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PATOLOGIA MOLECULAR BSICA- 2007

Fontes Patologia - Bases Patolgicas das doenas. Kumar V. et al. 7aed Patologia. Rubin e Farber 4aed Sites da Internet. (os li ros n!o s!o encontrados nas bibliotecas da "FPR# $or isso esse te%to & dis$onibili'ado $ara os alunos( 1. ALTERAES DO CRESCIME TO E DA DIFERE CIA!O CELULAR
AGENESIA: -)us*ncia de inicia!o do desen ol imento -+acro, aus*ncia total do rg!o ou de $arte dele. - -.bs., /etal 0uando o rg!o a1etado & 2nico e essencial 3 ida. -4%em$lo, )nence1alia.

APLASIA: - -)us*ncia de crescimento do rg!o em in5cio de 1orma!o. 6!o aumenta o n2mero de c&lulas do rg!o $or 1alta de est5mulos de re$lica!o de ido a altera7es em estruturais ou regulatrias de genes. --+acro, S rudimentos do rg!o ou tecido. .bs., Iniciou-se o desen ol imento# $or&m interrom$eu-o $recocemente. /etal 0uando o rg!o a1etado & 2nico e essencial. -4%em$lo, +icroce1alia.

HIPOPLASIA: -rg!o menor e com 1un!o redu'ida. - - Iniciou-se o desen ol imento# $or&m n!o 1oi com$letado. 8i1erente da 9i$otro1ia 0ue ocorre de$ois do rg!o ter atingido desen ol imento com$leto e iniciar regress!o de taman9o. Fisiologicamente re$resenta menor gra idade 0ue a agenesia e a$lasia. 4%em$los, 9i$o$lasia renal# testicular# o ariana. ) 9i$o$lasia do timo & es$erada e 1isiolgica. ) anemia dita a$l:sica & na erdade $or conceito 9i$o$l:sica e resulta do ata0ue de agentes t%icos ou in1ecciosos a medula ssea. ;i$o$lasia dos rg!o lin1ides em conse0<*ncia da destrui!o de lin1citos ocorre na )I8S.

ATROFIA ou HIPOTROFIA: o"s# Trofos = nutrio )us*ncia# $ri a!o ou de1ici*ncia de nutri!o# geralmente ocasiona a$o$tose e auto1agia. .corre diminui!o das organelas na c&lula# al&m da redu!o do olume e 1un!o celular. -+acro, diminui!o de olume (in olu!o( de rg!o ou tecido $re iamente desen ol ido e $lenamente. Pode ocorrer tamb&m redu!o do $eso.

Et$o%o&$' (' 't)o*$'#

Atrofia Fisiolgica, in olu!o de tecidos ou rg!os. 4%em$los, >imo# eias e art&rias umbelicais# 2tero a$s o $arto# mamas a$s a lacta!o# mama e endom&trio na meno$ausa# senilidade (c&rebro e musculatura(. 6o caso da senilidade & acom$an9ada de ac2mulo de um $igmento c9amado li$o1uscina - ?)tro1ia $arda?. ) li$o1uscina & um $igmento ( is5 el em microsco$ia na cor alaran@ada( $ro eniente da a!o de radicais li res sobre as membranas (li$o$ero%ida!o de li$5deos(A a 0uantidade acumulada indica en el9ecimento celular ou tecidual. Atrofia "Patolgica?, Bausas, Por desnutri!o ou inani!o. .bser a-se diminui!o da massa muscular. Por dener a!o# atro1ia neurog*nica ou neuro$:tica# cl:ssica na $oliomielite. )tro1ia endcrina# e%em$los# adrenais# tireides e gCnadas no 9i$o$ituitarismoD Por com$ress!o de ido a dist2rbios circulatrios causando atro1ia is0u*mica ou ascular Por inati idade ou desuso ()miotro1ia cl:ssica da imobili'a!o e engessamento(D Por substancias t%icas 0ue $aralisam o ciclo celular. Por radia7es ioni'antes $ro ocando anemia a$l:stica e trombocito$enia (e%$osi!o a radionucl5deos 1ontes diretas como RaioE ou $erto de usinas nucleares com a'amentos. HIPERTROFIA - -?6utri!o e%cessi a?# ou mel9or sinali'a!o e%cessi a signi1icando aumento da s5ntese dos constituintes celulares ()nabolismoFBatabolismo(# em c&lulas 0ue tem blo0ueada sua ca$acidade $ara di idir-se (c&lulas $s mitticas ou $ermanentes ou $erenes( aumento e%$ressi o do olume celular normal. >amb&m ocorre em c&lulas com ciclo celular ati o. -+acro, )umento de olume de um rg!o $or aumento da demanda 1uncional (ada$ta!o( (muscula!o( ou $or aumento dos est5mulos tr1icos (e%., 9ormonais(. -+icro, )umento de olume das c&lulas 0ue com$7em o rg!o# associado ao aumento do estroma# com aumento da s5ntese intracelular.

T$+os es+e,$'$s, ;i$ertro1ia Bom$ensatria, Hrg!o $ar aumenta de olume e assume 1un!o do 9omlogo alterado ou ausenteD no 15gado a$s 9e$atectomia $arcial. ;i$ertro1ia Subcelular 8o Ret5culo 4ndo$lasm:tico /iso, )umento do R.4./. a$s a administra!o de barbit2ricos# esterides# 9idrocarbonetos (I.64S J F)KB4>># =LMM(# e%$licando a tolerNncia $rogressi a a estas substancias (aumento da ca$acidade de deto%i1ica!o(. -.bs. , ) 9i$ertro1ia e a 9i$er$lasia $odem ocorrer concomitantemente# como $or e%em$lo# no 2tero durante a gra ide'. -$+e)t)o*$' ,')(.',' Res$osta ada$tati a 3 sobrecarga 9emodinNmica# 0ue ocorre associada a 9i$ertens!o crCnica# les!o do mioc:rdio# insu1ici*ncia al ular e outros estresses 0ue aumentam a sobrecarga do cora!o. P'to&en$' (' /$+e)t)o*$' (o 0$o,1)($o e (' $ns2*$,$3n,$' ,')(.',' ,on&est$4' ) 9i$ertro1ia card5aca & uma res$osta ada$tati a 3 sobrecarga 9emodinNmica. Inicialmente a 9i$ertro1ia re1lete um mecanismo com$ensatrio e $otencialmente re ers5 el# mas com o estresse $ersistente sobre o cora!o# o mioc:rdio torna-se irre ersi elmente aumentado e dilatado. Princi$ais Fatores en ol idos, An&$otens$n' II A a liga!o da )ngII a seu rece$tor ati a um mecanismo intracelular de transdu!o de sinal# 0ue aumenta a ati idade da cascata da $rote5na 0uinase ati ada $or mitgenos (+)P-0uinase( e le a a e%$ress!o g*nica aumentada e a s5ntese de $rote5nas. 8essa 1orma# acredita-se 0ue um sistema local renina-angiotensina no cora!o se@a cr5tico na media!o da 9i$ertro1ia card5aca. E5+)ess6o (e &enes *et'$s A6a 9i$ertro1ia card5aca muitos dos genes 0ue somente s!o e%$ressos no 1eto s!o re-e%$ressos no adulto. Por e%em$lo# o 1ator natriur&tico atrial )6F & e%$resso tanto no entr5culo 0uanto no :trio do 1eto# mas a$s o nascimento# a e%$ress!o do )6F est: restrita ao :trio. 4ntretanto# no entr5culo 9i$ertr1ico# o )6F & abundantemente re-e%$resso e ser e $ara redu'ir a sobrecarga 9emodinNmica atra &s de seu e1eito de aumentar a e%cre!o de cloreto sdio e :gua $elos rins. Re-e5+)ess6o (e $so*o)0's *et'$s (e +)ote.n's ,ont)1te$s . Volta a ser e%$resso no adulto doente a cadeia beta $esada da miosina (no adulto & e%$ressa a iso1orma al1a( 0ue a$resenta bai%a ati idade de )>Pase e elocidade mais lenta de encurtamento. 4sta seria uma altera!o ada$tati a# @: 0ue aumenta a tens!o gerada durante cada s5stole e conser a energia. HIPERPLASIA )umento de olume e $eso de um rg!o $or aumento da demanda 1uncional (ada$ta!o( ou $or aumento de est5mulos tr1icos (e%., 9ormonais( de ido ao aumento do numero de c&lulas 0ue o com$7em. ;i$er$lasia do endom&trio causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa dese0uil5brio entre a rela!o normal entre estrgeno e $rogesterona entre outros 9ormCnios se%uais. Pode causar endometriose se n!o tratada. 4ndometriose & o crescimento do endom&trio atingindo as ca idades ad@acentes ao 2tero. ) endometriose e a 9i$er$lasia uterina $odem causar esterilidade.

METAPLASIA - P uma substitui!o ada$tati a re ers5 el 0ue s ocorre em tecidos reno : eis (e$it&lios e con@unti os# nunca em m2sculo ou tecido ner oso.(. 4Q um $rocesso indireto# i.e.# a camada de c&lulas indi1erenciadas de reser a (c&lulas tronco( & 0ue se di1erenciam de modo alterado. ->i$os, - +eta$lasia 4scamosa# 4$idermide ou Brnea, >rans1orma!o do e$it&lio sim$les $seudoestrati1icado colunar ciliado com c&lulas calici1ormes das ias a&reas (nos 1umantes crCnicos e nas bronco$neumonias $arasit:rias(. . e$it&lio colunar residente normal desse tecido & 1r:gil diante da agress!o mais comum# 0ue & a 1umaa do cigarro# e morre. 4m substitui!o a esse e$it&lio ocorre nas c&lulas tronco o desligamento de genes es$ec51icos do e$it&lio colunar e o ligamento ou ati a!o da transcri!o de genes es$ec51icos de e$it&lio escamoso (mais resistente a agress!o 0u5mica(. Portanto ocorre a substitui!o de um e$it&lio normal $or outro tamb&m normal. ) c&lula tronco se di1erencia em outro ti$o celular como meio de $rote!o a uma agress!o. . no o e$it&lio normalmente & mais resistente ao agente agressor. . 0ue & anormal & o no o e$it&lio no local agredido. Ruando cessa o est5mulo agressor o e$it&lio colunar olta a ser di1erenciado a $artir das c&lulas tronco. .utros e%em$los , +eta$lasia escamosa na be%iga e ias genitais (in1ec7es# traumatismos# into%ica!o com 6a1talenos clorados e administra!o de estrgenos(# ductos das glNndulas sali ares na sialolit5ase (sialoSsali ar litiase S c:lculo ou ulgarmente T$edraU(. +eta$lasia Hssea, >rans1orma!o do tecido con@unti o 1rou%o ou cartilaginoso de articula7es cronicamente irritadas (e%., traumas constantes( em tecido con@unti o sseo (mais resistente ao ambiente ad erso( na artrose. ANAPLASIA -?Retrocesso da 1orma!o (i.e.# na di1erencia!o(?. Perda de di1erencia!o celular de um tecido# esse ti$o de altera!o ocorre nas neo$lasias. DISPLASIA# )s dis$lasias $odem ser conceituadas como uma res$osta $roli1erati a at5$ica e irregular as irrita7es crCnicas# re ers5 el# caracteri'ada $or atipia celular ($leomor1ismo e 9i$ercromasia(. >ais dis$lasias $odem ser en0uadradas tamb&m no gru$o das les7es $r&-malignas. .corre um crescimento celular descontrolado# o ti$o celular $ermanece o mesmo# mas# alterado na 1orma e controle do ciclo celular. . controle do ciclo celular comea a ser $erdido# sendo o in5cio de altera7es como as obser adas no cNncer. )s c&lulas comeam a re$licar de modo mais inde$endente e assim todo cNncer tem inicio em uma dis$lasia. Portanto tecido ou c&lulas dis$l:sicas s!o um gra e sinal de alerta. 4ntretanto nem toda dis$lasia se torna uma neo$lasia estabelecida.

2. LES!O CELULAR RE7ERS87EL

>amb&m c9amada de (e&ene)'96o ,e%2%'). .correm altera7es nas membranas ou na $rodu!o de )>P# mudando a 1orma e di1icultando a 1un!o celular. Re ers5 el desde 0ue se@a $oss5 el $ara a celular retomar as 1un7es normais de crescimento# ou se@a 0uando o est5mulo 0ue iniciou a les!o ten9a desa$arecido ou se@a metaboli'ado e eliminado.

2.1.T20e*'96o /$():+$,'
P um aumento do olume celular de ido aumento do teor de :gua. . cito$lasma a$arece $:lido e grande# com n2cleo de locali'a!o normal. )o +4 as cisternas do ret. endo$lasm:tico a$arece dilatado. Bausas, to%inas biolgicas ou 0u5micas# iroses# in1ec7es bacterianas# is0uemia# 1rio ou calor e%cessi o. +ecanismo, com$rometimento da regula!o do olume celular atra &s do da inter1er*ncia no controle de concentra7es iCnicas no cito$lasma. )gentes lesi os $odem inter1erir no 1uncionamento das bombas de sdio $or a( )umentar a $ermeabilidade da membrana ao sdio su$erando a ca$acidade das bombas de sdio em e%$ulsar o 5on. b( /esar as bombas de sdio diretamente c( Inter1erir na s5ntese de )>P $re@udicando o 1uncionamento indiretamente . aumento de sdio intracelular le a aumento do teor 95drico $ara manter as condi7es isosmticas# $ro ocando a tume1a!o celular. 4%em$los, )ltera7es degenerati as no 15gado a$s e%$osi!o a $rodutos t%icos. )ltera7es degenerati as do disco inter ertebral de ido a dis1un7es $osturais $odendo causar les!o crCnica e irre ers5 el do disco (9&rnia de disco(.

;. LES!O CELULAR IRRE7ERS87EL

)s altera7es ocasionadas na estrutura e 1un!o de uma c&lula submetida a estresse agudo su$eram sua ca$acidade reacional de ada$ta!o e acarretam sua morte. )s causas mais comuns de morte celular incluem# 5rus# redu!o na asculari'a!o diminuindo o 1lu%o sanguineo (is0uemia( e agentes 15sicos como radia!o ioni'ante# tem$eraturas e%tremas ou substNncias t%icas. ) morte celular classi1ica-se em dois ti$os# de acordo com os $ro : eis mecanismos res$ons: eis $ela $erda de iabilidade# a necrose e a$o$tose.

;.1. ECROSE
CLASSIFICA!O ) necrose & conse0<*ncia de uma les!o catastr1ica aos mecanismos res$ons: eis $ela integridade celular. ) necrose & a norma $ara identi1ica!o da morte celular.

'< e,)ose +o) ,o'&2%'96o . cito$lasma 0uando corado de 1orma usual com 9emato%ilina-eosina a$resenta-se eosino15lico do 0ue o normal de ido a rea!o da eosina com $rote5nas desnaturadas. Portanto em um corte 9istolgico uma regi!o de is0uemia ai a$arecer corada de ermel9o mais intensamente. . n2cleo $ode a$resentar altera7es mor1olgicas t5$icas com di ersos n5 eis de degrada!o de$endendo do est:gio obser ado ao microsc$io, - $icnose A n2cleo menor e intensamente baso15lico. Inicio da degrada!o nuclear -cariorre%is A est:gio intermedi:rio. 62cleo $icntico 1ragmenta-se em muitos $edaos $e0uenos es$al9ados $elo cito$lasma. 4sses G $er1is tamb&m s!o is5 eis em c&lulas a$o$tticas. -carilise A n2cleo $icntico $ode ser e%$ulso da c&lula# ou com $erda $rogressi a de colora!o. 4st:gio a anado de necrose# o n2cleo @: 1oi todo degradado. . tecido necrtico na maioria das e'es & remo ido $or uma )e'96o $n*%'0't:)$'. .s 1ibroblastos in adem o local e secretam col:geno ti$o I 0ue ocasiona uma 1ibro$lasia local ou a 1orma!o de uma cicatri' (e idenci: el $elo $atologista(. >oda ia# 0uando as :reas de necrose $or coagula!o s!o $articularmente grandes# como na oclus!o da art&ria coron:ria e morte (in1arto( de uma grande :rea do mioc:rdio# a regi!o central $ode ser inacess5 el ao $rocesso in1lamatrio. 6esse caso# o tecido necrtico $ermanecer: no local de origem# 3s e'es durante anos. Inclusi e detect: el $elo $atologista 1orense. "< e,)ose +o) %$=2e*'96o .s leuccitos $olimor1onucleares da rea!o in1lamatria aguda $ossuem 9idrolases $otentes ca$a'es de digerir as c&lulas mortas $or com$leto. 4m geral isso ocorre em res$osta a uma in1ec!o bacteriana 0ue $rodu' morte r:$ida e dissolu!o do tecido# a denominada necrose $or li0ue1a!o. . resultado 1inal em geral & um '"s,esso. >amb&m & designado o tem$o autlise das c&lulas. ) necrose $or coagula!o do c&rebro# em irtude da oclus!o da art&ria cerebral# acom$an9a-se# com 1re0<*ncia# de decom$osi!o r:$ida A necrose $or li0ue1a!o - do tecido morto do S6B. 8e ido $ro a elmente mas# n!o se sabe ao certo# a caracter5stica e%tremamente li$5dica dos com$onentes do S6B. Ver mecanismo da necrose coagulati a $ara entender mel9or. ,< e,)ose &o)(2)os' )1eta o tecido gorduroso e com 1re0<*ncia resulta de $ancreatite ou traumatismo no tecido adi$oso. 6o $Nncreas o $rocesso comea 0uando as en'imas digesti as# em geral encontradas a$enas no duto $ancre:tico e intestino delgado# s!o liberadas a $artir dos dutos e c&lulas acinares $ancre:ticas $ara dentro dos es$aos e%tracelulares. 4stas en'imas# a$s ati a!o e%tracelular digerem adi$citos e inclusi e o $Nncreas# bem como tecidos circun@acentes da seguinte maneira, - as 1os1oli$ases e $roteases atacam a membrana $lasm:tica das c&lulas adi$osas# liberando os >W estocados. - a li$ase $ancre:tica 9idrolisa os >W# $rodu'indo :cidos gra%os li res. - os :cidos gra%os reagem com c:lcio abundante no meio e%tracelular em uma rea!o 0u5mica c9amada de sa$oni1ica!o. .s sab7es 0ue 1ormam se acumulam microsco$icamente como de$sitos baso15licos amor1os na $eri1eria das il9as irregulares de c&lulas mortas. +acrosco$icamente a necrose gordurosa a$resenta-se como uma :rea irregular# de colora!o esbran0uiada# ti$o gi'# ou gotas de ela derretida em um tecido a$arentemente normal. 6o caso da necrose gordurosa traum:tica# $resume-se 0ue os triglicer5deos e li$ases s!o liberados $elos adi$citos lesados.

