíaca numa
idosa que tomava 10,000 mcg/dia de biotina e
300 mg/dia de ácido pantotênico por dois
meses (36). Como não há documentação de
efeitos adversos desde 1998, quando foi
estabelecida a ingesta diária de biotina, não foi
estabelecido o nivel máximo tolerável de
biotina.
Interações de nutrientes

Altas doses de àcido pantotênico (vit. B5) podem competir

com absorção de biotina no intestino e nas células devido
às suas estruturas similares. (37) Além disso, doses altas de
ácido lipóico podem diminuir a atividade das carboxilases
biotina-dependentes em ratos, contudo este efeito não foi
estudado em humanos. (4, 38)
Interações com Drogas

• Terapias com anticonvulsivos reduzem biotina sanguínea

assim como aumento da excreção de ácidos orgânicos que
demonstram a atividade reduzida das carboxilases. (39)
Anticonvulsivos como carbamazepina e primidona inibem a
absorção de biotina no intestino delgado.
• Fenobarbital, Fentoína e carbamazepina aumentam a
excreção de 3-ácido hidroxi-isovalérico. O uso do
anticonvulsivo ácido valpróico foi associado com diminuição
da biotinidase em crianças. (7)
• Tratamentos de longo termo com sulfa ou outro antibiótico
podem diminuir a síntese bacteriana de biotina,
teoricamente aumentando a demanda de biotina da dieta.
Artigo Científico
 Referências
COSTA, Izelda Maria Carvalho; NOGUEIRA, Lucas Souza-Carmo and GARCIA, Patrícia Santiago. Síndrome das unhas frágeis. An. Bras.
Dermatol. [online]. 2007, vol.82, n.3, pp. 263-267. ISSN 0365-0596.

GeneGlobe Pathways: Biotin Metabolism in E. coli K-12 in https://www.qiagen.com/geneglobe/pathwayview.aspx?pathwayID=59

MedLinePlus Supplements: Biotin - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/313.html

Linus Pauling Institute's Micronutrient Information Center, Oregon State University - http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/

University of Michigan Health System (UMHS) Healthwise Knowledgebase: Biotin in

http://health.med.umich.edu/healthcontent.cfm?xyzpdqabc=0&id=6&action=detail&AEProductID=hw_cam&AEArticleID=hn-2809001

Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline (1998)
Institute of Medicine (IOM)
1. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Biotin. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Vitamin
B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academy Press; 1998:374-389. (National Academy Press)
2. Mock DM. Biotin. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Lippincott
Williams & Wilkins; 1999:459-466.
3. Chapman-Smith A, Cronan JE, Jr. Molecular biology of biotin attachment to proteins. J Nutr. 1999;129(2S Suppl):477S-484S.
4. Zempleni J, Mock DM. Biotin biochemistry and human requirements. 1999; volume 10: pages 128-138. J Nutr. Biochem. 1999;10:128-
138.
5. Hymes J, Wolf B. Human biotinidase isn't just for recycling biotin. J Nutr. 1999;129(2S Suppl):485S-489S.
6. Zempleni J, Mock DM. Marginal biotin deficiency is teratogenic. Proc Soc Exp Biol Med. 2000;223(1):14-21.
7. Kothapalli N, Camporeale G, Kueh A, et al. Biological functions of biotinylated histones. J Nutr Biochem. 2005;16(7):446-448.
8. Mock DM. Biotin. In: Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006:482-497.
9. Mock DM. Marginal biotin deficiency is teratogenic in mice and perhaps humans: a review of biotin deficiency during human
pregnancy and effects of biotin deficiency on gene expression and enzyme activities in mouse dam and fetus. J Nutr Biochem.
2005;16(7):435-437.
10. Stratton SL, Bogusiewicz A, Mock MM, Mock NI, Wells AM, Mock DM. Lymphocyte propionyl-CoA carboxylase and its activation by
biotin are sensitive indicators of marginal biotin deficiency in humans. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):384-388.
Referências
11. Mock D, Henrich C, Carnell N, Mock N, Swift L. Lymphocyte propionyl-CoA carboxylase and accumulation of odd-chain fatty acid in
plasma and erythrocytes are useful indicators of marginal biotin deficiency small star, filled. J Nutr Biochem. 2002;13(8):462.

12. Baumgartner ER, Suormala T. Inherited defects of biotin metabolism. Biofactors. 1999;10(2-3):287-290.

13. Mardach R, Zempleni J, Wolf B, et al. Biotin dependency due to a defect in biotin transport. J Clin Invest. 2002;109(12):1617-1623.

14. Mock DM, Quirk JG, Mock NI. Marginal biotin deficiency during normal pregnancy. Am J Clin Nutr. 2002;75(2):295-299.

15. Pabuccuoglu A, Aydogdu S, Bas M. Serum biotinidase activity in children with chronic liver disease and its clinical significance. J
Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34(1):59-62.

16. Mock DM. Biotin status: which are valid indicators and how do we know? J Nutr. 1999;129(2S Suppl):498S-503S.

17. Schulpis KH, Karikas GA, Tjamouranis J, Regoutas S, Tsakiris S. Low serum biotinidase activity in children with valproic acid
monotherapy. Epilepsia. 2001;42(10):1359-1362.

