Cmara Climtica: estudo de caso

A case study: the equipment qualification of Climatic Chamber

Livio Csar Cunha Nunes2, Jos Lamartine Soares Sobrinho1 , dley Antonini Neves de Lima1, Jeckson Luiz da Silva1 & Pedro Jos Rolim Neto 1

Qualificao de equipamentos

Estudo de caso

RESUMO A confiabilidade dos resultados de um equipamento sob condies especificadas comprovada

atravs de sua qualificao onde apresenta um desempenho previsto frente a comparaes com padres. Neste estudo, uma Cmara Climtica foi submetida a diversas condies de stress, as quais, provavelmente, ocorrero durante os perodos de avaliao da estabilidade (RE n 1, 2005 da ANVISA). Foram avaliados os parmetros temperatura e umidade nos diversos sensores espalhados no interior da Cmara em diversas situaes, como queda de energia, abertura e fechamento de porta e Cmara vazia e com carga, simulando a realidade de um estudo de estabilidade. Os resultados demonstraram baixos ndices de variao em um curto espao de tempo para retornar aos valores especificados, quando comparados com os parmetros estabelecidos para o teste. Estima-se que apenas 0,07% do tempo total do estudo estariam fora dos parmetros especificados, considerado insignificante na credibilidade dos resultados, garantindo assim, confiabilidade ao estudo de estabilidade nessa Cmara Climtica.

PALAVRAS-CHAVE Qualificao de equipamentos, Cmara Climtica, estudo de estabilidade.

SUMMARY The trustworthiness of equipment results under specified conditions is proven through its

qualification, in which presents a foreseen performance front the comparisons with standards. In this study, a Climatic Chamber was submitted to diverse str ess conditions, which probably will occur during the periods of stability evaluation (RE n 1, 2005, ANVISA). The parameters, temperature and humidity had been evaluated in several sensors spr ead in the interior of the Chamber, in several situations as energy fall, opening and closing door, empty and with load Chamber, simulating the reality of stability study. The results had demonstrated low indices of variation in a short space of time to return to the specified values, when compared with the parameters established for the test. Only 0.07% of the total time study will be out as specified parameters, which is insignificant in the results cr edibility, guaranteeing trustworthiness to the stability study in this Climatic Chamber.

KEYWORDS Equipment qualification, Climatic Chamber, stability study. INTRODUO projetada para ser utilizada continuamente, sem preocupao com falhas nos instrumentos de controle (Chaves, 2005; Paddock, 2006). Esses equipamentos devem ser projetados para funcionar durante longos tempos (estudos de estabilidade de longa durao) tendo a necessidade de serem projetados com algumas peculiaridades na sua construo e funcionamento. O projeto do equipamento deve minimizar os riscos de erros e permitir a limpeza e manutenes adequadas de maneira a evitar a contaminao cruzada, acumulo de poeira e/ou sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos resultados. Essa garantia s conquistada com a qualificao do equipamento. A qualificao pode ser entendida como conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto, onde os instrumentos e sistemas de medio devem ser calibrados (Brasil, 2003; Sigvardson et al., 2001). De acordo com as normas internacionais, todos os equipamentos utilizados na produo de medicamentos e que so considerados crticos para a sua qua-

Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) vem adotando uma poltica de garantia da qualidade para a produo de medicamentos, que consiste no acompanhamento de todos os processos, desde a aquisio da matria-prima farmacutica at sua transformao em um produto acabado em suas diferentes for mas farmacuticas disposio do consumidor. A ANVISA, para essa finalidade, conta com a existncia de legislaes regulamentando todas as etapas da cadeia do medicamento e executa aes de fiscalizao para avaliar a qualidade dos processos produtivos de fabricao, das condies de armazenagem, transporte e consumo desses produtos (Martins & Penna, 2004; Nunes et al., 2005). O estudo de estabilidade de um medicamento, regulamentado pela RE n 1 de 2005, da ANVISA, realizado em Cmaras Climticas as quais se constituem em equipamentos de considervel tecnologia que proporcionam o controle de temperatura e umidade em seu interior, com controladores micro processados de alta preciso e grande estabilidade ao longo do tempo, e

Recebido em 29/01/2007 Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos/LTM, Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade F ederal de Pernambuco/UFPe 2 . Laboratrio de Tecnologia Farmacutica/LTF Universidade F ederal de Piau/UFPI ,