(< e,)ose C'seos' P uma les!o caracter5stica da tuberculose. 4ssas les7es s!o c9amadas granulomas. )s c&lulas mononucleares acumuladas 0ue medeiam a rea!o in1lamatria crCnica contra as micobact&rias s!o mortas no centro desse granuloma. )s c&lulas mortas $ermanecem de 1orma inde1inida como restos celulares amor1os e granulares. +acrosco$icamente com semel9ana ao 0uei@o cremoso# da5 a designa!o de caseosa (caseosS0uei@o(. PATOG> ESE DA ECROSE POR COAGULA!O. ) mani1esta!o de morte celular A necrose $or coagula!o-& a mesma# inde$endentemente de as c&lulas terem sido mortas $or 5rus# radia!o ioni'ante# ou $ela interru$!o da asculari'a!o. ) membrana $lasm:tica# $or mecanismos ati os e $assi os# mant&m os numerosos gradientes de concentra!o 0ue caracteri'am a di1erena entre os meios intra e e%tracelular. . maior gradiente obser ado em todos os seres i os & o do c:lcio. ) concentra!o de 5ons c:lcio nos l50uidos e%tracelulares est: na 1ai%a do milimolar (=X-O+(. Por outro lado# a concentra!o no citosol & 0uase =X.XXX e'es menor# da ordem de =X-7+. 4sse enorme gradiente & mantido tanto $ela im$ermeabilidade $assi a da membrana $lasm:tica aos 5ons c:lcio 0uanto $ela e%$uls!o ati a de c:lcio e%istente na c&lula. Portanto n!o $arece sur$resa 0ue a necrose $or coagula!o acom$an9ese de ac2mulo de c:lcio nas c&lulas mortas. .s 5ons c:lcio s!o# biologicamente# bastante ati os# e seu ac2mulo nas c&lulas mortas# ou em $rocesso de morte# $ode# na realidade# contribuir $ara as trans1orma7es mor1olgicas 0ue caracteri'am a necrose $or coagula!o. ) se0<*ncia de e entos 0ue le a a necrose $or coagula!o $oderia# ent!o ser descrita da seguinte 1orma, a( Perda da ca$acidade da membrana $lasm:tica em manter o gradiente de 5ons de c:lcio b( In1lu%o e ac2mulo de 5ons c:lcio na c&lula c( /es!o irre ers5 el e morte celular d( )s$ecto mor1olgico de necrose $or coagula!o /es!o celular $or is0uemia ) interru$!o do 1lu%o sang<5neo A is0uemia - re$resenta# $ro a elmente# a causa mais im$ortante de necrose $or coagula!o na $atologia 9umana. ) is0uemia & mais gra e 0ue a 9i$o%ia $or si s. Por0ue al&m do o%ig*nio# ocorre a diminui!o do 1lu%o de nutriente $rinci$almente a glicose. ) is0uemia $ode ocorrer de ido a com$lica7es da aterosclerose 0ue resultam# em geral# de les!o celular no c&rebro# cora!o# intestino delgado# rins e membros in1eriores. .u a 0ual0uer 1ator 0ue interrom$a o 1lu%o sanguineo le ando as c&lulas irrigadas $elo aso obstru5do# a aus*ncia total ou $arcial de o%ig*nio (a$o%ia ou 9i$o%ia( com a conse0<ente diminui!o ou aus*ncia de $rodu!o de )>P e cola$so celular at& a morte. .s e1eitos da les!o is0u*mica s!o todos re ers5 eis# caso a is0uemia se@a de curta dura!o e de$endendo do tecido en ol ido. .s micitos card5acos su$eram relati amente bem a is0uemia at& GX minutos. I: os 9e$atcitos su$ortam at& G 9oras. )ltera7es no metabolismo celular ) diminui!o da s5ntese de )>P $ela 1os1orila!o o%idati a condu' a gliclise anaerbica com consumo do glicog*nio. .corre tamb&m a $erda de $ot:ssio e entrada de sdio e :gua# 0ue $rodu'em intensa tume1a!o celular (a c&lula 1ica olumosa de ido a entrada de :gua(.

)ltera!o no metabolismo dos 1os1oli$5deos ) les!o da membrana $lasm:tica na is0uemia irre ers5 el ocorre de ido a G 1atores =( 1alta de )>P a 0ual le a a $arada de 1uncionamento de $rote5nas 0ue atuam como bombas de 5ons# entre eles o c:lcio. . c:lcio acumulado no citosol# $ro eniente das organelas e do meio e%tracelular ati a 1os1oli$ases 0ue degradam as membranas. Segundo essa 9i$tese# a de$le!o de energia dissi$a o gradiente mitocondrial# 0ue $ermite a reten!o de c:lcio na organela. G( ) diminui!o da s5ntese de )>P na is0uemia estaria tamb&m $re@udicando a s5ntese de 1os1oli$5deos. RADICAIS LI7RES DE O?IG> IO Formas $arcialmente redu'idas de o%ig*nio 1oram identi1icadas como causa $ro : el de les!o celular em um grande n2mero de $atologias. . o%ig*nio tem um $a$el metablico como ace$tor 1inal de el&trons na mitocCndria. ) citocromo o%idase catalisa a trans1er*ncia de el&trons ao o%ig*nio $rodu'indo :gua. ) energia resultante & a$ro eitada como um $otencial eletro0u5mico atra &s da membrana mitocondrial interna. ) redu!o $arcial do o%ig*nio $ode ocorrer $rodu'indo 1ormas altamente reati as de o%ig*nio. 4%istem O 1ormas $arcialmente redu'idas 0ue s!o intermedi:rias entre o . G e a ;G.# re$resentando a trans1er*ncia de um n2mero ari: el de el&trons. 4ntre elas tem-se o radical . G- # su$er%ido (um e-( D ;G.G# $er%ido de 9idrog*nio (dois e-( n!o & um radical li re $or de1ini!o mas $artici$a ati amente dos $rocesso de les!o e -.;# o radical 9idro%ila (O e-( er a rea!o com$leta abai%o,

1e-

1e- + 2H+

1e-

1e- + H+

Oxignio Molecular (O2)

nion radical Superxido (O2 -)

Perxido de Hidrognio (H2O2)

H2O

Radical Hidroxila (OH)

gua (H2O)

S2+e):5$(o .s Nnions su$er%idos $rodu'idos no citosol ou mitocCndrias s!o catabolisados $ela su$er%ido dismutase. S!o 1ormados uma mol&cula de $er%ido de 9idrog*nio e uma mol&cula de o%ig*nio a $artir de duas mol&culas de Nnion su$er%ido. Pe):5$(o (e /$()o&3n$o ) maioria das c&lulas $ossui mecanismos e1icientes $ara remo!o do ; G.G. 8uas en'imas di1erentes redu'em o ;G.G a :gua, a catalase locali'ada nos $ero%issomos e a glutationa $ero%idase no citosol e nas mitocCndrias. ) glutationa $ero%idase utili'a a glutationa redu'ida (WS; 0ue & um tri$e$t5deo glutamato# ciste5na e glicina( como co-1ator# $rodu'indo duas mol&culas de glutationa o%idada (WSSW( $ara cada mol&cula de ; G.G. ) WSSW & no amente redu'ida a WS; $ela glutationa redutase# com o dinuclet5deo de nicotinamida-adenina-1os1ato redu'ida (6)8P;( atuando como co1ator. R'($,'$s /$()o5$%'s

4stes radicais s!o con9ecidos $or se 1ormarem nos sistemas biolgicos a$enas de duas maneiras, $ela radilise da :gua ou $ela rea!o do $er%ido de 9idrog*nio com o 1erro 1erroso (rea!o de Fenton(. O +'+e% (o *e))o 4%iste um $ool de 1erro 1&rrico li re 0ue $ode ser redu'ido a 1erroso $or Nnions su$er%ido. . $er%ido de 9idrog*nio# 1ormado de modo direto ou $ela dismuta!o de Nnions su$er%ido# reage ent!o com o 1erro 1erroso e $rodu' radicais 9idro%ilas. 8anos 0ue os Radicais li res causam 3s macromol&culas . radical 9idro%ila (.;( & uma 1orma e%tremamente reati a e $ode lesar membranas $or di ersos mecanismos. Pe)o5$('96o %$+.($,'. . radical 9idro%ila remo e um :tomo de 9idrog*nio dos :cidos gra%os saturados dos 1os1oli$5deos de membrana. . radical li$5dico li re# $or sua e'# reage com o o%ig*nio molecular e 1orma o radical $er%ido li$5dico li re. 4ste radical $er%ido como o radical 9idro%ila# tb $ode 1uncionar como iniciador# remo endo outro :tomo de 9idrog*nio de um segundo :cido gra%o insaturado# ocorrendo assim uma rea!o em cadeia. "ma 1orma de $rote!o & $ro ida $ela itamina 4 0ue & li$ossol2 el e encontra-se li re na membrana e & ca$a' de inibir a continuidade da li$o$ero%ida!o. Ver a 1igura abai%o.

Inte)'9@es +)otA$,'s .s radicais 9idro%ila $romo em liga!o cru'ada de $rote5nas de membrana atra &s da 1orma!o de $onte dissul1eto (S-S(. Les6o (o D A Podem ocorrer 0uebras do 1ilamento# modi1ica7es de bases. 6a maioria dos casos# a integridade do genoma $ode ser reconstitu5da $elas di ersas ias de re$ara!o do 86). Bomo a radia!o ioni'ante mata as c&lulas Re1ere-se a ca$acidade de e1etuar a radilise da :gua e# $or conseguinte# de 1ormar diretamente radicais 9idro%ila. 4stes radicais $rodu'em les!o como @: e%$licado acima.

=X

LES!O POR REPERFUS!O E O?IG> IO ATI7ADO Parece $arado%al 0ue as 1ormas de o%ig*nio causem les!o celular 0uando est: & atribu5da ao su$rimento insu1iciente de o%ig*nio. )s 1ormas t%icas de o%ig*nio s!o geradas durante o $er5odo de restaura!o do 1lu%o sang<5neo# ou re$er1us!o. Bertos e entos ocorrem no $er5odo de is0uemia# o 0ue resulta na su$er$rodu!o de 1ormas t%icas de o%ig*nio ao se restaurar o seu su$rimento. "ma 1onte das 1ormas de o%ig*nio ati ado $ode ser re$resentada $elos neutr1ilos. )credita-se 0ue as altera7es na su$er15cie celulares ocorridas na is0uemia e na re$er1us!o indu'am a ader*ncia e a ati a!o dos neutr1ilos circulantes. 4ssas c&lulas liberam 1ormas de o%ig*nio ati ado e en'imas 9idrol5ticas em grandes 0uantidades# as 0uais $odem lesar as c&lulas $re iamente is0u*micas. +ecanismo da les!o $or re$er1us!o e o%ig*nio ati ado Parece $arado%al 0ue as 1ormas de o%ig*nio causem les!o celular 0uando est: & atribu5da ao su$rimento insu1iciente de o%ig*nio. )s 1ormas t%icas de o%ig*nio s!o geradas durante o $er5odo de restaura!o do 1lu%o sang<5neo# ou re$er1us!o. Bertos e entos ocorrem no $er5odo de is0uemia# o 0ue resulta na su$er$rodu!o de 1ormas t%icas de o%ig*nio ao se restaurar o seu su$rimento. Foram $ro$ostas duas 1ontes $ara as 1ormas de o%ig*nio ati ado# a saber# a $rodu!o $ela %antina o%idase intracelular e a libera!o e%tracelular $elos neutr1ilos ati ados. 4m algumas circunstNncias# como descrito na is0uemia intestinal e%$erimental# $or e%em$lo# a %antina desidrogenase $ode ser con ertida $or $rotelise# durante o $er5odo de is0uemia em %antina o%idase (1la oen'ima 0ue catalisa rea!o entre a 9i$o%antina em %antina no $rocesso de degrada!o das $urinas $rodu'indo tb :gua o%igenada ;G.G(. . retorno do su$rimento de o%ig*nio com a re$er1us!o $ossibilita 0ue a enorme 0uantidade de $urinas deri adas do catabolismo do )>P durante a is0uemia 1ornea substratos $ara a ati idade da %antina o%idase. )+P adenosina inosina %antina 9i$o%antina :cido 2rico

;i$o%antina

E. ;G.G E. ;G.G ;G. ;G. Z .G Z .G (E.S %antina o%idase( ) %antina o%idase re0uer o%ig*nio $ara catalisar suas rea7es e as 1ormas de o%ig*nio ati ado constituem os $rodutos secund:rios dessa rea!o. "ma segunda 1onte das 1ormas de o%ig*nio ati ado $ode ser re$resentada $elos neutr1ilos. )credita-se 0ue as altera7es na su$er15cie celulares ocorridas na is0uemia e na re$er1us!o indu'am a ader*ncia e a ati a!o dos neutr1ilos circulantes. 4ssas c&lulas liberam 1ormas de o%ig*nio ati ado e en'imas 9idrol5ticas em grandes 0uantidades# as 0uais $odem lesar as c&lulas $re iamente is0u*micas.

