Universidade Federal do Rio de Janeiro NESC- Mestrado em Epidemiologia e Bioestatstica Disciplina: Anlise de Regresso em Sade

Anlise de sobrevida
Definies: Tipo de estudo estudos de coorte ou ensaios clnicos Varivel resposta tempo transcorrido entre a entrada do indivduo no estudo e a ocorrncia de um evento a ser relacionado com a exposio ou tratamento. Evento (falha ) pode ser doena, morte, cura etc.

Anlise de Sobrevida
Tania Guilln de Torres Rejane Sobrino Pinheiro

Tempo de sobrevida: Medido para cada indivduo, desde sua entrada no estudo at a ocorrncia do "evento" (falha). Indivduos podem entrar no estudo em qualquer perodo durante o tempo do estudo. Tempo pode ser medido em qualquer unidade dias, semanas, meses, etc.

Anlise de sobrevida

Nesta seo sero apresentadas tcnicas de analise de tempos de sobrevida para o caso de um nico desfecho de interesse. Exemplos de aplicao:
Tempo de remisso, em semanas, para pacientes com Leucemia.

Tempo at a ocorrncia do evento Mtodos especiais de anlise Distribuio dos tempos no gaussiana Dados com censura

Tempo, em anos, at a ocorrncia de doena coronariana, numa corte de indivduos sem doena. Tempo, em anos, at a morte numa populao de idosos (>60 anos) Tempo (meses) at morte em pacientes transplantados.

Observao:
possvel avaliar simultaneamente a ocorrncia de vrios desfechos num nico desenho de estudo, por exemplo mortes por Cncer em mulheres (Ca. de colo uterino, Ca. Mama, etc.). Podem ser abordados como um problema de Riscos Competitivos, porem este tpico no faz parte da disciplina.

Dado censurado:
Indivduo no sofre o "evento" durante o perodo de estudo, de modo que o tempo exato de sobrevida no conhecido. Censura devida a: O indivduo no experimenta o evento antes do fim do estudo (estudo termina antes da ocorrncia do evento) Perda de follow-up (seguimento) durante o perodo do estudo Sada do estudo por causa de bito (por outra causa), ou por outra razo (reao adversa droga) Indivduos podem entrar no estudo em qualquer instante depois do incio do estudo e pode ser censurado em qualquer instante de tempo durante o estudo.

Censura
Pacientes de Leucemia em remisso

Incio do estudo Fim do estudo

Tempo de sobrevida censurado, observado no estudo

Tempo de sobrevida verdadeiro

Dados censurados

Exemplo: Leucemia Comparar os tempos de remisso, de um grupo de pacientes com leucemia tratados com a droga 6-mercaptopurine com os tempos de remisso de um grupo controle no tratado. Desfecho (evento) Tempo de sobrevida Grupo controle: 1 1 2 2 3 4 4 5 5 8 8 8 8 11 11 12 12 15 17 22 23 Grupo tratado:
6* 6 6 6 7 9* 10* 10 11* 13 16 17* 19* 20* 22 23 25* 32* 32* 34* 35*

recidiva (recada) nmero de semanas em remisso

* = follow-up incompleto (censura)

Grupo tratado:
6* 6 6 6 7 9* 10* 10 11* 13 16 17* 19* 20* 22 23 25* 32* 32* 34* 35*

Como comparar os tempos:

2:Tratamento
Obs Tempo recidiva Grupo 0 2 22 6 23 6 1 2 24 6 1 2 25 6 1 2 26 7 1 2 27 9 0 2 28 10 0 2 29 10 1 2 30 11 0 2 31 13 1 2 32 16 1 2 33 17 0 2 34 19 0 2 35 20 0 2 36 22 1 2 37 23 1 2 38 25 0 2 39 32 0 2 40 32 0 2 41 34 0 2 42 35 0 2

1: Controle
Obs Tempo recidiva Grupo 1 1 1 1 2 1 1 1 3 2 1 1 4 2 1 1 5 3 1 1 6 4 1 1 7 4 1 1 8 5 1 1 9 5 1 1 10 8 1 1 11 8 1 1 12 8 1 1 13 8 1 1 14 11 1 1 15 11 1 1 16 12 1 1 17 12 1 1 18 15 1 1 19 17 1 1 20 22 1 1 21 23 1 1