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lidade, devem ser qualificados. A qualificao se refere essencialmente ao funcionamento de uma mquina, equipamentos e aparatos de laboratrio nos quais iro ser demonstrados experimental e documentalmente, que funcionam de acordo com o uso previsto. A qualificao dividida em trs etapas, denominadas de Qualificao de instalao (QI), Qualificao operacional (QO) e Qualificao de desempenho (QD). (Macin, 1999; Salazar, 1993) Antes de entrar em operao comercial, uma Cmara Climtica deve ser submetida a uma rotina de qualificao. recomendvel que a qualificao seja feita por uma empresa especializada que utilize sensores de temperatura e umidade com calibrao rastrevel RBC (Rede Brasileira de Calibrao). Normalmente, deve ser utilizada uma mdia de 10 sensores de temperatura e de umidade distribudos no interior da Cmara Climtica com leitura e registro contnuo computadorizado. As condies climticas devem permanecer dentro da variao aceitvel de 2C e 5% de temperatura e umidade relativa em todos os pontos ao longo de diversas horas de teste. (Mecalor, 2006). No estudo de qualificao de desempenho ora apresentado para a Cmara Climtica, foi observado a constncia e homogeneidade da temperatura e umidade em toda a rea interna do equipamento. Desvios nesses parmetros implicam na falta de confiana nos resultados. Esses desvios podem estar relacionados a falhas na ventilao/distribuio de vapor, vedao inadequada da porta, falta de vapor/gua, excesso de carga, problemas com os sensores, queda de energia, dentre outros. A ocorrncia desses desvios pode levar a falsas interpretaes dos resultados levando a concluses desastrosas para o consumidor ou para a empresa realizadora do teste. Para a empresa, um resultado falso negativo, leva ao no registro do produto, ocasionando grandes perdas monetrias com todo o trabalho j realizado e, at mesmo, da no comercializao do produto em questo. Para os consumidores, um resultado falso positivo pode levar ao consumo de um medicamento sem estabilidade, o qual pode ser ineficaz ou mesmo txico, podendo resultar no no tratamento da patologia, no aparecimento de efeitos adversos ou mesmo o bito. O objetivo deste trabalho demonstrar, por meio de um caso prtico, a importncia da qualificao de equipamentos na indstria farmacutica. MATERIAL E MTODOS O ensaio de qualificao foi realizado em uma Cmara Climtica mod. 420CLD, srie 03207-05 da marca Nova tica, tomando como base o acompanhamento da temperatura (C) e da umidade (%) em 5 situaes distintas: um ciclo de 24 horas com a Cmara vazia, um ciclo de 24 horas com a Cmara com carga, simulao de abertura de porta, simulao da queda de energia com carga e simulao da queda de energia vazia. Nesse estudo foram monitoradas as regies crticas de distribuio de calor, como cantos e fundo da Cmara, e de umidade, regio superior, mdia e inferior. Para tanto, a temperatura foi monitorada por 9 sensores tipo T podendo ter variao mxima de 2C e a umidade foi monitorada por trs sensores capacitivos, podendo variar 5% no interior da Cmara durante todo o perodo de monitoramento. Esses sensores possuem certificado de calibrao rastreveis (RBC Rede Brasilei138

ra de Calibrao, certificados LTR 0018/05 e LTR 298789/05). Para os ciclos de 24 horas, registrou-se os dados obtidos de 1 em 1h; para a simulao de porta aberta, monitorou-se 5min antes e 5min depois, registrandose os dados de 1 em 1min e para a simulao de queda de energia, o tempo monitorado foi de uma hora, registrando-se de 5 em 5min. RESULTADOS E DISCUSSO O teste realizado com a Cmara Climtica, acompanhando-se as possveis variaes de temperatura e umidade, mostrou homogeneidade para os dois parmetros durante o tempo de 24h, tanto no modelo, utilizando a Cmara Climtica vazia (Tabela I) quanto com carga (Tabela II). O estudo com a Cmara com carga, tambm denominado de Capacidade Mxima Testada, define um espao de 10cm de distncia entre a carga e as laterais
TABELA I Ciclo de 24 horas com a Cmara Climtica vazia
Anlise Individual dos Sensores Cmara Climtica 03207-05 (40C - 75% UR) Vazia
Temperatura Umidade

