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FMUP - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Desgravada

4 a aula teórica: Via das Pentoses

Beatriz Silva

Bioquímica do Metabolismo 2014/2015

Pentoses Beatriz Silva Bioquímica do Metabolismo 2014/2015 A via das pentoses, muitas vezes aparece nos livros

A via das pentoses, muitas vezes aparece nos livros como sendo uma via alternativa de obtenção de glicose mas não é pois o ciclo dos produtos que vamos obter e o interesse da via não são os mesmos que os da glicólise. Na glicólise há, normalmente, a quebra da glicose em duas moléculas de piruvato, formando-se ATP e NADH, enquanto na via das pentoses vamos ter duas fases e, fundamentalmente, temos como produtos o NADPH e a ribose, sob a forma de fosfato de ribose (mais tarde vamos ver que esta não é exatamente a sua forma ativa) que é importante para ser incorporada nos ácidos nucleicos, nucleotídeos, nomeadamente na síntese das bases púricas e pirimídicas que começa exatamente com o PRPT. Portanto, a síntese quer das bases púricas quer das pirimídicas vai depender da via das pentoses, nomeadamente dos fosfatos de pentoses. O NADPH vai ser importante para aquilo a que

Esta

vamos chamar de sínteses redutoras (síntese do colesterol, síntese dos ácidos gordos,

via é muito importante na defesa antioxidante devido a este NADPH que se vai formar. Ao contrário do NADH, que é fundamentalmente para obtenção de energia (vai, na cadeia transportadora de eletrões originar ATP), o NADPH não é uma molécula utilizada na obtenção de energia mas apresenta outros fins abaixo descritos:

).

de energia mas apresenta outros fins abaixo descritos: ). O facto de ter aquele fosfato, sendo

O facto de ter aquele fosfato, sendo NADPH e não NADH, faz com que sejam moléculas diferentes e tenham destinos completamente diferentes!

É frequente distinguirmos, na via das pentoses, duas fases:

o 1 a fase fase irreversível caracterizada por reações

que são fisiologicamente irreversíveis. Caracteriza-se pela atuação das desidrogénases e forma-se o NADPH (só se forma nesta fase!) e o 5-fosfato de ribulose que, mais tarde, vai dar origem a fosfato de ribose. A 1 a desidrogénase vai atuar sobre o fosfato de glicose (não interessando se é a forma α ou β) no C1 e vai retirar dois H e,

portanto, passa de um álcool para, não propriamente uma cetona mas mais concretamente uma gliconolactona, ou, se quiserem, um éster interno de um ácido com um álcool, passando de um grupo OH para um grupo COO. Esta 1 a desidrogenação será a desidrogenase do fosfato de glicose ou desidrogénase do 6-fosfato de glicose. De seguida ocorre uma entrada de H 2 O, para abrir o anel, passa da lactona, que era o éster interno para o ácido mais o

entrada de H 2 O, para abrir o anel, passa da lactona, que era o éster

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álcool e, portanto, passamos a ter o 6-fosfogliconato [os ácidos -ónicos, carbono 1; ácidos -urónicos, carbono 6]. Como aqui a transformação se deu no carbono 1, portanto é um ácido -ónico e, como veio da glicose, ácido glicónico ou gliconato. (Apresentado no ppt sob a forma de sal). A enzima, provoca a entrada de H 2 O, sendo, deste modo, uma hidrólase, abre o anel de lactona permitindo que a seguir possa ocorrer a 2 a desidrogenação. Esta 2 a desidrogenação, pela desidrogénase do 6- fosfogliconato, é uma desidrogenação seguida de descarboxilação. Quando se remove estes dois hidrogénios forma-se um composto que é relativamente instável e segue logo uma descarboxilação, é por isso, aquilo a que chamamos de oxidação descarboxilativa ou descarboxilação oxidativa e forma-se o 5-fosfato de ribulose. Portanto, saiu CO 2 e, em vez de 6 carbonos passamos a ter 5. Resumindo: a 1 a desidrogénase dá a gliconolactona, entra água, dá o gliconato e, depois, há uma 2 a desidrogenação, mais uma vez com formação de NADPH (2 NADPH por cada molécula de glicose), saiu CO 2 e obteve-se fosfato de ribulose, terminando, assim, esta fase. 2 desidrogénase + 1 hidrólase = 6-fosfato de ribulose + 2 NADPH + CO 2 . Esta via é controlada fundamentalmente pela insulina e pelo consumo de NADPH. Como o produto principal é o NADPH (o fosfato de glicose pode ser obtida pela fase regressiva) normalmente é o seu consumo que faz estimular esta via metabólica e, portanto, quando o NADPH aumenta, a 1 a desidrogénase, desidrogénase do 6-fosfato de glicose, é inibida, impede que prossiga a via das pentoses. Pelo contrário, quando há consumo de NADPH, rapidamente a enzima fica ativa e a reação decorre. Deste modo, um dos principais pontos de controlo desta via é a 1 a enzima, que depende da presença de NADPH (quando este não existe fica ativa, quando existe fica inibida), garantindo assim que é o produto final que vai controlar a reação. Para além disso, como durante o período de estado limitado em que há insulina, temos uma série de vias metabólicas de síntese que estão ativas, a própria insulina também induz a síntese das duas desidrogénases para garantir que temos NADPH suficiente para que se possa dar essas sínteses que vai necessitar de NADPH (como falamos nas aulas de grupo, da síntese de ácidos gordos e da síntese de colesterol, que estão mais ativas quando a insulina está aumentada, em ambos os casos há gasto de NADPH e, portanto, a própria insulina vai ativar essas vias e a sínteses destas desidrogénases, permitindo que haja maior produção de NADPH necessário nessa altura).