;.2. APOPTOSE

==

+ecanismo geneticamente $rogramado de autodestrui!o. Pode ser *$s$o%:&$,o# mor1og*nese do desen ol imento (elimina!o de membranas interdigitais# $rodu'indo os dedos se$arados(# reno a!o celular# regula!o imunolgica com a dele!o de c&lulas > auto-reati as no timo e lin1onodos# $ri a!o de 9ormCnios e outros 1atores tr1icos (regress!o das mamas e do 2tero a$s a gesta!o# atro1ia o ariana na meno$ausa(. o2 +'to%:&$,o $rodutos 0u5micos t%icos como os ben'o$irenos (com$onente da 1umaa do cigarro( contaminantes ambientais# iroses# e%$osi!o 3 lu' ultra ioleta# radia!o ioni'ante# les!o celular t%ica# BNncer (na aus*ncia de a$o$tose( A dele!o de genes 0ue indu'em a a$o$tose de c&lulas de1eituosas mutageni'adas ou 9i$ere%$ress!o de genes anti-a$o$tose. +or1ologia da a$o$tose 4m contraste com a necrose (0ue ocorre em grande n2mero de c&lulas( a a$o$tose ocorre em c&lulas indi iduais contra um background de c&lulas i: eis. )s c&lulas em a$o$tose tendem a se a$resentar com menor olume e destacada das c&lulas i'in9as i as e normais# sendo muitas e'es digerida $or macr1agos residentes nos tecidos. ) res$osta in1lamatria & $raticamente ausente. [ microsco$ia eletrCnica & $oss5 el obser ar condensa!o e 1ragmenta!o nuclear# segrega!o das organelas em regi7es distintas# 1orma!o de es5culas na su$er15cie celular com 1ragmenta!o 1ormando cor$os a$o$tticos (blebs\\\(. ) 1ragmenta!o do n2cleo a$resenta caracter5stica 2nica $or0ue a cli agem do 86) ocorre $or endonucleases es$ec51icas 0ue recon9ecem a regi!o dos nucleossomos. ) eletro1orese mostra bandas em 1orma de escada. .s cor$os a$o$tticos e%$7em 1ragmentos de 1os1oli$5deos de 1ase interna 0ue s!o recon9ecidos $or macr1agos e c&lulas i'in9as $ara serem 1agocitados# 1a'endo a organi'a!o do local. +ecanismos de a$o$tose )s $rote5nas mediadoras da a$o$tose ou se@a a0uelas 0ue e%ecutam a morte celular $ertencem a uma 1am5lia de ciste5na $roteases con9ecidas coleti amente como cas$ases. . termo cas$ase em de sua 1un!o de ciste5na $rotease cu@o amino:cido na $rote5na al o de cli agem & o :cido as$:rtico. Via mitocondrial . citocromo B (cit B( com sua 1un!o no trans$orte de el&trons & restrito a matri' mitocondrial. 4ntretanto de ido a les7es na membrana mitocondrial# $or e%em$lo# $or e%$osi!o a radicais li res# medicamentos# $rodutos t%icos# radia!o# etc# $odem $ro ocar a 1orma!o de $oros na membrana mitocondrial e%terna e o citocromo B sair $ara o citosol. 6o cito$lasma ent!o# o cit B liga-se a uma outra $rote5na a )$a1-= e mais a $rimeira en'ima da cascata das cas$ases. 4sse trio de $rote5nas ati a de maneira irre ers5 el a a$o$tose. 4ntretanto e%iste na su$er15cie e%terna da mitocCndria uma $rote5na c9amada BclG 0ue 1orma de 9omod5meros e tenta blo0uear $oros 1ormados na membrana# $or causa dos 1atores de les!o e tem a 1un!o de e itar ao m:%imo a sa5da do cit B $ara o citosol# e ainda se0<estra a )$a1-=. Sendo assim a $rote5na BclG & uma $rote5na anti-a$o$ttica. ) $rote5na BclG tem 1un!o antagoni'ada $ela $rote5na Ba% 0ue 1orma 9eterotr5meros com BclG# $rocurando e itar sua 1un!o. Ba% &# $ortanto uma $rote5na a$o$ttica $0 inter1ere com a BclG# au%iliando a sa5da do cit B. Ruando as cas$ases s!o ati adas desencadeiam a ati a!o de $rote5nas 0ue le am a degrada!o do citoes0ueleto e do n2cleo. Via /es!o do 86) 8i ersos agentes 0ue lesam o 86)# como radia!o ioni'ante# com$ostos 0uimio-tera$*uticos e 1ormas de o%ig*nio ati adas $odem indu'ir a$o$tose. ) $rote5na PVO & uma das $rote5nas res$ons: eis $ela monitora!o de integridade do 86). Ruando detecta erros ou 0uebras na du$la 1ita# esta $rote5na 0ue & um ati ador de transcri!o# atua sobre a $rote5na $G= 0ue blo0ueia o ciclo

=G

celular e ati a a transcri!o $ara $rodu!o de uma $rote5na de re$aro de 86). Ruando o dano no 86) & muito grande# im$oss5 el de ser consertado# a $rote5na PVO ati a o $romotor do gene bax $rodu'indo a $rote5na Ba% 0ue tem a!o antagonista sobre a BclG $rodu'indo a$o$tose ia mitocCndrial.

B CALCIFICA!O PATOLCGIA
. de$sito de sais de c:lcio & um $rocesso normal na 1orma!o ssea. Balci1ica!o em outros tecidos 0ue n!o sseo & $atolgico. 4.=.Balci1ica!o distr1ica 8e$sito macrosc$ico de sais de c:lcio em tecidos lesados c9ama-se calci1ica!o distr1ica. 4sse ti$o de calci1ica!o re1lete n!o s a calci1ica!o da c&lula mas tb a de$osi!o e%tracelular a $artir da circula!o do l50uido intersticial. ) calci1ica!o distr1ica re0uer a $erman*ncia do tecido necrtico# & is5 el a ol9o nu e aria de um gr!o de areia a material 1irme como roc9a. ) calci1ica!o n!o acarreta conse0<*ncias 1uncionais em muitas locali'a7es como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no $ulm!o ou lin1onodos. >oda ia# a calci1ica!o distr1ica $ode ocorrer em locais cr5ticos como nas :l ulas card5acas. 6esses casos# a calci1ica!o $rodu' obstru!o do 1lu%o sangu5neo $or0ue $rodu' 1ol9etos al ares in1le%5 eis e estreitamente dos ori15cios al ares (estenose(. ) calci1ica!o distr1ica na aterosclerose coronariana contribui $ara a estenose desses asos. ) calci1ica!o distr1ica tb tem im$ortNncia na radiogra1ia $ara 1irmar diagnstico. ) mamogra1ia baseia-se $rinci$almente na detec!o de calci1ica7es no cNncer de mama. >b na calci1ica!o do c&rebro em lactantes de ido 3 to%o$lasmose cong*nita. . mecanismo de calci1ica!o en ol e a e%$osi!o de 1os1atos $ara o meio e%terno de ido o rom$imento das membranas. Bomo o c:lcio & abundante no meio# reage com os 1os1atos. "ma en'ima c9amada 1os1atase $ermanece ati a# mesmo com a c&lula em necrose e $rodu' 5ons 1os1atos 0ue reagem com o c:lcio# e assim ao longo do tem$o# c:lcio e 1os1atos $rodu'em cristais de 9idro%ia$atita (o mesmo ti$o de cristal 0ue com$7e os dentes e o tecido sseo(. ) calci1ica!o em :reas de necrose $rodu' muitos danos de$endendo do local. Por e%em$lo# dentro de $lacas de gordura na $arede das art&rias. . endurecimento do ateroma com o $assar do tem$o $ode $rodu'ir um trombo de ido o rom$imento da $laca. . trombo obstruindo a $assagem do sangue $elo aso# $rodu' um in1arto no tecido ad@acente a irriga!o desse aso. 4%em$lo cl:ssico e mais comum & a calci1ica!o de art&rias coron:rias em locais de ateroma# rom$imento da $laca endurecida# 1orma!o de um co:gulo sanguineo de ido a e%$osi!o de matri' con@unti a 0ue indu' a agrega!o $la0uet:ria. .bstru!o do aso e in1arto do mioc:rdio ad@acente. +orte do $aciente de$endendo da e%tens!o da necrose is0u*mica $rodu'ida. Pre en!o# n!o 1a'er uso do tabaco e de bebidas alcolicas# bons 9:bitos alimentares# com controle dos n5 eis de colesterol /8/ e triglicer5deos. )ti idades 15sicas saud: eis regulares. )com$an9amento anual 0uando acom$an9ado de casos na 1am5lia. ;omens maior $redis$osi!o do 0ue as mul9eres (estrgenos tem 1un!o $rotetora]]](. 4.G.Balci1ica!o metast:tica

=O

.corre de ido 9i$ercalcemia e $or causa dela $ode ocorrer calci1ica!o em 0ual0uer tecido sadio. )s causas da 9i$ercalcemia $odem ser de ido a dist2rbios no metabolismo do c:lcio como o 0ue ocorre no 9i$er$atireoidismo ou ainda 0uando tumores sseos lanam no sangue grandes 0uantidades de c:lcio.

D. ACEMULO I TRACELULAR DE LIP8DEOS Bonceitos

. ac2mulo intracelular de li$5deos & c9amado de esteatose ou metamor1ose gordurosa. .s li$5deos comuns 0ue se acumulam s!o os triglicer5deos e o rg!o mais a1etado & o 15gado. Podem ocorrer ac2mulos de li$5deos subcutNneos con9ecidos como %antomas em indi 5duos com $roblemas na metaboli'a!o da li$o$rote5na /8/.

4steatose na subnutri!o
6a subnutri!o $rot&ica o metabolismo nos 9e$atcitos 1ica muito $re@udicado de ido a de1ici*ncia na s5ntese de $rote5nas inclusi e as a$o$rote5nas. 8este modo# 1altando o carreador de triglicer5deos $ara o sangue# estes 1icam a$risionados dentro da c&lula ocasionando a esteatose. P um $arado%o 0ue o indi 5duo tem nutri!o de1iciente# mas a$resenta o 15gado gorduroso. 4ste estado $ode at& le ar a 9e$atomegalia com distens!o abdominal intensa e edema subcutNneo. . edema subcutNneo tem como causa a $rodu!o de1iciente de albumina. ) albumina & res$ons: el $ela manuten!o da $ress!o osmtica do $lasma# ou se@a# au%ilia no retorno do l50uido intersticial $ara a circula!o sang<5nea. 8este modo o indi 5duo subnutrido a$resenta um as$ecto de abdCmen distendido e edema sist*mico# muitas e'es at& $arecendo saud: el# $rinci$almente em crianas $e0uenas.

4steatose no alcoolismo
. etanol & metaboli'ado $rinci$almente no 15gado $elas en'imas :lcool desidrogenase e acetalde5deo desidrogenase. ) rea!o dessas en'imas com seus substratos o etanol e o acetalde5deo consomem nicotinamida adenina dinuclet5deo o%idado (6)8( $rodu'indo a 1orma redu'ida (6)8;(. . consumo e%agerado e $rolongado do etanol em 0ual0uer de suas 1ormas $rodu' $ortanto altera7es metablicas aumentado os n5 eis de co1atores redu'idos e deste modo condu'indo o metabolismo $ara o arma'enamento# ou se@a# o aumento do $oder redutor na c&lula redu' a o%ida!o de :cidos gra%os e aumenta a bioss5ntese de li$5deos. Por sua e' $arece 0ue ao longo do tem$o e ainda n!o com$ro ado o acetalde5deo $oderia $rodu'ir em alguns $acientes les7es irre ers5 eis nos sinusides 9e$:ticos $re@udicando a sa5da das li$o$rote5nas. Por isso ao longo do estado crCnico da doena os li$5deos se acumulam nos 9e$atcitos. Bom a diminui!o do su$rimento de li$5deos $ara os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo $eri1&rico aumentando ainda mais os li$5deos 0ue c9egam ao 15gado. 6esse est:gio o 15gado do $aciente $ode a$resentar aumento de at& tr*s e'es no olume# as$ecto macrosc$ico amarelo alaran@ado. )s c&lulas s!o di15ceis de recon9ecer# o 9e$atcito $assa a assemel9a-se a um adi$cito. S2)+)een(ente0ente# os $acientes com esteatose 9e$:tica alcolica n!o com$licada a$resentam $oucos sintomas. .s n5 eis de bilirrubina s!o normais bem como de aminotrans1erases. >odas essas altera7es s!o re ers5 eis. )l&m disso# $ode ocorrer esteatose tamb&m no $aciente obeso ou com diabetes.

=4

;e$atite alcolica )lguns $acientes $odem nessa eta$a ou ainda logo em um consumo agudo de etanol a$resentar 9e$atite atra &s de uma les!o necrosante 9e$:tica# com res$osta in1lamatria neutro15lica e 1ibrose. 4sse est:gio $ode surgir subitamente sem altera7es nos 9:bitos do alcolatra e ainda n!o sabe e%atamente as causas. . $aciente ao contr:rio da esteatose 0ue & assintom:tica a$resenta mal estar# anore%ia# dor abdominal e icter5cia. ) ati idade da as$artato aminotrans1erase & ele ada bem como da 1os1atase alcalina. .corre 1ibrose com $rodu!o de col:geno e in1iltra!o in1lamatria intensa.. $rognstico & sombrio $odendo c9egar a insu1ici*ncia 9e$:tica e morte. 6o est:gio agudo a mortalidade aria de =X a OX^. Se o $aciente sobre i er e continuar consumindo etanol# o est:gio agudo $ode ser seguido de 9e$atite alcolica $ersistente# com $rogress!o $ara cirrose em = a G anos em alguns $acientes. "ma $e0uena 0uantidade de $acientes se recu$era sem se0<elas. ) grande maioria e olui $ara $roblemas gra es em mais ou menos tem$o. Birrose 9e$:tica Berca de =V^ dos $acientes a necrose 9e$atocelular# a 1ibrose e a regenera!o $rodu'em a 1orma!o de se$tos 1ibrosos 0ue circundam os ndulos 9e$atocelulares# constituindo as caracter5sticas 0ue de1inem a cirrose. 4ste est:gio & irre ers5 el e somente cur: el com trans$lante 9e$:tico.

F. I FLAMA!O AGUDA
In1lama!o & a rea!o de um tecido e de sua microcircula!o a uma les!o $atog*nica. Baracteri'ase $ela 1orma!o de mediadores in1lamatrios e mo imenta!o de l50uido e leuccitos do sangue $ara os tecido e%tra asculares. Weralmente a in1lama!o & uma e%$ress!o da tentati a do 9os$edeiro de locali'ar e eliminar c&lulas com altera!o metablica# $art5culas estran9as# microrganismos ou ant5genos. .s sinais cl5nicos de in1lama!o 1oram citados no segundo s&culo d.B. $or )ulus Belsus 0ue descre eu os 0uatro sinais cardinais da in1lama!o )2"o)# (eritema(# ,'%o) (tem$eratura ele ada no local(# t20o) (edema e ac2mulo de c&lulas( e (o) (algia(. )s caracter5sticas mais im$ortantes na in1lama!o aguda incluem =( ac2mulo de l50uido e com$onentes do $lasma no tecido a1etado G( estimula!o intra ascular das $la0uetas e# O( $resena de leuccitos $olimor1onucleares Por outro lado# os com$onentes celulares caracter5sticos da in1lama!o crCnica s!o os lin1citos# $lasmcitos e macr1agos.

F.1 Pe)0e'"$%$('(e 4's,2%') e e(e0'

Primeira 1ase A o 484+)- 4%iste mo imenta!o cont5nua de l50uidos do meio intra ascular $ara o es$ao e%tra ascular# nas condi7es 1isiolgicas normais. . l50uido 0ue $ro &m da $or!o arterial do ca$ilar (=4ml_min( condu' nutrientes e o%ig*nio $ara as c&lulas e retorna com metablitos atra &s da $or!o ca$ilar enosa (=G ml_min( e lin1:tica (Gml_min(. . ac2mulo de l50uidos nos tecidos ocorre em 1un!o de altera7es na anatomia e 1un!o da micro asculatura. Isso ocorre de ido a mediadores asoati os $ro enientes de 1ontes $lasm:ticas e celulares ligam-se a rece$tores nas c&lulas do m2sculo liso e c&lulas endoteliais $ro ocando,

=V

=( asodilata!o das arter5olas A aumenta o 1lu%o sangu5neo tecidual# uma condi!o con9ecida como 9i$eremia. ) asodilata!o ocorre em res$osta a mediadores es$ec51icos e & res$ons: el $elo menos em $arte $elo eritema e calor encontrados nos locais de les!o. G( aumento da $ermeabilidade da barreira de c&lulas endoteliais A $ro oca a sa5da de l50uido $ara o meio e%tra ascular. Isto ocasiona aumento da iscosidade do sangue e estase local.