Mdia ou mediana do tempo de remisso para cada grupo, ignorando a condio de censura ( ttrt = 17,1 e tcontrole = 8,7 ) Problema: tempos censurados podem enviesar os resultados Alternativas: 1. Excluir tempos censurados Tempo de sobrevida pelo tratamento muito baixo, por excluir os tempos de remisso mais longos (subestimar). 2. Incluir tempos censurados Ignorar a diferena entre evento e censura. Indivduos com os tempos de sobrevida censurados tem atualmente tempos de sobrevida maiores do que as semanas representadas no estudo Stata: 2 - Declarar um banco para Anlise de Sobrevida

Interpretao: 6* indivduo ainda em remisso depois de 6 semanas no estudo, e no observado aps este tempo. 6 indivduos conhecidos como em remisso por 6 semanas, mas tiveram recada entre a 6a. e a 7a. semanas.

Observar: Nenhuma censura no grupo controle (todos "falharam") Parece que o tempo de sobrevida maior para os do grupo tratado

Stata: 1 Abrir o banco File Open.. diretrio banco

. use C:\Data\leucemia.dta"
. desc Contains data from E:\Regressao\Sobrevida\AulaPratica\Bancos\leucemia.dta obs: 42 vars: 4 11 Nov 2009 10:20 size: 336 (99.9% of memory free) ----------------------------------------------------------------------------storage display value variable name type format label variable label ----------------------------------------------------------------------------obs byte %8.0g Obs tempo byte %8.0g Tempo ate a recaida recidiva byte %8.0g recidiva Retorno da doenca grupo byte %8.0g grp Grupos de comparacao ----------------------------------------------------------------------------Sorted by:

Statistics

Survival analysis Setups & utilities Declare data to be survival-time data

Comando stset vartempo varcensura Declara o banco como sendo um banco com tempos de sobrevida

Stata:

Funo de sobrevida:
S(t) = P(T > t)

. stset tempo, failure(recidiva==1)

failure event: obs. time interval: exit on or before: recidiva == 1 (0, tempo] failure

T t

varivel aleatria tempo de sobrevida de um indivduo qualquer valor de interesse para a varivel aleatria T

-----------------------------------------------------------------------------42 total obs. 0 exclusions -----------------------------------------------------------------------------42 obs. remaining, representing 30 failures in single record/single failure data 541 total analysis time at risk, at risk from t = 0 earliest observed entry t = 0 last observed exit t = 35

Ex: Se estamos interessados em avaliar se uma pessoa sobrevive mais de 5 anos aps submeter-se a tratamento para cncer S(5) = P(T > 5) A funo de sobrevida d a probabilidade de uma pessoa viver mais do que um tempo especfico t = 5. Isto , S(T) d a probabilidade de um indivduo sobreviver alm do tempo t (probabilidade de uma varivel aleatria T exceder um determinado valor especificado (t).

Teoricamente, como t varia de 0 a , a funo de sobrevida decai. Se no houver censura:

S (t ) = N de indivduos que sobreviveram mais do que t N total de indivduos

Grupo controle (nenhuma censura): 1 1 2 2 3 4 4 5 5 8 8 8 8 11 11 12 12 15 17 22 23

N sobreviventes alm de 10 semanas
S (10) = 8 = 0.381 21

Probabilidade de sobrevida alm de 10 semanas

A funo decrescente, ou seja, os valores de S(t) decrescem medida que t cresce. Para t = 0 Para t = S(t) = = S(0) = 1 S(t) = 0 1
S(t)

N total de indivduos

N sobreviventes alm de 22 semanas

Sempre decrescente

S ( 22) =

1 = 0.048 21

Probabilidade de sobrevida alm de 22 semanas

0 S(t) 1 0

N total de indivduos

Probabilidade de sobrevida para o grupo controle: t: 1 1 2 2 3 4 4 5 5 8 8 8 8 11 11 12 12 15 17 22 23 mt = n de falhas no instante t.

