A

RTIGO DE REVISO

Volume 2

Julho Setembro 2008

Nmero 3

Enzimas Ciclooxigenases 1 e 2: Inflamao e GastroCardio proteo

Cyclooxygenase 1 and 2 Enzymes: Inflammation, Gastric and Cardio protection

Niedja M. G. C. Grangeiro1, Hellada V. Chaves2, A. Alfredo R. Silva2,

J. Ronaldo V. Graa1, Vilma Lima3 e Mirna M. Bezerra1,*

1.

SUMRIO

Faculdade de Medicina e
Programa de Ps Graduao em
Biotecnologia UFC-Sobral;

Introduo

14

2.

Faculdade de Odontologia UFCSobral;

Prostaglandinas e Dor Inflamatria

14

3.

Dept Fisiologia e Farmacologia e

Programa de Ps Graduao em
Odontologia UFC-Fortaleza.

Isoenzimas Ciclooxigenases

15

Inibidores das Ciclooxigenases

16

COXIBs Cardioproteo versus Proteo da Mucosa Gstrica

17

Concluso

18

* Autor para correspondncia:

Prof Dr Mirna M. Bezerra
Universidade Federal do Cear Campus de Sobral
Faculdade de Medicina
Rua Geraldo Rangel, 100 - Derby
CEP: 62.041-040 Sobral-Cear
Fone/Fax: 88-36112202/36118000
E-mail: mirna@ufc.br

Prostaglandinas so mediadores lipdicos liberados por quase todas as clulas em

resposta a estmulos qumicos ou mecnicos. Sua sntese regulada por enzimas
denominadas de Prostaglandina Endoperxido Sintetase ou Ciclooxigenase (COX),
existentes pelo menos como duas isoformas principais, COX-1 e COX-2. A primeira,
expressa constitutivamente, responsvel pela formao de prostaglandinas
associadas com eventos fisiolgicos como a integridade da mucosa gstrica e fluxo
sanguneo renal, enquanto que COX-2 est relacionada aos eventos da resposta
inflamatria. A descoberta da COX-2, assim como o estabelecimento de sua
estrutura, permitiu o desenvolvimento de inibidores seletivos desta enzima,
denominados de COXIBs, com ao antiinflamatria, mas com reduzidas toxicidades
gastrintestinal e renal. Entretanto, recentemente demonstrou-se que as COX-1 e 2
esto envolvidas tanto em eventos fisiolgicos, quanto patolgicos. Dados
experimentais indicam que as prostaglandinas geradas por ambas as enzimas so
necessrias para a citoproteo gstrica e contribuem para o funcionamento normal
dos rins regulando o tnus vascular e o fluxo sanguneo renal. Ademais, a sntese de
prostaciclina pelo endotlio realizada principalmente pela COX-2, de modo que a
inibio seletiva desta isoforma pode determinar a ocorrncia de distrbios
trombticos. Assim, os dados revisados evidenciam que as funes biolgicas das
prostaglandinas formadas a partir de ambas as enzimas so muito mais complexas
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do que se pensou anteriormente, devendo-se, portanto, prevalecer uma avaliao

criteriosa da relao risco/benefcio antes da instituio da terapia antiinflamatria
no esteroidal selecionada.
Palavras-chave: Ciclooxigenase; Inflamao; Gastroproteo e Cardioproteo.
REPM Vol 2(3): 13 - 20, 2008