T1 Mx Mn 40,1

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

UR 1 UR 2 UR 3 76 71 74 76 70 73
Valor

40 40,1 40,1 40,3

40 39,6

40 40,3 40

80 74 77

39,7 39,7 39,7 39,8 39,9 39,7 39,3 39,7

Md 39,9 39,8 39,9 39,9 40,1 39,8 39,4 39,8 40,1

Parmetros Sensor Valor ParmetrosGradiente

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

T 5_ 9 T7 T 1-9 UR 3 UR 2 UR 1-3

40,3 39,4 39,9 80 70 75

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

0,7 0,7 0,7 4,0 4,0 4,0

TABELA II Ciclo de 24 horas com a Cmara Climtica com carga

Anlise Individual dos Sensores Cmara Climtica 03207-05 (40C - 75% UR) Carga
Temperatura Umidade

T1 Mx Mn

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

UR 1 UR 2 UR 3 76 71 74 77 71 74
Valor

40,1 40,1 40,1 40,2 40,3 39,9 39,4 39,9 40,1 39,8 39,8 39,9 39,9 39,9 39,7 39,1 39,8 39,9 40 40 40,1 39,8 39,2 39,8
Valor

80 74 77

Md 39,9 39,9
Parmetros

40

Sensor

ParmetrosGradiente

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

T 5 T7 T 1-9 UR 3 UR 1_2 UR 1-3

40,3 39,1 39,9 80 71 75

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

0,9 0,8 0,8 4,0 3,0 3,0

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TABELA III Simulao de abertura de porta com a Cmara Climtica com carga
Anlise Individual dos Sensores Cmara Climtica 03207-05 (40C - 75% UR) Porta
Temperatura Umidade

TABELA IV Simulao de queda de energia com a Cmara Climtica vazia

Anlise Individual dos Sensores Cmara Climtica 03207-05 (40C - 75% UR) Q.E. Vazia
Temperatura Umidade

T1 Mx Mn Md

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

UR 1 UR 2 UR 3 83 48 66 76 50 63
Valor

T1 Mx Mn Md

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

UR 1 UR 2 UR 3 74 24 49 75 25 50
Valor

40,9 39,9 40,9 40,4 42,2

42 42,4 41,1 41,1 40 39,8 38,3

80 50 65

39,9 39,9 39,9 40

39,9 39,6 39,1 39,7 40,1 33,7

78 26 52

39,2 38,5 39,1 38,5 39,9 39,4 40 39,2 40 39,4

Sensor

34,3 34,3 34,3 34,6 31,4 31,1 30,9 31

41 40,7 41,2 40,4 39,7

Valor ParmetrosGradiente

37,1 37,1 37,1 37,3 35,6 35,3 35,0 35,3 36,9

Sensor Valor ParmetrosGradiente

Parmetros

Parmetros

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

T 7 T9 T 1-9 UR 1 UR 2 UR 1-3

42,4 38,3 40,2 83 48 65

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

2,5 1,7 1,4 7 7 3

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

T 9 T7 T 1-9 UR 3 UR 1 UR 1-3

40,1 30,9 36,3 78 24 50

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

1,0 3,7 2,2 4,0 2,0 1,0

interiores da Cmara e 5cm de distncia entre as cargas. Quando analisados os resultados, cruzando os valores das temperaturas e umidades entre Cmara com carga e vazia, no existe diferena para os valores mdios de temperatura e umidade, confor me as Tabelas I e II. Esse fato de suma importncia para a confiabilidade nos resultados, pois tem-se situaes extremas (com carga e vazia) podendo-se extrapolar para situaes intermedirias. Em suma, pode-se garantir com base nesses dados, que no haver flutuaes para esses parmetros qualquer que seja a carga de trabalho da Cmara. Os resultados demonstram, principalmente, que o sistema de ventilao/circulao do ar eficiente.
Simulao de abertura de porta

TABELA V Simulao de queda de energia com a Cmara Climtica com carga

Anlise Individual dos Sensores Cmara Climtica 03207-05 (40C - 75% UR) Q.E. Carga
Temperatura Umidade

T1 Mx Mn Md

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

UR 1 UR 2 UR 3 75 26 51 76 27 52
Valor

39,8 39,8 39,9 39,7 39,9 39,5 39,0 39,4 39,9 36,5 36,4 36,5 36,7 33,7 33,3 33,0 33,2 36,1 38,1 38,1 38,2 38,2 36,8 36,4 36,0 36,3 38,0
Sensor Valor ParmetrosGradiente

73 28 50

Parmetros

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

T 3 T7 T 1-9 UR 2 UR 1 UR 1-3

39,9 33,0 37,3 76 26 51

Temp. - Mx. Temp. - Mn. Temp. - Mdia Umidade - Mx. Umidade - Mn. Umidade - Md.

