Medicamentos de administração parenteral

sábado, 20 de maio de 2023 11:13

Medicamentos de administração parenteral

Injetáveis: preparação estéril destinada a administração parenteral

Vias de administração:
• Intradermal
• Subcutânea
• Intramuscular

Todos os medicamentos parenterais devem ser estéreis e deve-se fazer teste de esterilidade
para verificar a presença de microrganismos viáveis, sendo que medicamentos estéreis
devem ter ausência dos mesmos.
Para os medicamentos parenterais também deve-se verificar a presença de pirogênios (in
vivo) ou de endotoxinas bacterianas (in vitro)

PIROGÊNIOS

São produtos do metabolismo de microrganismos vivos ou de restos celulares de

microrganismos mortos que quando injetados por via intravenosa induzem a elevações
térmicas. Podem ser de origem bacteriana, fungos, vírus e pirogênios não microbianos.
O teste de pirogênios verifica a presença ou ausência de pirogênios, enquanto o teste de
endotoxinas utiliza reagente de origem biológica e verifica-se um limite.

ESTÉRIL VS APIROGÊNICO

Estéril é aquele medicamento que passou por eliminação de todas as partículas viáveis
através de processos físicos ou químicos que envolvem a utilização de calor, radiação ou
remoção física das células. Já apirogênico é o medicamento livre de pirogênios, ou seja, livre
de produtos do metabolismo de microrganismos vivos ou de restos celulares de
microrganismos mortos podendo ser de origem bacteriana, fungos ou vírus.

TESTE DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS - LAL

O pirogênio mais encontrado na rotina da produção parenteral é provenientes de bactérias

gram-negativas, essas são representadas principalmente por lipopolissacarídeos, chamados
de endotoxinas bacterianas.

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O teste de endotoxinas bacterianas é usado para detectar ou quantificar as endotoxinas gram
negativas presentes em amostras para qual o teste é preconizado, Utiliza-se o extrato aquoso
dos amebócitos circulantes do Limulus polyphemus ou do Tachypleus tridentatus preparado e
caracterizado como reagente LAL. Existem duas técnicas com diferente sensibilidade para
este teste que são:
• Método da coagulação em gel: baseado na formação de coágulo ou gel (método
semiquantitativo)
• Métodos fotométricos quantitativos que incluem:
- Método turbidimétrico (baseado no desenvolvimento de turbidez após quebra de
substrato endógeno)
- Método cromogênico (baseado no desenvolvimento de cor após quebra de um complexo
peptídeo sintético cromógeno).

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O reagente LAL é preparado para as leituras turbidimétricas ou colorimétricas e estes
procedimentos podem ser utilizados se cumprirem os requisitos dos métodos.
O procedimento inclui incubação da endotoxina padrão para obtenção de uma curva de
calibração e das soluções controle com reagente LAL, por tempo pré -determinado e leitura
espectrofotométrica no comprimento de onda adequado.
No caso do procedimento do método turbidimétrico, a leitura é feita imediatamente após
período final de incubação, e para o procedimento colorimétrico a reação enzimática é
interrompida no final do tempo pré-determinado pela adição do reagente, antes das leituras.
Para os procedimentos cinéticos turbidimétricos e colorimétricos os valores de absorvância
medida durante o período da reação e valores de velocidades são determinados para aquelas
leituras.

FORMAS FARMACÊUTICAS DE ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL

• Soluções (pequeno e grande volume - SPGV)

SPGV: São soluções estéreis e apirogênicas, destinadas a administração parenteral em dose

única, cujo volume é de 100 mL ou superior. Estão incluídas nesta definição solução para
irrigação e diálise peritoneal.

• Pó para solução injetável → liófilos, ou seja, obtidos por liofilização (processo de

secagem em baixas temperaturas, sob vácuo)
• Pós para suspensão injetável e suspensão, ex: insulina recombinante NPH,
Benzilpenicilina procaína + potássica
• Emulsões, ex.: propofol
• Pó- Sistemas nanoestruturados: Anfotericina lipossomal

PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES ESTÉREIS

A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de
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A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja entrada de
pessoas e de materiais deve ser feita através de antecâmaras.