Introduo
egundo a International Association for
the Study of Pain (IASP), a dor pode
ser definida como uma Experincia
sensorial e emocional desagradvel
que associada ou descrita em termos
de leses teciduais. A injria tecidual, com a
conseqente
resposta
inflamatria,
est
comumente associada com a sensao dolorosa, em
virtude da reduo do limiar doloroso a estmulos
trmicos, mecnicos ou qumicos devido a uma
sensibilizao dos nociceptores, condio essa
denominada de hiperalgesia, ou seja, uma resposta
aumentada a um estmulo que normalmente
doloroso (RIEDEL & NEECK, 2001).
Os nociceptores so terminaes nervosas
livres presentes em fibras aferentes sensitivas,
principalmente as fibras C e A-delta. As fibras
aferentes primrias cutneas sensitivas podem ser
classificadas em: fibras C finas, amielnicas e de
conduo lenta; fibras A-delta, mdias, pouco
mielinizadas e de conduo intermediria; e as
fibras A-beta que so calibrosas, mielinizadas e de
conduo rpida. Cada uma dessas fibras codifica
informaes
sensoriais,
mas
diferem
na
sensibilidade a estmulos nocivos ou no nocivos, de
modo que apenas as fibras C e A-delta so capazes
de transmitir informao nociceptiva (HWANG &
OH, 2007).
A sensibilizao dos nociceptores ou
hiperalgesia um achado comum na dor
inflamatria e se deve, pelo menos em parte,
ao de mediadores inflamatrios (FERREIRA,
LORENZETI & CORREA, 1978). Durante a resposta
inflamatria,
mediadores
proticos,
como
citocinas, e lipdicos, como as prostaglandinas,
juntamente com substncias liberadas localmente,
as quais incluem histamina, bradicinina e
substncia P, so responsveis pela manuteno e
amplificao do processo inflamatrio. Enquanto
que algumas dessas substncias (histamina e
bradicina) so capazes de estimular diretamente os
nociceptores, outras, como as prostaglandinas, so
capazes apenas de sensibiliz-los. Em virtude dessa
sensibilizao, as prostaglandinas reduzem o limiar
de excitabilidade dos receptores, facilitando a
atividade de substncias notoriamente lgicas

(histamina e bradicina). Da o motivo das

prostaglandinas serem denominadas de substncias
hiperalgsicas (MONCADA, FERREIRA & VANE, 1978).
Prostaglandinas e Dor Inflamatria
Dentre os muitos mediadores qumicos
associados evoluo e amplificao da resposta
inflamatria, as prostaglandinas, indubitavelmente,
possuem papel de destaque (FERREIRA, NAKAMURA &
CASTRO, 1978). Esses mediadores participam de
vrias funes-chave, desde a regulao do fluxo
sanguneo at a resposta inflamatria em muitos
stios no organismo. Durante a inflamao, observase um aumento da produo de prostaglandinas
tanto no local da leso, como tambm no sistema
nervoso central (SNC), o que contribui sobremaneira
para a percepo da dor, alm do surgimento de
outros sinais e sintomas como a febre, a anorexia e
alterao dos padres do sono (SAMAD, SAPIRSTEIN &
WOOLF, 2002).
Prostaglandinas, molculas biologicamente
ativas derivadas do cido araquidnico e outros
cidos graxos poli-insaturados, so liberadas por
estmulos qumicos ou mecnicos a partir dos
fosfolipdios de membrana, sob a ao da fosfolipase
A2 (PLA2). Inicialmente, a ao das enzimas
ciclooxigenases (COX) promove um processo de
oxigenao e ciclizao do cido araquidnico em
um intermedirio endoperxido instvel denominado
prostaglandina (PG) G2. Em seqncia, as mesmas
enzimas COX reduzem a PGG2 em PGH2, e esta a
seguir, reduzida a diversas prostaglandinas (PGE2,
PGD2, PGF2), prostaciclina (PGI2) ou tromboxano A2
(TXA2), coletivamente denominadas de prostanides
ou eicosanides (MONCADA, FERREIRA & VANE,
1978). A isomerizao do endoperxido PGH2 em
PGE2 catalisada por trs diferentes PGE sintetases,
a saber: PGE sintetase citosslica (PGESc) e duas
PGE sintetases ligadas membrana (PGES-1m e
PGES-2m), reforando de estudos recentes, os quais
sugerem que esta enzima representa um novo alvo
na
pesquisa
de
frmacos
antiinflamatrios
(MURAKAMI & KUDO, 2006).
Dentre os vrios prostanides PGE2 e PGI2
representam os principais mediadores inflamatrios
(BOTTING, 2006). Foi demonstrado que essas
prostaglandinas so hiperalgsicas, ou seja, essas
substncias no causam dor diretamente, mas