Probabilidade de sobrevida para o grupo controle:

P(D1)=2/21

D1 (2)
2/19

S (t ) =
t
0 1 2 3 4 5 8 11 12 15 17 22 23

N de sobreviventes no instante t n
m t a c u m u la d a
0 2 4 5 7 9 13 15 17 18 19 20 21

21
P(S1)=19/21

D2 (2)
1/17

S1 (19)
17/19 P(S2| S1)

D3 (1)
2/16

mt
0 2 2 1 2 2 4 2 2 1 1 1 1

S (t)
( 2 1 - 0 ) /2 1 = 2 1 /2 1 = 1 .0 0 ( 2 1 - 2 ) /2 1 = 1 9 /2 1 = 0 .9 1 ( 2 1 - 4 ) /2 1 = 1 7 /2 1 = 0 .8 1 ( 2 1 - 5 ) /2 1 = 1 6 /2 1 = 0 .7 6 ( 2 1 - 7 ) /2 1 = 1 4 /2 1 = 0 .6 7 ( 2 1 - 9 ) /2 1 = 1 2 /2 1 = 0 .5 7 ( 2 1 - 1 3 ) /2 1 = 8 /2 1 = 0 .3 8 ( 2 1 - 1 5 ) /2 1 = 6 /2 1 = 0 .2 9 ( 2 1 - 1 7 ) /2 1 = 4 /2 1 = 0 .1 9 ( 2 1 - 1 8 ) /2 1 = 3 /2 1 = 0 .1 4 ( 2 1 - 1 9 ) /2 1 = 2 /2 1 = 0 .1 0 ( 2 1 - 2 0 ) /2 1 = 1 /2 1 = 0 .0 5 ( 2 1 - 2 1 ) /2 1 = 0 /2 1 = 0 .0 0

S2 (17)
16/17

D4 (2)

S3 (16)
14/16

S(0) = S(1) S(2) S(3) S(4)

t: 1 1 2 2 3 4 4 5 5 8 8 8 8 11 11 12 12 15 17 22 23 Curva de sobrevida:
a representao grfica da Funo de sobrevida S(t) no eixo vertical vs. os tempos de sobrevida (t) no eixo horizontal

21 - 0 = 1.00 21 19 19 = 1 = = 0.91 21 21 19 17 17 = = = 0.81 21 19 21 19 17 16 16 = = = 0.76 21 19 17 21 19 17 16 14 14 = = = 0.67 21 21 19 17 16

S4 (15)

P(S4) = P(S1)P(S2| S1)P(S3| S2 S1) P(S4| S1 S2 S3)

Funo de Hazard (risco) Densidade instantnea de incidncia

Risco instantneo

0.75

1.00

S(t)

Kaplan-Meier survival estimate

h(t ) = lim

P[t < T < (t + t ) | T > t ] t 0 t

Taxa de falha condicional Taxa de falha instantnea (falha durante um intervalo de tempo bem pequeno de amplitude t, dado que um indivduo tenha sobrevivido at o incio do intervalo) / t). Funo de Hazard:
0 5 10 15 analysis time 20 25

0.00

0.25

0.50

(t)

h(t ) =

N de indivduos que morreram por unidade de tempo no intervalo (t, t + t) N sobreviventes no instante t

Exemplo: h(t) para dados de leucemia (grupo tratado), com t = 1

6* 6 6 6 7 9* 10* 10 11* 13 16 17* 19* 20* 22 23 25* 32* 32* 34* 35*
n de recidivas no instante de tempo 6

Stata: Statistics Survival analysis Summary statistics, test, & tables Summarize survival-time data

h ( 6) =

3 = 0.143 21
n sob risco no incio do intervalo de tempo 6

n de recidivas no instante de tempo 7

1 h(7) = = 0.059 17
n sob risco no incio do intervalo de tempo 7

. stsum failure _d: analysis time _t: recidiva == 1 tempo

| incidence no. of |------ Survival time -----| | time at risk rate subjects 25% 50% 75% ---------+--------------------------------------------------------------------total | 541 .0554529 42 6 12 23

Calcular o hazard - Risco instantneo dos tempos

Funo de Hazard acumulada Graphics Survival analysis graphs Survivor & cumulative hazard functions

. stsum, by(trtment)
failure _d: analysis time _t: relapse == 1 weeks

| incidence no. of |------ Survival time -----| trtment | time at risk rate subjects 25% 50% 75% ---------+--------------------------------------------------------------------0:stand | 182 .1153846 21 4 8 12 1:trt | 359 .0250696 21 13 23 . ---------+--------------------------------------------------------------------total | 541 .0554529 42 6 12 23

