EFEITO ANTI - INFLAMATÓRIO DO ÓLEO ESSENCIAL DE Croton Zehntneri PAX ET HOFMM E DO ANETOL PDF

UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEAR
EDSON LOPES DA PONTE
EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE

Croton zehntneri PAX ET HOFMM E DO ANETOL
FORTALEZA
2009
EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE Croton

zehntneri PAX ET HOFMM E DO ANETOL
Dissertao apresentada ao Curso de

Mestrado
Acadmico
em
Cincias
Fisiolgicas do Centro de Cincias da

Sade da Universidade Estadual do Cear
como requisito para obteno do grau de
Mestre em Cincias Fisiolgicas.
Orientadora: Dra. Ana Maria Sampaio Assereuy

Co-orientadora: Dra. Andrelina Noronha Coelho
de Sousa
FORTALEZA
2009
EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE Croton

zehntneri PAX ET HOFMM E DO ANETOL
Dissertao apresentada ao Curso de

Mestrado
Acadmico
em
Cincias
Fisiolgicas do Centro de Cincias da

Sade da Universidade Estadual do Cear
como requisito para obteno do grau de
Mestre em Cincias Fisiolgicas.
_____/___________/______
Data
BANCA EXAMINADORA
_______________________________________
Profa. Dra. Ana Maria Sampaio Assreuy - Orientadora
Universidade Estadual do Cear - UECE
_______________________________________
Profo. Dr. Jos Henrique Leal Cardoso
Universidade Estadual do Cear - UECE
_______________________________________
Profo. Dr. Pedro Marcos Gomes Soares
Universidade Federal do Cear - UFC
Deus, por sempre realizar a vontade

Dele em minha vida.
Dedico este Trabalho
AGRADECIMENTOS
Deus por permitir que eu viva a servir;
Aos meus pais por todo o esforo realizado para me ajudar a chegar at aqui;
Ao meu irmo Marcelo Lopes da Ponte por ter sido sempre minha referncia;
minha irm Cintia Lopes Ferreira da Ponte por sua doura e compreenso;
Ao meu irmo Matheus Lopes da Ponte que talvez hoje no entenda, mas que
daqui algum tempo ele vai ler isso e eu quero que ele saiba o quanto
importante para mim;
minha namorada Aline Oliveira Vitor por ser meu porto seguro;
Aos animais que doaram sua vida para o progresso da cincia;
Ao Colgio e Faculdade Christus por todo apoio concedido, em especial ao Dr.

Jos Rocha e Dr. Miguel Leito, que me incentivaram sempre a seguir a
docncia;
Profa. Dra Andrelina Noronha Coelho de Sousa por ser meu elo de ligao
com a cincia;
Profa Dra Ana Maria Sampaio Assreuy pelo exemplo de orientao,
perseverana, vontade, garra e dedicao;
Ao Dr. Jos Henrique Leal Cardoso por acreditar e confiar na vitria do nosso
mestrado e futuro doutorado;
Dr. Claudia Ferreira Santos, Ariclcio, Kildere, Adriano, rika, Natlia,

Giovanni,
Luciano,
Lorena
Fidlis,
Moabe,
Carlos
Eduardo,
Hermgenes e todos que contriburam para a minha iniciao cincia;
Cecla,
Paloma Leo Sousa que em todos os momentos me ajudou sem vacilar;
Alana Freitas Pires que, alm de colega e amiga, uma pessoa exemplo de
prestatividade e humildade;
Gabriela que chegou ao LAFFIN e j deixa a sua marca de alegria, bondade

e doura;
Albertina, Lvia, Rmmulo, Natlia, Carol, Pmela, Felipe, Pedro e todos

aqueles que compem o LAFFIN;
A todos os meus colegas de mestrado: Fleury, Kerly, Camille, Paulo, Marco

Antonio, Liza, Rmulo, Jamile, Andr, Denise e tantos outros que o espao no
permite citar;
A todos os professores que me ensinaram at agora;
A todos que fazem parte do Instituto Superior em Cincias Biomdicas como: a

Ecila, Lindalva, Frank, Paulo Csar, a todos os guardas patrimoniais, Ccero, e
Cleidson;
Aos meus alunos e ex-alunos
FUNCAP pelo apoio financeiro
RESUMO
Os
leos
essenciais
obtidos
de
plantas
do
gnero
Croton
(Euphorbiaceae) possuem aroma agradvel e so fontes de molculas