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potencializam a resposta nociceptiva induzida por

bradicinina ou histamina (FERREIRA, 1972). Sabe-se
ainda que a PGE2 a prostaglandina mais
abundante no organismo humano, exercendo suas
aes atravs de quatro tipos de receptores, EP1 a
EP4. De maneira geral, os prostanides exercem
seus efeitos em receptores acoplados a protenas
G, classificados como receptores EP, DP, FP, IP e
TP, de acordo com seus respectivos ligantes
prostanides (SAMUELSSON et al., 1978). Estes
receptores so expressos em muitos tecidos e tipos
celulares. Dentre os receptores EP, os subtipos EP3
e EP4 esto presentes em praticamente todos os
tecidos, enquanto que a distribuio dos receptores
EP1 e EP2 est restrita aos rins, estmago, tero e
SNC (USHIKUBI et al., 2000). Em termos de
mecanismos moleculares, geralmente a ativao
dos receptores EP2, EP3, EP4, DP e IP determina
um aumento nos nveis intracelulares de adenosina
monofosfato cclico (AMPc); e a ativao dos
receptores EP1, FP e TP induz um aumento na
mobilizao
intracelular
de
clcio,
com
conseqente elevao na liberao desse on.
Embora os eventos moleculares associados a
hiperalgesia ainda caream de elucidaes,
evidncias sugerem que aumentos nos nveis
intracelulares de AMPc e na concentrao de ons
clcio esto associados com a regulao positiva
dos nociceptores (FERREIRA & NAKAMURA, 1979),
visto que foi demonstrado que a injeo
intraplantar de anlogos de AMPc ou de um
ativador de adenilato ciclase aumenta a
hiperalgesia induzida por PGE2 (FERREIRA &
NAKAMURA, 1979).
Em suma, as prostaglandinas contribuem para
o desenvolvimento da dor atuando perifrica e
centralmente. Perifericamente esses agentes
aumentam a sensibilidade de terminaes nervosas
sensoriais (nociceptores). A ativao de receptores
EP desencadeia uma srie de fosforilaes de
canais de sdio, via protena quinase A, nos
terminais
do
nociceptor,
aumentando
a
excitabilidade, reduzindo o limiar da dor e
potencializando a ao de estmulos dolorosos
como o calor ou bradicinina (GOLD, 1999). Durante
a dcada de 1990 foi demonstrado que as
prostaglandinas exercem seus efeitos prnociceptivos, pelo menos em parte, atuando no
SNC, principalmente ao nvel de medula espinhal.
De fato, a injeo intratecal de PGE2 determinou
profunda sensibilizao dolorosa em modelos
experimentais de comportamento (FERREIRA &
LORENZETI,
1996).
As
prostaglandinas
administradas no SNC produzem alteraes
marcantes na percepo da dor, incluindo uma
resposta exagerada a estmulos normalmente
nocivos (hiperalgesia), assim como a estmulos no
nocivos (alodinia). Ao nvel celular, PGE2 pode

aumentar a excitabilidade nas vias neuronais de

transmisso da dor atravs da despolarizao direta
de neurnios da medula espinhal (BABA et al., 2001)
e reduo da inibio mediada por glicina na medula
espinhal (AHMADI et al., 2002). vlido enfatizar
que a glicina um dos principais transmissores
inibitrios e a reduo de sua ao aumenta
marcantemente a excitabilidade.
Isoenzimas Ciclooxigenases
As isoenzimas ciclooxigenases (COX) so
responsveis por um dos passos enzimticos
seqenciais na biossntese dos prostanides. No
incio da dcada de 1990 foi demonstrada a
existncia de duas isoformas da COX, a saber: COX-1
e COX-2, que so enzimas associadas membrana. A
isoforma constitutiva, COX-1, induz a produo de
prostaglandinas envolvidas na regulao de funes
fisiolgicas como citoproteo da mucosa gstrica,
homeostasia renal e funo plaquetria. A segunda
isoforma, a COX-2, codificada por um gene
diferente, expressa em resposta a estmulos
inflamatrios e mitognicos, sendo, portanto
responsvel pela formao das prostaglandinas
associadas resposta inflamatria. Tais evidncias
sugeriram que sua inibio seria responsvel pelos
efeitos teraputicos dos Antiinflamatrios no
Esteroidais (AINEs), enquanto que a inibio da COX1 seria responsvel pela toxicidade desses agentes.
Nesse contexto, a indstria farmacutica tem-se
empenhado em desenvolver novos antiinflamatrios
no esteroidais seletivos para a COX-2 e baixa
seletividade sobre a COX-1 (VANE, BAKHLE &
BOTTING, 1998).
Embora a relao entre COX-1/COX-2 e efeitos
colaterais e teraputicos dos AINEs parea clara
interessante avaliar esses achados sob a luz de
estudos animais que revelaram um papel protetor da
COX-2 no estmago, rim, corao, vasos e sistema
reprodutor. De fato, recentemente foi demonstrada
a associao entre agentes seletivos para COX-2,
como por exemplo, o rofecoxib, e distrbios
cardiovasculares graves (DAVIES & JAMALI, 2004).
Assim, imprescindvel considerar que cada uma das
isoformas da COX parece exercer papis importantes
na fisiologia celular e que, provavelmente, ambas
isoformas participem do processo inflamatrio, cada
uma sob circunstncias particulares.
Ademais, recentemente, pelo menos mais trs
novos membros tm sido adicionados famlia das
enzimas COX. Todos eles so variantes da COX-1,
visto que so originrios do seu gene: a isoforma
COX-3 e duas parties, COX-1a e COX-1b, foram
clonadas. A COX-3, expressa abundantemente nos
crtex cerebrais de ces e humanos, sensvel a
analgsicos/antitrmicos como o paracetamol, a
dipirona (CHANDRASEKHARAN et al., 2002), baixas
doses de aspirina ou ainda por AINEs, como o