. sts graph failure _d: relapse == 0 1 analysis time _t: weeks

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimate

Funo de Hazard acumulada Graphics Survival analysis graphs Survivor & cumulative hazard functions

10

20 analysis time

30

40

. sts graph, by( trtment)

failure _d: relapse == 0 1 analysis time _t: weeks

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Kaplan-Meier survival estimates, by trtment

10

20 analysis time trtment = 0:stand

30 trtment = 1:trt

40

Funo de Hazard acumulada

4.00 0.00 0 1.00 2.00 3.00

Nelson-Aalen cumulative hazard estimates, by grupo

10

20 analysis time

30 grupo = Tratamento

40

grupo = Controle

. sts graph, by(grupo) na failure _d: analysis time _t: recidiva == 1 tempo

Funo de sobrevida - dados censurados

S(t) pode ser derivada de uma funo h(t) para dados censurados S(0) = 1 - h(0) S(1) = [1-h(0)] x [1 - h(1)] S(2) = [1-h(0)] x [1 - h(1)] x [1 - h(2)] S(t) = [1-h(0)] x [1 - h(1)] x ... x [1 - h(t)]

Funo de sobrevida - dados censurados

d6 (3)
3/21

21

C6 (1)

d7
1/17

(1)

S6 (17)

C7
(0)
1/16 16/17

d10
(1)

Ou: S(0) = 1 - h(0) S(1) = S(0) x [1 - h(1)] S(2) = S(1) x [1 - h(2)] S(3) = S(2) x [1 - h(3)] S(t) = S(t-1) x [1 - h(t)] Exemplo:
Grupo tratado: 6* 6 6 6 7 9* 10* 10 11* 13 16 17* 19* 20* 22 23 25* 32* 32* 34* 35*
tj [0-1) [1-2) nj 21 21 mj 0 0 qj 0 0 H(t) = mt 0 / 21 = .000 0 / 21 = .000 S(t) = S(t-1) x [1 h(t)] 1.0 x [ 1 0] = 1.00 1.0 x [ 1 0] = 1.00
1.00

21 - 0 P(S7| S6) = 1.00 21 3 S(6) = 1 (1 ) = 0.86 21 3 1 S(7) = 1 (1 ) (1 - ) = 0.806 21 17 S(0) =

S7
(16)

C10
(2)

S10
(13)

Mtodo de Kaplan-Meier
Chama-se de tabela de vida a uma tabela de probabilidades de sobrevivncia acumuladas no perodo estudado e de curva de sobrevida ao grfico destas probabilidades versus o tempo de sobrevivncia.
As probabilidades acumuladas de sobrevida nos perodos so:
P(S ao 1 ano) = P(S1) = 0,87 P(S ao 2 ano) = P(S1)*P(S2/ S1) = 0,67 P(S ao 3 ano) = P(S1)*P(S2/ S1)* P(S3/ S1 S2) = 0,60
1 1

Kaplan-Meier survival estimate

[16-17)

11

1 / 11 = .091

.690 x [1 - .091] = .627

0.00 0

0.25

[13-14)

12

1 / 12 = .083

.752 x [1 - .083] = .690

0.50

[6-7) [7-8) [8-9) [9-10) [10-11)

21 17 16 16 15

3 1 0 0 1

1 0 0 1 1

3 / 21 = .143 1 / 17 = .059 0 / 16 = .000 0 / 16 = .000 1 / 15 = .067

1.0 x [ 1 0.143] = 0.857 .857 x [1 - .059] = .806 .806 x [1 0] = .806 .806 x [1 0] = .806 .806 x [1 0.067] = .752

0.75

10

20 analysis time

30

40

[22-23) [23-24) [24-25)

7 6 5

1 1 0

0 0 0

1 / 7 = .143 1 / 6 = .167 0 / 5 = .000

.627 x [1 - .143] = .537 .537 x [1 - .167] = .447 .447 x [1 0] = .447

1 0.9

1 0.92

[35-36)

0 / 1 = .000

.447 x [1 0]

= .447
0.9 0.87

0.87

[1-2) = 1 semana a < 2 semanas nt = sob risco; mt = recidivas; qt = censurado Somente tem-se que calcular S(t) p/ valores de t onde 1 ou + falhas ocorram (mt).

