Mitocndria II

OBJETIVO
Ao nal desta aula, voc dever ser capaz de: Associar a estrutura e composio das membranas e compartimentos mitocondriais ao seu funcionamento.

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Pr-requisitos
Todo o contedo de Bioqumica I. Compartimentos endocticos. Caractersticas de uidez e permeabilidade das membranas biolgicas.

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a u l a

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Biologia Celular I | Mitocndria II INTRODUO

Agora que voc j conhece melhor a ultra-estrutura das mitocndrias, vamos rever um pouco do seu funcionamento, que voc j estudou em Bioqumica, para que melhor possamos correlacionar estrutura e funo. A principal funo das mitocndrias produzir ATP, e elas fazem isso com o melhor rendimento possvel. Para isso, precisam obter a energia necessria para fazer a ligao ADP + Pi, que muito grande. O mecanismo que deu certo evolutivamente e est presente, em sua essncia, em todos os eucariotos aerbicos o da obteno dessa energia em etapas. Em cada uma, a energia obtida armazenada em compostos temporrios, como NADH.H+ e FADH2, ou em gradientes de concentrao, at que possa atingir os nveis energticos necessrios para fazer a ligao. O que vamos estudar nesta aula o aspecto geral dessas etapas, sem detalhar reaes qumicas nem nomes de molculas, a no ser as inevitveis, porque isso um assunto que voc est aprendendo em Bioqumica. Em contrapartida, preocupa-nos mostrar em que locais as reaes ocorrem e o quanto elas so dependentes do arranjo estrutural desses locais.

DE ONDE VEM A ENERGIA? OS COMBUSTVEIS CELULARES

Para conseguir fazer a ligao ADP + Pi, a clula precisa quebrar outras ligaes qumicas. Vrias ligaes carbono-carbono so quebradas at conseguir a energia para formar ATP. As ligaes carbono-carbono esto presentes em abundncia nos compostos orgnicos e, assim, uma clula pode escolher as ligaes que vai quebrar. Claro que ela preserva sua prpria estrutura, do mesmo modo que ningum escolheria obter calor numa lareira queimando as prprias cadeiras da sala, a no ser que no houvesse alternativa. Numa clula, mais ou menos assim: ela s quebra suas protenas, lipdeos e acares estruturais se no houver alternativa. O combustvel preferencial a glicose, que ca armazenada no prprio citoplasma das clulas. Para armazenamento, as molculas de glicose formam polmeros: o amido, no caso das clulas vegetais, e o glicognio, nas clulas animais, fungos e alguns protozorios. O glicognio um polmero organizadssimo, no qual as molculas de glicose cam empacotadas junto com as enzimas que vo quebrar o polmero quando for necessrio (Figura 27.1).

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Figura 27.1: Micrograa e esquema de um grnulo de glicognio, que tem o polmero de glicose no meio e enzimas na periferia.

Algumas clulas tm maior capacidade de armazenar glicognio; entre elas, destacam-se os hepatcitos. Mas o glicognio armazenado no a nica fonte de glicose. Alis, a clula s comea a quebrar o polmero se no houver glicose disponvel na circulao sangnea, vinda diretamente da alimentao. Se houver, o metabolismo celular usa preferencialmente a glicose livre que entrou por transporte passivo do tipo uniporte ou difuso facilitada pelo simporte com Na+ (veja Aula 10). Quando a clula absorve mais glicose do que ela precisa naquele momento, o excedente incorporado no polmero de glicognio. Mas isso tem limite! Se um animal ingere glicose demais (s o homem faz isso!), ela ser convertida em gordura pelo metabolismo do fgado. Infelizmente, o contrrio no verdade, o metabolismo animal no consegue converter gordura em quantidades signicativas de glicose (a gliconeognese a partir de gorduras uma habilidade especial das sementes). Se a glicose circulante atingir nveis muito baixos, um hormnio o glucagon se encarrega de mobilizar outro substrato energtico: as gorduras armazenadas. S que esse estoque energtico no est em cada clula, e sim em clulas especiais de armazenamento, os adipcitos. Os adipcitos so clulas do tecido conjuntivo dotadas de algumas caractersticas especiais: possuem receptores especcos para reconhecer os hormnios que indicam quando armazenar e quando disponibilizar as gorduras e um citoesqueleto adequado para acomodar grandes depsitos de gordura: lamentos intermedirios constitudos por vimentina que formam uma espcie de gaiola que impede que as gotculas de gordura
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Biologia Celular I | Mitocndria II quem se chocando com as organelas, pressionando-as (Figura 27.2). Quando o adipcito est muito cheio de gordura, seu ncleo ca deslocado para a periferia da clula.