biologicamente ativas, a partir das quais se obtm compostos quimicamente
distintos de elevado significado cientfico e amplo uso popular teraputico. O
leo essencial de Croton zehntneri (OECz), conhecido como Canela-deCunh, apresenta como constituintes principais o anetol, estragol e o eugenol.
Baseado nas aes antiinflamatria in vitro, antioxidante e antinociceptiva do
OECz e/ou de seus principais constituintes, o objetivo desse trabalho foi
investigar a ao e o mecanismo anti-inflamatrio do OECz e do anetol, no
modelo de edema de pata em camundongos de origem no imune, induzido
por carragenina, e imune, induzido por ovalbumina em animais sensibilizados.
O tratamento sub-crnico dos animais com o OECz e o anetol tambm foi
realizado para avaliar possvel toxicidade sistmica.O OECz (10, 30 e 100
mg/kg; v.o.) e o anetol (3, 10 e 30 mg/kg; v.o.) inibiram o edema de pata
induzido por carragenina em cerca de 40 e 31%, respectivamente. Na
investigao do mecanismo da ao anti-inflamatria, o OECz (10mg/Kg) inibiu
os edemas induzidos por bradicinina (57%), histamina (54%), nitroprussiato de
sdio (45%) e substncia P (33%), mas no alterou aqueles induzidos por
serotonina, composto 48/80, cido araquidnico e prostaglandina E2. O anetol
inibiu os edemas induzidos por bradicinina (59%), serotonina (45%), substncia
P (36%) e histamina (30%), mas no alterou o edema induzido por
nitroprussiato de sdio. O efeito antiedematognico do OECz (35%) tambm foi
observado no modelo de inflamao imune. Os resultados do presente trabalho
mostram que o OECz e o anetol apresentam atividade antiedematognica em
modelo de inflamao aguda, cujo mecanismo envolve principalmente a
inibio de cininas, bem como do mediador de fase tardia, o xido ntrico. O
OECz e o anetol no apresentaram toxicidade sistmica, sendo esta uma
caracterstica promissora importante para uma futura utilizao como
fitoterpico.
Palavras-chave: leo essencial, anetol e Croton zehntneri
ABSTRACT
Essential oils from the gender Croton (Euphorbiaceae) are sources of bioactive
molecules, from which are obtained several compounds of diverse chemical
groups and great therapeutic potential in folk medicine. The essential oil of
Croton zehntneri (EOCz), popularly known as Canela-de-Cunh, possesses
anethole, estragole and eugenol as the main constituents. Based on the in vitro
antiinflammatory, antioxidant and antinociceptive properties of EOCz and/or its
main constituents, the aim of this study was to investigate the underlined
mechanism involved in the EOCz and anethole antiinflammatory action, using
models of mice paw edema of non immune and immune origin, induced by
carrageenin and ovalbumin (in desensitized animals), respectively. The animals
subchronic treatment with EOCz and anethole was also performed in order to
evaluate possible systemic toxicity. EOCz (10, 30, 100 mg/kg; p.o.) and
anethole (3, 10, 30 mg/kg; p.o.) inhibited the paw edema induced by
carrageenin about 40 and 31%, respectively. The investigation of the antiinflammatory mechanism showed that EOCz (10mg/Kg) inhibited the edema
induced by bradykinin (57%), histamine (54%), sodium nitroprusside (45%) and
substance P (33%), but did not alter those induced by serotonin, compound
48/80, arachidonic acid or prostaglandin E2. Anethole inhibited the edema
induced by bradykinin (59%), serotonin (45%), substance P (36%) and
histamine (30%) but did not interfere with the edema induced by sodium
nitroprusside. The EOCz antiedematogenic effect (35%) was also observed in a
model of immune inflammation. In summary, the present results show that
EOCz and anethole present antiedematogenic activity in a model of acute
inflammation, whose mechanism involves mainly their inhibitory action towards
kinins, but also upon the late phase mediator nitric oxide. EOCz and anethole
do not present systemic toxicity, being this important feature useful for future
phytotherapic application.
Key-words: essential oil, anethole, Croton zehntneri
LISTA DE FIGURAS E TABELAS

Figura 1
Croton zehntneri Canela - de cunh
16
Figura 2
Estrutura molecular do anetol.
24
Figura 3
Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata
44
induzido por carragenina.

Figura 4
Efeito antiedematognico do anetol sobre o edema de pata
45
induzido por carragenina.

Figura 5
Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de
47
pata induzido por histamina.

Figura 6
48
pata induzido pelo composto 48/80.

Figura 7
50
pata induzido por bradicinina.

Figura 8
51
pata induzido pela substncia P.

Figura 9
53
pata induzido por serotonina.

Figura 10
54
pata induzido pelo nitroprussiato de sdio.

Figura 11
55
induzido por cido araquidnico e prostaglandina E2.

Figura 12
57
induzido por ovalbumina em animais sensibilizados.

Tabela 1
Constituintes qumicos do leo essencial de C. zehntneri
42
Tabela 2
Efeito inibitrio do OECz e do anetol sobre o curso temporal do
46
edema de pata induzido por carragenina.

Tabela 3
Resumo dos efeitos inibitrios do OECz e do anetol sobre o
56
curso temporal do edema de pata induzido por estmulos

inflamatrios.
Tabela 4
Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera o peso
58
corporal dos animais nem o peso mido de seus rgos.

