1.

ANTAGONISTAS FARMACOLGICOS

Os antagonistas farmacolgicos so substncias com a capacidade de inibir respostas agonistas, atravs da interao com receptores celulares ou com outra parte do mecanismo efetor. Assim sua introduo num meio juntamente com o agonista causa a diminuio da resposta global efetora deste agonista. No possuem outras funes farmacolgicas.

1.1 Antagonistas Competitivos Reversveis

O antagonismo competitivo descreve a situao em que uma substncia se liga seletivamente a determinado tipo de receptor sem ativ-lo, porm com a peculiaridade de impedir a ligao do agonista. A tendncia de um frmaco se ligar ao receptor determinada pela sua afinidade, enquanto a tendncia, uma vez ligada, de ativar o receptor indicada pela sua eficcia. Os agonistas possuem alta eficcia, enquanto os antagonistas apresentam eficcia zero (RANG et al, 2003). Com frequncia, existe alguma semelhana entre as estruturas qumicas das molculas do agonista e do antagonista, possibilitando a competio pelo mesmo receptor. Em determinada concentrao de agonista, a ocupao do receptor pelo agonista ser reduzida na presena do antagonista. Entretanto, devido competio entre ambos, a elevao da concentrao do agonista pode restaurar a ocupao do receptor por ele e, consequentemente, a resposta tecidual. Por conseguinte, o antagonismo dito supervel (RANG et al, 2003). Com base numa anlise terica da curva de concentrao em escala log-efeito para o agonista, na presena de uma concentrao fixa do antagonista, h um desvio para a direita, sem qualquer alterao de sua inclinao ou ponto mximo, constituindo a caracterstica essencial do antagonismo competitivo. O desvio expresso como a relao da dose pela qual a concentrao do agonista precisa ser aumentada na presena do antagonista para restaurar determinado nvel de resposta. A partir dessa teoria, podese prever que a relao da dose ir aumentar linearmente com a concentrao do antagonista (RANG et al, 2003).

1.2 Antagonistas Competitivos Irreversveis

Ocorre antagonismo competitivo irreversvel ou no equilibrado quando o antagonista se dissocia muito lentamente dos receptores, ou no se dissocia deles, resultando em ausncia de qualquer alterao na ocupao do receptor pelo antagonista quando se aplica o agonista. Assim a frao de ocupao agonista nunca supera o nmero total de receptores menos a frao de ocupao antagonista, sendo assim chamado de antagonismo no supervel (RANG et al, 2003). Ocorre antagonismo competitivo irreversvel com substncias dotadas de grupos reativos que formam ligaes covalentes com o receptor (GOODMAN; GILMAN, 2006).

1.3 Antagonistas No Competitivos

O antagonismo no competitivo ou alostrico descreve a situao em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva produo de uma resposta pelo agonista. Assim, o efeito consiste em reduzir a inclinao e o ponto mximo da curva de concentrao em escala log-resposta do agonista, embora haja possibilidade de ocorrer tambm algum grau de desvio para a direita (RANG et al, 2003).

1.4 Antagonistas Qumicos

O antagonismo qumico, ou reao de neutralizao, se refere situao em que duas substncias se combinam em soluo, de modo que o efeito do frmaco ativo perdido. Entre os exemplos, se destacam o uso de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem a sua toxicidade (RANG et al, 2003).

1.5 Antagonistas Farmacocinticos

O antagonismo farmacocintico descreve a situao em que o antagonista reduz efetivamente a concentrao da substncia ativa em seu local de ao. Isso pode ocorrer de vrias maneiras: a velocidade de degradao metablica da substncia ativa pode ser

aumentada, a velocidade de absoro da substncia ativa pelo trato gastrintestinal pode ser reduzida, ou pode haver aumento na taxa de excreo renal (RANG et al, 2003).

1.6 Antagonistas Fisiolgicos O antagonismo fisiolgico um termo utilizado para descrever a interao de duas substncias cujas aes opostas no organismo tendem a anular uma outra. Assim as substancias se ligam a receptores distintos gerando respostas fisiolgicas opostas tanto em nvel celular como em sistemas fisiolgicos separados (GOODMAN; GILMAN, 2006). Os neurotransmissores excitatrios, como a acetilcolina na juno

neuromuscular ou o glutamato no sistema nervoso central, causam, em sua maioria, aumento na permeabilidade ao Na + e K +. Esse efeito resulta numa corrente interna efetiva transportada principalmente pelo Na + que despolariza a clula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ao. A ao do transmissor atinge um pico numa frao de milissegundo e, em geral, declina dentro de poucos milissegundos. A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o receptor e o canal inico direto, no havendo participao de qualquer intermedirio bioqumico no processo de transduo (RANG et al, 2003). So de grande importncia clnica e tm como exemplo os receptores colinrgicos nicotnicos, receptores gabargico, receptores NMDA (N-metil-Daspartato) para o aspartato e glutamato, receptor da glicina etc. (GOODMAN; GILMAN, 2006). O receptor colinrgico nicotnico constitui o representante mais tpico desta classe de receptores. um pentmero formado por quatro distintas subunidades proteicas. Existem duas subunidades alfa onde se ligam as molculas de acetilcolina. As subunidades proteicas assumem uma configurao pentamrica formando alfa-hlices que ocupam a extenso transversal da membrana e circundam um poro ou canal central (GOODMAN; GILMAN, 2006).