O fosfato de ribose forma-se a partir deste fosfato de ribulose. É um produto que tanto se pode dizer que é da fase reversível como da fase irreversível. Forma-se a partir do fosfato de ribulose por isomerização. O que acontece é que a ribulose é uma cetose

O que acontece é que a ribulose é uma cetose e a ribose é uma aldose

e a ribose é uma aldose e, portanto, temos que

mudar este grupo ceto para o carbono 1, para a forma de aldeído. Isto acontece de uma forma relativamente simples, mais ou menos semelhante

à conversão de citrato a isocitrato, havendo uma

entrada é uma saída de H 2 O. Neste caso não há nem entrada nem saída de água, havendo apenas uma isomerização: esta isomerase das pentoses fosfatadas vai transferir a dupla ligação para ficar entre o carbono 1 e o 2 e o hidrogénio vem para o oxigénio, ficando com uma forma em que temos

uma dupla ligação (ene ou eno) e depois temos dois OH, denominando-se forma enediólica.

e depois temos dois OH, denominando-se forma enediólica. Nesta forma enediólica a ligação dupla vai migrar

Nesta forma enediólica a ligação dupla vai migrar para o carbono

1, entre o carbono e o oxigénio, o hidrogénio vai para o carbono 2,

passando a ter o fosfato de ribose. Há, deste modo, uma simples

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mudança da dupla ligação, passando por uma forma enediólica, para converter o fosfato de ribulose em fosfato de ribose. Normalmente não é incorporado desta forma, necessitando de uma ativação que se faz através de uma reação irreversível catalisada pela sintétase do PRPP (fosfato e pirofosfato de ribose). Basicamente consiste na adição de pirofosfato (havendo já um fosfato que passou do carbono 6 para o 5) e, através do consumo de ATP, passamos o pirofosfato para o carbono 1, portanto, é o 5- fosfato 1-pirofosfato de ribose. Esta é que é a forma ativa e é a que vai aparecer quando falarmos na síntese e degradação das bases púricas e pirimídicas. Este esquema representa o conjunto de reações da conversão de fosfato de ribulose em fosfato de ribose e a posterior formação do PRPP. Em conjunto com a fase irreversível teríamos, na fase irreversível a conversão de fosfato de glicose em fosfato de ribulose, com formação de 2 NADP + e 1 CO 2 , e depois, este fosfato de ribulose, por este conjunto de reações, poderia originar o tal PRPP, uma das opções para formação da ribose.

o 2 a fase fase reversível que pode funcionar nos dois sentidos. Caracteriza-se

pela ação destas transaldólases, transcetólases e um conjunto de enzimas que genericamente podem denominar-se de isomerases, que vão interconverter o fosfato de ribulose que se formou na fase irreversível em fosfato de frutose e fosfato de gliceraldeído, tal como acontece na glicólise (podemos então dizer que a fase reversível liga a via das pentoses à glicólise). Nesta fase há uma conversão da ribulose em frutose e gliceraldeído ou o contrário. Duas destas ribuloses são convertidas em xilulose, epimerase da ribulose no carbono 3, sendo, no fundo uma isomerase, passando o OH da direita para a esquerda. Por aquele isomerase anteriormente falada, uma ribulose é convertida em fosfato de ribose. Aparentemente, está fase reversível é controlada pelas necessidades de ribose: à medida que a ribose vai sendo convertida em PRPP (reação irreversível) a reação desloca-se no sentido de compensar está ribose que vai desaparecendo. Para além