0.8

0.8 0.7

0.77 0.71

0.7

0.67

0.67 0.6
0.6

0.6
3

0.6 0 1 2

0.5 0 1 2 3

Stata: Tabelas de Vida Tempos de sobrevida agrupados em intervalos. Statistics Survival analysis Summary statistics, test, & tables Life tables for survival data

Kaplan-Meier uma verso modificada da tabela de vida KM usa tempos exatos de "falha" ou intervalos de tempo curtos KM tem poucos ou nenhum empate nos tempos de "falha"

. ltable tempo recidiva, survival by(grupo)

ltable tempo recidiva, survival Interval Total Deaths Lost 1 2 42 2 0 2 3 40 2 0 3 4 38 1 0 4 5 37 2 0 5 6 35 2 0 6 7 33 3 1 7 8 29 1 0 8 9 28 4 0 9 10 24 0 1 10 11 23 1 1 11 12 21 2 1 12 13 18 2 0 13 14 16 1 0 15 16 15 1 0 16 17 14 1 0 17 18 13 1 1 19 20 11 0 1 20 21 10 0 1 22 23 9 2 0 23 24 7 2 0 25 26 5 0 1 32 33 4 0 2 34 35 2 0 1 35 36 1 0 1

Survival 0.9524 0.9048 0.8810 0.8333 0.7857 0.7132 0.6886 0.5902 0.5902 0.5640 0.5090 0.4524 0.4241 0.3959 0.3676 0.3382 0.3382 0.3382 0.2630 0.1879 0.1879 0.1879 0.1879 0.1879

Error 0.0329 0.0453 0.0500 0.0575 0.0633 0.0700 0.0717 0.0765 0.0765 0.0775 0.0791 0.0798 0.0796 0.0792 0.0784 0.0775 0.0775 0.0775 0.0763 0.0706 0.0706 0.0706 0.0706 0.0706

[95% Conf. 0.8227 0.7658 0.7373 0.6819 0.6286 0.5505 0.5247 0.4258 0.4258 0.3999 0.3464 0.2934 0.2679 0.2430 0.2187 0.1939 0.1939 0.1939 0.1294 0.0744 0.0744 0.0744 0.0744 0.0744

Int.] 0.9879 0.9631 0.9486 0.9168 0.8822 0.8258 0.8059 0.7221 0.7221 0.6991 0.6504 0.5987 0.5721 0.5450 0.5174 0.4884 0.4884 0.4884 0.4180 0.3410 0.3410 0.3410 0.3410 0.3410

Beg. Std. Interval Total Deaths Lost Survival Error [95% Conf. Int.] ------------------------------------------------------------------------------Controle 1 2 21 2 0 0.9048 0.0641 0.6700 0.9753 2 3 19 2 0 0.8095 0.0857 0.5689 0.9239 3 4 17 1 0 0.7619 0.0929 0.5194 0.8933 4 5 16 2 0 0.6667 0.1029 0.4254 0.8250 5 6 14 2 0 0.5714 0.1080 0.3380 0.7492 8 9 12 4 0 0.3810 0.1060 0.1831 0.5778 11 12 8 2 0 0.2857 0.0986 0.1166 0.4818 12 13 6 2 0 0.1905 0.0857 0.0595 0.3774 15 16 4 1 0 0.1429 0.0764 0.0357 0.3212 17 18 3 1 0 0.0952 0.0641 0.0163 0.2612 22 23 2 1 0 0.0476 0.0465 0.0033 0.1970 23 24 1 1 0 0.0000 . . . Tratamento 6 7 21 3 1 0.8537 0.0781 0.6119 0.9503 7 8 17 1 0 0.8034 0.0882 0.5573 0.9213 9 10 16 0 1 0.8034 0.0882 0.5573 0.9213 10 11 15 1 1 0.7480 0.0980 0.4952 0.8870 11 12 13 0 1 0.7480 0.0980 0.4952 0.8870 13 14 12 1 0 0.6857 0.1078 0.4257 0.8464 16 17 11 1 0 0.6234 0.1146 0.3631 0.8021 17 18 10 0 1 0.6234 0.1146 0.3631 0.8021 19 20 9 0 1 0.6234 0.1146 0.3631 0.8021 20 21 8 0 1 0.6234 0.1146 0.3631 0.8021 22 23 7 1 0 0.5343 0.1283 0.2651 0.7439 23 24 6 1 0 0.4453 0.1343 0.1864 0.6773 25 26 5 0 1 0.4453 0.1343 0.1864 0.6773 32 33 4 0 2 0.4453 0.1343 0.1864 0.6773 34 35 2 0 1 0.4453 0.1343 0.1864 0.6773 35 36 1 0 1 0.4453 0.1343 0.1864 0.6773 -------------------------------------------------------------------------------