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diclofenaco (BOTTING, 2003), o que sugere que o

gene da COX-1 exerce um papel fundamental na
dor e na febre. De fato, dependendo do contexto
fisiolgico, as vias da dor envolvem produtos
provenientes tanto dos genes da COX-1, como
tambm, genes da COX-2 (MATHESON & FIGGITT,
2001). Vale salientar, no entanto, que ainda so
necessrios estudos adicionais para esclarecer o
papel da COX-3 em vrios eventos fisiopatolgicos.
Inibidores das Ciclooxigenases
Durante a resposta inflamatria, observa-se
um aumento marcante na expresso de PLA2 e
COX-2. A hiptese original, formulada pelo mdico
e farmacologista britnico John Vane, laureado com
o Nobel da Medicina em 1982, para explicar o
mecanismo de ao dos inibidores da COX (AINEs)
foi de que esses agentes inibiam a sntese de
prostanides
na
periferia,
prevenindo
a
sensibilizao dos nociceptores pela PGE2.
Tanto os efeitos teraputicos (analgsicos,
antiinflamatrios e antipirticos) quanto os
indesejveis (toxicidade gastrintestinal e renal) dos
inibidores da COX se devem inibio da sntese de
prostaglandinas. Grande
esforo tem sido
dispensado nas pesquisas bsicas e clnicas,
buscando uma maior compreenso das vrias
funes biolgicas dos produtos da COX, alm da
perspectiva de se desenvolver frmacos melhor
tolerados.
De fato, a descoberta da COX-2 estimulou o
desenvolvimento de uma nova classe de compostos,
os COXIBs (inibidores seletivos de COX-2). Esses
agentes diferem dos AINEs convencionais, os quais
exibem potncia similar sobre ambas isoformas ou
inibem preferencialmente a isoforma COX-1. Um
inibidor seletivo da COX-2 possui eficcia
analgsica e antiinflamatria similar aos AINEs
convencionais,
apresentando,
porm,
tolerabilidade gastrintestinal superior a esses
agentes.
Os COXIBs foram introduzidos no mercado em
1999 e os primeiros representantes dessa classe
foram o celecoxib e rofecoxib. A segunda gerao
dos COXIBs inclui valdecoxib, etoricoxib, parecoxib
(um pr-frmaco injetvel do valdecoxib) e
lumiracoxib (CORUZZI, VENTURI & SPAGGIARI,
2007). Estes compostos diferem na sua estrutura
qumica. Diferente dos AINEs convencionais que
possuem um grupo carboxil na sua estrutura,
celecoxib, valdecoxib e parecoxib (pr-droga do
valdecoxib) so sulfonamidas; rofecoxib e
etoricoxib so metilsulfonas, enquanto lumiracoxib
um derivado do cido fenilactico. Os anis
contendo os grupamentos sulfdrilicos dos COXIBs
ligam-se fortemente ao canal cataltico da COX-2 e
interagem fracamente com o stio ativo da COX-1
(KURUMBAIL et al., 1996).