(a)

Figura 27.2: Os a d i p c i t o s se diferenciam a partir de um fibroblasto precursor (a), pela acumulao de gordura, em gotculas que vo se agrupando e chegam a empurrar o ncleo. Com a mobilizao da gordura pelo metabolismo, o depsito vai se reduzindo e o adipcito diminui de tamanho, mas dicilmente volta a ser um broblasto. Em b, o depsito de gordura no citoplasma (b) de um adipcito.

Quando estimulado pelo hormnio glucagon, o adipcito coloca em circulao partculas de lipoprotena de baixa densidade (LDL). As LDL (formadas por uma protena associada a triglicerdeos, colesterol e fosfolipdeos) transportam molculas hidrofbicas pela corrente sangnea de maneira adequada (reveja a Figura 20.5). Uma vez na corrente sangnea, as partculas de LDL sero distribudas para todas as clulas, que podero endocit-las com a ajuda do receptor de LDL, como vimos na Aula 20. Depois de percorrer a via endoctica e chegar aos lisossomos, as partculas sero digeridas e as molculas formadoras sero transportadas para o citoplasma, estando, assim, disponveis para serem usadas em reaes de sntese de outras molculas que a clula precisar ou no metabolismo energtico. Algumas clulas tm seus prprios depsitos de gordura. O exemplo mais notrio o do msculo cardaco, j comentado na aula passada, que depende do ATP produzido pelas mitocndrias, que mantm o estoque do substrato mais energtico disposio, bem pertinho das mitocndrias e das bras musculares.

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Nem todas as clulas tm receptores para LDL! As excees mais importantes so os neurnios do sistema nervoso central. Eles s conseguem produzir ATP a partir de glicose. Por isso, o organismo animal no esgota todos os depsitos de glicognio que possui. As clulas do fgado conseguem obter glicose a partir de seus depsitos de glicognio e bombear para a corrente sangnea ao invs de us-la em seu citoplasma, de modo que os neurnios possam obt-la. Essa atividade estimulada pelo glucagon, o mesmo hormnio que mobiliza os depsitos de gordura dos adipcitos, para sustentar o metabolismo energtico das outras clulas que no os neurnios. Ah! Esse mesmo hormnio produz a sensao de fome, fazendo-nos comear a procurar novas fontes de glicose para refazer os estoques. por isso que depois de algum tempo fazendo exerccio intenso, em jejum, camos com tonteira e com a viso escurecida. Este um estado de hipoglicemia, que independe da mobilizao dos estoques de gordura e s ser revertido pela ingesto de glicose.

ACARES OU GORDURAS? QUAL O MELHOR COMBUSTVEL?

Qual substrato escolher? Assim como o motor a lcool e o motor a gasolina tm cada um suas vantagens, as cadeias de cido graxo dos triglicerdeos tm muito mais ligaes de carbono para quebrar do que a glicose, (o que resulta em mais energia), mas esto longe (nos adipcitos) e d um trabalho consegui-las. A melhor opo ento quebrar os polmeros de glicognio, que esto ali mesmo no citoplasma. Nosso estoque de polmeros de glicose dura aproximadamente 12 horas de atividade normal; em contrapartida, o estoque de gordura dos adipcitos de um adulto normal dura cerca de um ms. No possvel mudar essa relao porque os polmeros de glicose ocupam muito mais espao e so muito mais densos do que os depsitos de gordura. Se tivesse que estocar substratos energticos sucientes para um ms acumulando apenas glicose, um homem normal pesaria cerca de 30 quilos a mais. Portanto, embora a quebra de molculas de cido graxo seja mais rentvel, porque essas molculas tm mais ligaes carbono-carbono, as molculas de glicose so mais fceis de obter.