Tabela 5
Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera os

parmetros bioqumicos de funo renal, heptica e cardaca.
58
LISTA DE ABREVIATURAS
ALT - alanina aminotransferase

AMPc - adenosina monofosfato cclico
ASC - rea sob as curva
AST - aspartato aminotransferase
ATP - adenosina trifosfato
BH4 - tetrabiopterina
CD4 - Grupamento de diferenciao 4
CD8 - Grupamento de diferenciao 8
Cg - carragenina
CK - creatinoquinase total
cm - centmetro (s)
COX - ciclo-oxigenase
C5a - quinto componente do sistema complemento ativado
DAG - diacilglicerol
EDRFs - fatores de relaxamento vascular derivados do endotlio
EDTA K3 cido etilenodiaminotetractico tripotssico
ELAM-1 - molcula endotelial de adeso de leuccito
eNOS - xido ntrico sintase endotelial
FcRI - receptores na superfcie de suas membranas
fMLP - Peptdeo N-formil-metil-L-metionil-L-leucil-L-fenilalanina
g - grama (s)
GTP - guanosina trifosfato
h - hora (s)
H1 - receptor de histamina
HE - hematoxilina-eosina
HA - Histamina
ICAM-1 - Molculas de Adeso Intercelular-1
IgE - imunoglobulina E
IL-1 - interleucina-1
INF- - interferon-
iNOS - xido ntrico sintase induzvel
10
i.p - intraperitoneal
IP3 - trifosfato de inositol
K+ - potssio
Kg - quilograma (s)
LAM-1 - molcula leucocitria do leuccito
L-NAME - L- NG nitro arginina metil Ester
LPS - lipopolissacardeo
LTB4 - leucotrieno do tipo B4
mg - miligrama (s)
min - minuto (s)
ml - mililitro (s)
mm - milmetro
NaCl - cloreto de sdio
NADPH - nicotinamida adenina dinucleotdeo associado ao grupo fosfato e
on hidrognio
NK1 - receptor para substncia P
NO - xido ntrico
NOS - xido ntrico sintase
nNOS - xido ntrico sintase neuronal
nmol - nanomol
ng - nanograma
OECz - leo Essencial do Croton zehntneri
PCAM-1 - molcula de adeso de clula endotelial e plaqueta
PADETEC - Parque de desenvolvimento tecnolgico do Cear
PAF - fator ativador de plaquetas
PG - prostaglandinas
PSP-I - subunidade I da espermadesina suna
s.c. - sub-cutnea
SNC - Sistema Nervoso Central
SP - Substncia P
VCAM-1 - Molcula de Adeso Vascular
v.o. - via oral
TNF- - fator de necrose tumoral alfa
5-HT - serotonina
11
5-HT1- receptor serotoninrgico

g - micrograma (s)
l - microlitro (s)
m - micrometro (s)
12
SUMRIO
1 INTRODUO
14
1.1 ASPECTOS BOTNICOS DAS PLANTAS AROMTICAS DA

FAMLIA Euphorbiaceae
1.2 LEOS ESSENCIAIS DE PLANTAS MEDICINAIS E SEUS
PRINCIPAIS CONTITUINTES.
1.3
PROPRIEDADES
BIOLGICAS
DE
ALGUNS
LEOS
ESSENCIAIS DE PLANTAS MEDICINAIS

1.4 PROPRIEDADES BIOLGICAS DO GNERO Croton
14
16
18
20
1.5 EFEITOS BIOLGICOS E FARMACOLGICOS DO LEO

ESSENCIAL DO Croton zehntneri E DE SEUS PRINCIPAIS 21
CONSTITUINTES
1.5.1 Anetol o principal constituinte do leo Essencial de Croton
zehntineri
23
1.6 RESPOSTA INFLAMATRIA
24
1.6.1 Alteraes vasculares
25
1.6.2 Eventos celulares e papel de molculas de adeso
27
1.6.3 Clulas residentes e seus mediadores
30
2. JUSTIFICATIVA
34
3. OBJETIVOS
35
4. MATERIAIS E MTODOS
36
4.1 ANIMAIS EXPERIMENTAIS
36
4.2 LEO ESSENCIAL
36
4.3 DROGAS E REAGENTES:
36
4.4 DISSOLUO DAS DROGAS E LEO
37
4.5 ESTUDO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATRIA
37
4.6
MODELO
DE
EDEMA
DE
DA
TOXICIDADE
PATA
INDUZIDO
POR
OVALBUMINA
4.7
ESTUDO
SUBAGUDA
ESSENCIAL DE C. zehntneri E ANETOL
DO
LEO
39
39
4.8 ANLISE ESTATSTICA
41
5. RESULTADOS
42
5.1 COMPOSIO QUMICA DO LEO ESSENCIAL DE C. 42
13
zehntneri
5.2 O LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri E O ANETOL INIBEM O 43
EDEMA DE PATA INDUZIDO POR CARRAGENINA
5.3 EFEITOS DO LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri E DO
ANETOL SOBRE ALGUNS MEDIADORES INFLAMATRIOS
ENVOLVIDOS NA FASE INICIAL DO EDEMA DE PATA
46
INDUZIDO POR CARRAGENINA