Me($'(o)es 4'so't$4os (o +%'s0'

. $lasma cont&m as tr*s $rinci$ais cascatas de en'imas em estado de inati idade# cada uma delas com$ostas de uma s&rie de $roteases ati adas em s&rie. 4sses sistemas inter-relacionados com$reendem (=( a cascata de coagula!o# (G( gera!o de cininas e (O( com$lemento. F'to) (e -'&e0'n e 's C$n$n's e ,'s,'t' (' ,o'&2%'96o# 4stas ias en ol em as seguintes $rote5nas 0ue s!o sinteti'adas no 15gado e circulam de 1orma inati a no $lasma, Fator EII (Fator ;ageman(# $r&-calicre5na# cininog*nio de alto $eso molecular (B)P+( $lasminog*nio# $rote5nas da cascata da coagula!o e $rote5nas do sistema com$lemento. . 1ator de ;ageman (EII( & ati ado $or e%$osi!o com su$er15cies com carga negati a# como as membranas basais# en'imas $roteol5ticas# li$o$olissacar5deos bacterianos e substNncias estran9as (inclusi e cristais de urato na gota(. 6a ati a!o do 1ator EII ocorre a $rodu!o do 1ator EIIa 0ue atua em duas ias em $aralelo, 4m uma ia ele ati a a cascata da coagula!o ati ando o 1ator EI $rodu'indo EIa e assim $or diante at& ati ar a $r-trombina (II( $rodu'indo trombina. ) trombina atua estimulando o endot&lio a $rodu'ir %ido n5trico ($rodu' asodilata!o#( estimula a ader*ncia de moncitos e neutr1ilos sobre o endot&lio# estimula agrega!o $la0uet:ria e estimula a $roli1era!o celular de c&lulas da musculatura lisa. 4 ainda continuando a cascata da coagula!o a trombina cli a o 1ibrinog*nio $rodu'indo a 1ibrina 0ue como o nome @: di' s!o 1ibras $rot&icas 0ue atuam como uma rede 1acilitando a agrega!o $la0uet:ria e 1ormando um tam$!o $la0uet:rio 0ue blo0ueia a 9emorragia ou se@a & um tam$!o 9emost:tico. Por outro lado# em uma segunda ia $aralela a cascata do coagula!o# o 1ator EII atua (G( na cascata das cininas sobre a $r&-calicre5na $rodu'indo calicre5na# esta $or sua e' atua sobre o B)P+ 0ue libera um nona$e$t5deo# a bradicinina# 0ue indu' o aumento da $ermeabilidade ascular atuando sobre o endot&lio# e1eitos estes semel9antes aos da 9istamina (0ue & tamb&m um $e$t5deo(. ) calicre5na tamb&m atua am$li1icando o sistema $or ser um $otente ati ador do 1ator EII. ) calicre5na tamb&m atua no sistema 1ibrinol5tico ati ando o $lasminog*nio em $lasmina 0ue $rodu' degrada!o da rede de 1ibrina# e deste modo 1a'endo um controle sobre a cascata da coagula!o. .s $rodutos de degrada!o da 1ibrina ati am o sistema com$lemento cli ando BO e BV $rodu'indo BOa e BVa (o$soninas(. 4ssas mol&culas aumentam a $ermeabilidade ascular na $ele. .S$ste0' ,o0+%e0ento# . sistema com$lemento consiste em um gru$o de GX $rote5nas $lasm:ticas. .s com$onentes do sistema com$lemento# al&m de serem uma 1onte de mediadores asoati os# constituem $arte

=M

integrante do sistema imunolgico e t*m grande im$ortNncia na de1esa do 9os$edeiro contra a in1ec!o bacteriana. )s $rote5nas en ol idas s!o ati adas em s&rie $or tr*s ias con ergentes# denominadas cl:ssica# alternati a e de liga!o de lectina atuam como, "ma 1onte de mediadores asoati os, ana1ilato%inas S!o 0uimioatrati os de leuccitos Indu'em 1agocitose leucocit:ria 4 $romo em lise celular.

S!o $rodu'idos $ela cascata mol&culas com uma liga!o tio&ster 0ue s!o BOa e BVa. BOb 0ue reagem com as $rote5nas de bact&rias $ara 0ue estas se@am digeridas $or macr1agos. .u se@a & uma marca!o de su$er15cie indicando ao macr1ago algo $ara ser englobado e digerido. . re estimento do $atgeno com uma mol&cula ca$a' de incrementar a 1agocitose & denominado o$soni'a!o# e a mol&cula con9ecida como o$sonina. ) mol&cula de BVb ser e como um n2cleo na su$er15cie das membranas das c&lulas-al o $ara a liga!o em s&rie de BM# B7 e BY bem como $ara a $olimeri'a!o das mol&culas de BL..corre assim a 1orma!o de um com$le%o macromolecular li$ossol2 el# 1ormador de $oro# denominado com$le%o de ata0ue 3 membrana (membrane attac` com$le%- +)B(.) agrega!o do +)B altamente li$o15lico na su$er15cie das c&lulas-al o cria um ori15cio cil5ndrico# um e1eito ca$a' de ocasionar lise celular. )s bact&rias Wram-negati as s!o $rotegidas $ela a!o citol5tica do +)B $or uma camada de $e$t5deoglicano. >oda ia# a liso'ima# uma en'ima 0ue $resente nos grNnulos das c&lulas 1agocit:rias# & ca$a' de causar a cli agem da camada de $e$t5deoglicano. )$s e%$osi!o da bact&ria a liso'ima# o +)B insere-se na membrana celular e ent!o comea a lise bacteriana.

Me($'(o)es 4'so't$4os (e)$4'(os (e ,A%2%'s

+ediadores $rim:rios s!o a0ueles 0ue est!o $rontos# estocados no interior de c&lulas es$ec51icas e 0ue s!o liberados imediatamente no in5cio do $rocesso in1lamatrio. +ediadores secund:rios s!o a0ueles 0ue $recisam ser sinteti'ados no decorrer do $rocesso in1lamatrio# isto & re0uerem ati a!o de en'imas es$ec51icas $ara 0ue se@am $rodu'idos. 4stas mol&culas atuam na manuten!o do $rocesso in1lamatrio. CA%2%'s $n*%'0't:)$'s +)o(2to)'s (e 0e($'(o)es 4'so't$4os +)$01)$os P%'=2et's ) $la0ueta & deri ada de uma c&lula $recursora na medula ssea tem a Gmm de diNmetro# sem n2cleo e 0ue cont&m# serotonina# 9istamina# c:lcio e )8P (adenosina di1os1ato(# 1ibrinog*nio# $rote5nas da cascata de coagula!o# e outros $e$t5deos. Ruando as $la0uetas entram em contato com col:geno (a$s les!o ascular $or e%$osi!o de $rote5nas da matri' intersticial(# ou trombina (a$s ati a!o da cascata da coagula!o no sangue( ocorre# ades!o# agrega!o e desgranula!o $la0uet:ria no local da les!o. M'st:,$tos

=7

.s mastcitos locali'am-se no tecido con@unti o do cor$o 9umano. .s mastcitos t*m grande $re al*ncia ao longo das mucosas do $ulm!o e trato gastrintestinal e derme. 4ssa distribui!o coloca o mastcito na inter1ace entre os ant5genos do ambiente e o 9os$edeiro# $artici$ando em di ersas condi7es al&rgicas e in1lamatrias. Ruando um mastcito ou bas1ilo sensibili'ado $ela Ig4 & estimulado com ant5geno# ou ainda e%$osi!o ao 1rio# ou calor intensos e traumatismos# di ersos mediadores in1lamatrios contidos nos grNnulos cito$lasm:ticos s!o secretados nos tecidos. 4sses grNnulos cont*m 9istamina# muco$olissacar5deos :cidos (inclusi e 9e$arina(# $roteases. A /$st'0$n' atua atra &s de rece$tores ;= es$ec51icos na $arede ascular. ) estimula!o dos mastcitos e bas1ilos tamb&m $romo e a libera!o de $rodutos do metabolismo do :cido ara0uidCnico# inclusi e os leucotrienos B4# 84 e 44. 4stes $rodutos $romo em a contra!o do m2sculo liso e aumentam a $ermeabilidade ascular na $ele. CA%2%'s en(ote%$'$s, "ma das 1un7es mais im$ortantes das c&lulas endoteliais & a regula!o da $er1us!o tecidual em condi7es 1isiolgicas e $atolgicas. 4sta regula!o & mediada $ela secre!o de substNncias asoconstritoras e asodilatadoras# bem como $ela in1lu*ncia das ias de agrega!o $la0uet:ria e coagula!o. .s mediadores asoati os mais im$ortantes das c&lulas endoteliais incluem a $rostaglandina IG (PWIG(# %ido n5trico (6.( e endotelina. ) PWIG# um mediador metablito do :cido ara0uidCnico# $ossui e1eito asodilatador e antiagregante $otente. . %ido n5trico (nitric o%ide- 6.( & g:s asodilatador 0ue inibe a agrega!o $la0uet:ria e estimular o rela%amento do m2sculo liso. . %ido n5trico & sinteti'ado in vivo a $artir da /arginina e & o com$osto ati o $rodu'ido $or di ersas substNncias asodilatadoras de utili'a!o cl5nica. ) endotelina consiste em um $e$t5deo de bai%o $eso molecular $rodu'ido $elas c&lulas endoteliais 0ue indu' asoconstri!o $rolongada da musculatura lisa ascular.

F.2. Re,)2t'0ento e 't$4'96o %e2,o,$t1)$' e *'&o,$tose

) segunda 1ase da res$osta in1lamatria aguda en ol e o ac2mulo de leuccitos em es$ecial os leuccitos $olimor1onucleares (P+6(# nos locais de les!o tecidual. Veri1ica-se ac2mulo de muitos P+6 logo nos $rimeiros minutos e estendendo-se 3s $rimeiras G4 9oras a$s a les!o. .s mediadores $rim:rios res$ons: eis $elo recrutamento dos leuccitos consistem em com$ostos sol2 eis de bai%o $eso molecular coleti amente 1atores 0u5miot:ticos. 4stes 1atores s!o 1ormados em concentra!o ele ada nos locais de les!o tecidual# com o gradiente diminuindo 3 medida 0ue se a1asta do tecido lesado. )s res$ostas 1isiolgicas aos leuccitos circulantes e%$ostos aos 1atores 0uimiot:ticos s!o as seguintes, Rolagem das c&lulas ao longo da $arede ascular )des!o dos leuccitos ao endot&lio ou membrana basal ascular Ruimiota%ia# a migra!o unidirecional em dire!o a concentra7es crescentes de agente 0uimiot:tico sol2 el. ;a$tota%ia# 0uimiota%ia ao longo de um gradiente 0uimiot:tico 1i%o na su$er15cie das c&lulas. )ti a!o leucocit:ria e dia$edese. Re0uer a ati a!o leucocit:ria ( er ati a!o leucocit:ria abai%o( Fagocitose

=Y

Ro%'&e0
. 1lu%o sangu5neo das *nulas# em circunstNncias normais# caracteri'a-se $or uma corrente central de elementos 1ormados e uma 'ona $eri1&rica clara de $lasma. Raundo ocorre a asodilata!o a$s a les!o# o 1lu%o sanguineo diminui no local e os leuccitos a$arecem na regi!o $eri1&rica 0ue era $re iamente acelular. 4sse $rocesso & denominado margina!o ou rolagem. 4ssa eta$a e as $osteriores de ades!o e migra!o s!o $oss5 eis $or0ue e%istem mol&culas de ades!o celular. 4stas mol&culas s!o glico$rote5nas $rinci$almente seletinas ligadas na membrana 0ue $romo em ader*ncia e $romo em a liga!o da c&lula 1agocit:ria 3s $aredes asculares . Seletinas, S!o mol&culas de ades!o intercelular. Por e%em$lo# as c&lulas endoteliais n!o ati as guardam rece$tores de seleti as em organelas. Ruando 9: libera!o de 9istamina essa organela libera os rece$tores $ara a su$er15cie da c&lula. )ssim os leuccitos 0ue sem$re e%$ressam seleti as $odem se ligar as c&lulas endoteliais ati as no $rocesso c9amado rolagem.

A(es6o
) ades!o das c&lulas in1lamatrias ao endot&lio ou membrana basal ascular & cr5tica $ara o recrutamento destas c&lulas circulante aos locais de les!o tecidual. +ol&culas de ades!o celular, I6>4WRI6)S, 4stas mol&culas de ades!o transmembrana s!o com$ostas de subunidades e # dis$ostas como 9eterod5meros. )s integrinas atuam na regula!o das intera7es entre a ades!o c&lula-matri' e c&lula-c&lula. )s integrinas s!o em geral inati as nos leuccitos circulantes e so1rem mudana con1ormacional $ro eniente da liga!o de 1atores 0uimiot:ticos (BOb# BVa />B4etc( tornando-as a$tas $ara a liga!o ao seu rece$tor no endot&lio ascular. +./PB"/)S 84 )84Sb. 8) S"P4RF)+c/I) 8)S I+"6.W/.B"/I6)S, Bertas mol&culas de ades!o intercelulares ($. 4%.# IB)+-=#-G( s!o membros da su$er1am5lia das imunoglobulinas e au%iliam a locali'ar os leuccitos nas :reas de les!o tecidual.

G2$0$ot'5$'
Qui iotaxia refere!se ao processo de igrao celular dirigido" u a atividade din# ica e dependente de energia$ B&lula $ro@eta um $seud$odo na dire!o do crescente gradiente 0uimiot:tico. ) $arte dianteira do $seud$odo so1re altera7es acentuadas nos n5 eis de c:lcio intracelular 0ue $ro oca a contra!o das $rote5nas citoes0uel&ticas. 4ste $rocesso est: relacionado com a 1agocitose. .s 1atores 0uimiot:ticos mais im$ortantes, BOa# BVa# deri ados do com$lemento (o$soninas(. Produtos bacterianos e mitocondriais Produtos do metabolismo do :cido ara0uidCnico# em es$ecial o leucotrieno B4 ( er a seguir( Ruimiocinas# em es$ecial a I/-Y Bitocinas (0uimiocinas(

=L

At$4'96o %e2,o,$t1)$' e ($'+e(ese

.s leuccitos $olimor1onucleares# mastcitos# c&lulas 1agocit:rias mononucleares e $la0uetas s!o com$onentes celulares im$ortantes da rea!o in1lamatria. 4ssas c&lulas# uma e' estimuladas# liberam mediadores in1lamatrios 0ue $odem causar les!o tecidual# destruir um agente lesi o#. )s ias intracelulares comuns relacionadas com a ati a!o da c&lula in1lamatria incluem as seguintes , Por e%em$lo# a liga!o de um 1ator 0uimiot:tico com seu rece$tor es$ec51ico na membrana celular resulta na 1orma!o de com$le%o ligante-rece$tor. ) $rote5na reguladora guanina nucleot5deo ($rote5na W( aco$la o com$le%o ligante-rece$tor e ati a en'imas es$ec51icas associadas 3 membrana $lasm:tica do leuccito# inclusi e 1os1oli$ase B. Por sua e'# a 1os1oli$ase B 9idrolisa o 1os1oinosit5deo na membrana $lasm:tica (PIPG(# e assim 1orma dois metablitos $otentes# diacilglicerol e tri1os1ato de inositol. . tri1os1ato de inositol libera c:lcio arma'enado no ret5culo endo$lasm:tico e mitocCndrias. ) libera!o do c:lcio intracelular em con@unto com o in1lu%o de 5ons c:lcio a $artir do meio e%tracelular# aumenta o c:lcio li re citoslico# um e ento 1undamental $ra a ati a!o da maioria das c&lulas in1lamatrias. )ti a!o da 1os1oli$ase )G e 1os1oli$ase 8 )ti a!o da $rote5na 0uinase B e outras $rote5nas 0uinases. Reuni!o de elementos do citoes0ueleto, o sistema microtubular e os com$le%os actina-miosina s!o 1undamentais $ara a secre!o de grNnulos cito$lasm:ticos e $ara a 0uimiota%ia de neutr1ilos e outras c&lulas in1lamatrias. ) 1os1oli$ase )G libera :cido ara0uidCnico das membranas. 4ste com$osto & substrato $ara as li$o%igenases 0ue $rodu'em leucotrienos# e tamb&m & substrato $ara as ciclo%igenases (Bo%=# Bo%G e outras( 0ue em di ersas eta$as $rodu'em as $rostaglandinas. Prostaglandinas e leucotrienos s!o mediadores de dor# 1ebre# asodilata!o e asoconstri!o. . :cido ara0uidCnico & um :cido gra%o de GX carbonos 0ue no leuccito inati o se encontra ligado a membrana interna atra &s de 1os1atidilserina. Ruando o leuccito & ati ado ocorre libera!o de c:lcio no cito$lasma 0ue ati a a 1os1oli$ase )G como dito acima. . :cido ara0uidCnico & substrato $ara a li$o%igenase $rodu'indo leucotrienos como o />B4 0ue 1a' 0uimiota%ia e ati a leuccitos. 4 outros leucotrienos s!o $rodu'idos e atuam 1a'endo asocontri!o e asodilata!o# agrega!o $la0uet:ria. Por outro lado as ciclo%igenases utili'am o :cido ara0uidCnico $ara $rodu'ir di ersas $rostaglandinas. )lguns e%em$los. )t& o momento s!o bem con9ecidas as ciclo%igenases Bo%= e Bo%G. ) co%= $resente em $la0uetas e leuccitos $rodu' trombo%ano )G ($la0uetas( e $rostaglandinas de dor e 1ebre a PW8G. . trombo%ano atua como asoconstritor. )s c&lulas endoteliais $rodu'em $rostaciclinas como a PWIG 0ue atua como asodilatador e inibidor da agrega!o $la0uet:ria. 4sses dados s!o im$ortantes $ara com$reender $or0ue o uso de alguns anti-in1lamatrios inibidores es$eci1icamente da co%G $odem causar in1arto do mioc:rdio em algumas $essoas.

At$4$('(e B',te)$,$(' ('s CA%2%'s In*%'0't:)$'s

) ati idade bactericida dos P+6 e macr1agos & mediada# $elo menos em $arte# $ela $rodu!o de 1ormas de o%ig*nio reati o e $rodutos de rea!o com estes. 4 tamb&m $ela a!o de 9idrolases e outras en'imas 0ue destroem $arede celular e com$ostos 0u5micos estran9os.