GLICOSE COMO SUBSTRATO

Os polmeros de glicognio so quebrados no citoplasma por enzimas que esto associadas aos prprios grnulos (Figura 27.1), liberando molculas de glicose. Cada molcula de glicose trabalhada separadamente, numa via metablica tambm citoplasmtica, a via glicoltica. Voc j aprendeu em Bioqumica que essa via tem vrias etapas, cada uma catalisada por uma enzima. Neste momento, interessa-nos o rendimento dessa via: uma

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Biologia Celular I | Mitocndria II molcula de glicose, que tem seis carbonos, ser quebrada em duas molculas de piruvato, com trs carbonos cada uma. Claro que essa quebra, alm de outras arrumaes da molcula, libera energia, que usada para formar duas molculas de ATP diretamente e reduzir dois NADs a NADH.H+. Na presena de oxignio, o piruvato entra na mitocndria (Figura 27.3).

Figura 27.3: No citoplasma, ocorre a quebra de glicognio em n molculas de glicose, e a via glicoltica quebra cada glicose em dois piruvatos, que entram na mitocndria.

ENFIM, CHEGAMOS MATRIZ MITOCONDRIAL!

fcil para o piruvato passar a membrana mitocondrial externa, mas, por ser uma molcula carregada negativamente, para ultrapassar a interna ele precisa ser transportado ativamente. Mais adiante, vamos esclarecer como feito esse transporte. Uma vez na matriz mitocondrial, o piruvato logo quebrado pela piruvato desidrogenase. Essa enzima , na verdade, um grande complexo multienzimtico. Ela separa os trs carbonos do piruvato em uma molcula de dois carbonos e outra de um carbono s, aproveitando a energia liberada, evidentemente, para reduzir NAD a NADH.H+ (Figura 27.4).
Figura 27.4: A piruvato desidrogenase um grande complexo enzimtico da matriz mitocondrial, formado por vrias subunidades r e p r e s e n t a d a s aqui pelos complexos A, B e C. O complexo age sobre o piruvato, quebrando-o em acetil-CoA e CO2, e reduzindo uma molcula de NAD.

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No ambiente cheio de oxignio, o carbono liberado logo se torna CO2, sendo excretado na respirao e incorporando-se atmosfera. Os outros dois carbonos so acoplados coenzima A, formando acetil-CoA, o ponto de entrada no ciclo de Krebs.

CIDOS GRAXOS COMO SUBSTRATO

J vimos que os cidos graxos chegam clula endocitados como molculas de triglicerdeos dentro de partculas de LDL. Depois de digeridas nos lisossomos, as molculas de triglicerdeos liberam as cadeias de cido graxo que so transportadas para o citoplasma e chegam s mitocndrias. Os cidos graxos passam as membranas mitocondriais atravs de uma seqncia de reaes conhecida como Ciclo da Carnitina e chegam matriz mitocondrial. Na matriz mitocondrial, as cadeias de cido graxo so metabolizadas por um conjunto de enzimas que ligam coenzima A e depois cortam a cadeia sempre depois do segundo carbono (Figura 27.5). Como o segundo carbono chamado carbono , esta via se chama -oxidao dos cidos graxos.
Figura 27.5: Na -oxidao dos cidos graxos, a cadeia recebe uma coenzima A e logo aps cortada no segundo carbono. Assim, a cadeia vai produzindo uma acetil-coenzima A para cada dois carbonos retirados. No esquema, cada dois carbonos esto sombreados por cores diferentes.

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Biologia Celular I | Mitocndria II Voc reparou que uma molcula de glicose vai render duas acetil CoA, enquanto um cido graxo de 10 carbonos produz 5 acetil-CoA? E a maioria dos cidos graxos tem entre 16 e 20 carbonos! Reparou tambm que, se o metabolismo parasse aqui, teramos acumulado vrios NADH.H+, mas nenhum ATP teria sido formado? E para onde vo todas as acetil-CoA?