5.3.1 Efeitos do OECz e do anetol sobre o edema de pata induzido
por histamina e pelo composto 48/80
5.3.2 O OECz e o anetol inibem o edema de pata induzido por
bradicinina
5.3.3 O OECz e o anetol inibem o edema de pata induzido pela
substncia P
5.3.4 O anetol, mas no o OECz inibe o edema de pata induzido
por serotonina
46
49
49
52
5.4 EFEITOS DO LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri E DO

ANETOL SOBRE ALGUNS MEDIADORES INFLAMATRIOS
ENVOLVIDOS NA FASE TARDIA DO EDEMA DE PATA
52
INDUZIDO POR CARRAGENINA

5.4.1 O OECz mas no o anetol, inibe o edema de pata induzido
pelo nitroprussiato de sdio
5.4.2 Ausncia de efeito inibitrio do OECz sobre o edema de pata
induzido por cido araquidnico e PGE2
52
55
5.5 O LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri INIBE O EDEMA DE 56

PATA INDUZIDO POR OVALBUMINA EM CAMUNDONGOS
SENSIBILIZADOS
5.6 O LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri E O ANETOL NO
APRESENTA TOXICIDADE SISTMICA
57
6 DISCUSSO
59
7 CONCLUSES
65
8 REFERNCIAS
66
14
1 INTRODUO
A investigao das propriedades qumicas e farmacolgicas de plantas

medicinais nativas deve ser vista como uma importante estratgia cientfica
e/ou econmica na busca de alternativas teraputicas, diagnsticas e/ou
biotecnolgicas. A utilizao indiscriminada destas plantas, sem a devida
validao experimental, pode trazer srias complicaes para a sade da
populao.
leos essenciais so misturas complexas, farmacologicamente ativas,

que conferem aromas e sabores caractersticos, conhecidos como leos
etreos ou leos volteis. temperatura ambiente, os leos essenciais (ou
volteis) apresentam-se como lquidos oleosos de alta volatilidade, o que os
diferencia dos leos fixos (MATOS; FERNANDES, 1978; SIMES et al., 1999).
1.1 ASPECTOS BOTNICOS DAS PLANTAS AROMTICAS DA

FAMLIA Euphorbiaceae
A famlia Euphorbiaceae uma das mais estudadas no Brasil,

apresentando substncias volteis distribudas por todos os rgos da planta,
que podem representar fonte renovvel de substratos (BRITO; BRITO, 1993).
Esta famlia possui cerca de 7.500 espcies reunidas em 290 gneros
(WEBSTER, 1993; BARROSO, 1991), dentre eles o gnero Croton com
espcies ocorrendo em abundncia no mundo inteiro, sendo mais evidentes
nas regies tropicais e temperadas (ALLEN, 1976; JOLLY, 1977; LAWRENCE,
1951).
O gnero Croton um dos maiores representantes da famlia

(WEBSTER, 1994), compreendendo cerca de 750 a 800 espcies de
distribuio neotropical (RANDAU et al., 2004) e segundo Craveiro et al. (1980)
o de maior disperso no Nordeste, onde se encontram as grandes
populaes vegetais de Marmeleiros e Velames na vegetao secundria.
15
Segundo estudos botnicos realizados por Souza e Lorenzi (2008), o gnero

Croton o mais comum em todos os ecossistemas terrestres brasileiros,
amplamente distribudo na flora nordestina brasileira, nas regies de cerrado,
matas dos tabuleiros litorneos, matas pluviais e, principalmente, nas caatingas
nordestinas, e de grande utilidade medicinal ao homem do campo (DUCKE,
1959; VILA VERDE, 2005). De acordo, com as denominaes populares, as
espcies de Croton nativas no Nordeste do Brasil, podem ser agrupadas nas
categorias: canelas silvestres, marmeleiros e velames (FERNANDES et al.,
1971).
O Croton zehntneri Pax et Hoffm, cujo leo essencial explorado nesse
trabalho, um arbusto delicado e muito aromtico, com ramos que so
revestidos de pelos estrelados. As inflorescncias apresentam-se em racenos
contnuos e desinfloras de 3 a 8 cm de comprimento. O fruto mostra cpsula
subglobosa, trilobulada, medindo de 4 a 5 mm de comprimento. A planta
produz quantidade razovel de leo essencial com rendimento de 1,5 - 3% do
peso de suas folhas (CRAVEIRO et al., 1980). Este vegetal caracterstico de
solo arenoso, branco e bem drenado, pode chegar a dois metros de altura,
apresenta caule com colorao avermelhada e folhas curto-pecioladas de at 5
centmetros de comprimento, um centmetro de largura (lanceoladas) e com
filotaxia helicoidal. As folhas so do tipo simples e alternadas, possuindo cerca
de 2 a 3,5 cm de comprimento e 1,5 a 3 cm de largura. No limbo h nervura
proeminente na face dorsal e sulco na face ventral. O pecolo foliar
pubescente de cerca de 2 mm.
O Croton zehntneri pertence categoria das canelas silvestres,

popularmente conhecido como canela de cunh. Possui como principal
caracterstica o aroma forte e adocicado, semelhante ao anis (Illicium verum),
ao cravo da ndia (Eugenia caryophyllata) ou mistura de ambos
(FERNANDES et al., 1971), que exalado por todas as partes da planta
(CRAVEIRO et al., 1980). usado popularmente por suas aes sedativa,
estimulante de apetite, anti-sptica e para distrbios gatrintestinais (MATOS,
1999).
16
1.2 LEOS ESSENCIAIS DE PLANTAS MEDICINAIS E SEUS