As diferenas nas estruturas qumicas e

propriedades fsico-qumicas dos COXIBs disponveis
podem ser de interesse na escolha de frmacos em
diferentes situaes clnicas. Por exemplo, as
sulfonamidas (celecoxib, valdecoxib e parecoxib)
representam maior risco de reao alrgica. As
diferenas na acidez da molcula podem contribuir
para melhor tolerabilidade da droga, alterando o
efeito irritante direto sobre a mucosa gstrica. Neste
contexto, somente o lumiracoxib um derivado
fenilactico, enquanto todos os outros compostos
tm o grupo carboxlico protegido e, teoricamente,
podem causar menos dano mucosa do que o
lumiracoxib e os outros AINEs (RAINSFORD, 2007).
Mais recentemente, um estudo in vitro demonstrou
que os COXIBs que apresentam uma molcula sulfona
(rofecoxib e etoricoxib) possuem atividades proxidantes no relacionadas atividade de COX, o
que pode ser relevante para a segurana
cardiovascular (WALTER et al., 2004).
Um estudo multicntrico avaliando a
segurana do celecoxib (CLASS), envolvendo 8.000
pacientes durante 6 meses, demonstrou uma menor
incidncia de complicaes gastrintestinais, quando
comparado com pacientes recebendo ibuprofeno ou
diclofenaco (SILVERSTEIN et al., 2000). Outro estudo
multicntrico (VIGOR) acompanhou 8.000 pacientes
recebendo rofecoxib durante nove meses e detectou
menor incidncia de eventos gastrintestinais, quando
comparado com pacientes recebendo naproxeno
(BOMBARDIER et al., 2000). Entretanto, a incidncia
de infarto do miocrdio foi mais elevada (0,4% versus
0,1%) entre os pacientes recebendo rofecoxib.
Infelizmente, a maior incidncia de eventos
cardiovasculares parece ser um fator de risco geral
para todos os inibidores seletivos da COX-2. De fato,
recentes ensaios clnicos investigando a eficcia do
celecoxib (SOLOMON et al., 2005) e do rofecoxib
(Bresalier et al., 2005) na preveno de adenomas
colo-retal, demonstraram uma elevada incidncia de
eventos cardiovasculares, incluindo infarto do
miocrdio, comparados ao grupo placebo. Alguns
estudos sugerem que os efeitos cardiovasculares dos
COXIBs parecem ser devido ao fato de que esses
agentes previnem a sntese de prostaciclina-PGI2
(antitrombtica) pelas clulas endoteliais, enquanto
a sntese de tromboxano-TXA2 (pr-trombtico)
pelas plaquetas no afetada (MCADAM et al.,
1999).
Os graves efeitos cardiovasculares de alguns
dos inibidores seletivos de COX-2 demonstrados a
partir de ensaios clnicos multicntricos foraram as
companhias farmacuticas a retirar do mercado o
rofecoxib (retirado em setembro de 2004) e
valdecoxib (retirado do mercado em abril de 2005).
Aps a retirada do rofecoxib, considerado o desastre
farmacolgico mais grave aps aquele observado
com a talidomida, as pesquisas tm recebido novos

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impulsos, e com isso, outras estratgias esto

