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The Nobel Prize in Physiology and Medicine 2011 Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann, Ralph M. Steinman
Ralph M. Steinman, The Father of Dendritic cells
NOVOS ALVOS TERAPUTICOS NO TRATAMENTO DE DOENAS IMUNES: PAPEL DOS RECETORES TOLL-LIKE
Descrio Geral
INTRODUO
SISTEMA IMUNE INATO TLRs COMO SENSORES IMPORTANTES NA RESPOSTA IMUNE SISTEMA IMUNE ADQUIRIDO Doenas Oncolgicas Doenas Autoimunes
Ateroesclerose Esclerose Mltipla Lupus Sistmico Eritematoso Diabetes do Tipo I Artrite Reumatoide
Alergia e Asma
Sistema Imune
Doenas Humanas
Video TLRs
DOENAS IMUNES
TLRs NA ONCOLOGIA
TLRs ENVOLVIDOS: TLR 1 TLR 2
TLR 3
TLR 4 TLR 7
TLR 8
TLR 9
Principal causa de doenas cardiovasculares 20% de mortalidade Deposio de + lpidos Doena autoimune
Modificao Multifsica
1
colestero l
Leuccitos aderem ao endotlio Citocinas secretadas podem ativar macrfagos residentes, clulas endoteliais, e clulas do musculo liso vascular, que participam ativamente na imunidade celular e contribuem para a inflamao local
Gerao de uma placa e eventualmente formao de uma placa instvel ou mesmo a rutura da placa Libertao de muitos estmulos proinflamatorios, incluindo
cidos Gordos
Duplo knockout ApoE/TLR4 Duplo knock-out LDLr/TLR2 TLR 2, 4
FATORES GENETICOS
Gene TLR4 mutao D299G
Aterosclerose
Doena crnica desmielinizante do sistema nervoso central (SNC)Clul Clul a a T ClulT Mediada por aT
Fatores ambientais
Fatores genticos DAMPs endgenos PAMPs exgenos
Infees virais e bacterianas podem desencadear e agravar EAE Estudos sobre o papel dos TLRs e MyD88
Clul aT
DC
Wild-type Knockout TLR2 -/[IL6, IL12 e Ou IL17] Knockout TLR6 -/Citocinas proinflamatoria s TLR2 dimeriza com Resistncia a TLR 1 ou 6 EAE Heterodimer os funcionais
DC
IL-6, IL-23
Th1 7
so na
EAE Agravad a
OU
EAE Severa
PREVENO DA EAE
As clulas Treg so cruciais na manuteno Expanso das Treg da homeostasia do Tre (ambas Treg CD8+ e sistema imune e tem Tre g Tre CD4+) mostrado regulao g Tre g Tre cruzada da funo de g g outras subpopulaes de clulas T. De facto, a resposta da Tr1 tem-se mostrado reduzida em pacientes com MS, com decrscimo associado IL10. As clulas Treg acumuladas no Inibe a sistema nervoso central recupera durante a fase de recuperao o e a sua depleo tem mostrado inibir a recuperao.
Associado a IL-10
Deple o
Caracterizao da doena
Pequena
Importante
Desenvolvimen to da Doena
Anti-dsDNA
Anti-dsDNA
Anti-dsDNA SL E Mortalidad e
Auto-anticorpos anti-RNP
Efeito Protetor
Resposta Th1
inclui
Clulas T CD8+ Clulas do sistema imune inato
Manifestao clinica
Moncitos,
Vrus kilham
O TLR9 poder tambm estar envolvido Fatores virais podero ser importantes na induo de clulas T CD8+ autoreactivas e em clulas T especificas para autoantignios das clulas do pancreas
Activao TLR9 Manifestao clinica de TDI Ativao: Clulas do pncreas & mDCs
Fatores virais podero ser importantes para a induo de clulas T CD8+ autoreactivas e clulas T especificas para antignios de clulas do pncreas.
Afeta 1% da populao adulta Causa desconhecida & Prognstico reservado Quebra da Tolerncia Imunolgica Artropatia inflamatria crnica progressiva associada a dano articular
Inflamao Hiperplasia Destruio
sinovial
Susceptibilidade conferida por alelos que codificam motivos comuns (QKRAA) na regio HLA-DRB1
para
(human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 molecules that present the shared epitope)
Reviewed by PETER K. GREGERSEN, JACK SILVER, and ROBERT J. WINCHESTER, April 9, 1987
Estudo experimental
Wistar rat
BALB/c Mouse
C57BL/6N Mouse
Lewis Rat
C3H/HeN Mouse
http://www.criver.com/en-US/Pages/home.aspx
Nveis de citocinas
Nveis de citocinas mantm-se
TLR 3, 7, 8 e 9
Citalopram e Fluoxetine
TLR signaling
Citocinas inflamatrias, como TNF e IL6
Hiptese Higinica
IgE IL-4
TH-2
IL-4 IL-5 IL-6 IL-5 IL-9
Eosinfilos
GM CSF; TNF Selectinas Integrinas Molculas de Adeso IL-8 ; IL-9 Enzimas Proteolticas
2011
Correia-de-Sousa et al. BMC Public Health 2011, 11:347
ALERGENOS
Composto
AVE0675
TLR 4
Agonista (pre-clinico
NI0101
TLR 9
TLR9 CpG oligonucleotide; Agonista, fase I
TLR 8 Asma
TLR8 ssRNA agonista; fase I
TLR7
TLR7 pequena molecula agonista; fase I
AZD8848
TLR 9 TLR9
CpG oligonucleotide agonist; preclinical
Concluso
Questes
OBRIGADA QUESTION PELA S? ATENO!