As operações de fabricação são divididas em duas categorias:

- A primeira onde os produtos são esterilizados terminalmente
- Segunda, onde parte ou todas as etapas do processão são conduzidas assepticamente
para manter a esterilidade do produto que é preparado a partir de componentes que
foram esterilizados.

SALA LIMPA: sala em que a concentração de partículas no ar é controlada e classificada. É

projetada, construída e opera de modo a manter controlada a introdução, geração e retenção
de partículas dentro da sala.

ÁREA LIMPA: área com controle ambiental definido de contaminação particulada e

microbiana, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e retenção de
contaminantes dentro da área.

As salas limpas e os equipamentos que fornecem ar limpo devem ser classificados de acordo
com a versão vigente da norma ISO 14 644-1 seguindo os métodos de ensaio da ISSO 14 644-3.

- As áreas limpas devem ser mantidas em um apropriado padrão de limpeza e receber ar

que tenha passado por filtros de eficiência apropriada.
- As várias operações de preparação de materiais, preparação do medicamento e envase
devem ser realizadas em áreas separadas dentro das áreas limpas.
- As áreas limpas para a fabricação de medicamentos estéreis são classificadas de acordo
com as características exigidas do ambiente
- Na fabricação de medicamentos estéreis quatro graus de limpeza podem ser distinguidos:
Grau A, B, C e D

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GRAU A: A zona para as operações de alto risco como, por exemplo, a zona de envase, onde
estão os reservatórios de tampas, ampolas abertas e frascos-ampolas e onde são feitas
conexões assépticas. Normalmente, essas condições são fornecidas por uma estação de
trabalho com fluxo de ar unidirecional ou isolador. Os sistemas de fluxo de ar unidirecional
devem fornecer uma velocidade de ar homogênea na faixa de 0,36 a 0,54 m/s (valor de
referência) medida na posição de trabalho das estações de trabalho com fluxo de ar
unidirecional abertas. A manutenção do padrão de fluxo de ar unidirecional deve ser
demonstrada e validada. Um fluxo de ar unidirecional e com velocidades mais baixas pode ser
usado em isoladores e caixas com luva.
Para fins de classificação em zonas GRAU A, um volume mínimo de 1m³ deve ser amostrado
por ponto de amostragem.
GRAU B: O ambiente circundante da área Grau A, ou seja, a zona que circunda as preparações
e o envase assépticos
GRAU C e D: Áreas limpas para a realização de etapas menos críticas da fabricação de
medicamentos estéreis

A classificação "Em operação" pode ser demonstrada durante as operações de fabricação,

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A classificação "Em operação" pode ser demonstrada durante as operações de fabricação,
operações simuladas ou durante as simulações de processo asséptico, visto que o pior
cenário é requerido durante estas.

MONITORAMENTO DAS ÁREAS LIMPAS

As salas limpas e os equipamentos que fornecem ar limpo devem ser monitorados

rotineiramente em operação. Os pontos de amostragem para monitoramento devem ser
estabelecidos com base em um estudo formal de análise de risco e nos resultados obtidos
durante a classificação das salas limpas ou equipamentos que fornecem ar limpo.

ÁREAS GRAU A

Para as áreas de Grau A, o monitoramento de partículas deve ser realizado ao longo de toda a
duração dos processos críticos, incluindo a montagem do equipamento, exceto quando
justificado pela presença de contaminantes no processo que danificariam o contador de
partículas ou representariam um perigo, como por exemplo organismos vivos e riscos
radiológicos, onde nesses casos, o monitoramento ao longo das operações de preparação do
equipamento, antes das situações impeditivas, deve ser realizado.
Deve-se ter contadores de partículas no ar variando em quantidade e tamanho.
Além disso, são realizados procedimentos escritos dos pontos de amostragem que devem ser
próximos as áreas de trabalho e o número de pontos de amostragem é determinado pela área
do ambiente classificado, por exemplo:
- 2 m2 1 ponto
- 8 m2 4 pontos
- 52 m2 10 pontos

Um sistema similar de monitoramento deve ser utilizado para áreas Grau B, contudo a
frequência de amostragem pode ser reduzida, já o monitoramento das áreas de Grau C e D em
operação deve ser realizado de acordo com os princípios de gerenciamento de riscos na
qualidade.

