CENTRO UNIVERSITÁRIO UNA

CURSO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA FARMACODINÂMICA

ANTIPARKINSONIANOS
Doença de Parkinson (DP)
• A doença de Parkinson (DP) é a 2ª doença neurodegenerativa mais comum em
todo o mundo.
• Estima-se que aproximadamente 5 milhões de pessoas no mundo possuem DP.
• A idade média de início é de cerca de 60 anos, mas há casos de pacientes com seus
20 anos e até mais jovens.
• No mundo inteiro, ela atinge todos os grupos étnicos e classes socioeconômicas.
• Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 1% da
população mundial acima de 65 anos é afetada por ela.
Doença de Parkinson
“Enfermidade caracterizada pela presença de movimentos
tremulantes involuntários, diminuição da força muscular,
tendência à inclinação do tronco para frente e alteração da
marcha. Os sentidos e o intelecto são preservados.”
Um ensaio sobre a paralisia agitante
Manifestações clínicas
Sintomas motores Outros sintomas Sintomas não-motores
cardinais motores
Bradicinesia Micrografia (letras Anosmia (perda do olfato)
pequenas)
Tremor em repouso Hipomimia (ausencia Perturbações sensoriais
de expressão facial) Dor, por ex.
Rigidez Diminuição do piscar Alterações de humor
de olhos Depressão, por ex.
Instabilidade postural Hipofonia Perturbação do sono
Alteração da marcha Disfagia (dificuldade Distúrbios Autonômicos
de deglutição) Hipotensão ortostática
Congelamento Distúrbios gastrintestinais
Distúrbios genitourinários
Disfunção sexual

Comprometimento cognitivo
 Tremor
• Durante o repouso, principalmente em MMSS, MMII e mandíbula.
• Facilmente diferenciável de outras formas de tremor.
• Geralmente se inicia em um dos lados do corpo (unilateral), se desenvolve
acometendo o outro lado, frequentemente mantendo-se assimétrico.
Quadro clínico
• Rigidez muscular: plástica, com roda denteada.
• Bradicinesia: pobreza geral da movimentação, desaparecimento dos movimentos
automáticos ou acessórios, como o balançar dos braços durante a marcha, a
mímica facial ou gestual das mãos durante a fala, conferindo ao paciente, aspecto
estático, com fácies fixa, em máscara.
• Alterações posturais: encurvamento anterior gradual da coluna dorsal, semiflexão
dos MMSS e perturbação dos reflexos posturais.
• Alteração da marcha: “em bloco”, com pequenos passos.
• Fala: articulação dificultada e voz baixa, produzindo fala monótona e de menor
inteligibilidade.
Quadro clínico
• Escrita micrográfica: inicia com letras razoáveis e rapidamente o tamanho destas
vão diminuindo.
• Manifestações autonômicas: hipersalivação, seborreia facial frequente,
descamação acentuada da pele, dos cabelos, sobrancelhas, cílios e em torno do
nariz. Constipação intestinal, dificuldades urinárias, sexuais e alguns sinais de
insuficiência adrenérgica (hipotensão arterial ortostática).
• O não tratamento do paciente implica em progressão da doença que em cerca de
5 a 10 anos leva a um estado acinético rígido em que o paciente se torna incapaz
de cuidar de si mesmo.
• A morte resulta de complicações de imobilidade, incluindo pneumonia por
aspiração ou embolia pulmonar.
Vias
dopaminérgicas
 Fisiopatologia
(1) Degeneração de neurônios dopaminérgicos na substância negra, reduzindo a dopamina
estriatal e (2) presença de inclusões proteicas intracitoplasmáticas conhecidas como corpos
de Lewy que contêm principalmente a proteína alfa sinucleína.
Fisiopatologia
• Inclusões intraneuronais formados por alfa sinucleína e outras proteínas,
identificados em várias regiões do SNC, do tronco cerebral ao córtex.
Fisiopatologia
• Outras regiões afetadas:
• neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert;
• neurônios adrenérgicos do locus ceruleus;
• neurônios serotoninérgicos nos núcleos da rafe;
• neurônios do sistema olfatório, hemisférios cerebrais, medula espinhal e sistema
nervoso autônomo periférico.
Fisiopatologia
• A habilidade em produzir movimento depende de um circuito motor complexo
que envolve a substância negra, os gânglios da base, tálamo e o córtex cerebelar.

• Dopamina é o principal neurotransmissor desse circuito.

• Sintomas aparecem quando a substância negra já perdeu 60% dos neurônios

dopaminérgicos e o conteúdo de dopamina é 80% inferior ao normal.
Fisiopatologia
• Gânglios da base: regulam o movimento voluntário
• componentes: substância negra, estriado, globo pálido e núcleo subtalâmico

• Substância negra: compacta e reticulada.