GX

+orte bacteriana $elas 1ormas de o%ig*nio ati ado

.dnion su$er%ido (.G-( ) 1agocitose# al&m de liberar grNnulos en'im:ticos nos 1agolissomos# ati a o dinucleot5deo de nicotinamida-adenina-1os1ato (6)8P;( na membrana celular dos P+6. ) 6)8P; o%idase & um com$le%o de trans$orte de el&trons com m2lti$los com$onentes 0ue redu' o o%ig*nio molecular ao Nnion su$er%ido# .G-. Per%ido de o%ig*nio (;G.G( . .G- & redu'ido $ara ;G.G $ela rea!o su$er%ido dismutase na su$er15cie celular e dentro dos 1agolissomos. ecido 9i$ocloroso . ;G.G $ode reagir com a mielo$ero%idase na $resena de 9alog*nio $ara 1ormar o :cido 9i$o9alogenoso. . 9alog*nio mais $roeminente nos sistemas biolgicos & o cloro e# $or conseguinte# eri1ica-se $rodu!o do :cido 9i$ocloroso (;.Bl( a$s estimula!o dos neutr1ilos. 4ste :cido (o com$onente $rim:rio da :gua sanit:ria( & um o%idante mais $otente 0ue o $r$rio $er%ido de 9idrog*nio e $arece ser o $rinci$al agente bactericida $rodu'ido $elas c&lulas 1agocit:rias. ) im$ortNncia dos mecanismos de$endentes de o%ig*nio na destrui!o bacteriana $elas c&lulas 1agocit:rias & e%em$li1icada na doena granulomatosa crCnica da in1Nncia. Brianas com esta doena a$resentam uma de1ici*ncia 9eredit:ria da 6)8P; o%idase. 4sse de1eito resulta na inca$acidade de $rodu'ir Nnion su$er%ido e o $er%ido de 9idrog*nio durante a 1agocitose. .s indi 5duos com esse dist2rbio a$resentam maior suscetibilidade 3s in1ec7es recorrentes# em es$ecial 0uando causadas $or cocos Wram-$ositi os. 8a mesma 1orma# $acientes com de1ici*ncia de mielo$ero%idase mostram-se inca$a'es de $rodu'ir ;.Bl e e%$erimentam maior incid*ncia de in1ec7es causadas $elo 1ungo %#ndida albicans$

7. I FLAMA!O CRH ICA

) in1lama!o crCnica $ode ser uma se0<ela da in1lama!o aguda ou ent!o a res$osta imunolgica contra um ant5geno estran9o. . $rocesso $ode tornar-se crCnico caso a res$osta in1lamatria se@a inca$a' de eliminar o agente agressor ou le ar o tecido lesado ao seu estado normal. ) in1lama!o crCnica ser e# $rimariamente# $ara conter e remo er um agente ou $rocesso $atolgico intratecidual. .s com$onentes celulares da res$osta in1lamatria crCnica s!o (=( macr1agos# (G( $lasmcitos# (O( lin1citos# e# em certas condi7es# (4( eosin1ilos. ) in1lama!o crCnica & mediada $or mecanismos imunolgicos ou n!o e mostra-se# com 1re0<*ncia# associada a res$ostas de re$ara!o# como tecido de granula!o e 1ibrose. . macr1ago & a c&lula b:sica na regula!o das rea7es 0ue e oluem $ara a in1lama!o crCnica. 4le 1unciona como 1onte de mediadores in1lamatrios e imunolgicos. .s macr1agos regulam as res$ostas lin1ocit:rias aos ant5genos e secretam mediadores 0ue modulam a $roli1era!o e 1un!o dos 1ibroblastos e c&lulas endoteliais# al&m de gerar mediadores in1lamatrios.

G=

.s lin1citos s!o c&lulas caracter5sticas das rea7es in1lamatrias crCnicas e reali'am 1un7es itais nas res$ostas imunolgicas 9umorais e mediadas $or c&lulas. .s lin1citos > n!o s 1uncionam na regula!o da ati a!o e recrutamento dos macr1agos# atra &s da secre!o de mediadores es$ec51icos (lin1ocinas(# como tamb&m modulam a $rodu!o de anticor$os e a citoto%idade mediada $or c&lulas.

7.1. In*%'0'96o C)In$,' ,o0o Res+ost' P)$01)$'

.bser a-se a res$osta in1lamatria crCnica em associa!o a certas neo$lasias malignas. 6esse caso# a $resena de c&lulas in1lamatrias crCnicas# em es$ecial macr1agos e lin1citos ># $ode corres$onder 3 e%$ress!o mor1olgica de uma res$osta imune contra o cNncer. +uitas doenas auto-imunes# inclusi e a artrite reumatide# tireoidite crCnica e cirrose biliar $rim:ria# caracteri'am-se $or uma res$osta in1lamatria crCnica nos tecidos a1etados. )credita-se 0ue a res$osta auto-imune se@a res$ons: el $ela les!o celular nos rg!os a1etados. Podem-se eri1icar graus ari: eis de 1ibrose# de$endendo da e%tens!o da les!o tecidual# da $ersist*ncia do est5mulo $atolgico e da res$osta in1lamatria.

7.2. In*%'0'96o &)'n2%o0'tos'

.s neutr1ilos em geral remo em os agentes 0ue incitam a res$osta in1lamatria aguda $or 1agocitose e digest!o. Ruando as substNncias ca$a'es de $ro ocar a rea!o in1lamatria aguda n!o $odem ser digeridas $elos neutr1ilos reati os $ode ocorrer um c5rculo icioso de 1agocitose# inca$acidade de digest!o# morte do neutr1ilo e libera!o do agente agressor# n!o digerido. . material agressor# uma e' li re do neutr1ilo# & no amente 1agocitado $or um neutr1ilo rec&mrecrutado. . resultado & ma in1lama!o aguda destruti a e $ersistente. . mecanismo ca$a' de lidar com substNncias indiger5 eis# & a in1lama!o granulomatosa. .s macr1agos e lin1citos constituem as $rinci$ais c&lulas en ol idas na in1lama!o granulomatosa. .s macr1agos t*m maior longe idade do 0ue os neutr1ilos. Se n!o 1orem eliminados $elo agente noci o 0ue incita a rea!o in1lamatria# eles se0<estram o agente em seu cito$lasma $or $er5odos inde1inidos# e itando assim 0ue o agressor continue a $ro ocar a rea!o in1lamatria aguda. .s macr1agos s!o c&lulas m eis 0ue migram continuamente atra &s do tecido con@unti o e%tra ascular do organismo. Seu recrutamento $ara os locais de les!o# bem como sua ati a!o# s!o regulados $ela gera!o local de 1atores 0uimiot:ticos, $rodutos bacterianos ($.e%.# /PS( e citocinas secretadas $elos lin1citos > ati ados. .s macr1agos a$s 1agocitarem as substNncias 0ue n!o conseguem digerir# $erdem sua mobilidade e acumulam-se no local da les!o. So1rem ent!o uma altera!o caracter5stica em sua estrutura e trans1ormam-se em c&lulas e$iteliides. 4stas 2ltimas a$resentam um cito$lasma bem mais $:lido 0ue os moncitos e macr1agos teciduais e s!o assim denominados de ido a sua semel9ana com as c&lulas e$iteliais. )s cole7es nodulares de c&lulas e$iteliides 1ormam os granulomas# 0ue re$resentam os marcos mor1olgicos da in1lama!o granulomatosa. .s granulomas s!o $e0uenos (G mm( cole7es de c&lulas e$iteliides 0ue# com 1re0<*ncia# s!o rodeadas $or um 9alo de lin1citos. )s c&lulas e$iteliides# ao contr:rio dos moncitos circulantes# $ossuem ac2olos e numerosos grNnulos lisossCmicos. )l&m disso# os granulomas s!o $o oados $or c&lulas gigantes multinucleadas# 1ormadas $ela 1us!o do cito$lasma dos macr1agos. 4stas c&lulas $odem conter at& VX n2cleos se$arados. ) c&lula & denominada c&lula gigante ti$o /ange9ans 0uando os n2cleos 1icam dis$ostos ao redor da $eri1eria da c&lula em um $adr!o em

GG

1erradura. . agente $atog*nico estran9o ($. e%. Silica ou es$oro de &istoplas a( ou outro material indiger5 el & identi1icado dentro do cito$lasma da c&lula gigante multinucleada# 0uando ent!o se utili'a a designa!o c&lula gigante ti$o cor$o estran9o. )s c&lulas gigantes n!o $ossuem ati idade 1uncional. >odos os outros ti$os celulares caracter5sticos da in1lama!o crCnica# inclusi e lin1citos# eosin1ilos e 1ibroblastos# tamb&m $odem ser encontrados no granuloma. )$esar da ida longa dos macr1agos nas rea7es granulomatosas# essas c&lulas se reno am bem lentamente. . agente agressor $ode ser liberado a$s a morte do macr1ago e continuar assim a $ro ocar rea!o in1lamatria aguda em granulomas e continuar assim a $ro ocar rea!o in1lamatria aguda em granulomas @: e%istentes 9: meses ou anos. Por conseguinte# muitas rea7es granulomatosas a$resentam n2meros ari: eis de P+6. ) reno a!o das c&lulas e$iteliides tamb&m & in1luenciada $ela to%icidade do agente agressor. Ruanto mais inerte o agente# mais lenta a reno a!o das c&lulas. . destino da rea!o granulomatosa & in1luenciado n!o s $ela cito%icidade do agente agressor# mas tamb&m $ela sua imunogenicidade. Sensibilidade imunolgica $ode desen ol er-se contra um agente noci o 0ue & lentamente liberado $elos macr1agos e c&lulas e$iteliides. 4m es$ecial# as res$ostas imunolgicas mediadas $or c&lulas contra o agente agressor $odem modi1icar a rea!o granulomatosa $elo recrutamento e ati a!o de mais macr1agos e lin1citos. 4sse ti$o de in1lama!o & t5$ico da res$osta tecidual desencadeada $or micoses# tuberculose# 9ansen5ase# es0uistossomose e e%ist*ncia de material estran9o ($. e%.# sutura ou talco(. 4la associa-se# de 1orma caracter5stica# com :reas de necrose caseosa $rodu'ida $or agentes in1ecciosos# em $articular '(cobacteriu tuberculosis$

7.;. M'n$*est'9@es s$st30$,'s (' $n*%'0'96o

. ob@eti o da res$osta in1lamatria & (=( limitar a :rea de les!o# (G( remo er o agente $atolgico agressor e tamb&m o tecido lesado e (O( restaurar a 1un!o tecidual. >oda ia# em certas condi7es# a les!o local $ode causar e1eitos sist*micos $roeminentes# $or si s debilitantes. +uitas e'es# estes e1eitos resultam da entrada de um agente $atog*nico na corrente sang<5nea# um 0uadro con9ecido como s&$sis. 4ste e ento $ode resultar na ati a!o sist*mica dos sistemas de mediadores no $lasma e nas c&lulas in1lamatrias. Por outro lado# a les!o local $ode ser gra e e le ar 3 libera!o de mediadores in1lamatrios# em es$ecial citocinas# $ara dentro da circula!o# $ro ocando assim e1eitos sist*micos. )s mani1esta7es sist*micas mais $roeminentes da in1lama!o s!o as seguintes, /in1adenite Febre B9o0ue /eucocitose /euco$enia Res$osta da 1ase aguda

.L$n*'(en$te
) in1lama!o aguda e crCnica locali'adas acarretam rea!o nos lin1citos e lin1onodos 0ue drenam o tecido a1etado. .s mediadores in1lamatrios gerados nos locais de les!o# bem como os restos necrticos# drenam $ara o sistema lin1:tico e acabam alcanando os lin1onodos regionais. Por conseguinte# les!o gra e causa in1lama!o secund:ria dos canais lin1:ticos (lin1angite( e lin1onodos (lin1adenite(. 4ssa res$osta re$resenta uma rea!o ines$ec51ica contra mediadores liberados no tecido lesado ou ent!o uma res$osta imunolgica contra determinado ant5geno estran9o. 6a $r:tica cl5nica# os canais lin1:ticos in1lamados mani1estam-se na $ele como estrias

GO

eritematosas# e os $r$rios lin1onodos a$resentam-se aumentados de olume e dolorosos. .s lin1onodos# 3 microsco$ia $tica# e%ibem 9i$er$lasia dos 1ol5culos lin1ides e $roli1era!o de 1agcitos mononucleares nos seios (sinus )istioc(tosis(. ) $resena de lin1onodos $al$: eis e dolorosos encontra-se mais comumente associada a $rocessos in1lamatrios# en0uanto os lin1onodos 1i%os e indolores s!o mais caracter5sticos de neo$lasias.

Fe")e
) 1ebre & o marco cl5nico da in1lama!o. ;: e id*ncia de 0ue a libera!o de $irog*nio e%genos (mol&culas 0ue causam 1ebre( $elas bact&rias# 5rus ou c&lulas lesadas a1ete diretamente# o centro termorregulador 9i$otalNmico. 6a realidade# eles estimulam a $rodu!o de $irog*nios endgenos# a saber# I/-=# I/-M e >6F-. ) I/-= & uma $rote5na de =V `8a liberada $elos macr1agos a$s e%$osi!o a endoto%ina bacteriana# 5rus ou $rodutos lin1ocit:rios. ) I/-= estimula a s5ntese de $rostaglandinas nos centros termorreguladores 9i$otalNmicos# alterando assim o TtermostatoU 0ue controla a tem$eratura cor$oral. .s inibidores da ciclo%igenase ($. e%. as$irina( blo0ueiam a res$osta da 1ebre ao inibirem# no 9i$ot:lamo# a s5ntese de PW4 G estimulada $ela I/-=. .s >6F- e a I/-M tamb&m aumentam a tem$eratura $or a!o direta sobre o 9i$ot:lamo. )l&m disso# o >6F- $romo e a libera!o de I/-= a $artir dos macr1agos# e tanto a I/-= como o >6F- indu'em a s5ntese 9e$:tica de I/-M.

C/o=2e
. >6F- & um dos mediadores $rim:rios das citocinas associado 3 res$osta in1lamatria# $rotegendo o 9os$edeiro contra a in1ec!o bacteriana. >oda ia# nos casos de les!o ou in1ec!o tecidual macia 0ue se dissemina ao sangue (s&$sis(# $ode 9a er 1orma!o de 0uantidade signi1icati a de >6F- na circula!o. 6esses casos# mesmo $e0uenas 0uantidades desta citocina $odem e%ercer e1eitos delet&rios no $aciente. ) asodilata!o sist*mica# com aumento da $ermeabilidade ascular e $erda de olume intra ascular# $ode acarretar 9i$otens!o e c9o0ue. .s casos gra es cursam com ati a!o sist*mica das ias de coagula!o# o 0ue acarreta 1orma!o de microtrombos em todo o organismo# com consumo dos com$onentes da coagula!o e $redis$osi!o subse0<ente a 9emorragia. 4ste 0uadro 1oi denominado coagula!o intra ascular disseminada e $ode resultar em 1al*ncia m2lti$la de rg!os e morte do $aciente.

Le2,o,$tose
*eucocitose + definida co o o au ento no n, ero de leuccitos circulantes -ue e geral aco pan)a a infla ao aguda. ) leucocitose a$resenta-se como aumento de duas a tr*s e'es no n2mero de leuccitos, os P+6 s!o 0uase sem$re as c&lulas $redominantes (neutro1ilia(. . aumento no n2mero de P+6 imaturos (1ormas Tem bast!oU( tamb&m ocorre no sangue $eri1&rico. ) neutro1ilia relaciona-se# 0uase sem$re# com in1ec7es bacterianas e les!o tecidual. 4la tem como causa a libera!o de mediadores es$ec51icos (I/-= e >6F- ( $elos macr1agos e tal e' outras c&lulas 0ue $romo em# a $rinc5$io# uma libera!o acelerada dos P+6 a $artir da medula ssea. ) seguir# os macr1agos e lin1citos > s!o estimulados a $rodu'ir um gru$o de $rote5nas# con9ecidas como 1atores estimuladores de colCnias# 0ue indu'em a $roli1era!o das c&lulas $recursoras 9emo$oi&ticas da medula ssea. es e'es# os n5 eis de leuccitos circulantes e de seus $recursores atingem ta%as muito ele adas# de at& =XX.XXX c&lulas_ /. [s e'es# & di15cil di1erenciar essa situa!o# con9ecida como rea!o leucemide# da leucemia.

G4

)s iroses# ao contr:rio das in1ec7es bacterianas (inclusi e mononucleose in1ecciosa(# caracteri'am-se $or um aumento absoluto no n2mero de lin1citos circulantes (lin1ocitose(. )s in1esta7es $arasit:rias e certas rea7es al&rgicas causam aumento no n2mero de eosin1ilos no sangue $eri1&rico (eosino1ilia(. .s eosin1ilos# 0ue constituem normalmente = a O^ dos leuccitos $eri1&ricos# $odem alcanar ta%as de at& LX^ em certas $arasitoses# em $articular a tri0uinose (causada $or nematdeo Tric)inella spiralis(.

