Genética do Câncer

Colorretal
Conceitos
• O desenvolvimento do câncer resulta de mutações de um ou mais
genes controladores do ciclo celular, tanto do crescimento, quanto da
morte celular programada. Tais mutações iniciais podem ser de
caráter hereditário da linhagem germinativa.

• Após iniciado, o câncer progride com danos genéticos e acúmulo de

genes mutados, dando origem a várias sublinhagens com graus
variáveis de malignidade e havendo sobreposição.
Oncogenes
• Os oncogenes são alelos mutantes dos proto-oncogenes, que são
genes normais, codificadores de proteínas responsáveis pela
proliferação e sobrevivência celular. Esses propiciam a formação
cancerosa, por estimularem a proliferação ou inibirem a apoptose.
Genes Supressores de Tumor (TSGs)
• Enquanto as proteínas codificadas pelos oncogenes promovem o
câncer, os TSGs estão ligados à malignidade, por um mecanismo
diferente, pois quando são genes normais, são responsáveis por
regular diretamente o ciclo celular pela inibição tumoral ou do
crescimento, além de reparos de danos ao DNA e manutenção da
integridade genômica.
Genes Supressores de Tumor (TSGs)
• Controladores – Gatekeepers

• Os Controladores bloqueiam o crescimento tumoral por meio da

regulação das células nos pontos de checagem (portões) no ciclo
celular ou promovendo a apoptose. Mutações nesses tipos de TSGs
levam ao acúmulo celular desregulado.
Genes Supressores de Tumor (TSGs)
• Manutenção – Caretakers

• Os de Manutenção protegem a integridade genômica por meio da

produção de proteínas detectoras e reparadoras de mutação,
proteínas envolvidas na normalidade da disjunção cromossômica
durante a mitose e componentes da maquinaria apoptótica.
Principais TSGs e Oncogenes Associados ao
CCR
• RAS

• Mutações no gene RAS foram relatados em 40-50% de todos os

cânceres colorretais. A família RAS de oncogenes codifica proteínas
intracelulares da membrana plasmática que se ligam a nucleótidos de
Guanina e tem atividade de GTPase. Oncogenes RAS induzem à
proliferação celular, e acredita-se que esse seja um evento precoce na
génese do tumor colorretal.
Principais TSGs e Oncogenes Associados ao
CCR
• APC

• Normalmente age como um controlador da concentração de β-

catenina. A perda de função da mutação do gene APC é a mutação
mais comum no Câncer Colorretal. A Mutação em APC é ilustrado
pela condição autossômica dominante, Polipose Adenomatosa
Familiar (FAP), em que centenas de milhares de pólipos do cólon
adenomatosos desenvolvem-se, levando ao risco de quase 100% de
desenvolvimento de CCR em ausência de colectomia preventiva
Principais TSGs e Oncogenes Associados ao
CCR
• TP 53

• É um gene supressor de tumor conhecido como o "Guardião do

genoma" sendo comum sua mutação em cânceres sólidos. Localizado
no cromossomo 17, está presente em 50% dos CCR esporádicos, pois
facilita a carcinogênese.
 Gene Frequência de Mutação (%) Acometimento

Mutação da linha germinativa:

Polipose Adenomatosa Familiar;
Mutação somática: Inativação
APC (TSG) 85
encontrada em 85% dos casos
esporádicos de CCR.
Instabilidade Cromossômica.

A inativação pode coincidir com

TP53 (TSG) 35-55 transformação maligna de
adenomas.
Mutação em KRAS ocorre como um
evento precursor da evolução da
KRAS (Oncogene) 35-45
sequência adenoma-carcinoma:
Tumor primário e Metástases.
A mutação presente em >90% dos
tumores com instabilidade de
TGFBR2 (Oncogene e TSG) 25-30 microssatélites e 15% das
cânceres de cólon
com ​microssatélites estáveis.
 Mutações germinativas em
Polipose Juvenil Familiar, com um
SMAD4 (Oncogene e TSG) 10-35
risco de CCR 60% ao longo da 3ª e
4ª décadas.

Mutação da linha germinativa: CCR

sem polipose;
Silenciamento epigenético provoca
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
15-25 a perda da expressão da proteína
(Genes MMR - Reparo)
supressora tumoral MLH1.
Mutações genéticas MMR causam
instabilidade de microssatélites.

Mutação na linha germinativa com

PTEN (TSG) 10-15 10% de aumento do risco de CCR e
Instabilidade Cromossômica.

Associada à polipose hiperplásica,

BRAF (Oncogene) 8-12 com maior incidência em
adenomas serrilhados.
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