• Projeções neuronais da SN compacta ao estriado - via nigroestriatal.
• O estriado transmite sinais para o SN reticulata, através das vias da dopamina 1 (D1) e da
dopamina 2 (D2)

• Ativação do receptor D1  estimulação dos neurônios GABAérgicos

• Ativação do receptor D2  inibição dos neurônios GABAérgicos.
Fisiopatologia
Etiologia
• Os achados patológicos revelam uma correlação entre a extensão da perda de
dopamina nigroestriatal e a gravidade de determinadas características motoras da
DP.

• O envelhecimento, a constituição genética e os fatores ambientais provavelmente

aumentam o risco de um indivíduo para a DP.

• Polimorfismos genéticos também modificam o risco de um indivíduo para DP.

• Cerca de 10 a 15% dos casos são de origem familiar.

Diagnóstico
• Diagnóstico pode ser feito com um alto nível de confiança quando há:
• bradicinesia com tremor e/ou rigidez em repouso;
• assimetria proeminente;
• uma resposta positiva ao medicamento com ação dopaminérgica.

• Excluir outras condições:

• parkinsonismo induzido por medicamento;
• tremor essencial;
• degeneração ganglionar corticobasal;
• atrofia de sistema múltiplo; e
• paralisia supranuclear progressiva.
Tratamento
• Objetivo inicial do tratamento da DP: reduzir a progressão dos sintomas.
• Melhora funcional com um mínimo de efeitos adversos e sem aparecimento de
complicações futuras.
• Preservação da função e da capacidade de realizar atividades diárias.
• Melhoria da mobilidade.
• Minimização de efeitos adversos e complicações do tratamento.
• Melhoria de recursos não motores: prejuízo cognitivo, depressão e distúrbios do
sono.
Tratamento
• Anticolinérgicos: biperideno ,triexifenidil
• Antiglutamatérgicos: amantadina
• Inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B): selegilina
• Levodopa normal ou de liberação controlada (associados com inibidor da
dopadescarboxilase: carbidopa ou benserazida)
• Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT): tolcapona e entacapona
• Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina, pergolida, pramiprexol, cabergolida
Agonistas da dopamina
• Agonistas derivados do ergot – bromocriptina, pergolida e cabergolina
• Agonistas não derivados do ergot – pramipexol
• Substituem a dopamina
• estimulam diretamente os receptores do estriado, maior duração.
Agonistas da dopamina
• Indicação:
• Pacientes mais jovens com DP leve a moderada.

• Efetividade:
• Controle de sinais e sintomas

• Segurança:
• Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, confusão, alucinações (3x - Ldopa), tonturas,
edema de membros inferiores, hipotensão postural, sedação e sonhos vívidos.
• Os eventos raros incluem comportamentos compulsivos, psicose, ataques de sono e fibrose
pulmonar (derivados do ergot)
• Avaliar ajuste de dose de pramipexol para doença renal

• Conveniência:
• Posologia, custo, disponibilidade
Inibidores da MAO-B
• Indicação:
• Útil no tratamento precoce
• Selegilina (inibição irreversível da MAO-B)
• 5 mg 2x/dia
• Estende os efeitos de levodopa

• Efetividade: controle de sinais e sintomas

• Segurança: insônia, alucinações, hipotensão ortostática e nervosismo.
• Simpaticomiméticos (efedrina, fenilefrina) - hipertensão

• Conveniência:
• Evitar a administração no final da tarde ou noite para minimizar a insônia.
Levodopa
• Precursor da dopamina
• Fármaco mais eficaz para o tratamento de DP.
• Levodopa atravessa a barreira hematoencefálica
• Mas não dopamina, carbidopa e benserazida.
Levodopa
• Administração por via oral.

• Rapidamente descarboxilada pela AADC no TGI.

• Redução da L-dopa que alcança o SNC
• Aumento de reações adversas.

• Administração com carbidopa  inibição periférica da AADC.

Levodopa
Indicação:
• Dose inicial de manutenção: 300 mg /dia em doses divididas
• Carbidopa, cerca de 75 mg/dia
• Dose de manutenção média: 300 - 2000 mg
• Não existe uma dose diária máxima
• Meia-vida: 1 - 1,5 h
• Com a adição de um inibidor da COMT: 2 a 2,5 h

• Sinemet: Levodopa + Carbidopa (10/100; 25/100; 25/250mg)

• Prolopa: Levodopa + Benserazida (25/100; 50/200mg)
• Prolopa Hbs: Levodopa+ benserazida (100/25 mg)
Levodopa
• Efetividade:
• Controle de sinais e sintomas
• Aminoácidos da dieta podem interferir na biodisponibilidade da L-dopa.

