Toxicologia de contaminantes químicos

Claudia Regina dos Santos

crs@usp.br

O que você entende por Toxicologia?

Quais são possíveis causas de intoxicação no

ambiente de trabalho?
 INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA

Objeto de Estudo
 Toxicologia

Substância química - Organismo vivo

Conceitos
 Agente tóxico, toxicante, xenobiótico

Produz efeito nocivo

 Toxicidade

Potencial de produzir efeito

 Intoxicação

Sinais e sintomas
TOXICOLOGIA

AGENTE TÓXICO

ORGANISMO

EFEITO
 TOXICOLOGIA
CIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR

Bioquímica Histopatologia
Fisiologia Patologia
Toxicologia Outras...

Ecologia Epidemiologia
Biologia Químicas
 História da Toxicologia
Idade Antiga

 Egito - Idéia divina de veneno

Ebers papirus (1500aC)

 Grécia - Idéia Médica Legal

Sócrates (470-399)
Hipócrates (400aC)
Theophrastus (Pai da Farmácia)

 Roma - Idéia Criminal, Política

Midrídates - Combate individual
Lex Cornelia (82aC) - Lei
 História da Toxicologia
Idade Média

 Homicídios
Maimonídes (1135-1204)
Venenos e seus antídotos (1198)

 Itália - Apogeu dos envenenamentos

Cosméticos a base de arsênio

 França
Teste em crianças
Punição envenenadores profissionais (Luis XIV)
 História da Toxicologia
Idade Média

Renascença
Paracelsus (1493-1541)
Idade médica científica
Experimentação
Propriedades terapêuticas e tóxicas
Relação com a dose

 Revolução industrial (1775)

Sinais iniciais de Doenças Ocupacionais
 História da Toxicologia
Idade Moderna / Contemporânea

Fase Científica
Orfila (1787-1853)
Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)
Toxicologia forense

 Análises Toxicológicas
 Estudos de mecanismos de ação
 Novos tóxicos e antídotos

Após a Segunda Guerra Mundial

 Desenvolvimento extraordinário
Finalidades
 Avaliação de risco;

 Medidas de segurança;

 Prevenção

Áreas
 Alimentos - aditivos e contaminantes

 Ambiental - macroambiente

 Medicamentos

 Social - drogas de abuso

 Ocupacional - ambiente de trabalho

Agentes causadores de doenças ocupacionais

 Físicos

 Biológicos

 Ergonômicos

 QUÍMICOS
 Agentes Químicos
Portaria 25 (alterou NR-9)
“Substâncias, compostos ou produtos que
possam penetrar no organismo pela via
respiratória, nas formas de poeiras, fumos,
névoas, neblinas, gases ou vapores, ou que
pela natureza da atividade da exposição,
possam ter contato ou serem absorvidos pelo
organismo através da pele ou por ingestão”
“NÃO EXISTE SUBSTÂNCIA QUÍMICA INÓCUA.
EXISTEM MANEIRAS SEGURAS DE
UTILIZÁ-LAS, DENTRO DE CERTAS CONDIÇÕES
DE EXPOSIÇÃO.”
Contaminantes atmosféricos
Estado físico
 Gases e vapores
 Poeiras, fumos, fumaças e névoas

Aerosóis

 Dispersão no estado gasoso, fase dispersa de partículas

líquidas ou sólidas
 Atenção para TEMPO DE PERMANÊNCIA

ORIGEM
 Dispersão - desintegração mecânica
 Condensação
Classificação dos aerosóis
Poeiras
diâmetro maior que 1(até
desintegração mecânica;
manuseio nos processos industriais.

Fumos
diâmetro menor que 1
a partir de reações de condensação, combustão,
sublimação ou reações químicas;
partícula formada é diferente do material de
origem.
Fumaças
diâmetro menor que 1
combustão incompleta.

Névoas
diâmetro entre 0,1 e 100
condensação de partículas líquidas.
Fases da intoxicação
I. Exposição
Dose
Via de administração
Tempo e freqüência
Características físico-químicas
Susceptibilidade individual

II. Toxicocinética

III. Toxicodinâmica

IV. Clínica
CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃO
Aparecimento e intensidade da intoxicação

Dose - relação direta

Via de administração - diferenças na absorção

Tempo e freqüência das exposição

Benzeno - curto prazo - neurotóxico
longo prazo - mielotóxico

Características físico-químicas
Lipossolubilidade,
Volatilidade,
Tamanho das partículas
Susceptibilidade individual
 Idade - idosos e crianças

 Sexo - hormônios

 Estado nutricional – obesos, deficientes em proteínas

 Características genéticas

 Patologias - nefropatias e hepatopatias

 Hábitos - fumar e ingerir bebidas alcoólicas

 Uso de medicamentos
Cronicamente
Esporadicamente
Medicamentos
Uso esporádico
Antiácidos a base de alumínio Al urinário
Complexos vitamínicos
Analgésicos a base de fenil salicilatos

Uso crônico
Indução e inibição de biotransformação
 Vias de introdução

 Via digestiva (oral ou gastrointestinal)