PRINCIPAIS CONTITUINTES.
Os leos essenciais encontram-se na forma de pequenas gotas entre as

clulas, associadas a vrias funes necessrias sobrevivncia do vegetal
em seu ecossistema. Dentre essas funes, podemos destacar seu papel na
defesa contra microorganismos e predadores bem como na atrao de insetos
Figura 1 - Croton zehntineri - Canela - de - cunh
e outros agentes fecundadores (LAVABRE, 1993; SIQUI et al., 2000).

Representam fontes de molculas biologicamente ativas, a partir das quais se
tm produzido compostos com grande significado teraputico e cientfico
(TISSERAND; BALACS, 1995). Estima-se que exista cerca de 3000 leos
essenciais conhecidos, dos quais 300 so importantes comercialmente, pois
so destinados principalmente ao mercado de aromatizantes e perfumes (VAN
DE BRAAK; LEIJTEN, 1999).
Os leos essenciais apresentam composio lipoflica quimicamente
diferente da composio glicerdica dos verdadeiros leos e gorduras. So
geralmente incolores ou ligeiramente amarelados e pouco instveis em
17
presena de ar, luz, calor e umidade (MATOS; MATOS, 1989; TISSERAND;

BALACS, 1995).
Os leos essenciais so produtos de composio complexa extrados de

plantas por vrios processos, sendo o mais utilizado a destilao por arraste de
vapor dgua (CRAVEIRO et al., 1976; BRUNETON, 1995). Essas plantas tm
um contedo de leo essencial em torno de 0,1 a 0,5% e, raramente, de 1 a
5%, do peso verde (BRUNETON, 1995).
Um problema muito comum na pesquisa de atividade biolgica que

mesmo simples extratos ou outros produtos derivados de plantas podem conter
uma mistura de vrios compostos que esto sujeitos variao de
concentrao de acordo com mudanas ambientais (TAYLOR et al., 2001). A
composio qumica dos leos essenciais pode variar muito, incluindo
hidrocarbonetos terpnicos, alcois, cetonas, aldedos, teres, xidos, steres
entre outros. comum encontrarmos leos volteis contendo mais de 200
constituintes, sendo um predominante e os demais aparecendo como
elementos-trao. Esses componentes, incluindo-se os elementos-trao, tm
importncia fundamental no aroma. importante destacar que plantas de uma
mesma espcie, cultivadas em diferentes partes do mundo, apresentam via de
regra leos essenciais com a mesma composio qualitativa, porm diferindo
nas propores dos seus constituintes (ROBBERS, et al., 1996; MATOS;
FERNANDES, 1978; LAVABRE, 1993).
Embora a composio qumica dos leos essenciais de uma planta

determinada geneticamente, alguns fatores podem alterar esta composio,
tais como quimiotipo, ciclo vegetativo, rgo utilizado para extrao, poca do
ano, temperatura e horrio da coleta. Como exemplo, o leo essencial de
Ocimum gratissimum coletado em Fortaleza apresenta um teor de eugenol que
varia de 98,02% ao meio dia at 11,37% s 17h, enquanto o teor de 1,8 cineol
zero ao meio, mas se a coleta for s 17h, pode chegar at 75,5% (LAVABRE,
1993; MATOS et al. 1989; SILVA et al. 1992).
O leo essencial do Croton zehntneri (OECz) apresenta como principais
constituintes os derivados de fenilpropanos; anetol (principalmente o trans-
18
anetol), estragol e eugenol, tambm presentes com bastante frequncia nos

leos essenciais de outras plantas (CRAVEIRO et al., 1978; CRAVEIRO et al.,
1981). Foi verificado que o teor desses constituintes varia de acordo com a
localidade onde a planta coletada (CRAVEIRO et al., 1981). Desta forma,
classificou-se o Croton zehntneri em trs quimiotipos: quimiotipo anetol, aquele
que contm um considervel percentual de anetol, embora no seja o principal
constituinte (anetol 28% e estragol 75% do peso do leo); quimiotipo eugenol
(eugenol 68,5% do peso do leo) e estragol (estragol 80% do peso do leo)
onde o teor de anetol muito baixo. No entanto, encontrou-se na localidade de
Viosa do Cear uma amostra cujo leo contm cerca de 85% de anetol. Ainda
esto presentes nesta amostra o mirceno, o cariofileno, o -elemeno, o 1-8cineol e o -pineno (CRAVEIRO et al., 1981).
A canela de cunh bastante utilizada na medicina popular, na forma
de
ch
ou
infuso,
como
sedativo,
estomquico,
antiespasmdico,
antianorexgeno e antidiarrico (CRAVEIRO et al., 1977, 1978, 1980; MATOS,