18. Mock DM. Marginal biotin deficiency is common in normal human pregnancy and is highly teratogenic in mice. J Nutr. 2009;
139(1):154-157.

19. Zhang H, Osada K, Sone H, Furukawa Y. Biotin administration improves the impaired glucose tolerance of streptozotocin-induced
diabetic Wistar rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1997;43(3):271-280.

20. Maebashi M, Makino Y, Furukawa Y, Ohinata K, Kimura S, Sato T. Therapeutic evaluation of the effect of biotin on hyperglycemia
in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Biochem Nutr. 1993;14:211-218.
Referências
21. Baez-Saldana A, Zendejas-Ruiz I, Revilla-Monsalve C, et al. Effects of biotin on pyruvate carboxylase, acetyl-CoA carboxylase, propionyl-CoA
carboxylase, and markers for glucose and lipid homeostasis in type 2 diabetic patients and nondiabetic subjects. Am J Clin Nutr. 2004;79(2):238-243.

22. Revilla-Monsalve C, Zendejas-Ruiz I, Islas-Andrade S, et al. Biotin supplementation reduces plasma triacylglycerol and VLDL in type 2 diabetic
patients and in nondiabetic subjects with hypertriglyceridemia. Biomed Pharmacother. 2006;60(4):182-185.

23. Geohas J, Daly A, Juturu V, Finch M, Komorowski JR. Chromium picolinate and biotin combination reduces atherogenic index of plasma in patients
with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial. Am J Med Sci. 2007;333(3):145-153.

24. Albarracin C, Fuqua B, Geohas J, Juturu V, Finch MR, Komorowski JR. Combination of chromium and biotin improves coronary risk factors in
hypercholesterolemic type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blind randomized clinical trial. J Cardiometab Syndr. 2007;2(2):91-97.

25. Singer GM, Geohas J. The effect of chromium picolinate and biotin supplementation on glycemic control in poorly controlled patients with type 2
diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized trial. Diabetes Technol Ther. 2006;8(6):636-643.

26. Albarracin CA, Fuqua BC, Evans JL, Goldfine ID. Chromium picolinate and biotin combination improves glucose metabolism in treated,
uncontrolled overweight to obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(1):41-51.

27. Broadhurst CL, Domenico P. Clinical studies on chromium picolinate supplementation in diabetes mellitus--a review. Diabetes Technol Ther.
2006;8(6):677-687.

28. Coggeshall JC, Heggers JP, Robson MC, Baker H. Biotin status and plasma glucose levels in diabetics. Ann NY Acad Sci. 1985;447:389-392.

29. Romero-Navarro G, Cabrera-Valladares G, German MS, et al. Biotin regulation of pancreatic glucokinase and insulin in primary cultured rat islets
and in biotin-deficient rats. Endocrinology. 1999;140(10):4595-4600.

30. Floersheim GL. [Treatment of brittle fingernails with biotin]. Z Hautkr. 1989;64(1):41-48.
Referências
31. Hochman LG, Scher RK, Meyerson MS. Brittle nails: response to daily biotin supplementation. Cutis. 1993;51(4):303-
305. (PubMed)

32. Briggs DR, Wahlqvist ML. Food facts: the complete no-fads-plain-facts guide to healthy eating. Victoria, Australia:
Penguin Books; 1988.

33. Staggs CG, Sealey WM, McCabe BJ, Teague AM, Mock DM. Determination of the biotin content of select foods using
accurate and sensitive HPLC/avidin binding. J Food Compost Anal. 2004;17(6):767-776. (PubMed)

34. Said HM, Ortiz A, McCloud E, Dyer D, Moyer MP, Rubin S. Biotin uptake by human colonic epithelial NCM460 cells: a
carrier-mediated process shared with pantothenic acid. Am J Physiol. 1998;275(5 Pt 1):C1365-1371. (PubMed)

35. Koutsikos D, Agroyannis B, Tzanatos-Exarchou H. Biotin for diabetic peripheral neuropathy. Biomed Pharmacother.
1990;44(10):511-514. (PubMed)

36. Debourdeau PM, Djezzar S, Estival JL, Zammit CM, Richard RC, Castot AC. Life-threatening eosinophilic
pleuropericardial effusion related to vitamins B5 and H. Ann Pharmacother. 2001;35(4):424-426. (PubMed)

37. Zempleni J, Mock DM. Human peripheral blood mononuclear cells: ; Inhibition of biotin transport by reversible
competition with pantothenic acid is quantitatively minor. J Nutr Biochem. 1999;10(7):427-432. (PubMed)

38. Flodin N. Pharmacology of micronutrients. New York: Alan R. Liss, Inc.; 1988.

39. Camporeale G, Zempleni J. Biotin. In: Bowman BA, Russell RM, eds. Present Knowledge in Nutrition. 9th ed. Volume 1.
Washington, D.C.: ILSI Press; 2006:314-326.

40. Uncombable hair syndrome: observations on response to biotin and occurrence in siblings with ectodermal dysplasia
WB Shelley, ED Shelley in Journal of the American Academy of Dermatology 1 July 1985 (volume 13 issue 1 Pages 97-102)