Teste Log Rank Compara 2 ou mais curvas de sobrevida (H0 as curvas so "as mesmas") Ordena os tempo de "falhas" dos indivduos em 2 (ou mais) grupos e atribui postos O nmero esperado de falhas calculado para cada intervalo para cada grupo Calcula um 2 entre as falhas esperadas vs falhas observadas. Assume intervalo de tempo pequeno (ex: 1 dia ou 1 "falha").
log rank =

Teste Log Rank Statistics Survival analysis Summary statistics, test, & tables Test equality of survivor functions

estatstica

do

Var (O 2 E 2)

(O2 E 2)2

2 (G 1)

Onde:

(O 2 E 2) = (m2 j e2 j )
k

G = 2 grupos

k = nmero de tempos de falha diferentes G = nmero de grupos diferente Teste Log Rank Exemplo (usando o Stata):
. sts test grupo, logrank
. sts test lgwbccat, logrank

j =1

Teste Log Rank Exemplo (usando o Stata):

failure _d: relapse == 1 analysis time _t: weeks Log-rank test for equality of survivor functions
1.00

failure _d: analysis time _t:

recidiva == 1 tempo

Kaplan-Meier survival estimates, by lgwbccat

| Events Events grupo | observed expected -----------+------------------------Controle | 21 10.75 Tratamento | 9 19.25 -----------+------------------------Total | 30 30.00 chi2(1) = Pr>chi2 = 16.79 0.0000

. sts test trtment, peto

failure _d: relapse == 1 analysis time _t: weeks Peto-Peto test for equality of survivor functions | Events Events Sum of trtment | observed expected ranks --------+-------------------------------------0:stand | 21 10.75 6.3622095 1:trt | 9 19.25 -6.3622095 --------+-------------------------------------Total | 30 30.00 0 chi2(1) = Pr>chi2 = 14.08 0.0002

. sts test

lgwbccat, peto

0.00 0

chi2(2) = Pr>chi2 =

26.39 0.0000

0.25

0.50

0.75

Log-rank test for equality of survivor functions

| Events Events lgwbccat | observed expected ---------+------------------------Low | 4 13.06 Medium | 10 10.72 :High | 16 6.21 ---------+------------------------Total | 30 30.00

10

failure _d: relapse == 1 analysis time _t: weeks Peto-Peto test for equality of survivor functions | Events Events Sum of lgwbccat | observed expected ranks ---------+-------------------------------------Low | 4 13.06 -5.4643843 Medium | 10 10.72 -1.2203977 :High | 16 6.21 6.6847821 ---------+-------------------------------------Total | 30 30.00 0 chi2(2) = Pr>chi2 = 21.37 0.0000

20 analysis time

30 lgwbccat = Medium

40

lgwbccat = Low lgwbccat = :High

Exemplo: Sobrevida de mulheres com cncer cervical aps a data do diagnstico

Tabelas de vida Funo de Hazard (Mtodo atuarial):

h(t ) = No. de indivduos que morrem por unidade de tempo no intervalo 1 No. sobreviventes no instante t (No. de censuras no intervalo) 2

Estgio I:

nt = sob risco; mt = mortes ; qt = censuras

Anlise de sobrevida - Modelagem

Como ajustar as curvas de sobrevida do grupo de tratados (expostos) para um ou mais fatores (confundidores)? 1 confundidor: 1. Categorizar e comparar as curvas de sobrevida. Exemplo: tratamento = 1 e idade > 55 tratamento = 1 e idade 55 tratamento = 0 e idade > 55 tratamento = 0 e idade 55 2. Categorizar e usar o teste log rank. 3. Usar um modelo matemtico (existem vrios) Mais de 1 confundidor: Modelagem matemtica a escolha mais razovel.