disso, sabemos que o fosfato de xilulose, quando existe em concentrações elevada, ativa uma fosfátase de proteínas que aumenta a transcrição dos genes envolvidos na conversão de glicose em ácidos gordos (esta conversão vai precisar de mais equivalentes redutores e, portanto, vai ativar também esta via metabólica). De seguida, temos três unidades de 5C e vamos transformar em duas unidades de 6C e uma de 3C e como vamos fazer isso? Utilizando duas enzimas: uma que transfere unidades de 3C e outra que transfere unidades de 2C e vamos andar a transferir carbonos de um lado para o outro, o que vai originar duas frutoses e um gliceraldeído. A 1 a enzima é uma transcetólase que se caracteriza por transferir unidades de 2C, atuando nesta reação duas vezes. Esta transfere sempre dos carbonos ceto para o aldo. A transcetólase transfere duas unidades do fosfato de xilulose para o fosfato de ribose. Portanto, se esta perdeu 2C fica com 3C e então temos o fosfato de gliceraldeído. Se esta tinha 5C e ganhou 2C, fica com 7C e temos o fosfato de sedoheptulose.

fosfato de gliceraldeído. Se esta tinha 5C e ganhou 2C, fica com 7C e temos o

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Esta enzima requer um grupo prostético, o pirofosfato de tiamina, que se forma a partir da tiamina ou vitamina B 1. Aliás, uma das formas de controlarmos a incorporação da vitamina B 1 no organismo após a administrarmos a um paciente é medindo a atividade da transcetólase. Quando há deficiência de tiamina temos deficiência na atividade desta enzima. De seguida, entra a transaldólase, que transfere 3C. Esta vai pegar na sedoheptulose que tinha 7C, retira-lhe 3C e transfere para o gliceraldeído. O gliceraldeído tinha 3C e passou a ter 6C e, como era aldeído e recebe estes 3C, passa a ser cetona e temos, então, o fosfato de frutose, um dos compostos que aparece na glicólise. O fosfato de sedoheptulose tinha 7C, como perdeu 3C fica com 4C e temos a eritrose.

tinha 7C, como perdeu 3C fica com 4C e temos a eritrose. O O Então se,
O O
O
O

Então se, à terceira unidade de 5C, retirarmos 2C, este passa a 3C e temos o fosfato de gliceraldeído e, aquela que tinha 4C, ao receber os 2C por ação, novamente, da transcetólase, formando-se uma segunda frutose. Portanto, retirando primeiro 2C, depois 3C e depois 2C, conseguimos passar de três unidades de 5C para duas de 6C e uma de 3C.

O conjunto destas reações dá, deste modo, o esquema abaixo representado.

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para duas de 6C e uma de 3C. O conjunto destas reações dá, deste modo, o

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Conversão de uma ribulose numa xilulose, outra em xilulose e outra em ribose. [Quer a transaldólase como a transcetólase é sempre uma reação de uma aldose com uma cetose, é sempre um aldeído com uma cetona. Tira-se sempre da cetona para adicionar ao gliceraldeído] Esta fase é reversível. O que faz com que esta via se desloque para um lado e para o outro é

o consumo do fosfato de ribose. Este fosfato pode sair para a formação de PRPP e, quando o estamos a consumir, a reação desloca-se no sentido de compensar esta saída.

As principais diferenças da via das pentoses relativamente à glicólise são:

da via das pentoses relativamente à glicólise são: Um dos interesses da via das pentoses é

Um dos interesses da via das pentoses é a produção de NADPH que, entre outras coisas era o de regenerar o glutatião.

O glutatião é um tripéptideo. E é o seu SH da cisteína que vai ser importante em muitas das funções desempenhadas por esta molécula. O glutatião é muito importante nos mecanismos de defesa antioxidante, pois, através da peroxidase do glutatião, enzima que contem selénio, este pode reagir com o peroxido de

de H 2 O 2 para 2H 2 O,

hidrogénio que, em contacto com esta enzima, vai receber dois H e

deixando de ter um composto que era oxidante para passar a ter água. O glutatião fica na forma oxidada. Isto pode ocorrer também com um hidroperóxido, como mostra a imagem, formando-se SOH e H 2 O, e com a vitamina

C (um ascorbato), a sua ação é funcionar

como antioxidante pois capta os eletrões, passando de ascorbato a desidroascorbato. É preciso ser regenerada para poder continuar a atuar

como antioxidante e isto é feito pelo

glutatião e pela peroxidase do glutatião. Este é o motivo pelo qual o selénio é considerado o metal da beleza, por ser importante para esta enzima.