0,9 3,7 2,4 3,0 2,0 2,0

A simulao de abertura de portas importante, pois mimetiza as condies normais de trabalho onde existe a necessidade diria de retirada de amostra para anlise, atividade que no leva mais que cinco minutos para ser realizada. Essa simulao realizada na Cmara com carga mxima nas condies descrita anteriormente para Capacidade Mxima Testada, nesse caso no se faz necessrio o mesmo teste com a Cmara vazia. A Tabela III demonstra os resultados desta simulao. Nesta situao, a mdia das temperaturas (40,2C) atingiu uma variao de 0,5% dos 40C pr-estabelecidos, permanecendo, portanto, dentro da variao permitida, que de +2%. Todavia a umidade afetada a ponto de extrapolar os limites, tanto superior (80%UR) quanto inferior (70%UR). Esse fato se explica devido a sada rpida de ar mido no momento da abertura da porta (baixando bruscamente a umidade) e a entrada brusca de vapor de gua da caldeira da Cmara (elevando rapidamente a umidade para nveis acima do limite) na tentativa de compensao. importante ressaltar que a estabilizao da umidade alcanada em menos de 5 minutos aps fechamento da porta. Como a umidade est no ar que preenche a Cmara e menos nos recipientes dos produtos e aparatos da Cmara (prateleiras, paredes, vidro) a temperatura sofre menos flutuaes pela perda do ar durante a abertura de porta.
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Simulao de queda de energia

A simulao de queda de energia acompanhada minuto a minuto por uma hora apresentou uma ntida queda tanto na temperatura quanto na umidade, todavia esse decaimento ocorreu de forma homognea para a umidade registrada nos trs sensores (localizados na parte inferior, mdia e superior da Cmara), saindo de 75% UR e atingindo 30% UR aps uma hora com tendncia a estabilizao. As Tabelas IV e V apresentam os resultados encontrados na simulao de queda de energia com a Cmara vazia e com carga, respectivamente. Para a temperatura, observa-se uma queda mais lenta na parte superior (sensores 1, 2, 3 e 4) da Cmara, do que a inferior (sensores 5, 6, 7, e 8), conforme Figura 1. A regio inferior mais afetada chegando, aps uma hora, a temperatura mdia de 35,3C para Cmara vazia e 36,4C para a Cmara com carga , enquanto a regio superior atinge 37,1C para Cmara vazia e 38,1C para a Cmara com carga.
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FIG. 1 - Mdias das temperaturas

FIG. 2 - Mdias das umidades

Comparao das mdias de temperatura e de umidade

Quando se compara graficamente a variao das temperaturas mensuradas nos 9 sensores/ sondas fica bastante ntida a variao pouco significativa entre a Cmara com carga e Cmara vazia, sobretudo se comparado sensor a sensor. Para a simulao de queda de energia, verifica-se nos sensores/sondas localizados na regio inferior da Cmara (5, 6, 7 e 8) uma queda maior e variada da temperatura contrastando com a queda menor e constate apresentada nas medidas dos sensores/sondas (1, 2, 3 e 4) localizados na regio superior da Cmara. O sensor/sonda 9 est localizado prximo ao termostato da Cmara na regio superior, porm abaixo dos sensores/sondas 1, 2, 3 e 4, o que explica o abaixamento da temperatura prximo ao registrado por esses sensores/sondas. A anlise grfica das mdias de umidade aferidas nos trs sensores/sondas nos testes de Cmara com carga e vazia, demonstraram baixa variao entre eles, bem como na simulao de abertura de porta (Figura 2). Por outro lado, fica bem visvel a abrupta diminuio da umidade na simulao de queda de energia por uma hora, que se explica pelo fato da caldeira, que o gerador de umidade, estar desligada. CONCLUSO Em alguns casos especficos, a robustez a prova mais significativa da qualificao de um equipamento. Conforme apresentado neste estudo de qualificao, a Cmara Climtica foi submetida a diversas situaes totalmente possveis de ocorrerem, num perodo de seis meses de estudo de estabilidade, e em todos os testes realizados a resposta mais importante alm do funcionamento do equipamento dentro dos limites pr-estabelecidos de 2C e 5% UR, foi o tempo da retomada aos nveis preconizados de 40C e 75% UR depois de sofrer algumas dessas interferncias. Entre todas essas possveis interferncias, a abertu140