1.2 Receptores acoplados protena G

O segundo tipo de protena transmembrana excitvel representado pelos receptores associados protena G (GPCR), tambm conhecidos como receptores

metabotrpicos. Trata-se de receptores de membrana que esto acoplados a sistemas efetores intracelulares atravs de uma protena G (GOODMAN; GILMAN, 2006). A estrutura caracterstica desses receptores consiste em sete alfa-hlices transmembrana, semelhantes quelas dos canais inicos, com um domnio N-terminal extracelular de comprimento varivel e um domnio C-terminal intracelular (RANG et al, 2003). Os GPCR so divididos em trs famlias: famlia da rodpsina, dos receptores de secretina/glucagon e dos receptores metabotrpicos de glutamato/sensores de clcio (RANG et al, 2003) . A famlia da rodpsina constitui o maior grupo apresentando receptores da maioria dos neurotransmissores de amina, de muitos neuropeptdios, purinas, prostanides e canabinides. Apresenta poro N-terminal curta. A famlia dos receptores de secretina/glucagon apresentam receptores para hormnios peptdicos, incluindo secretina, glucagon e calcitonina e apresenta poro Nterminal intermediaria. A famlia dos receptores metabotrpicos de glutamato/famlia dos sensores de clcio constituem um pequeno grupo, composto por receptores metabotrpicos de glutamato, de GABA e receptores sensores de clcio. Possuem calda N-terminal longa. As protenas G so heterotrimeros, ou seja, consistem em trs subunidades distintas de polipeptideos, a, B e y. Os nucleotdeos de guanina ligam-se subunidade a, que apresenta atividade enzimtica, catalisando a converso do GTP em GDP. As subunidades B e y permanecem unidas na forma de um complexo By. Todas as trs subunidades esto ancoradas membrana atravs de uma cadeia de cidos graxos acoplada protena G por meio de uma reao conhecida como prenilao (RANG et al, 2003). No estado de "repouso", a protena G encontra-se na forma de trmero aBy no fixado, ocupando o GDP o stio na subunidade a. Quando o GPCR ocupado por uma molcula de agonista, ocorre uma alterao de sua conformao, envolvendo o domnio citoplasmtico do receptor, resultando na aquisio de uma alta afinidade pelo trmero aBy. A associao do trmero com o receptor provoca a dissociao do GDP ligado e sua substituio por GTP (troca de GDP/GTP), que, por sua vez, causa a dissociao do trmero da protena G, com consequente liberao das subunidades a-GTP e By. Tratase das formas "ativas" da protena G, que sofrem difuso na membrana e podem associar-se a diversas enzimas e canais inicos, induzindo ativao ou inativao. O

processo concludo quando ocorre hidrlise do GTP a GDP, atravs da atividade de GTPase da subunidade a. O a-GDP resultante dissocia-se ento do efetor e une-se ao complexo By, completando o ciclo. Como a hidrlise do GTP constitui a etapa que interrompe a capacidade da subunidade a de produzir seu efeito, a regulao de sua atividade de GTPase pela protena efetora significa que a ativao do efetor tende a ser autolimitada (RANG et al, 2003). Existem trs classes de protenas G que exibem seletividade tanto para os receptores quanto para os efetores aos quais se acoplam, apresentando domnios de reconhecimento especficos na sua estrutura, que so complementares com domnios especficos de ligao da protena G nas molculas de receptor e efetor (RANG et al, 2003). As protenas G possuem como alvo as enzimas adenilato-ciclase e fosfolipase C e canais inicos. Muitas substncias diferentes, hormnios e neurotransmissores atuam sobre os GPCR e produzem seus efeitos ao aumentar ou reduzir a atividade cataltica da adenilato ciclase, com consequente elevao ou reduo da concentrao de cAMP no interior da clula. O cAMP regula muitos aspectos da funo celular, incluindo, por exemplo, enzimas envolvidas no metabolismo energtico, diviso e diferenciao celulares, transporte de ons, canais inicos e protenas contrateis no msculo liso. Isso se d atravs da ativao de proteinoquinases que regulam a funo de muitas protenas celulares (RANG et al, 2003). Outro alvo da protena G, a fosfolipase C atua na clivagem de difosfato de fosfatidilinositol, com formao de dois mensageiros intracelulares: diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol, O diacilglicerol atua ativando a proteinoquinase C responsvel pela fosforilao de varias protenas, gerando diversas respostas celulares. J o trifosfato de inositol provoca a liberao de clcio dos compartimentos intracelulares, desencadeando uma serie de eventos como: contrao, secreo, ativao enzimtica e hiperpolarizao da membrana (RANG et al, 2003).