 Via cutânea
 Via pulmonar (ou respiratória)
 Via parenteral
 Via Ocular
Via Digestiva
Instestino / microvilosidades
 Via Cutânea
Contato com o agente tóxico
Ação local (irritação queimadura)
Penetrar (ação sistêmica)
Fatores que condicionam a penetração do agente na pele
 Ligados ao agente
Solubilidade, grau de ionização, peso molecular, volatilidade e
viscosidade

 Ligados ao indivíduo
Região e integridade da pele, vascularização e pilosidade local

 Ligados às condições de trabalho

Duração e tipo de exposição, umidade e temperatura local

Exemplos:
 n-hexano - neuropatia periférica
 tetracloreto de carbono - dano hepático
Via pulmonar
Contato com o agente tóxico
 Retenção no aparelho respiratório
 (ação local)
 Absorção (ação em diferentes sítios de ação)
Fatores que facilitam a absorção
 Estado físico das substâncias (gases e vapores)
 Volume considerável de ar inalado (5-6L/min)
 Elevada vascularização

“ELKINS” comparou pulmões - bombas captadoras

Vias áereas superiores
 Vias de passagem
Partículas
 diâmetro, forma, número, densidade, composição e carga elétrica
 partículas de aproximadamente 1
 partículas grandes

Gases e vapores
 Retenção (total e parcial) - solubilidade
 Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o

RETENÇÃO E ABSORÇÃO NÃO SÃO

SINÔNIMOS DE PROTEÇÃO
Alvéolos pulmonares
 Comportamento da substância - características físico-
químicas

Partículas
 Tamanho e superfície - pneumoconioses

 Densidade (ex: amianto e metais)

 Outros fatores – Velocidade e intensidade de respiração

Atividade física
Temperatura
Destino das partículas

 Passagem do alvéolo para o sangue (1-3)

 Remoção até os brônquios
 Fagocitose
 Passagem para o sistema linfático
 Retenção nos alvéolos - pneumoconioses
Gases e vapores nos alvéolos
Alvéolo há o equilíbrio entre duas fases
 Fase gasosa - ar alveolar
 Fase líquida - sangue

Absorção e eliminação a favor do gradiente

Sangue composto por 3/4 de água

 Excelente solvente para compostos hidrossolúveis

 Pouco solúveis - FLUXO LIMITADO

 Muito solúveis - VENTILAÇÃO LIMITADA

TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO

Passagem da substância para a circulação sanguínea

Barreiras biológicas - membranas celulares
Fatores interferentes no transporte das membranas
 Solubilidade da substância

 Coeficiente de partição óleo/água

 Grau de ionização

 Tamanho

 Carga elétrica

 Estrutura da membrana

Mecanismos de transporte
 Transporte passivo
Difusão passiva e filtração

 Não requer energia

 Mais frequentemente substâncias lipossolúveis
 Compostos hidrossolúveis passam pelos poros

Difusão depende
 Solubilidade em lipídeos
 Da forma não ionizada das substâncias
Fatores que interferem na lipossolubilidade

Ácidos e bases forma ionizada e não ionizada

 Constante de dissociação (pKa)
 Constante de ionização é o pH do meio

Se pH da solução = pKa da substância, então

50% está na forma ionizada e 50% na não ionizada

O pKa não indica se uma substância é ácida ou básica

 Grau de ionização depende

pKa da substância
pH do meio
EQUAÇÃO
HENDERSON-HASSELBACH

Para ácidos pKa - pH = log NI

I

Para bases pKa - pH = log I

NI
 Exemplo da aplicação do cálculo
Verificar onde o Ácido Salicílico, cujo pKa é 3, é melhor absorvido, no estômago
pH = 2, ou no intestino pH = 6.
No estômago pH = 2
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 2 = log (NI / I)
1 = log (NI / I)
10 = (NI / I)

No intestino pH = 6
pKa - pH = log (NI / I)
3 - 6 = log (NI / I)
-3 = log (NI / I)
1000 = (I / NI)
 EXERCÍCIO

Uma substância X de pKa 2,0 (ácida) e outra

substância Y de pKa 5,0 (básica), estão presentes no
ambiente e serão hipoteticamente veiculadas aos
trabalhadores. Aplicando a equação de Henderson-
Hasselbach, para cada substância, explique onde
haverá preferencialmente absorção considerando os
seguintes compartimentos orgânicos:

Estômago pH=1,0
Intestino pH=6,0
Resolução do exercício
X pKa – pH = log (NI/I) Y pKa – pH = log (I/NI)

 Estômago pH=1
2,0 – 1,0 = log (NI/I) 5,0 – 1,0 = log (I/NI)
1,0 = log (NI/I) 4,0 = log (I/NI)
10 = NI/I 10000 = I/NI

 Intestino pH=6
2,0 – 6,0 = log (NI/I) 5,0 – 6,0 = log (I/NI)
- 4,0 = log (NI/I) -1,0 = log (I/NI)
10000 = I/NI 10 = NI/I
 Transporte especializado
(substâncias insolúveis nos lipídeos ou grandes)
Transporte ativo
 Contra o gradiente de concentração
 Depende de carreadores
 Há consumo de energia