Corpos cetnicos Quando gastamos muito ATP sem ingerir glicose e mobilizamos intensamente os depsitos de gorduras, a quantidade de acetil-CoA formada no fgado enorme. Nesses casos, duas acetil CoA se condensam para formar acetoacetato, que transportado pelo sangue para os tecidos. Se a mobilizao de gorduras continuar por algum tempo, outros produtos podem se formar, como o hidroxibutirato e a acetona. Esses compostos so chamados corpos cetnicos e se distribuem por todos os lquidos corporais, desde o sangue e a urina at o suor e a saliva. So eles os responsveis pelo cheiro de sabo que sentimos no suor depois de intenso exerccio aerbico em jejum. Como so txicos para o sistema nervoso central, seus efeitos se somam ao da falta de glicose, produzindo um desmaio (cuja causa pode ser prontamente identicada pelo cheiro de acetona no hlito) que coloca o indivduo em repouso forado at a chegada de mais glicose (s vezes no pronto-socorro!).

Se o objetivo do metabolismo mitocondrial quebrar ligaes para obter energia suciente para ligar ADP e Pi, por que a ligao dos dois ltimos carbonos, tanto do metabolismo de glicose quanto do metabolismo de cido graxo, no foi desfeita? Em vez disso, recebeu uma coenzima A?

DEPOIS DE TANTAS PERGUNTAS, ALGUMAS CONSIDERAES

Imagine que a ligao entre os dois carbonos da acetil coenzima A tivesse sido desfeita. Resultariam carbonos que logo se transformariam em CO2 e seriam perdidos para a atmosfera! Seria uma maneira rpida de perder todos os carbonos do substrato para a atmosfera, reduzindo, assim, o nmero de carbonos incorporados matria viva. Isso acarretaria uma reduo da biomassa que teria sido evolutivamente muito prejudicial. A ligao de coenzima A cumpre duas funes: impede que os dois ltimos carbonos sejam separados, e perdidos, e faz com que eles sejam reconhecidos pela prxima etapa do metabolismo, tambm realizada por enzimas da matriz mitocondrial: o ciclo de Krebs ou ciclo do cido ctrico.

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CICLO DE KREBS
Como voc j estudou o ciclo de Krebs em Bioqumica, vamos nos "dar ao luxo" de apenas apontar suas caractersticas gerais. A utilidade deste ciclo incorporar a acetil-coenzima A com seus 2 carbonos a uma molcula de 4 carbonos, resultando numa molcula de seis carbonos (o cido ctrico, que tambm d nome ao ciclo). Desses seis carbonos, dois so retirados a cada volta do ciclo, transformando-se em CO2 e indo para a atmosfera, mas no so os dois carbonos que vieram com a acetil coenzima A que permanecem incorporados por trs voltas do ciclo. Esse tempo a mais de permanncia dos carbonos na biomassa o suciente para que haja equilbrio entre a quantidade de carbonos perdidos portodos os organismos aerbicos e a quantidade de carbonos incorporados biomassa pela fotossntese dos seres autotrcos. Claro que o equilbrio entre dois eventos to independentes quanto a respirao e a fotossntese sofre utuaes signicativas, mas a longo prazo e de maneira global tem permitido o aumento da biomassa, que sustenta a vida no planeta. Acompanhe na Figura 27.6 o destino dos carbonos que vieram da acetil coenzima A e a engenhosa quebra da ligao dos ltimos dois carbonos de modo a obter toda a energia contida nas molculas de substrato. Na Figura 27.6, os dois carbonos que vieram com a acetil-CoA esto marcados. Depois de se juntarem aos outros quatro carbonos e de um pequeno ajuste na molcula, o primeiro carbono retirado e transformado em CO2. A energia liberada usada para reduzir NAD a NADH.H+, sobrando 5 carbonos na molcula. Em seguida, mais um carbono retirado, produzindo mais NADH.H+. A molcula que sobra tem 4 carbonos, mas no igual quela capaz de se ligar acetil-CoA. Por isso, a segunda metade do ciclo dedicada aos ajustes necessrios para reconstituir a molcula original. Nesses ajustes, mais uma molcula de NADH.H+ e uma de FADH2 so produzidas, alm do nico GTP diretamente formado. Terminados os ajustes, temos de novo a molcula de quatro carbonos capaz de ligar nova acetil-CoA, mas repare que ela contm os dois carbonos trazidos pela acetil-CoA da volta anterior do ciclo.