.Le2,o+en$'
*eucopenia + definida co o u a di inuio absoluta no n, ero de leuccitos circulantes . ) leuco$enia $ode ser ocasionalmente encontrada nos casos de in1lama!o crCnica# em es$ecial no $acientes desnutridos ou nos 0ue a$resentam $atologia crCnica debilitante como neo$lasia disseminada. .s mecanismos res$ons: eis $ela su$ress!o da leuco$oiese ainda n!o 1orma bem de1inidos.

J. EOPLASIAS
J.1 TUMORES BE IG OS VERSUS MALIG OS Por de1ini!o os tumores benignos n!o in adem os tecidos ad@acentes nem se disseminam (metasti'am( $ara locais distantes. Permanecem como crescimento e%cessi o locali'ado na :rea em 0ue surgem. Bomo regra# os tumores benignos s!o mais di1erenciados do 0ue os malignos e%ibindo grande semel9ana com o tecido de origem. Por outro lado os tumores malignos# ou cNnceres tem a $ro$riedade de in adir tecidos cont5guos e metasti'ar $ara locais distantes# onde sub$o$ula7es de c&lulas malignas estabelecem resid*ncia# crescem no amente e mais uma e' in adem tecidos. 6a maioria das circunstNncias os tumores malignos matam o 9os$edeiro# en0uanto os benignos o $ou$am. 4ntretanto tumores benignos em locali'a7es cr5ticas $odem ser 1atais. )ssim um meningioma (tumor intracraniano benigno das meninges( $ode matar $or e%ercer muita $ress!o sobre o c&rebro. "m tumor mesen0uimatoso benigno no :trio es0uerdo (mi%oma( $ode resultar em morte s2bita ao blo0uear o ori15cio da :l ula mitral. B/)SSIFIB)fb. 8)S 64.P/)SI)S ) nosologia dos tumores re1lete conceitos 9istricos# @arg!o t&cnico# locali'a!o# origem# indicadores de com$ortamento biolgico. ) linguagem da classi1ica!o dos tumores n!o & totalmente lgica nem consistente# mesmo assim ser e como meio de comunica!o.

J.2.T20o)es Ben$&nos
. $rinci$al termo descriti o de 0ual0uer tumor & a sua c&lula ou tecido de origem. ) classi1ica!o dos tumores benignos constitui a base $ara os termos 0ue descre em suas ariantes malignas. .s tumores benignos s!o identi1icados $elo su1i%o TomaU# $recedido da re1er*ncia 3 c&lulas ou tecido de origem. 4%em$lo# tumor benigno 0ue se assemel9a a condrcitos & c9amado condro a. Se o tumor ti er alguma semel9ana com o $recursor do condrcito# & denominado condroblasto a$ .s tumores de origem e$itelial recebem uma ariedade de nomes# com base na0uilo 0ue se acredita se@a sua

GV

caracter5stica $roeminente. )ssim# um tumor benigno de e$it&lio escamoso $ode ser denominado epitelio a ou# 0uando rami1icado# papilo a$ .s tumores benignos 0ue surgem do e$it&lio glandular# como no clon ou nas glNndulas endcrinas# s!o denominados adenoma ($or e%. adenoma da tireide# um adenoma de c&lulas das il9otas do $Nncreas(. .s tumores benignos 0ue se originam de c&lulas germinati as e contem deri ados de di1erentes camadas germinati as s!o denominados teratomas.

J.;.T20o)es 0'%$&nos
4m geral# os corres$ondentes malignos dos tumores benignos recebem o mesmo nome# $or&m com o su1i%o TcarcinomaU $ara re1erir-se a tumores e$iteliais e TsarcomaU $ara a0ueles de origem mesen0uimatosa. Por e%em$lo# um tumor maligno do estCmago & um adenocarcinoma g:strico ou adenocarcinoma do estCmago. "m carcinoma de c&lulas escamosas & um tumor in asi o da $ele ou uma neo$lasia 0ue surge no e$it&lio escamoso meta$l:sico do brCn0uio ou endoc&r i%. . carcinoma de c&lulas transicionais & uma neo$lasia maligna da be%iga. ) $ersist*ncia de certos termos 9istricos contribui $ara a con1us!o. . 9e$atoma do 15gado# o melanoma da $ele# o se ino a do test5culo e o tumor lin1o$roli1erati o# lin1oma# s!o todos altamente malignos. .s tumores do sistema 9emato$oi&tico re$resentam um caso es$ecial em 0ue a rela!o com o sangue & indicada $elo su1i%o TemiaU. )ssim a leucemia re1ere-se a uma $roli1era!o maligna de leuccitos. .s tumores malignos di1erem do tecido de origem tanto do $onto de ista mor1olgico 0uanto 1uncional# embora o diagnstico $reciso da sua origem n!o de$enda a$enas da sua locali'a!o# mas tamb&m de uma semel9ana 9istolgica e citolgica com determinado tecido normal. )lgumas das caracter5sticas 9istolgicas 0ue indicam malignidade incluem,- ana$lasia ou ati$ia celular A aus*ncia de caracter5sticas di1erenciadas# e em geral o grau de ana$lasia relacionase com a gra idade do tumor. ) e id*ncia citolgica de ana$lasia inclui (=( aria!o no taman9o e 1orma das c&lulas e n2cleos ($leomor1ismo(# (G( n2cleos aumentados e 9i$ercrom:ticos com cromatina agregada# (O( mitoses at5$icas e (4( c&lulas bi'arras# incluindo c&lulas gigantes tumorais.- ati idade mittica A mitoses numerosas# $or&m n!o & uma regra geral.- in as!o A caracter5stico do $rocesso maligno# sobretudo dos asos sangu5neos e lin1:ticos.- met:stases estudado em detal9es a seguir.

J.B. Me,'n$s0os 0o%e,2%')es (o ,Kn,e)

Fonte di ersos trabal9os cient51icos citados no te%to A +es=2$s' (o ,Kn,e) nos 2ltimos anos tem $ro$orcionado bases de con9ecimento demonstrando 0ue o cNncer & uma doena en ol endo mudanas dinNmicas no genoma. >ais mudanas $ro$orcionam o crescimento celular descontrolado e oluindo $ara um tumor inicialmente benigno normalmente de bom $rognstico. ) e olu!o $ara um tumor maligno $ode ter conse0<*ncias muito ruins $ara sa2de da $aciente le ando-a a morte de$endendo do local# de 0uando 1oi diagnosticada# idade da $aciente entre outros 1atores. ;)6);)6 4 K4I6B4RW GXXX sugerem 0ue o cNncer ocorre de ido a mani1esta7es de M altera7es essenciais na 1isiologia celular 0ue coleti amente direcionam o crescimento maligno, =. Ba$acidade ad0uirida de auto-su1ici*ncia $ara 1atores de crescimento. G. Insensibilidade a sinais anti$roli1erati os. O. Ba$acidade ad0uirida de e itar a a$o$tose

GM

8i ersos modelos demonstram a im$ortNncia desses mecanismos na tumorig*nese. /in1omas 1oliculares $odem se originar da transloca!o do gene bcl. $ro ocando a sua 9i$ere%$ress!o (V)"E et al =LYY(. >umores em 0ue o su$ressor tumoral Rb 1oi 1uncionalmente inati ado a$resentam crescimento lento e altos n5 eis de c&lulas a$o$tticas. ) inati a!o adicional do gene do su$ressor tumoral $VO acelerou o crescimento do tumor e diminuiu drasticamente a ati a!o da a$o$tose 4. Potencial re$licati o sem limites. 8esde =L7= @: se estuda a o $otencial re$licati o limitado das c&lulas (./.V6IK.V# =L7=(. ) $arada no crescimento celular a$s um n2mero de du$lica7es & c9amada de senesc*ncia. .s telCmeros est!o en ol idos nesse $rocesso. 4les 1ormam as $ontas dos cromossomos e s!o com$ostos de mil9ares de re$eti7es de M $b# e a cada ciclo de re$lica!o celular s!o $erdidas VX-=XX $b dessa regi!o do 86). . encurtamento $rogressi o tem sido atribu5do a inabilidade das 86) $olimerases re$licarem com$letamente as $ontas Og do 86) durante a 1ase S. ) $erda sucessi a de 86) le a ine ita elmente a morte da c&lula . )s c&lulas tumorais $ro$agadas em cultura s!o imortali'adas sugerindo 0ue o limite no $otencial re$licati o & um 1enti$o ad0uirido durante a $rogress!o tumoral e & essencial $ara malignidade do tumor. ) manuten!o dos telCmeros & e idente em todos os ti$os de c&lulas tumorais nos 0uais YV- LX^ oltam a e%$ressar a en'ima telomerase 0ue tem a ca$acidade de adicionar 9e%anucleot5deos nas $ontas do 86) telom&rico (BRh)6 4 B4B;# =LLL(. V. )ngiog*nese. .%ig*nio e nutrientes s!o essenciais $ara 1un!o e sobre i *ncia celulares em uma distNncia m:%ima de =XX m de um ca$ilar. . $rocesso de angiog*nese & transitrio e cuidadosamente regulado ocorrendo sem$re 0ue 9: necessidade $or e%em$lo a$s uma les!o ou $rocesso in1lamatrio. ) ca$acidade de e%$ans!o dos tumores de$ende da angiog*nese 9abilidade essa ad0uirida no decorrer da $roli1era!o $atolgica. ) angiog*nese surge em les7es $r&malignas de cer i%# mama e $ele (melancitos(. M. In as!o e met:stases. . tumor inicial ou $rim:rio a medida 0ue ai crescendo in ade os tecidos ad@acentes e $ode mo er-se $ara locais distantes 1ormando no as colCnias 0ue s!o c9amadas de met:stases. 4ssas massas tumorais distantes s!o a causa de morte em LX^ dos casos de cNncer (;)6);)6 e K4IB4RW GXXX(. +uitas classes de $rote5nas en ol idas na manuten!o das c&lulas unidas 1ormando um tecido est!o alteradas em c&lulas $ossuindo ca$acidade in asi a ou metast:tica. 4ntre as $rote5nas incluem-se as mol&culas de ades!o c&lula-c&lula (B)+s( membros da 1am5lia das imunoglobulinas e a 1am5lia de caderinas c:lcio de$endentes. Fa'em $arte ainda as $rote5nas de intera!o c&lula-matri' e%tracelular como as integrinas. >odas essas intera7es de ader*ncia comunicam sinais regulatrios $ara as c&lulas. 4studos re elam 0ue a ar0uitetura do tecido regula a sensibilidade $ara est5mulos a$o$tticos e%genos. "ma das intera7es largamente estudada & das 4-caderinas# mol&culas e%$ressas nas c&lulas e$iteliais. . aco$lamento entre caderinas em c&lulas ad@acentes resulta em sinali'a!o anti$roli1era!o ou manuten!o de W= ia contato cito$lasm:ticos. )s 4-caderinas s!o $erdidas na maioria dos carcinomas $or mecanismos 0ue incluem inati a!o ou metila!o do gene da 4-caderina# ou $rotelise do dom5nio e%tracelular da 4-caderina . J.B.1- On,o&enes e &enes s2+)esso)es (e t20o)

G7

Fontes- Bases da .ncologia A Brentani et al# Patologia A e Rubin . cNncer como uma doena gen&tica >odos os tecidos i em constantemente em e0uil5brio entre $roli1era!o celular e morte celular. 4sse e0uil5brio & conseguido $or meio de sinais moleculares intra e e%tracelulares. Ruando esse e0uil5brio & $erdido 1orma-se uma massa de c&lulas com crescimento e%agerado constituindo um tumor $rim:rio. .u se@a as c&lulas tumorais s!o ca$a'es de se di idir na aus*ncia de sinais $ositi os $ara $roli1era!o e read0uirem caracter5sticas de c&lulas $rimordiais# alterando sua 1orma com intensa ati idade nuclear. ) $rogress!o do crescimento tumoral $rodu' c&lulas com 1un7es no as $ara a0uele ti$o celular# como $rodu!o de 1atores de crescimento ascular# en'imas $roteol5ticas de matri' e%tracelular e esses e entos condu'em a $erda de ades!o entre as c&lulas do tecido inclusi e com e%tra asamento de c&lulas na corrente sang<5nea# desse modo disseminando o tumor $ara outros locais 1ormando as met:stases. . cNncer tem como origem c&lulas com altera7es gen&ticas e ou e$igen&ticas iniciais e ao longo do tem$o no as altera7es !o ocorrendo# tendo deste modo uma $o$ula!o celular com di1erentes caracter5sticas e grande $otencial de crescimento e in as!o ou se@a a 1orma!o de um tumor maligno. )s altera7es gen&ticas relacionadas ao cNncer $odem ser 9erdadas ou mais comumente ad0uiridas somaticamente durante a ida do indi 5duo. . tumor de clon retal & um e%em$lo de como o ac2mulo de $e0uenas altera7es $ode culminar no desen ol imento do cNncer. Indi 5duos so1rendo de $oli$ose adenomatosa 1amilial (F)P( carregam altera7es no gene )PB ()denomatous $olu$osis coli( 0ue gera a 1orma!o de m2lti$los $li$os. Pli$os s!o tumores benignos de e$it&lio estrati1icado 0ue ao so1rerem muta7es som:ticas. . modelo de F)P comea com a altera!o cromossCmica V0 com a $erda do gene )PB $rodu'indo de um e$it&lio normal a um e$it&lio 9i$er$roli1erati o ou 9i$er$l:sico. 6o cromossomo =G$ ocorre a ati a!o do $roto-oncogene Ras $rodu'indo um adenoma (tumor benigno de e$it&lio glandular(# outras muta7es e a muta!o com $erda da $rote5na PVO $rodu' um adenocarcinoma. ) $artir da0ui o tumor maligno ai am$liar o le0ue de muta7es at& se es$al9ar $ara outros locais secund:rios. . cNncer & uma doena gen&tica e as $rimeiras e id*ncias disso surgiram nas d&cadas de =LVX e =LMX. )o se obser ar c&lulas tumorais ao microsc$io algumas altera7es cromossCmicas $odiam ser associadas a certos ti$os de cNncer. ) $rimeira e id*ncia 1oi ob iamente macrosc$ica e n!o a n5 el gen&tico demonstrando rela!o do denominado cromossomo Filad&l1ia# resultante da troca rec5$roca entre os cromossomos L e GG# e $acientes com leucemia mielide crCnica. 6as 2ltimas duas d&cadas do s&culo EE se tornou $oss5 el identi1icar os genes en ol idos no controle da $roli1era!o celular di ididos em classes 1uncionais, $roto-oncogenes# genes su$ressores de tumor# genes de re$aro de 86) .s $roto-oncogenes est!o relacionados com a $roli1era!o celular e 0uando alterados s!o c9amados de oncogenes. .s genes su$ressores de tumor s!o re$ressores da $roli1era!o e%agerada e sua inati a!o est: associada com $erda de 1un!o. On,o&enes