• Segurança:
• Náuseas/vômitos, sonolência, hipotensão postural
• Longo prazo: flutuações motoras, congelamento e discinesias (10%)
• Discinesias: pico dos níveis de dopamina do estriado.
• Flutuações on/off: redução abrupta dos níveis

• Conveniência: Posologia, prevenção de interações, custo, disponibilidade da

combinação, forma farmacêutica.
Inibidores da COMT
• Indicação:
• Para pacientes que estão experimentando flutuações motoras com L-dopa.
• Tolcapona - 100 a 200 mg 3x/dia.
• Entacapona, 200 mg a cada dose de L-dopa, até máximo de 8x/dia.
• Primeira escolha.

• Efetividade:
• Melhora no controle das flutuações motoras
• Inibidores específicas e reversíveis da COMT
• Prolongam o efeito de cada dose de L-dopa e reduzem a conversão periférica de L-dopa
em dopamina.
Inibidores da COMT
• Segurança:
• Tolcapone: hepatotoxicidade fatal
• Monitoramento de teste de função hepática é necessária
• De 2-4 semanas nos primeiros 6 meses
• Dose de L-dopa deve ser reduzida em 30-50% ao introduzir Tolcapone
• Entacapona: mais seguro, diarreia

• Conveniência: disponibilidade, não entendimento, esquecimento, preço, não

possibilidade de administração. Formulações combinadas.
Anticolinérgicos
• Indicação: Mais utilizados por pacientes jovens devido a tolerância
• Não são 1ª linha - efetividade e segurança piores
• Útil em quadros intensos de tremor
• Opções terapêuticas:
• Biperideno
• Triexifenidil

• Efetividade: Diminuição de atividade colinérgica estriatal

• Bloqueio de receptores muscarínicos: correção da hiperatividade colinérgica que ocorre com a
depleção da dopamina.
• Segurança:
• visão turva, confusão, constipação, boca seca, dificuldade de memória, sedação, e
retenção urinária.
• esses medicamentos devem ser introduzidos com uma dose baixa e escalonados
lentamente para minimizar os efeitos adversos.
Antiglutamatérgicos
• Indicação:
• Útil para suprimir a discinesia induzida por L-dopa.
• Amantadina
• Dose inicial 100mg/dia.
• Dose de manutenção: 200 a 300mg/dia.
• Efetividade:
• Bloqueia receptores de glutamato tipo NMDA e pode potencializar a função dopaminérgica ao
influenciar a síntese, a liberação ou a recaptação de dopamina.
• Benefício sintomático modesto.

• Segurança:
• confusão (principalmente em idosos), manchas avermelhadas na pele, tonturas, xerostomia, e
alucinações.
• necessidade de ajuste de dose se redução da TFG.

• Conveniência:
• disponibilidade, não entendimento, esquecimento, preço, não possibilidade de administração.
Complicações motoras comuns e manejo
• FLUTUAÇÕES MOTORAS
Aumentar a frequência das doses de Levodopa, adicionar inibidor da COMT ou MAO-B.
• ATRASO OU NÃO RESPOSTA ON
Administrar L-dopa com o estômago vazio, usar L-dopa de liberação prolongada.
• CONGELAMENTO
Aumentar a dose de L-dopa, adicionar um agonista de dopamina ou inibidor de MAO-B;
Fisioterapia, juntamente com dispositivos de apoio para andar.
• DISCINESIA
Fornecer doses menores de L-dopa, reduzir a dose de agonista da dopamina, adicionar
Amantadina.
Monitoramento
• Monitorizar os tempos de administração do medicamento. Educar o paciente que o
medicamento de liberação imediata de L-dopa é absorvida melhor com o estômago
vazio, mas pode ser tomado com alimentos para minimizar náuseas.
• Monitorar para assegurar a compreensão do regime terapêutico prescrito.
• Monitorizar os efeitos dose dependente, incluindo a presença de discinesias, tonturas,
náuseas, hipotensão ortostática ou alucinações visuais.
• Monitorar o envolvimento do cuidador para a detecção precoce de comportamentos
anormais: discinesias, quedas, alucinações, impulsividade, problemas de memória,
alterações de humor e distúrbios do sono.
• Monitorar a não-adesão e, se presente, perguntar por possíveis razões (por exemplo,
conveniência de dosagem, questões financeiras e efeitos adversos) e oferecer sugestões.
• Monitorizar a presença de fármacos que possam exacerbar os sintomas não motores. Ex:
agente anticolinérgico está causando confusão ou comprometimento cognitivo.
Referências
• DIPIRO, J. T. et al. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach 10 ed, 2017.
• GOODMAN & GILMAN. Manual de farmacologia e terapêutica. BRUNTON, L. L. et al
(Edt.). Porto Alegre: AMGH, 2010.