1999). Apesar do largo uso, pouco se tem investigado sobre os seus efeitos
farmacolgicos.
1.3
PROPRIEDADES
BIOLGICAS
DE
ALGUNS
LEOS
ESSENCIAIS DE PLANTAS MEDICINAIS
Os leos essenciais, em funo de sua complexa composio qumica,

apresentam uma diversidade de atividades biolgicas. Uma propriedade
amplamente descrita a antimicrobiana, que est presente na grande maioria
destes compostos (RAO; NIGAM, 1970; LIMBERGER et al., 1998; SANTOS et
al., 1998; GUENTHER, 1976; MILHAU et al., 1997, LOPES-LUTZ et al., 2008)
e representa de certa forma, uma extenso do prprio papel de proteo que
exercem nas plantas contra bactrias e fungos fitopatognicos (JANSSEN et
al., 1987). Esta propriedade foi demonstrada contra o Bacilus typhosus e
Klebsiella pneumoniae (GUENTHER, 1976). No leo extrado das folhas de
Eugenia jambola (jambolo) e E. bracteate, esta atividade foi demonstrada
contra o Vibrio cholerae e Salmonella typhi (RAO; NIGAM, 1970). Nos gneros
19
Psidium e Pilocarpus, contra Pseudomonas aeruginosa (SANTOS et al., 1998)

e recentemente, para vrias espcies do gnero Artemisia, contra Escherichia
coli, Staphylococcus aureus e S. epidermidis (LOPES-LUTZ et al., 2008). Em
2002, Holetz e colaboradores observaram que vrias plantas brasileiras de uso
popular possuem atividade antibacteriana com comprovao cientfica, e em
muitas delas este efeito se d atravs de seu leo essencial.
Outros leos essenciais foram efetivos contra Plasmodium falciparum in

vitro (MILHAU et al., 1997), Entamoeba histolytica (DE BLASI et al., 1990), a
cercria do Schistosoma mansoni (MENDES et al., 1990), alguns tipos de
vrus, incluindo herpes simplex tipo 1 e 2 (SIDDIQUI et al., 1996; KOCH et al.,
2008), influenza e HIV (HAYASHI et al., 1995, ASRES et al., 2005).
Pesquisas com leos essenciais tm revelado seu potencial como

agentes repelentes de insetos vetores de doenas como os mosquitos do
gnero Aedes, transmissores da dengue (MATSUDA et al., 1996) e da doena
de Chagas (FOURNET et al., 1996). H tambm a ao larvicida contra o
mosquito transmissor da dengue (MORAIS et al., 2006).
Alm das propriedades antimicrobianas dos leos essenciais, foram

evidenciados efeitos diurticos e hipotensores (CONSOLINI et al., 1999;
LAHLOU et al., 2000), anti-fngicos (LIMA et al., 2006), anticonvulsivantes
(FURTADO et al., 2000); antipirticos e depressores do sistema nervoso
central (MECKES et al., 1996). Merecem ser destacadas as atividades
miorrelaxante e antiespasmdica (COELHO-DE-SOUZA et al., 1997, 1998;
MAGALHES et al., 1998; BEZERRA et al., 2000; LIMA et al., 2000; PINTO et
al., 2009); anti-cncer (ASHOUR, 2008); gastroprotetora (PAULA et al., 2006);
antioxidante (MONTEIRO et al., 2007); analgsica e anti-inflamatria (LINO et
al., 2005; LIN et al., 2008)Para o leo essencial de Ocimum gratissimum foi
demonstrado o efeito relaxante sobre os msculos lisos de leo de cobaia
(MADEIRA et al., 2002, 2005) e aorta de ratos hipertensos (INTERAMINENSE
et al., 2007), bem como os efeitos anti-inflamatrio (RABELO et al., 2001) e
antinociceptivo (RABELO et al., 2003)
20
1.4 PROPRIEDADES BIOLGICAS DO GNERO Croton
Nas ltimas dcadas, nosso grupo vem estudando, do ponto de vista

farmacolgico e fisiolgico, os leos essenciais de plantas medicinais,
principalmente do gnero Croton, usadas na medicina popular nordestina, na
tentativa de caracterizar seus efeitos e verificar a contribuio de seus
constituintes isolados.
Dentre as plantas do gnero, esto sendo estudadas as do Croton

argyrophylloides, C. nepetaefolius, C. sonderianus e C. zehntneri, para as quais
foi demonstrada a atividade larvicida contra o Aedes aegypti (LIMA, 2006) e
para seus leos essenciais a atividade antioxidante (MORAIS et al., 2006).
Os leos essenciais de C. zehntneri, C. argyrophylloides e C.