GY

.s $roto-oncogenes se trans1ormam em oncogenes $or ati a!o 0ue en ol e, muta!o na estrutura do gene $rodu'indo uma $rote5na mutante ou muta7es sem alterar a estrutura do gene mas sim $rodu'indo :rias c$ias do gene# ou mudando o gene de lugar de um cromossomo $ara outro ou ainda alterando a e%$ress!o do gene sendo 0ue 0ual0uer um desses modos de altera!o $rodu'em aumento na 0uantidade da $rote5na. .s $roto-oncogenes s!o classi1icados em 0uatro gru$os de acordo com seu modo de atua!o na $roli1era!o celular, =( 1atores de crescimento# G( rece$tores $ara 1atores de crescimento# O( transdutores de sinal e 4( 1atores de transcri!o. .s 1atores de crescimento estimulam a c&lula a se di idir# na aus*ncia dessas $rote5nas a celular normal sai do seu ciclo de di is!o e entra em um estado 0uiescente con9ecido como WX. )s muta7es nesses ti$os de genes aumentam a 0uantidade de $rote5nas $rodu'ida sem alterar sua estrutura molecular. "m e%em$lo & o oncogene sis 0ue codi1ica $ara uma das cadeias do 1ator de crescimento deri ado de $la0uetas (P8WF( e a c&lula mutada 1ica sob controle autcrino inde$endente da regula!o e%terna. ) segunda classe de oncogenes corres$onde aos rece$tores $ara 1atores de crescimento $resentes na su$er15cie da c&lula. 4sses rece$tores s!o $rote5nas transmembrana com um dom5nio e%terno ao 0ual se liga o 1ator de crescimento. ) intera!o essas duas $rote5nas desencadeia uma cascata de rea7es intracelulares. 4%em$lo o oncogene c!erb 0ue codi1ica o rece$tor de 4WF (1ator de crescimento e$idermal(. ) terceira classe de oncogenes com$reende as $rote5nas locali'adas na 1ace interna da membrana cito$lasm:tica# as 0uais s!o en ol idas no $rocesso de sinali'a!o intracelular. 4ssas $rote5nas atuam como transdutoras ou am$li1icadoras do sinal desencadeado $ela liga!o do 1ator de crescimento ao seu rece$tor. 4ssas $rote5nas comumente so1rem altera7es estruturais 0ue 1a'em com 0ue emitam sinais $roli1erati os# mesmo na aus*ncia de est5mulo e%terno. 4%em$lo cl:ssico de $roto-oncogene dessa classe & o ras. ) 0uarta classe de $roto-oncogenes engloba $rote5nas nucleares 0ue agem como 1atores de transcri!o 0ue regulam diretamente a e%$ress!o g*nica. 4ssas $rote5nas $ossuem dom5nios $rot&icos ca$a'es de interagir com a regi!o $romotora dos genes assim como com outros membros do mecanismo de transcri!o da c&lula. .s 1atores de transcri!o 1re0<entemente relacionados 3 1orma!o de tumores s!o as $rote5nas das 1am5lias mic# 1os e @un. At$4'96o (os +)oto-on,o&enes )ltera!o na estrutura do gene, OX^ do tumores 9umanos s!o $ro enientes de uma muta!o de $onto no gene ras $re1erencialmente nos cdons =G# =O e M=. "ma dessas muta7es $ontuais $rodu'em a $rote5na Ras alterada. ) $rote5na Ras ao receber um est5mulo e%terno so1re a troca de W8P $or W>P e nessa 1orma 1ica ati ada. Sua ati a!o desencadeia uma cascata de sinais 0ue c9egam ao n2cleo ati ando mic 0ue ati a a transcri!o e a $roli1era!o celular. 6a $rote5na Ras normal ocorre a r:$ida cli agem autocatal5tica de W>P em W8P# restaurando a $rote5na inati a. ) $rote5na Ras mutada em determinados amino:cidos es$ec51icos 0ue se locali'am no s5tio de cli agem autocatal5tica $rodu'em uma $rote5na Ras sem$re ligada a W>P e $ortanto sem$re ati a inde$endente de sinais 9ormonais e%ternos. )s mais 1re0<entes s!o as transloca7es e am$li1ica7es. ) transloca!o ocorre $ela 0uebra de 86) com a realoca!o de um gene $or e%em$lo mic $ara um outro cromossomo em es$ecial na regi!o 0ue codi1ica $ara as cadeias $esadas de imunoglobulinas. 6esse local os genes s!o constituti os# ou se@a n!o de$endem de ati a!o e%terna. . gene mic nesse no o local torna-se $ortanto ati ado sem$re 0ue os genes i'in9os s!o

GL

ati ados# inde$endente de sinais e%ternos. 4sse ti$o de altera!o & is5 el microsco$icamente com altera!o no taman9o e bandeamento dos cromossomos e ocorre comumente no lin1oma de Bur`it. 4sse mesmo lin1oma $ode ocorrer $or am$li1ica!o g*nica# nesse caso ocorre a multi$lica!o do n2mero de c$ias do gene mic no seu mesmo local de origem. I: 1oram descritos lin1omas com mais de 7XX c$ias do gene mic. "m outro e%em$lo im$ortante de am$li1ica!o g*nica ocorre com os genes das ciclinas. 4%istem :rias ciclinas 0ue atuam em di1erentes $ontos do ciclo celular 1a'endo a $rogress!o de uma eta$a $ara outra. )s ciclinas atuam em con@unto com 0uinases de$endente de ciclinas e a duas @untas 1os1orilam $rote5nas im$ortantes $ara $rogress!o do ciclo celular. 6ormalmente as ciclinas s!o ra$idamente degradadas# entretanto 0uando altera7es oncog*nicas ocorrem o ciclo celular $ermanece sem$re ati o de ido ao aumento na 0uantidade de ciclinas. Genes s2+)esso)es (e t20o) 4ste gru$o de genes tem im$ortante $a$el no controle do ciclo celular. .u se@a sua a!o su$rime ou estaciona o crescimento celular 0ue s de e ocorrer de acordo com sinais moleculares es$ec51icos e%tremamente controlados. )lguns $rodutos desses genes s!o muito bem estudados e cl:ssicos como a $rote5na PVO e a $rote5na RB. ) $rote5na PVO & con9ecida como guardi! do genoma. Ruando ocorrem les7es no 86) de ido $or e%em$lo# a radia!o branda# radicais li res como radicais 9idro%ila ou $er%ido de 9idrog*nio# ocorre a r:$ida e%$ress!o da $rote5na PVO. ) PVO & uma $rote5na ati adora da transcri!o de alguns genes bem es$ec51icos. 6a situa!o de dano ao 86) ela ati a a transcri!o e $rodu!o de uma $rote5na inibidora de ciclinas# blo0ueando assim o ciclo celular e tamb&m ati a o gene 0ue codi1ica $ara uma $rote5na de re$aro do 86). )ssim os danos $odem ser consertados en0uanto a c&lula est: estacionada em W=. )$s o conserto $or e%em$lo de d5meros de timina 0ue s!o comuns de ido a e%$osi!o aos raios ultra ioleta# ocorre a diminui!o da $rote5na PVO e a c&lula olta ao normal. Baso o dano no 86) se@a muito e%tenso e im$oss5 el o conserto# a $rote5na PVO ati a a e%$ress!o e $rodu!o da $rote5na Ba%. 4sta $rote5na como @: mencionado acima antagoni'a a ati idade da $rote5na BclG ($rote5na anti-a$o$tose( le ando a c&lula a morte $or ati a!o das cas$ase e le ando a c&lula a a$o$tose. 8esse modo uma c&lula com danos no 86) de e morrer $ara e itar danos 1uturos. Ruando ocorre uma muta!o 0ue $rodu'a a $rote5na PVO de1eituosa ou 1altando a ocorr*ncia de cNncer & 0uase certa. )ltera7es no gene da PVO est!o $resentes na maioria dos ti$os de cNncer. .utro gene su$ressor de tumor muito im$ortante & o 0ue codi1ica $ara a $rote5na RB. 4ssa $rote5na 1oi estudada $rimeiro em crianas com um tumor raro de retina o retinoblastoma. 4ssa $rote5na 0uando a c&lula est: em W= est: 9i$o1os1orilada. 4 nessa 1orma ela se0<estra 1atores de transcri!o im$ortantes $ara $assagem da 1ase W= $ara S no ciclo celular. Ruando ocorre um estimulo e%terno e ati a!o das ciclinas ocorre a 1os1orila!o da $rote5na RB 0ue com essa mudana de cargas libera os 1atores de transcri!o. 8i ersos ti$os de cNncer est!o relacionados a altera7es no gene da $rote5na RB.

J.B.2 -E+$&enAt$,' e ,Kn,e)

.s mecanismos moleculares 0ue le am ao cNncer incluem am$li1ica!o g*nica# dele7es muta7es de $onto# $erda de 9etero'igosidade e rearran@os cromossCmicos. )l&m desses tem-se destacado o estudo de altera7es e$igen&ticas.

OX

4$igen&tica & o termo a$licado a mudanas 9eredit:rias na e%$ress!o de um gene sem altera!o na se0<*ncia de 86). 6os 2ltimos =X anos# di ersos trabal9os indicam 0ue as mudanas e$igen&ticas t*m um $a$el essencial na tumorig*nese. )s $rinci$ais altera7es e$igen&ticas 0ue ocorrem durante o desen ol imento de um tumor s!o anormalidades na metila!o de genes su$ressores tumorais e modi1ica7es das 9istonas na cromatina . . $adr!o de metila!o em c&lulas normais & conser ado de$ois da re$lica!o e di is!o celular $or 86) metilases como a 86+>= . ) ati idade de metilase no genoma de mam51eros & $redominante em dinuclet5deos BW 9emimetilado. . $rocesso de metila!o do 86) en ol e a adi!o de um gru$o metil $ara citosinas es$ec51icas. ) rea!o ocorre $or ata0ue nucleo15lico atra &s do gru$o S; de uma ciste5na no s5tio ati o da en'ima na $osi!o BM da citosina al o criando a $rotona!o do carbono BV $ara o 0ual ser: 1inalmente trans1erindo o gru$o metila de um doador S-adenosil /-metionina )$esar da di ersidade entre $romotores# genes transcritos $ela R6) $olimerase II $odem ser classi1icados em G gru$os di1erentes de acordo com a distribui!o de B$W dinuclet5deos. 4m uma classe a 1re0<*ncia de B$Ws & a mesma 0ue a encontrada no genoma em geral 0ue & em torno de = $ara cada =XX nucleot5deos. 4sta classe inclui genes cu@a e%$ress!o & restrita a um limitado de ti$os celulares como a al1a-1eto$rote5na# case5na (camundongo(. Por outro lado alguns genes $ertencendo ao segundo gru$o a$resentam na regi!o Vg a$ro%imadamente = `b do in5cio do gene uma 1re0<*ncia de B$Ws =X e'es mais 1re0<ente 0ue no restante do genoma. 4ssas regi7es s!o c9amadas de Il9as de B$W )$ro%imadamente MX^ dos genes 9umanos s!o associados com il9as B$W# isso inclui os genes constituti os e a0ueles tecido-es$ec51icos. 8e uma maneira geral# a metila!o do 86) im$ede a e%$ress!o g*nica. ) metila!o do 86) inibe a transcri!o g*nica atra &s de dois mecanismos. Primeiramente os dinucleot5deos BW metilados inter1erem na liga!o dos 1atores de transcri!o ao $romotor do gene. 4 al&m disso as citosinas metiladas s!o recon9ecidas $or $rote5nas 0ue se ligam ao gru$amento metil (T et)(l binding proteinsU( e com$etem com os 1atores de transcri!o $elo s5tio do $romotor. )s T et)(l binding proteinsU $odem ainda atrair com$le%os $rot&icos contendo co-re$ressores e 9istona deacetilases.

O=

L. DISTERBIOS CIRCULATCRIOS
L. 1. EDEMA )c2mulo anormal de l50uido (:gua Z sais $rote5nas( no com$artimento e%tracelular intersticial e _ ou nas ca idades cor$orais. F0M (o +eso ,o)+o)'% N 1&2' Nomenclatura: Pre1i%o &/012 Z Ba idade a1etada (e%em$los, ;idrotra%# 9idro$eritonio# 9idrartro# 9idrocele# 9idroce1alia# etc...(D ?303'A 03 Z Hrg!o a1etado? ou Hrg!o &/014P/%2. (e%., edema $ulmonar ou $ulm!o 9idr$ico(D A5A6A1%A (?Ana? S sobre Z ?sarx? S carne( S edema generali'ado. A6%/T3 (gr. ?Ask(tes? _lt. ?Ascitis? S tume1a!o abdominal( , o mesmo 0ue 9idro$eritonio.

Me,'n$s0os en4o%4$(os, (agindo isoladamente ou concomitantemente( S'.(' e5,ess$4' (e %.=2$(oO +o)# Aumento da Permeab l dade Va!cular , causando edema local# com tend*ncia a 1ormar E"!udato(alto teor de $rote5nas_ Og^# alta densidade_ =XGX# alta celularidade e as$ecto tur o# se coagulando 0uando e%$osto ao ar longamente(. +acromol&culas $assam $ara o interst5cio# diminuindo a Press!o Boloidosmtica intra ascular e aumentando a Press!o Boloidosmtica intersticial. C'2s's# /nfla a7es" intoxica7es" toxe ias" alergias" )ipxia$ Reto)no (e*$,$ente (o *$%t)'(oO +o)# A20ento (' P)ess6o -$()ost1t$,' a n5 el da e%tremidade enular do ca$ilar, causando edema local ou geral# com tend*ncia a 1ormar Tran!udatoPbai%o teor de $rote5nas_ j =g^# bai%a densidade_ =X=X a =X=Y# $e0uena celularidade e as$ecto l5m$ido(. )umenta o tem$o de 1iltra!o ktransuda!ol e diminui o tem$o de reabsor!o. C'2s's# .bst:culos ao 1lu%o enoso (>romboseD emboliaD com$ress!o enosa $or abscessos# granulomas# tumores# 2tero gra 5dico# cirrose 9e$:tica# etc... D 1ora da gra idade % $ostura( D m nu #$o da Pre!!$o colo do!m%t ca ntra&a!cular, causando edema geral# com tend*ncia a 1ormar transudato. ) diminui!o dos colides intra asculares redu' a atra!o do l50uido durante a 1ase de reabsor!o na e%tremidade enular do ca$ilar. C'2s's# ;i$o$roteinemias $or $erda ()lbumin2ria# erminoses# gastroentero$atias( ou $or de1ici*ncia de s5ntese (8esnutri!o# 9i$otireoidismo# cirrose 9e$:tica(. D m nu #$o da drena'em l n()t ca , causando edema local# com tend*ncia a 1ormar transudato (neste caso c9amado de ?*/5F303'A?(. C'2s's# /in1angitesD com$ress!o e_ou in as!o com blo0ueio de ias lin1:ticas $or neo$lasias# granulomas# abscessos# etc...D in1esta!o com 1ilar5deos kKulc9ereria branco1ti e Para1ilariabo islD

OG

C')',te).st$,'s M',)os,:+$,'s, )nasarca_ edema no tecido subcutNneo - ? 6inal de %acifo?(Bom$ress!o digital de$ress!o de retorno lento(. Visceral - )umento de olume e $eso# diminui!o de consist*ncia# as$ecto liso e bril9ante# $alide' (em conse0<*ncia da com$ress!o ascular(# com asos lin1:ticos acin'entados distendidos na serosa Bonse0<*ncias, /embrar 0ue o edema & uma altera!o re ers5 el. o *en+( ca!# 8ilui!o de to%inas bacterianas e de metablitos t%icosD 8is$ers!o de colCnias bacterianas e 1acilita!o da 1agocitoseD Mal+( ca!# 8e$endem $rinci$almente do rg!o a1etado e da intensidade do $rocesso. . 9idrotra%# o edema $ulmonar ou o de glote di1icultam ou im$edem uma aera!o ade0uada e $odem le ar 3 as1i%ia. . 9idro$ericardio $ode $ro ocar tam$onamento card5aco (i.e.# limitar a e%$ans!o diastlica(# le ando ra$idamente 3 morte. . edema cerebral 0uando intenso e agudo determina 9i$ertens!o craniana e 3s e'es at& mesmo 9ernia!o de tonsilas cerebelares $elo 1orame magno. I: o edema do tecido subcutNneo n!o determina $or s5 s riscos $ara a ida do indi 5duo
o o

L.2.-$+e)e0e0$'

8e1ine-se como a 0uantidade de sangue e%cessi a em um rg!o. Pode ser causada $or um aumento do su$rimento sang<5neo $elo sistema arterial (9i$eremia ati a( ou $elo im$edimento da sa5da do sangue enoso (9i$eremia $assi a ou congest!o(.
-$+e)e0$' 't$4' P o aumento da o1erta de sangue $ara um rg!o geralmente como uma res$osta 1isiolgica a uma demanda 1uncional maior como no caso do cora!o e do m2sculo es0uel&tico durante o e%erc5cio. "ma 1un!o 2til seria a $erda de e%cesso de calor $or e%em$lo nos estados 1ebris. )l&m disso durante o e%erc5cio 15sico a o1erta de o%ig*nio $ode aumentar at& GX e'es de ido ao aumento do 1lu%o de sangue. . rubor em $rocessos in1lamatrios tamb&m & de ido a 9i$eremia $or dilata!o dos asos sang<5neos. -$+e)e0$' +'ss$4' P,on&est6o< 4%cesso de sangue enoso em um rg!o. 8o $onto de ista cl5nico a congest!o $assi a aguda & conse0<*ncia da insu1ici*ncia aguda do entr5culo es0uerdo. . resultante ingurgitamento enoso do $ulm!o determina ac2mulo de um transudato (l50uido com $ouca densidade em $rote5nas( nos al &olos# uma a1ec!o denominada edema $ulmonar. . aumento generali'ado da $ress!o enosa# $or causa da insu1ici*ncia card5aca crCnica# acarreta lentid!o do 1lu%o enoso e o conse0<ente aumento no olume de sangue em muitos rg!os# incluindo o 15gado# bao e rins. ) congest!o $assi a tamb&m $ode ser restrita a um membro ou rg!o como resultado da obstru!o locali'ada da drenagem enosa. . e%em$los s!o a trombo1lebite na $erna com o resultante edema da e%tremidade in1erior# e a trombose das eias 9e$:ticas 0ue determina congest!o $assi a crCnica do 15gado.