ra de porta do equipamento, sempre ocorrer diferente das demais que so casuais. Vale salientar que esse pro cedimento depender diretamente do operador minimizar ao mximo o tempo de amostragem, pois um procedimento lgico de armazenamento pode determinar a localizao exata da amostra mesmo antes de abrir a porta do equipamento. evidente que, quanto mais tempo durar esse procedimento maior ser tambm o tempo que o equipamento levar para voltar aos nveis de controle e tambm maior a exposio da amostra a nveis de temperatura e umidade fora das especificaes. No processo de abertura de portas, a Cmara Climtica ficou fora dos parmetros especificados no estudo de estabilidade durante 15 minutos. Se somarmos esse tempo a todo o tempo em estudo (6 meses), com base em duas amostragens mensais, teramos 0,07% do tempo total do estudo com os parmetros fora das especificaes, sendo esse tempo insignificante sobre a estabilidade da amostra. Dessa forma, observa-se que, o ideal seria reunir o maior nmero possvel de produtos para iniciar um estudo de estabilidade numa mesma data. A reproduo desses parmetros deve ser acompanhada periodicamente, e registrados. Como todo equipamento, a Cmara Climtica tambm precisa de cuidados em seu uso, alimentao eltrica, ambiente climatizado com temperatura constante e gua de qualidade so fatores importantssimos. Uma corrente eltrica estabilizada e com autonomia (estabilizadores tipo No Break) no caso de falta de energia e gua tratada (osmose reversa) para abastecimento da caldeira trar estabilidade para o equipamento, alm de durabilidade. Este estudo foi fundamental para compreenso de todo o sistema, com base na qualificao, o estudo de estabilidade na Cmara Climtica se dar de forma segura e eficaz, nos diferentes pontos do equipamento e mesmo com tantas interferncias que sempre podero ocorrer durante o processo de utilizao. REFERNCIAS
1. Brasil, Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), Resoluo RDC n 210 de 04.08.2003, Regulamento de Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, Dirio Oficial da Unio de 14.08.2003. 2. Brasil, Ministrio da Sade, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), Resoluo RE n 01 de 29.07.2005, Guia para realizao de estudos de estabilidade, Dirio Oficial da Unio de 01.08.2005. 3. Chaves S. E. Estudos de estabilidade para formas farmacuticas slidas. Revista Frmacos e medicamentos, ano VII, n. 38, p. 53-57, 2006. 4. Macin R. S. Validacin Industrial. Su aplicacin a la industria farmacutica y afines. Barcelona: Glatt Labortecnic S. A. 1999. 1st ed., 500 p. 5. Martins, A.N.S. ; Penna, T .C.V. ; Gerenciamento de risco em produtos para a sade. Controle Contamin., ano 06, n 59, p. 32-35, 2004. 6. Mecalor Ltda. Qualificao de Cmaras climticas para estudos de estabilidade. Capturado em 25.10.06. Disponvel na internet www.mecalor.com.br . 7. Nunes L.C.C., Medeiros M.G.F., Sobrinho J.L.S., Alencar J. R. B., Rolim Neto, P .J., Costa F. O. Anlise de perigos na produo de comprimidos. Controle Contamin., n 79, p. 24 28, 2005. 8. Paddock Laboratories Inc. Compounding, Stability and Beyond-Use Dates. Secundum Artem: current & practical compounding information for the pharmacist. Minneapolis, v. 7, n. 3. Capturado em 05.11.2006. Disponvel na internet http://www.paddocklabs.com/images/PadSec_v7n3.pdf. 9. Salazar, R.; Normas de correcta fabricacin de medicamentos y normas de buenas prcticas de laboratorio. Tratado de farmacia galnica. Faul Trillo, C. Barcelona. 1993. 10. Sigvardson K. W., Manolo J. A., Roller R.W., Saless F., Wasserman D. Qualificao de equipamento de laboratrio. Pharm. Techn., Edio Brasileira, vol. 5, n 6, p. 52-54, 2001.

Endereo para correspondncia Pedro Jos Rolim Neto Av. Prof. Arthur de S, s/n, Cidade Universitria 50740-521, Recife PE/BrasilFone/Fax: (0xx81)3272-1383 E-mail: pedro.rolim@pesquisador.cnpq.br

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