surgindo na perspectiva de aumentar a
tolerabilidade e, por conseguinte, a segurana de
tais agentes, assegurando-lhes sua tima eficcia
teraputica (CORUZZI, VENTURINI & SPAGGIARI,
2007).
COXIBs Cardioproteo versus Proteo da
Mucosa Gstrica
Como normalmente ocorre na cincia, as
observaes nem sempre so to simples quanto
parecem primeira vista. Um exemplo disto foi a
demonstrao de que existem algumas excees na
teoria original da expresso da COX constitutiva
versus induzida. A expresso de COX-1 pode ser
induzida em algumas situaes de estresse, como
leso nervosa; por outro lado, COX-2 pode ser
expressa constitutivamente em muitos tecidos,
incluindo endotlio vascular, SNC e rins. Ademais,
evidncias recentes mostraram que ambas COX-1 e
COX-2 esto envolvidas tanto em eventos
fisiolgicos quanto patolgicos. De fato, uma
resposta inflamatria plena sustentada por
prostanides gerados tanto pela COX-1 quanto pela
COX-2 (SAMAD, SAPIRSTEIN & WOOLF, 2002).
As prostaglandinas, principalmente PGE2,
tambm contribuem para a funo renal, regulando
o tnus vascular e o fluxo sanguneo. Essas
prostaglandinas so provavelmente geradas por
ambas isoformas COX. De fato, o envolvimento
tanto de COX-1 quanto COX-2 foi sugerida a partir
da observao de que a reteno de sdio aguda
induzida por AINEs em indivduos idosos saudveis
mediada pela inibio de COX-2, enquanto a
depresso da taxa de filtrao glomerular est
associada com inibio da COX-1 (CATELLA-LAWSON
& CROFFORD, 2001). Neste sentido, ensaios clnicos
recentes mostraram um aumento na incidncia de
edema (condio freqentemente resultante de
disfuno renal) em pacientes que estavam
recebendo rofecoxib ou celecoxib (BOMBARDIER ET
AL., 2000; SILVERSTEIN et al., 2000).
A inibio especfica de COX-2 bloqueia a
produo renal e sistmica de PGI2, alterando a
excreo de sdio, determinando o surgimento de
edema e elevao da presso sangunea. Alm
disso, a inibio especfica de COX-2 altera o
balano entre TXA2, derivado das plaquetas, e
PGI2, derivada do endotlio, aumentando o risco de
tromboses. Logo, uma modulao mais seletiva da
via dos prostanides parece desejvel e, neste
contexto, um grupo de enzimas denominadas de
PGE sintetases, particularmente a PGES-1m,
representa um alvo bastante atraente para a
interveno teraputica em pacientes com doenas
inflamatrias (MURAKAMI & KUDO, 2006).
Adicionalmente, um importante achado das
pesquisas sobre o metabolismo do cido

araquidnico e o mecanismo de ao dos AINEs foi o

uso profiltico da aspirina na preveno de
distrbios tromboemblicos. Nas plaquetas somente
a isoforma COX-1 detectada, levando formao
de TXA2. Por outro lado, a sntese da PGI2,
antiagregante, conduzida principalmente pela
COX-2 (MCADAM et al., 1999). Aspirina, em baixas
doses, acetila a COX-1 de forma irreversvel,
bloqueando a sntese de TXA2 pelas plaquetas. Nas
mesmas doses, a aspirina tem pouco efeito sobre a
sntese de PGI2 no endotlio vascular. O efeito final
do uso da aspirina em baixas doses uma reduo do
risco de trombose.
Diferentemente da aspirina, os inibidores
seletivos de COX-2 reduzem significativamente a
sntese de PGI2 no endotlio vascular (CATELLALAWSON & CROFFORD, 2001). Uma vez que esses
compostos no inibem a COX-1, ocorre, ento, um
desvio do equilbrio da sntese das prostaglandinas
em favor de TXA2, contribuindo para a ocorrncia de
eventos pr-trombticos. Desta forma, parece claro
que as prostaglandinas geradas a partir de ambas as
COX-1 e COX-2 parecem ter profundos papis
regulatrios na homeostase vascular.
Alm
do
envolvimento
em
processos
inflamatrios, a COX-2 parece tambm estar
implicada em crescimento e formao tumoral
(OSHIMA et al., 2001), sugerindo que os inibidores
seletivos da COX-2 podem ter uma indicao
teraputica adicional. Entretanto, o uso crnico
desses agentes tem sido associado ao aumento do
risco de doenas cardiovasculares. Os achados
sugerem que a COX-2, alm de desempenhar um
papel chave na fisiopatologia da inflamao e da
carcinognese,
tambm
est
envolvida
na
manuteno de funes fisiolgicas essenciais no
sistema cardiovascular e no rim (MEAGHER, 2004).
Mais de 70 anos aps a comercializao da
aspirina, John Vane estabeleceu seu mecanismo de
ao. Vrios anos mais tarde, com o aumento nas
pesquisas sobre as propriedades das COX, uma
segunda isoenzima COX-2 foi revelada (SIMMONS et
al., 1999). Nos anos seguintes, os to esperados
inibidores de COX-2 alcanaram o mercado, o que
representou um alvio dos sintomas das doenas
inflamatrias sem afetar substancialmente o trato
gastrintestinal.
Entretanto,
o
aumento
da
seletividade para COX-2 tambm aumentou a
toxicidade, uma vez que as prostaciclinas so
formadas pela COX-2 e a inibio de sua sntese tem
sido relacionada ao infarto do miocrdio.
Os COXIBs foram desenvolvidos sob a premissa
de que a inibio seletiva de COX-2 causaria efeitos
antiinflamatrios sem afetar a fisiologia da mucosa
gastrintestinal. Ensaios clnicos mostraram que o uso
de dois inibidores seletivos de COX-2, celecoxib e
rofecoxib,
foi
associado
com
um
alvio
antiinflamatrio efetivo associado com menor