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Figura 27.6: O ciclo de Krebs.

CAD O ATP? AT AGORA, NAD!

Muito bem, todas as ligaes carbono-carbono do substrato foram quebradas, produzindo muitas acetil-CoA, que giraram o ciclo de Krebs muitas vezes, mas ATP, que bom, at agora, nada! A energia liberada pela quebra das ligaes foi temporariamente armazenada na reao de oxidorreduo de NAD em NADH.H+. Esse armazenamento realmente temporrio; logo que se reduz, o NADH.H+ alvo da enzima NADH desidrogenase, que o reoxida, roubando seus eltrons e passando-os adiante, iniciando, dessa forma, a cadeia respiratria.

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CADEIA RESPIRATRIA OU CADEIA TRANSPORTADORA DE ELTRONS

A enzima NADH desidrogenase a primeira de uma seqncia de protenas da membrana mitocondrial interna, que tm a capacidade de atrair eltrons, porque possuem um tomo metlico ligado. Esse tomo pode ser ferro ou cobre, justamente os elementos capazes de assumir duas conformaes estveis, de valncia 2+ ou 3+. Cada uma das protenas da cadeia respiratria tem o tomo metlico ligado de modo a ter maior ou menor anidade por eltrons. A NADH desidrogenase o maior dos complexos proticos que formam a cadeia respiratria. Na Figura 27.7, esto esquematizados esses complexos e suas atividades.

Figura 27.7: Cadeia transportadora de eltrons na membrana mitocondrial interna. A cadeia respiratria tambm pode ser iniciada pela FADH desidrogenase, cujo substrato so as molculas de FADH2 formadas no ciclo de Krebs.

A cadeia respiratria formada por trs complexos proticos de grande porte: a NADH desidrogenase, o complexo citocromo b-c1 e a citocromo oxidase ou citocromo a-a3. Entre os grandes complexos, h molculas pequenas, a ubiquinona ou coenzima Q e o citocromo c. Todos os componentes da cadeia respiratria so protenas da membrana mitocondrial interna e no esto interligados sicamente. Para que os eltrons passem de um componente da cadeia para outro, preciso que eles se choquem, da a enorme importncia da uidez da membrana mitocondrial interna. Os choques devem ser ordenados, de modo que o percurso dos eltrons seja da molcula de menor anidade por eltrons at o oxignio, passando por todos os componentes da cadeia. O que favorece o ordenamento a alternncia entre grandes complexos enzimticos e protenas pequenas, os grandes em menor nmero, os pequenos em grande quantidade. Assim, o ordenamento dos componentes da cadeia respiratria, apesar de importante, um fenmeno probabilstico.
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FORMANDO UM GRADIENTE DE PRTONS