Características do Transporte Ativo

 Seletividade
 Natureza química do transportador
 Natureza das enzimas
 Saturabilidade do transportador
 Difusão Facilitada

 Requer proteína carreadora

 Podem ser inibidas
 Ocorre a favor do gradiente de concentração
 Não há gasto de energia
 Pinocitose e fagocitose
 Remoção de material particulado dos alvéolos

 Remoção de substâncias tóxicas do sangue

Distribuição
 Fluxo sanguíneo

 Facilidade da substância atravessar a rede capilar

 Molécula pequenas, hidrossolúveis e íons - canais aquosos e

poros

 Moléculas lipossolúveis – membranas

 Moléculas hidrossolúveis e íons maiores - mecanismos especiais

de transporte
Distribuição cont.

 Distribuição restrita ou total

 Acúmulo de substâncias
Sítio de ação
Outros tecidos

 Fração livre - Efeito Tóxico

Volume de distribuição

Conceito

“Volume hipotético de fluido necessário para

dissolver a quantidade total do agente na
mesma concentração daquela encontrada no
sangue”
Volume de distribuição
 Extensão da distribuição

 Relação dependente
Concentração sanguínea - volume de distribuição

 Proteínas plasmáticas

 Grande Volume de distribuição

Várias partes do organismo

 Pequeno Volume de distribuição

Substância no plasma
Armazenamento

 Órgãos ou tecidos a fins

 Órgãos alvo

 Locais de armazenamento - proteção

 Há o equilíbrio
Substância armazenada - fração livre no plasma

 Armazenamento pode aumentar t1/2

t1/2 ou meia vida

Conceito

“Tempo necessário para reduzir a

concentração plasmática do agente à
metade”
Locais de armazenamento

 Proteínas plasmáticas
Albumina
1 Globulina
Ceruloplasmina
 lipoproteínas

 Fígado e rins
Eliminação de agentes do organismo

 Tecido Adiposo
Glândulas endócrinas, nervos (bainha de mielina)
Locais de armazenamento cont.

 Ossos
Afinidade com minerais

 Cabelos e unhas
Afinidade em se conjugar com grupos -SH da queratina
Outras formas de proteção
Barreira hemato-encefálica
Menos permeável
Passagem do agente livre
Não está completamente desenvolvida em recém-nascidos
Ex: organoclorados, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono

Barreira placentária
Transporte de xenobióticos por difusão passiva
Não ionizadas e com elevada solubilidade, atigem mais rapidamente o equilíbrio

Redistribuição de agentes tóxicos

 Passagem do sítio de ação para o local de armazenamento
Ex:. Redistribuição do chumbo
 Biotransformação
 Reações que facilitam a excreção renal

Principais locais
 Fígado
 Pulmões, intestino, sistema nervoso central e plasma

Fases da biotransformação

 Pré-sintética
Reações de oxidação, redução ou hidrólise
Aumentam hidrossolubilidade
Adicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH2,-COOH)
 Sintética
Formação de novas substâncias

Ex:. Tolueno Ácido benzóico (62%)

glicina

Benzoilglicuronídeo Ácido Hipúrico

 É possível destoxificar ou biotoxificar
Principais reações:

Ativação
Paration Paraoxon b-nitrofenol
Codeína Morfina

Inativação
Com intermediários
Fenobarbital r-hidroxifenob. o-hidroxifenobarbital
Sem intermediários
Sulfanilamida N’acetilsulfanilamida
Excreção
 Via de excreção depende de propriedades físico-químicas

Principais vias

 Via Renal
Filtração glomerular passiva

Difusão tubular passiva

Secreção tubular ativa

Reabsorção tubular (hidrossolubilidade e forma não ionizada)

Excreção Benzeno e Tolueno
Benzeno Alta lipossolubilidade Tolueno
Absorção
Oxidação Oxidação

Fenol Ácido benzóico

Conjugação Conjugação
UDPGA Gilicina

Glicuronídeo Alta hidrossolubilidade Ácido Hipúrico

Eliminação
pKa = 3,4 (urina) pKa = 3,8
(NI) = 0,1% (NI) = 0,25%
(I) = 99,9% (I) = 99,75%
 Via pulmonar

Gases, vapores e partículas

Difusão simples
Intensidade da ventilação pulmonar
Solubilidade plasmática
Tensão de vapor
Diferença na eliminação de gases e vapores sob forma
inalterada
Anilina = 1%
Sulfeto de Carbono = 10%
Tolueno = 18%
Benzeno = 40%
Clorofórmio = 90%
Tetracloreto de Carbono = 98%
 Suor e Saliva
Difusão passiva

Saliva - eliminação incompleta

Ex:. Estricnina, álcool etílico, atropina

 Leite
Mãe - recém nascido
Leite de animais
 Fezes

Substâncias pouco absorvidas pelo TGI

Substâncias hidrosolúveis
Substâncias lipossolúveis - ciclo entero-hepático
Substâncias excretadas pelo TGI