nepetaefolius apresentaram atividade antifngica e potencialidade fitoterpica
para dermatofitoses (FONTENELLE et al., 2008). O leo essencial de C.
nepetaefolius (MAGALHES et al., 1998) e seus principais constituintes
(MAGALHES et al., 2004) apresentaram efeitos vasorelaxante, miorelaxante e
anti-espasmdico no msculo liso de aorta, traquea e intestino (MAGALHES
et al., 2003, 2008), atividade hipotensora em ratos hipertensos (LAHLOU et al.,
2000), bem como bloqueio da excitabilidade do nervo citico (LIMA-ACCIOLY
et al., 2006) e efeito antinociceptivo em camundongos (ABDON et al., 2002).
Foi verificada tambm a ao antinociceptiva para o leo essencial de C.
sonderianus (SANTOS et al., 2005). Alm destas, a atividade anti-inflamatria
foi demonstrada para os leos essenciais de C. celtidifolius (SUREZ et al.,
2003), C. cuneatus (SUREZ et al., 2006) e C. malambo (NARDI et al., 2007).
Esta atividade, assim como os efeitos antinociceptivo, antiulcerognico e
vasorelaxante, foram demonstrados em roedores para o leo essencial do C.
cajucara, popularmente conhecido como sacaca (CARVALHO et al., 1996;
CAMPOS et al., 2002; ALBINO DE ALMEIDA et al., 2003; BIGHETTI et al.,
1999;
SILVA
et
al.,
2005).
Croton
flavens
apresentou
atividade
antineoplsica em tumores pulmonares e do clon (SYLVESTRE et al., 2006).
21
Do gnero Croton, uma das plantas cujo estudo do leo essencial nosso
grupo muito tem investido o Croton zehntneri.
1.5 EFEITOS BIOLGICOS E FARMACOLGICOS DO LEO

ESSENCIAL
DO
Croton
zehntneri
DE
SEUS
PRINCIPAIS
CONSTITUINTES
Os
efeitos
(ALBUQUERQUE
do
et
OECz
al.,
foram
1981,
1984)
descritos
e
no
em
nervo
msculo
isolado
esqueltico
(ALBUQUERQUE et al., 1984). Alm disso, foi sugerido que este leo e seus
constituintes anetol e estragol, promovem relaxamento em msculo esqueltico
de sapo pelo bloqueio da transmisso neuromuscular e aumento da
concentrao
citoplasmtica
de
clcio
no
retculo
sarcoplasmtico
(ALBUQUERQUE et al., 1995). As aes do OECz e do estragol tambm foram

estudadas no msculo liso intestinal de cobaia (COELHO-DE-SOUZA et al.,
1997, 1998) e sobre alguns parmetros cardiovasculares (SIQUEIRA et al,
2006; 2006b). Foi demonstrada tambm atividade antinociceptiva na segunda
fase do teste de formalina (OLIVEIRA et al., 2001) e dados preliminares
apotaram uma baixa toxicidade aguda e sub-aguda em camundongos
(OLIVEIRA et al., 2004). Somado a esses efeitos, este leo essencial
apresenta atividade depressora sobre o sistema nervoso central, bem como as
aes
antioxidantes
antihelmntica
(BATATINHA;
SOUZA-SPINOZA;
BERNADI, 1995; MORAIS et al., 2006; CAMURA-VASCONCELOS et al.,

2007).
Tem sido demonstrada uma diversidade de aes para os constituintes

majoritrios do OECz (anetol, estragol e eugenol) (CRAVEIRO et al., 1981).
O estragol, um ismero do anetol, possui ao depressora fulgaz sobre
o SNC, com alteraes de alguns reflexos comportamentais (LE BOURHIS;
SOENEN, 1973; CONSENTINO et al., 2004); discreta potencializao do
tempo de repouso promovido pelo pentobarbital (SETO; KEUP, 1969); efeito
22
anestsico, miorrelaxante e anticonvulsivante (DALLMEIR; CARLINI, 1981;

ALBUQUERQUE et al., 1981), bloqueio da excitabilidade do nervo citico de
rato (LEAL-CARDOSO et al, 2004), aumento da temperatura e da
aminotransferase sangunea em camundongos (KALEDIN et al., 2007).
O eugenol possui propriedades analgsica (GUENETTE et al., 2006),

anestsica local (DALLMEIR; CARLINI, 1981), anti-espasmdica (WAGNER et
al., 1979) e antibacteriana contra Helicobacter pylori (ALI et al., 2005). Em
tecido nervoso, o eugenol bloqueia tanto a conduo do potencial de ao em
nervo frnico como a juno neuromuscular (BRODIN; ROED, 1984; OZEKI et
al., 1975). Em neurnios do gnglio da raiz dorsal posterior o eugenol estimula
uma corrente inica dependente de Ca++ e de cloreto com caractersticas
semelhantes quelas promovidas pela capsaicina (OHKUBO; KITAMURA,
1997). De maneira semelhante ao anetol e ao estragol, o eugenol mostra
atividade depressora do SNC apresentando efeito anestsico geral e indutor de
hipotermia (DALLMEIR; CARLINI, 1981). Alm disso, o eugenol apresenta
efeito antinociceptivo em camundongos em vrios modelos (OHKUBO;
SHIBATA, 1997), provavelmente devido inibio de canais de clcio (CHUNG
et al., 2008).
Em msculo liso vascular, o eugenol promove vasodilatao de artrias

contradas com norepinefrina, por alta concentrao de K+ e estimulao
eltrica (STICHT; SMITH, 1971; HUME, 1983; NISHIJIMA et al., 1999).
O eugenol (ROMPELBERG et al., 1996) e o anetol (DRUKARCH et al.,