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incidncia
de
complicaes
gastrintestinais
(BOMBARDIER ET AL., 2000; SILVERSTEIN et al.,
2000). Por outro lado, demonstrou-se a expresso
constitutiva de COX-2 na mucosa gstrica de
coelhos, o que sugeriu que a COX-2 pode ser uma
importante enzima na gerao de prostanides
responsveis pela vasodilatao e citoproteo da
mucosa gstrica (ZIMMERMANN et al., 1998). De
fato, a COX-2 rapidamente induzida durante o
processo ulcerativo gastrintestinal, sendo geradas
grandes quantidades de prostaglandinas que
contribuem para o processo de reparo da mucosa.
Desta forma, a administrao de inibidores
seletivos COX-2 resultaria em reduo na sntese de
prostaglandinas protetoras da mucosa, evitando
significantemente a cicatrizao de lceras
gstricas
em
diferentes
modelos
animais
(SCHMASSMANN, 1998).
Desta forma, considerando-se o uso dos
inibidores no seletivos e os seletivos COX-2,
observou-se que a cardioproteo compete com a
gastroproteo, recomendando-se, portanto, o uso
de agentes no seletivos, juntamente com agentes
gastroprotetores, para pacientes com risco de um

evento vascular, e o uso de seletivos COX-2 em

pacientes com fatores de risco para distrbios
gastrintestinais (BOERS, 2001). Entretanto, parece
evidente que os inibidores de COX-2 devem ser
administrados quando o cenrio clnico demonstrar
ausncia de dano pr-existente na mucosa gstrica
assim como ausncia de qualquer risco de trombose.
Concluso
Considerando os variados stios do organismo,
as COX-1 e COX-2 possuem papis fundamentais em
eventos biolgicos que podem contribuir tanto para
homeostase, como tambm, favorecer a resposta
inflamatria exarcebada. Assim, o que sempre deve
prevalecer uma avaliao criteriosa do
risco/benefcio de uma dada terapia antiinflamatria
no esteroidal, quer esteja fundamentada no uso de
AINEs convencionais ou COXIBs.
Agradecimentos
Agradecimentos Fundao Cearense de
Desenvolvimento Tecnolgico do Cear - FUNCAP e
Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e
Tecnolgico - CNPq.

Abstract
Prostaglandinas are lipid mediators liberated by almost cells in response to chemical or mechanical stimulus. Their
synthesis is regulated by Prostaglandin Endoperoxide Sinthase or Cyclooxygenase (COX), which exist at least as two
main isoforms, COX-1 and COX-2. The first, expressed constitutively, is responsible for prostaglandin formation
associated to physiological events, as gastric integrity and renal sanguine flow, while COX-2 is related to the events
of inflammation. The discovery of COX-2 and the establishment of its structure, lead to the COX-2 selective
inhibitors development, denominated COXIBs, presenting anti-inflammatory action, but with reduced
gastrointestinal and renal toxicities. However, recently it was demonstrated that COX-1 and COX-2 are involved so
much in physiologic, as well as in pathological events. Experimental data indicate that the prostaglandins
generated by both enzymes are necessary for gastric protection and also contribute to the normal renal function by
regulating the vascular tone and the normal blood flow. The endothelial prostacyclin synthesis is mainly driven by
COX-2, so that the selective COX-2 inhibition may lead to a prothrombotic outcome. Thus, the revised data
evidence that the biological functions of the prostaglandinas formed from both enzymes are much more complex
than was previously appreciated, therefore, it should prevail a great evaluation of the risk/beneficial ratio before
the institution of selected non steroidal anti-inflammatory therapy.
Key-words: Cyclooxygenase; Inflammation; Gastro protection; Cardio protection.

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