OO

L.;.-e0o))'&$' ;emorragia (sangramento( & a sa5da de sangue do com$artimento ascular $ara 1ora do cor$o ou $ara 1ora do es$ao ascular do cor$o. ) causa mais comum & o traumatismo. "ma art&ria $ode rom$er-se $or :rios moti os $or lacera!o. Por e%em$lo# a aterosclerose gra e $ode en1ra0uecer tanto a $arece da aorta abdominal 0ue ela aba2la e 1orma um aneurisma# 0ue de$ois rom$e e sangra $ara o es$ao retro$eritoneal. )l&m disso# o aneurisma $ode com$licar uma art&ria cerebral congenitamente 1r:gil (aneurisma sacular( e $ro ocar uma 9emorragia subaracnidea. Rual0uer traumatismo m5nimo nos $e0uenos asos e ca$ilares $ro ado $or um mo imento anormal re0uer um sistema de coagula!o 5ntegro $ara im$edir a 9emorragia. 8essa 1orma a redu!o gra e no n2mero de $la0uetas (trombocito$enia( ou a de1ici*ncia de um 1ator da coagula!o (1ator VIII na 9emo1ilia( associa-se com 9emorragias es$ontNneas sem rela!o com 0ual0uer traumatismo e idente. )lgumas de1ini7es, -e0'to0'S 9emorragia nos tecidos moles# $ro1undos e%. contus!o -e0ot:)'5S9emorragia na ca idade $leural -e0o+e)$,1)($oS9emorragia no es$ao $eric:rdico ;emartroseS 9emorragia no es$ao articular PQ)+2)'S9emorragia su$er1icial di1usas de at& = cm# comum nos idosos. E=2$0oseN 9emorragia su$er1icial a$s uma contus!o com uma manc9a inicial ro%a 0ue 1ica es erdeada e de$ois amarela antes de desa$arecer de ido a o%ida!o lenta da bilirrubina liberada da 9emoglobina dos eritrcitos decom$ostos. "m bom e%em$lo de e0uimose & o ol9o ro%o ou a canela ro%a a$s bater em alguma coisa no camin9o. PetA=2$'N 9emorragia $unti1orme na $ela ou con@unti a. Re$resente ru$tura ca$ilar e corre nas coagulo$atias ou asculites L.B.I FARTO# Con,e$to, 6ecrose 0ue se instala a$s interru$!o do 1lu%o sang<5neo. C%'ss$*$,'96o# In(arto *ranco ou An,m co ou I!-u,m co: erea de necrose de coagula!o (is0u*mica( ocasionada $or 9i$%ia letal local# em territrio com circula!o do ti$o terminal. ) causa & sem$re arterial (oclus!o trombo-emblica# com$ressi a(. .s rg!os mais comumente lesados s!o os rins# o bao# o cora!o e o c&rebro. C')',te).st$,'s 0o)*o%:&$,'s# (e 0 ' F /o)'s - Sem altera7es is5 eis# mesmo 3 microsco$ia $ticaD (e F ' 12 /o)'s - erea $:lida $ouco de1inida# com ou sem estrias 9emorr:gicas (resto de sangue E $aredes asculares lesadas $ela an%ia(D (e 12 ' 2B /o)'s - erea $:lida delimitada $or 9alo 9i$er*mico - 9emorr:gico# cunei1orme# com base oltada $ara a c:$sula do rg!o e &rtice $ara o aso oclu5doD

O4

(o Do ($' e0 ($'nte - Proli1era!o 1ibro e angiobl:stica (a ermel9amento le e centr5$eto com $osterior cicatri'a!o e retra!o cicatricial(. In*')to 7e)0e%/o o2 -e0o))1&$,o# erea de necrose edematosa e 9emorr:gica# ocasionada $or 9i$%ia letal local# em territrio com circula!o $re1erencialmente do ti$o du$la ou colateral. >anto a oclus!o arterial como a enosa $odem causar in1artos ermel9os. A o,%2s6o ')te)$'%O mesmo em rg!os de circula!o terminal como o bao# $ode $ro ocar tamb&m in1artos ermel9os 0uando a :rea de necrose is0u*mica & $e0uena e a 9emorragia da $eri1eria in ade a :rea is0u*mica. )l&m disso# o deslocamento de um embolo com restitui!o do 1lu%o sang<5neo a$s o a$arecimento de necrose (in1arto branco ou is0u*mico inicial( determina 9emorragias na :rea necrosada (?infarto ver el)o secund8rio? - comuns no c&rebro e cerebelo(. 6os rg!os de circula!o du$la (e%, $ulm7es e 15gado( e nos de circula!o 2nica# mas com anastomoses arterio - arteriais (como nos intestinos(# a oclus!o de um ramo arterial 1a' com 0ue o sangue 0ue c9ega $ela irriga!o colateral nem sem$re ten9a $ress!o de $er1us!o su1iciente $ara manter a nutri!o e o%igena!o. )ssim# com a 9i$%ia# ocorre abertura de es15ncteres $r&ca$ilares# com 9i$eremia e 9emorragia ca$ilar associada ao in1arto. A o"st)296o 4enos' (causa mais comum de in1arto ermel9o( ista nas tor7es de 5sceras determina 9i$ertens!o *nulo-ca$ilar# com edema# 9emorragia e necrose. .utros rg!os comumente acometidos s!o, test5culos# tumores $ediculados# enc&1alo e intestinos. . in1arto ermel9o &# a des$eito do ti$o de circula!o du$la# rar5ssimo no 15gado. .s in1artos ermel9os n!o s!o t!o bem delimitados 0uanto os brancos# em irtude da in1iltra!o de sangue do $ar*n0uima ad@acente 3 necrose. Conse=R3n,$'s# 8e$endem basicamente da e%tens!o do in1arto e do rg!o acometido. Variam de insigni1icantes (in1arto es$l*nico# $or e%em$lo( a gra 5ssimos (in1artos no miocardio# nos $ulm7es# nas alas intestinais# e no c&rebro(. 4m geral 9: dor local ou irradiante# alguma 1ebre# aumento na elocidade de 9emossedimenta!o e de en'imas (transaminases# 1os1atases# desidrogenases# etc...( e 3s e'es at& icter5cia (nos in1artos ermel9os e%tensos

L.D.TROMBOSE# "A tro bose + u a conse-9:ncia de ; tipos de altera7es" agindo isolada ou si ultanea ente: $ Altera7es da parede vascular ou card<aca= $ Altera7es reolgicas ou )e odin# icas= $ Altera7es na co posio sang9<nea co )ipercoagulabilidade.? "Tr<ade de >/1%&2? " C%'ss$*$,'96o# .uanto / local 0a#$o: Veno!o!: Weralmente ermel9os e locali'ados $redominantemente dos membros in1eriores (Flebotrombose 9umana(. S!o 2midos e gelatinosos# associam-se 3s flebectasias e 3 estase

OV

$rolongada# mas $odem ad ir tamb&m de 1lebites. Re$resentam a$ro%imadamente 7X^ das tromboses no ser 9umano ()+.RI+ et alii# =LMX(. 1ard2aco!: +urais ($rinci$almente no endoc:rdio da aur5cula direita e no entr5culo es0uerdo( ou al ulares ($rinci$almente na artica e na mitral(. Re$resentam a$ro%imadamente GX^ das tromboses no ser 9umano ()+.RI+ et alii# =LMX(. Arter a !: Weralmente brancos# acometendo mais comumente as coron:rias# as cerebrais# as il5acas e as 1emurais no ser 9umano# re$resentando a$enas =X^ das tromboses nessa es$&cie ()+.RI+ et alii# =LMX(D a aorta# a cel5aca e a g:strica no c!o (6pirocercalupi(D as mesent&ricas k$rinci$almente a craniall# a renal# a es$l*nica e a cecal m&dia nos e0<inos (6trong(lusvulgaris(. .uanto ao e(e to de nterru3#$o do (lu"o !an'42neo: O,%2s$4os o2 o,%2(entes# obstruem totalmente a lu' ascular. P relati amente comum tanto nas tromboses arteriais (aterosclerticas( 0uanto nas enosas. Mura !5 3ar eta !5 ou !em 6ocludente!: obstruem $arcialmente a lu' ascular. Bomuns na trombose arterial e na card5aca. ) trombose enosa mural & rara ou n!o e%iste.(]( 1anal 0ado: >rombo oclusi o 0ue so1reu $roli1era!o 1ibrobl:stica e neo asculari'a!o# restabelecendo $elo menos $arte do 1lu%o sang<5neo. .uanto / 3re!en#a de n(ec#$o: SA+t$,o# 0uando o trombo so1reu coloni'a!o bacteriana ou 0uando se 1ormou 3s custas de um $rocesso in1lamatrio in1ectado (4%., 4ndocardite al ular(. A!!+3t co7 Et$o+'to&en$'# ) trombose & uma conse0<*ncia de O ti$os de altera7es agindo isolada ou simultaneamente, 1<A%te)'9@es (' +')e(e 4's,2%') o2 ,')(.','S 2<A%te)'9@es )eo%:&$,'s o2 /e0o($nK0$,'sS ;<A%te)'9@es n' ,o0+os$96o s'n&R.ne' ,o0 /$+e),o'&2%'"$%$('(e. A%te)'9@es (' +')e(e 4's,2%') o2 en(o,')(.','# 4 idenci: el na maioria das tromboses arteriais e card5acas# e em algumas enosas. C'2s's# >raumas ($un7es muito re$etidas# $or e%em$lo(# locali'a!o de bact&rias na su$er15cie ascular# in1ec7es irais de c&lulas endoteliais# migra!o de $arasitos na $arede ascular (angeites e endocardites(# arteriosclerose# in1arto no miocardio# eros7es asculares decorrentes de in1iltra7es neo$l:sicas. Me,'n$s0o# /es!o endotelial ou endocard5aca $ro ocando e%$osi!o do col:geno subendotelial# com conse0<ente ades!o e agrega!o $la0uet:ria# e desencadeamento do $rocesso de ?coagula!o?# al&m da contra!o das c&lulas endoteliais ou endocard5acas. .A%te)'9@e /e0o($nK0$,'s: Po) e!ta!e P 4e%o,$('(e (o *%25o<# Im$ortante $rinci$almente na trombose enosa. ) estase altera o 1lu%o lamelar 1a'endo com 0ue as c&lulas (inclusi e $la0uetas( 0ue ocu$a am a corrente a%ial $assem 3 corrente marginal# 1acilitando o contato $la0uetas - endot&lio# ao tem$o 0ue concentra os 1atores da coagula!o. Po) turbul,nc a# Predis$7em 3 de$osi!o de $la0uetas ($or alterar o 1lu%o lamelar com modi1ica!o da corrente a%ial em marginal( e $or traumati'ar a 5ntima cardio ascular# 1acilitando a e%$osi!o do col:geno subendotelial. Por esse moti o & considera elmente maior a 1re0<*ncia de

OM

trombose

nas

:reas

de

estenose

bi1urca!o

asculares .

A%te)'9@es s'n&R.ne's "m dos 1atores mais im$ortantes na trombog*nese.A ' -$+e),o'&2%'"$%$('(e7

Dest$no (os t)o0"os# L !e: )!o da Plasmina (Fibrinolisina( sobre alguns dos 1atores da coagula!o (V# VII# EII e $rotrombina(# 1ibrinog*nio e 1ibrina digerindo-os. Im$ede tamb&m a ress5ntese da 1ibrina (im$ossibilita a $olimeri'a!o(# inibe a agrega!o $la0uet:ria com e1eito anti-trombina direto. ) $ossibilidade e a elocidade da lise de$endem do olume do trombo e da conser a!o $arcial do 1lu%o (1onte de 1atores 1ibrinol5ticos(. 1anal 0a#$o: .corre 0uando os asos neo1ormados na 1ase de organi'a!o anastomosam-se# $ermitindo o restabelecimento $arcial do 1lu%o sang<5neo (au%iliado $ela 1ibrose e retra!o do trombo(. %alcificao: Bomum nos trombos s&$ticos e nos organi'ados # $rinci$almente nos enosos (1ormando os ?1leblitos?( 0ue $odem $ermanecer 1irmes na $arede ascular ou des$render-se e cair na corrente circulatria. Embol 0a#$o: +uito 1re0<ente. 8ecorrem da 1ragmenta!o ou descolamento de trombos inteiros. P 1a orecida $elo amolecimento $uri1orme# $ela 1ragilidade na 1i%a!o do trombo# $elo retardamento na lise ou na organi'a!o# $ela com$ress!o da regi!o# $elo es1oro e aumento do 1lu%osang<5neo# etc... L.F.C-OGUE ) $ress!o arterial de$ende do rendimento card5aco e do tCnus asomotor $eri1&rico. "ma grande redu!o em um desses dois elementos# sem uma ele a!o com$ensatria do outro# causa a 9i$otens!o sist*mica. P im$ortante ter em mente tamb&m 0ue LX^ da :rea ascular geral corres$onde 3 microcircula!o (;ers9lei# =LM4(. Bom base nessas in1orma7es os fatores deter inantes potenciais do c9o0ue $odem ser agru$ados assim, D$0$n2$96o (' *2n96o 0$o,')(.',' P18o-ue 1ard o',n co< D m nu #$o da ca3ac dade card2aca: In1artos no mioc:rdio. Ob!tru#$o ao (lu"o !an'42neo# 4mbolia $ulmonar gra e# $neumotra%# tam$onamento card5aco. D$0$n2$96o (o )eto)no 4enoso D$0$n2$96o (o 4o%20e s'n&R.neo P18o-ue H 3o&ol,m co<# Por 3erda! e"ten!a! de l2-u do# ;emorragia gra e (%)o-ue &e orr8gico(# 0ueimaduras e%tensas# Por !e-4e!tro nterno#Ascite" )e otrax e )e operitonio. T)'20't$s0os &)'4es (%)o-ue Trau 8tico(# de$ress!o do S6B# dor intensa# blo0ueadores ganglionares e anti-

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9i$ertensi os# retirada abru$ta de l50uido asc5tico (dilata!o ascular T ex!v8cuoU(#An'*$%'5$' (%)o-ue Anafil8tico(# e in1ec7es gra es com bact&rias Wram $ositi as (%)o-ue 6eptic: ico(. L.7. EMBOLIA Rual0uer massa l50uida# slida ou gasosa na circula!o sanguinea 0ue $ossa causar obstru!o dos asos# $rodu'indo is0uemia local ou ent!o ati a!o da coagula!o de modo sist*mico. 4%em$los# embolia gasosa# (mergul9adores(# $s-$arto (l50uido amnitico(# gordurosa# (1ratura de grandes ossos liberando medula ssea e%, 1ratura do 1*mur(# $or met:stases no cNncer# $odendo causar trombose na 1ase 1inal do tumor maligno. 4ntretanto LL^ dos casos de embolia s!o $ro enientes de *mbolos 1ormados $or trombos em eias de m&dio calibre locali'ado internamente nos membros in1eriores 0ue se mo imentam e $odem alcanar o cora!o# os $ulm7es (embolia $ulmonar(. 8e$endendo do taman9o do embolo a embolia $ulmonar blo0ueando o ramo maior da art&ria $ode $ro ocar morte s2bita em minutos $or $arada card5aca (V^ dos casos( ou ent!o 9i$ertens!o $ulmonar (trombos $e0uenos(. )inda os trombos 1ormados $odem alcanar as cartidas causando embolia cerebral 1atal de$endendo do taman9o e locali'a!o 1inal do embolo. .s trombos $odem ainda ser 1ormados dentro das ca idades card5acas de ido a aterosclerose# doena de c9agas# les7es al ulares e o deslocamento desses trombos su$eriores $odem ter como conse0<*ncias# in1arto intestinal# renal ou ainda gangrena em membros in1eriores ao atingir art&rias das $ernas. ) gangrena nesse caso ass&$tica (di1erente da causada $or %lostridiu perfringens A gangrena 2mida( c9amada de gangrena seca $ode le ar a morte caso o membro is0u*mico n!o se@a ra$idamente recon9ecido e am$utado. .s $rodutos da necrose macia $odem le ar a morte $ela libera!o de tecido necrosado na circula!o sang<5nea causando coagula!o intra ascular disseminada e c9o0ue. ) embolia $ode causar c9o0ue. Ruando macromol&culas como as do l50uido amnitico# ou 1ragmentos de medula ssea (1ratura do 1*mur(# ou ainda gases# como o retorno r:$ido a su$er15cie a$s mergul9o a grandes $ro1undidades# (en1im grandes 0uantidades de substNncias estran9as na circula!o sang<5nea( $ode ocasionar a ati a!o da cascata da coagula!o de modo sist*mico. Isso ocasiona grandes :reas de is0uemia na micro asculari'a!o $rodu'indo m2lti$los 1ocos de in1arto tecidual. )$s o esgotamento das $rote5nas da cascata da coagula!o $odem ocorrer 9emorragias# e ainda a 1ibrinlise causa deslocamento de grandes massas $rot&icas. >odos esses 1atores 0uando iniciados em con@unto s!o irre ers5 eis s $odendo ser e itados no in5cio do $rocesso 0uando os sintomas s!o ta0uicardia e $alide' de ido a asoconstri!o $eri1&rica. Baso contr:rio o $rocesso & irre ers5 el.