Para atingir-se uma determinadas classe de área limpa, os seguintes fatores são
considerados:

• Acabamentos das instalações e superfícies

• Filtração do ar
• Número de trocar do ar
• Pressão da sala
• Temperatura
• Umidade relativa
• Fluxo de materiais e pessoas
• Ambiente externo
• Ocupação e tipo de produto

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HVAC (Heating Ventilation and Air Conditioning) ou AVAC (Sistema de aquecimento, ventilação
e ar condicionado)

Esse sistema destina-se a :

• Proteção de processos e/ou produtos contra efeitos prejudiciais causados por
contaminações carregadas pelo ar
• Proteção do pessoal contra riscos de processos prejudiciais à saúde , oriundos de
contaminações carregadas pelo ar
• Proteção do meio ambiente

TIPOS DE FILTROS

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A diferença entre os filtros HEPA e ULPA está na eficiência de retenção.

Fluxos turbulentos levam a maior probabilidade de contaminação.

Obs.: Em ambientes grau A a pressão deve ser positiva e o fluxo do ar é unidirecional.

PRODUTOS ESTERELIZADOS TERMINALMENTE

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 - A preparação dos materiais e da maioria dos medicamentos deve ser feita em ambiente
de no mínimo Grau D, a fim de oferecer um baixo risco de contaminação microbiológica e
de partículas, que seja adequado a filtração e esterilização.

- Em situação de risco alto ou incomum de contaminação microbiológica para o

medicamento, por exemplo, quando o produto suporta ativamente o crescimento
microbiológico, quando deve ser mantido por um longo tempo antes da esterilização ou
quando o produto é, necessariamente, não processado em tanques fechados, a
preparação deve ser realizada em ambiente de Grau C.

- O envase de medicamentos esterilizados terminalmente deve ser realizado minimamente

em área Grau C.

- Em situação de risco incomum de contaminação pelo ambiente, por exemplo, quando o

processo de envase é lento, quando os recipientes são de boca larga, quando estão
necessariamente expostos por mais de alguns segundos antes da selagem, o envase
deve ser realizado em área Grau A com, minimamente Grau C no ambiente circundante.

- A preparação e o envase de pomadas, cremes, suspensões e emulsões deve, ser

normalmente realizado em uma área Grau C, antes de sua esterilização terminal.

PREPARAÇÃO ASSÉPTICA

- Os materiais, após a lavagem, devem ser manuseados minimamente em um ambiente de

Grau D.
- O manuseio de materiais e matérias-primas estéreis, a menos que submetidos à
esterilização ou filtração através de um filtro de retenção de micro-organismos,
posteriormente no processo, deve ser realizado em área Grau A com uma área Grau B
circundante
- A preparação de soluções que serão esterilizadas por filtração durante o processo deve
ser realizada em uma área Grau C

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 ser realizada em uma área Grau C
- Caso as soluções não sejam filtradas, a preparação dos materiais e medicamentos deve
ser realizada em uma área Grau A circundada por Grau B
- O manuseio e o envase de produtos preparados assepticamente deve ser feito em uma
área Grau A, com Grau B como área circundante
- Antes do término da colocação das tampas, a transferência de recipientes parcialmente
fechados, como os utilizados em liofilização, deve ser feita em área Grau A com Grau B
circundante ou em bandejas de transferência seladas em um ambiente Grau B.

SISTEMAS DE FLUXO LAMINAS (MÓDULOS E CABINES)

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