1.3 Receptores ligados quinase

Os receptores ligados quinase medeiam as aes de uma ampla variedade de mediadores proteicos, incluindo fatores de crescimento, citocinas e hormnios.

A estrutura bsica destes receptores caracterizada por domnios extracelulares (de ligao de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes, constitudos, cada um, por cerca de 400-700 resduos, e esto conectados por apenas uma alfa-hlice (RANG et al, 2003). Aps a ligao do ligante ocorre a dimerizao de pares de receptores. A associao dos dois domnios intracelulares de quinase permite a ocorrncia de autofosforilao incestuosa dos resduos de tirosina. A seguir, os resduos de tirosina autofosforilados atuam como stios de ligao de alta afinidade para outras protenas intracelulares, principalmente aquelas com domnio SH2. Aps a ligao dessas protenas se d inicio a duas vias de reaes: a via das Ras/Raf/Map quinase, importante na diviso, crescimento e diferenciao celular, e a via Jak/Stat, que controla a liberao de muitos mediadores de inflamao (RANG et al, 2003). A Ras, que um produto de proto-oncogene, atua como uma protena G e transmite o sinal (atravs da troca de GDP/GTP) a partir da protena de domnio SH2, que fosforilada pelo receptor de tirosinoquinase. A ativao de Ras ativa, por sua vez, Raf, que a primeira de uma seqncia de serino/ treoninoquinases, em que cada uma fosforila e ativa a prxima da seqncia. A ltima delas, a MAP (protena ativada por mitgeno) quinase, fosforila um ou mais fatores de transcrio que iniciam a expresso gnica, resultando numa variedade de respostas celulares, incluindo diviso celular (RANG et al, 2003). J na via Jak/Stat, aps a dimerizao dos receptores, devido ligao de uma citocina, uma unidade de tirosinoquinase (Jak) citoslica, se associa ao dmero, fosforilando-o. Protenas de domnio SH2 de uma famlia de fatores de transcrio (Stat) se ligam aos grupos de fosfotirosina sobre o complexo receptor-Jak, sendo elas prprias fosforiladas. A Stat assim ativada migra para o ncleo e ativa a expresso gnica (RANG et al, 2003).

1.4 Receptores nucleares

A regulao da transcrio do DNA mediada por receptores nucleares caracterstica dos hormnios esteroides, tireideos, vitamina D e acido retinoico, podendo levar a diversos efeitos no sistema reprodutivo, rins e sistema imune. Os receptores localizam-se, em sua maioria, no ncleo, e os ligantes so todos compostos lipoflicos capazes de atravessar facilmente a membrana celular (RANG et al, 2003).

A estrutura bsica desses receptores composta por uma regio altamente conservada de cerca de 60 resduos no meio da molcula, constituindo o domnio de ligao de DNA do receptor. Essa regio contm duas alas, cada uma com cerca de 15 resduos (dedos de zinco), unidas por um grupo de quatro resduos de cistena circundando um tomo de zinco. Essas estruturas so observadas em muitas protenas que regulam a transcrio do DNA, e acredita-se que os dedos envolvam a hlice do DNA. O domnio de ligao do hormnio situa-se distalmente a essa regio central, enquanto, proximalmente, encontra-se uma regio varivel, que responsvel pelo controle da transcrio de genes (RANG et al, 2003). Atravs de sua ligao a uma molcula de esteride, o receptor muda sua configurao, facilitando a formao de dmeros. Esses dmeros ligam-se a sequncias especficas do DNA nuclear, conhecidas como elementos responsivos a hormnios, situados cerca de 200 pares de bases acima dos genes que so regulados. Ocorre aumento na atividade da RNA-polimerase e na produo de mRNA especfico dentro de poucos minutos aps a adio do esteroide, embora a resposta fisiolgica possa levar horas ou dias para desenvolver-se j que dependente da sntese alterada de protenas (RANG et al, 2003). Os diferentes hormnios esterides so capazes de induzir ou reprimir genes especficos e, por conseguinte, iniciar padres totalmente diferentes de sntese proteica, produzindo diferentes efeitos fisiolgicos.

2. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
GOODMAN, L.S; GILMAN, A. As bases farmacolgicas da teraputica. 11 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. 1821p.

RANG, H. P. et al. Farmacologia. 5. edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2003. 903p.