Regresso de Cox
Modelo e Pressupostos
Modela os dados usando o hazard fora de morbidade ou mortalidade instantnea Pressuposto: Para qualquer tempo t, o hazard entre aqueles expostos a certo fator de risco [h1(t)] mltiplo de algum hazard de referncia [h0(t)] (o hazard entre os no expostos)

h1(t) = h0(t) * B h1(t) = h0(t) * e b

HR =

h1 (t ) = b e h 0 (t )

Log(HR) = b

Modelo de Hazard Proporcional de Cox Seja o conjunto de variveis explanatrias: X = (X1, X2, ..., Xp) h(t,X) = funo de hazard para uma pessoa com um conjunto de X's h0(t) = funo de hazard base ou basal

Informao geral: Modelo de Cox ou de Hazard proporcional chamado de modelo no paramtrico (ou semi-paramtrico) porque as distribuies subjacentes no so conhecidas Alternativa de modelo paramtrico correta, quando h0(t) conhecida.
i i

h(t , X ) = h0 (t )e X
h0(t) = no conhecida no modelo de Cox

Ex: exponencial, Weibull, Gompertz, etc. Modelo paramtrico prefervel se o modelo correto a ser usado conhecido Modelo de Cox d aproximadamente a mesma resposta do modelo paramtrico (robusto). Modelo de Cox o mais comumente utilizado

Observao: log odds basal no conhecido na regresso logstica para estudos caso controle).

Variveis no modelo de Cox: Varivel dependente Varivel evento X1, X2, ..., Xp E's V's W's Exemplo: exposio (es) confundidores potenciais modificadores de efeito potenciais tempo (at ocorrncia do evento ou censura) 1 = evento 0 = censura

Vantagens do modelo de Cox: til para avaliar o efeito das variveis explanatrias Variveis explanatrias podem ser contnuas ou categricas Pode incluir dados censurados No necessrio conhecimento da distribuio da funo de hazard subjacente (basal)

e X
i

sempre 0 (apropriado para uma taxa)

h(t , X ) = h0 (t )e

[ ( trtment ) + 1 (log wbcc )+ 2 ( idade )+ 1 ( trt x wbc )+ 2 ( trt x idade )]

Fornece mais informao do que o modelo logstico, particularmente para eventos no raros e/ou longos tempos de seguimento.

Obs: No h intercepto

Razo de Hazard Caso simples: 1 fator de risco trtment: 1 = tratamento experimental 0 = tratamento padro h(t,X) = h0(t)e(trtment) trtment = 1: trtment = 0: h(t,trtment) = h0(t)e(1) h(t,trtment) = h0(t)e(0)

Razo de Hazard Caso simples: 1 covarivel age: X1 = 50 X2 = 50 h(t,X) = h0(t)e(age) age = 50: age = 60: h(t,age) = h0(t)e(50) h(t,age) = h0(t)e(60)
h(t ,1) h0 (t )e (60) = = e (60 50) = e *10 (50) h(t ,0) h0 (t )e

h(t ,1) h0 (t )e (1) Razo de Hazard ( HR ) = = = e (10 ) = e (0) h(t ,0) h0 (t )e

Razo de Hazard ( HR ) =

Caso multivariado: (Varias variveis independentes) X* = conjunto de X's para uma pessoa X = conjunto de X's para outra pessoa

HR =

h0 (t , X *) ( X X ) =e h0 (t , X )
i * i i

HR = e

* * [ 1 ( X 1* X 1 ) + 2 ( X 2 X 2 ) +...+ k ( X k X k )]

Observao: anloga regresso logstica, mas possui uma razo de densidade incidncia instantnea em vez de log odds

Resultado da Regresso de cox dos preditores da incidncia de doena

coronariana, 3597 indivduos entre 45 e 65 anos, 1987 a 1994. Washington1

Varivel Sexo (masc=1, fem=0) Fumo (sim=1, no=0) Idade55 (idade55=1, Idade<55=0) Hipertenso (sim=1, no=0) Hipercolesterolemia (sim=1, no=0) Obesidade (sim=1, no=0)

Coeficiente b1 1.2669 0.6803 0.1391 0.5030 0.4552 0.1876

Hazard Ratio 3.55 1.97 1.15 1.65 1.58 1.21

Semelhanas: CHD uma doena relativamente rara OR HR As perdas de follow-up e a distribuio dos tempos at a ocorrncia do evento so provavelmente no diferenciais entre os grupos (os vieses tendem a cancelar)