A NADH desidrogenase, que retirou os eltrons do NADH.H+, perde esses eltrons ao se chocar com a coenzima Q, porque esta ltima tem mais anidade por eltrons. Ter mais anidade signica precisar de menos energia para prender os eltrons; a diferena de energia entre a ligao dos eltrons na NADH desidrogenase e na coenzima Q usada pela prpria NADH desidrogenase para bombear prtons para o espao intermembranar atravs da membrana mitocondrial interna. A coenzima Q, por sua vez, s vai manter os eltrons at se chocar com o complexo b-c1, que os rouba por ter um pouco mais de anidade. J o citocromo c tem muita anidade por eltrons e consegue liberar uma boa quantidade de energia ao roub-los do complexo b-c1; essa energia tambm usada pelo complexo b-c1 para bombear prtons para o espao intermembranar. As molculas de citocromo c so muito mveis na membrana e logo se chocam com o ltimo grande complexo, a citocromo oxidase, que rouba os eltrons, mas por pouco tempo, j que eles logo so transferidos ao oxignio. A diferena de energia de ligao entre os eltrons e a citocromo oxidase e os eltrons e o oxignio usada pela enzima para bombear prtons para fora (olhe de novo a Figura 27.7, reparando no bombeamento de prtons atravs da membrana mitocondrial interna). O transporte de eltrons ao longo da cadeia respiratria libera energia aos poucos, de modo que ela pode ser aproveitada para criar um gradiente de prtons atravs da membrana mitocondrial interna. Essa membrana bastante impermevel, de modo que o gradiente no pode se desfazer por difuso. A nica passagem possvel para os prtons voltarem matriz mitocondrial um complexo protico transmembrana muito abundante: a ATP sintetase. Essa enzima tem vrias subunidades (Figura 27.8), formando uma poro transmembrana, dita F0, e uma poro que ca projetada para dentro da matriz mitocondrial, dita F1. Quando os prtons acumulados no espao intermembranar passam por dentro do canal formado pela poro F0, as subunidades catalticas que esto na poro F1 so ativadas e promovem a ligao ADP + Pi, formando ATP (nalmente!).

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Figura 27.8: Esquema da ATP sintetase (a), com sua poro transmembrana F 0 e a poro F1 se projetando na matriz mitocondrial. Em b, a enzima comparada com uma turbina, onde a passagem dos prtons, como se fosse a passagem de gua, faz girar a turbina, transmitindo a energia suciente para formar ATP.

Claro que o ATP s se forma se os prtons voltarem matriz mitocondrial por dentro da ATP sintase. a impermeabilidade a prtons da membrana mitocondrial interna que garante isso. Se o gradiente de prtons pudesse se desfazer por outras passagens no acopladas sntese de ATP, a energia acumulada se dispersaria, gerando calor.

Desperdcio til Em algumas situaes, esse aparente desperdcio de energia pode ser interessante: os bebs de mamferos nascem com o mecanismo de controle da temperatura corporal ainda imaturo e precisam garantir que certas regies do corpo no sofram resfriamento. Nessas regies, que so principalmente a base do crnio e a regio do timo (localiza-se sobre o corao), existe um tecido adiposo especial que, de to cheio de mitocndrias, ca marrom (por serem ligadas a ferro ou cobre, as protenas da cadeia respiratria so marrons). As mitocndrias da gordura marrom so especiais porque elas tm uma protena transmembrana na membrana mitocondrial interna, a termogenina, que funciona como um IONFORO de prtons, desfazendo o gradiente sem formar ATP e gerando o calor necessrio. A prpria atividade mitocondrial vai consumindo a gordura marrom, que acaba desaparecendo em poucos meses.

IONFORO
uma molcula que se insere em membranas e passa a funcionar como um canal especco para certo on e que est sempre aberto.

A Figura 27.9 rene no mesmo esquema a cadeia respiratria e a sntese de ATP, que so eventos acoplados.

Figura 27.9: A sntese de ATP acontece graas ao gradiente de ATP formado pela cadeia respiratria.

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ATP: DA MITOCNDRIA PARA A CLULA

Repare que o ATP foi formado dentro da mitocndria. Como ele no atravessa a bicamada lipdica, caria, em princpio, aprisionado dentro da organela. Para sair, ele trocado por ADP, num mecanismo que no apenas garante a disponibilizao do ATP formado, como tambm serve de controle do metabolismo, j que o ATP s sai da mitocndria se houver ADP para entrar; se h ADP para entrar, signica que ATP foi hidrolizado em algum lugar no resto da clula. Se no houver ADP, o ATP no sai e a ATP sintetase pra de funcionar por falta de substrato, isto , de ADP. A protena que faz a troca ATP por ADP conhecida pela sigla ANT (Adenine Nucleotide Transporter, que tambm quer dizer formiga, em ingls) e uma das mais importantes no metabolismo mitocondrial. Na Figura 27.10, esto esquematizados os mecanismos de entrada dos substratos mais importantes do metabolismo mitocondrial, todos sustentados pelo prprio gradiente de prtons: o ADP, apesar de menos negativo, entra trocado pelo ATP que sai, enquanto o fosfato e o piruvato, por serem ambos muito negativos, entram de carona com as cargas positivas quando o gradiente de prtons se desfaz.