A importância desta via metabólica reside no facto de o NADPH aqui produzido permitir a

regeneração do glutatião através da redútase do glutatião, que permite transferir os equivalentes redutores que estão no NADPH e regenerar o glutatião, permitindo continuar a

eliminar os radicais oxidantes.

E daí que esta via seja muito importante no nosso organismo e uma das importâncias da

formação do NADPH seja a manutenção do glutatião na sua forma reduzida, permitindo assim lutarmos contra o stress oxidativo.

do glutatião na sua forma reduzida, permitindo assim lutarmos contra o stress oxidativo. passa Beatriz Silva

passa

do glutatião na sua forma reduzida, permitindo assim lutarmos contra o stress oxidativo. passa Beatriz Silva

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De qualquer maneira, há uma doença que é a deficiência na desidrogénase do fosfato-6- glicose, também conhecida como o favismo, que se caracteriza por haver uma anemia hemolítica que ocorre sobretudo após a ingestão e substâncias que são oxidantes, como é o caso das favas (daí o nome), mas também de alguns medicamentos. O que acontece nestas pessoas é que esta defesa contra os oxidantes está diminuída. Aqui está o conjunto do que foi falado nesta aula de via das pentoses, na aula de glicólise e na de gliconeogénese. De uma forma muito simples, na glicólise vimos fosfato de glicose a originar fosfato de frutose e, em seguida, a dar 1,6-bifosfato de frutose que depois daria fosfato de hidroxiacetona e fosfato de gliceraldeído que, por sua vez, dava piruvato com obtenção de ATP.

que, por sua vez, dava piruvato com obtenção de ATP. Nesta aula vimos que há uma

Nesta aula vimos que há uma hipótese do fosfato de glicose originar fosfato de ribulose, com formação de NADPH e perda de CO 2 e depois que o fosfato de ribulose poderia originar, por uma reação reversível, fosfato de ribose. Sendo os produtos das vias das pentoses o NADPH e o fosfato de ribose. Depois foi também descrito um conjunto de reação a transaldólase e transcetólase que convertiam o fosfato de ribose em fosfato de frutose e de gliceraldeído. Pegando neste conjunto de reações, vamos fazer uns exercícios:

Se a célula precisa de NADPH e de ribose o que vai fazer? A célula vai realizar apenas a via das pentoses, só na fase irreversível já consegue produzir NADPH e ribose.

o

fase irreversível já consegue produzir NADPH e ribose. o o E se precisar só de NADPH?

o E se precisar só de NADPH? Imaginando um eritrócito, esta obtenção de

apenas NADPH era possível realizando a fase irreversível da via das pentoses e, em vez de ficarmos com o fosfato de ribose, convertemo-lo em frutose e gliceraldeído que, em vez de continuarem na glicólise, iriam para cima para o fosfato de glicose. Faríamos, deste modo, a via irreversível da via irreversível, a via reversível e depois a gliconeogénese. Seria como se convertêssemos a glicose em CO 2 e NADPH.

via reversível e depois a gliconeogénese. Seria como se convertêssemos a glicose em CO 2 e

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o

E se

precisar

apenas

de

ribose?

Fazemos a glicólise só que o gliceraldeído, em vez de continuar para a formação de piruvato, vai para a formação de ribose, juntamente com o 6-fosfato de frutose. Isto acontece muito nos músculos pois estes têm uma atividade muito baixa das desidrogénases uma vez que não precisam tanto de NADPH e, normalmente, obtêm a ribose que necessitam para a síntese nas bases púricas e pirimídicas, através desta via.

nas bases púricas e pirimídicas, através desta via. o E se precisar de NADPH e ATP?

o

E se precisar de NADPH e ATP? Se precisar de NADPH obrigatoriamente tem

de se realizar a via irreversível e, se precisar de ATP tem de ser a glicólise, com

a exceção daquele passo em que há conversão do fosfato de glicose em

fosfato de frutose. A glicose é desviada pela via irreversível, forma NADPH e depois o fosfato de ribulose vai originar fosfato de frutose e gliceraldeído. Por este processo obtém-se NADPH e ATP e piruvato.

Por este processo obtém-se NADPH e ATP e piruvato. o E se precisar só de ATP?

o E se precisar só de ATP? Realizamos a glicólise.

Com a conjugação desta três vias conseguimos, desta forma, produzir diferentes tipos de compostos.

Com a conjugação desta três vias conseguimos, desta forma, produzir diferentes tipos de compostos. Beatriz Silva