Figura 27.10: Mecanismos de troca sustentados pelo prprio gradiente de prtons permitem a entrada de substratos importantes.

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Agora ca mais fcil entender por que o piruvato s entra na mitocndria se houver oxignio? Se no houver oxignio, a cadeia respiratria no acontece, o gradiente de prtons no se forma e o piruvato no consegue entrar.

Radicais livres Como vimos, as vrias etapas do mecanismo de converso da energia da ligao entre os carbonos do substrato em energia de ligao do fosfato no ATP so muito bem controladas. Mas nem sempre d tudo certo com o metabolismo mitocondrial. Por exemplo, quando ocorrem choques entre os componentes da cadeia respiratria fora da ordem correta, pulando um ou mais elementos, a quantidade de energia liberada grande demais para ser aproveitada, e parte dela se perde. O maior problema ocorre quando muitos eltrons so transferidos de uma vez aos tomos de oxignio, formando perxido de hidrognio (gua oxigenada) e o que chamamos espcies reativas de oxignio, os famosos radicais livres. Os radicais livres so muito instveis e difundem-se rapidamente, atravessando as membranas. Ao chocarem-se com outras molculas, eles as oxidam, danicando-as. As clulas tm muitos mecanismos de defesa contra essas molculas, especialmente as vrias superxido dismutases, peroxidases e catalases presentes na mitocndria, no citoplasma, nos peroxissomos etc. Com o tempo, os danos causados pelos radicais livres em lipdeos, protenas e no DNA (mitocondrial e nuclear) vo se acumulando. Muitos autores consideram que esse acmulo pode ser responsvel pelo fentipo de envelhecimento. De fato, muitas mutaes no DNA mitocondrial, assim como uma diminuio no ritmo da cadeia respiratria, foram descritas nos linfcitos, msculos esquelticos e cardiomicitos de camundongos idosos. Tais modicaes aumentam ainda mais a produo de radicais livres pela transferncia direta de eltrons para o oxignio, acelerando o processo. Assim, as mitocndrias vm sendo consideradas um verdadeiro relgio do envelhecimento celular.

Doenas mitocondriais Muitas doenas que afetam o metabolismo energtico aerbico, assim como doenas degenerativas, como Alzheimer e Parkinson (alguns autores incluem como doena o prprio processo de envelhecimento!), tm sido consideradas doenas mitocondriais. A partir de 1988, algumas doenas hereditrias foram includas nessa lista por serem causadas por danos no DNA mitocondrial. A maioria delas manifesta-se como encefalopatias ou miopatias. A mais estudada a LHON (Neuropatia ptica Hereditria de Leber), cujos pacientes herdam mitocndrias com mutaes. O fato de nem todas as mitocndrias do zigoto serem afetadas (heteroplasmia) torna a distribuio de mitocndrias pelos tecidos do indivduo heterognea e retarda o aparecimento da doena. Se difcil prever que tecidos recebero mitocndrias danicadas, mais difcil ainda explicar o porqu da alta incidncia de doenas neurolgicas.

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RESUMO
Veja, na Figura 27.11, o resumo do metabolismo mitocondrial.

Figura 27.11: Resumo do metabolismo mitocondrial.

Os substratos piruvato ou cido graxo chegam matriz mitocondrial, onde so metabolizados, formando acetil-CoA.

A acetil-CoA entra no ciclo de Krebs.

Todos os NADH.H+ formados desde o incio da quebra dos substratos alimentam a cadeia respiratria, que com a energia liberada bombeia prtons para fora.

Os prtons s podem voltar atravs da ATP sintetase, que forma ATP.

A entrada de ADP e a sada de ATP so controladas pela mesma protena transmembrana.

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