1997) mostraram efeito modulador das concentraes intracelulares de
substncias antioxidantes como o glutation e a enzima glutation-N-transferase
(BOUTHILLIER et al., 1996). Essas substncias, alm de antioxidantes,
tambm inibem a peroxidao lipdica (NAGABABU; LAKSMAIAH, 1994;
MANSUY et al., 1986) e atuam como removedores de radicais hidroxilas
(TAIRA et al., 1992). O eugenol reduz a concentrao intracelular de glutation e
Trifosfato de Adenosina (ATP) em fibroblastos da mucosa oral humana em
cultura, alm de inibir a peroxidao lipdica e o sistema xantina/oxidase (JENG
et al., 1994) e possuir atividade anticarcinognica (PISANO et al., 2007).
23
Tambm reduz a liberao de mediadores inflamatrios induzidos por

lipopolissacardeos (LPS) em macrfagos humanos (LEE et al., 2007).
1.5.1 Anetol, o principal constituinte do leo essencial de Croton

zehntineri
O anetol inibe de forma reversvel a formao de glicognio (COT;

OLENSON,
1951);
apresenta
ao
estrognica
em
ratos
(ZONDEK;
BERGMANN, 1938); ao depressora do sistema nervoso central (BOISSIER

et al., 1967); propriedades psicolpticas em camundongos (LE BOURHIS;
SOENEN, 1973); anticonvulsivante e hipntico (MARCUS; LICHTENSTEIN,
1979); inseticida e antimicrobicida (CHANG; CHO; LI, 2009; KARAPINAR,
1990) e efeito analgsico (MARCUS; LICHTENSTEIN, 1979) . Alm disso,
relaxa o msculo o isolado de aorta de ratos, envolvendo canais de clcio
dependentes de voltagem (SOARES et al., 2007). Sabe-se que o anetol um
terpenide (Fig.2), e pesquisas mostram que alguns possuem atividade antiinflamatrio in vitro (SALMINEN, et al., 2008). Alguns trabalhos tm atribudo
ao anetol as atividades anticarcinognica (CHAINY et al.,2000), antitrombtica
e gastroprotetora (TOGNOLINI et al., 2007), antigenotxica (ABRAHAM, 2001);
antioxidante (FREIRE et al., 2005) anti-inflamatria (CHAINY et al., 2000; YEA
et al., 2006).
O trans-anetol bastante utilizado como aromatizante na fabricao de

bebidas (licores, gins, aguardentes da cana etc.) e em formulaes
farmacuticas (LE BOURHIS; SOENEN, 1973). Quando administrado por via
endovenosa, se distribui irregularmente pelo organismo, se acumulando em
certos rgos como fgado, pulmes e crebro. Depois de absorvido por via
oral rapidamente metabolizado (LE BOURHIS, 1968; FRITSCH et al., 1975).
24
Figura 2 Estrutura molecular do anetol
1.6 RESPOSTA INFLAMATRIA
A inflamao uma resposta complexa de defesa de um tecido vivo em

especial de tecidos vascularizados contra estmulos agressores, na tentativa de
destruir, imobilizar ou diluir o agente lesivo. Essa reao envolve vrias
alteraes locais, como por exemplo: dilatao de arterolas, capilares e
vnulas, aumento do fluxo sanguneo acompanhado de alteraes na
permeabilidade vascular, exsudao de lquidos e protenas plasmticas para o
espao extravascular (eventos vasculares) e migrao de leuccitos para o
foco inflamatrio (eventos celulares) (ROCHA; SILVA, 1978; SEDGWICK;
WILLOUGHBY, 1985).
Alm das alteraes locais, a inflamao aguda se caracteriza por uma

srie de alteraes sistmicas como dor, febre, elevao nos nveis de
protenas, caracterizadas em conjunto como protenas de fase aguda (-2
macroglobulina,
inibidor
de
C1-
esterase,
fibrinognio,
haptoglobina,
componentes C3 e C5 do complemento, protena C-reativa) (BAUHMANN;

GAULDIE, 1994) alterao nos nveis de alguns ons e metais. Tem sido
demonstrado que a produo de IL-6 pelo fgado essencial para a induo da
expresso de protena C reativa, sugerindo que o aumento nos nveis desta
25
protena de fase aguda seja secundrio ao aumento da secreo de IL-6 (DAS,

2002).
A cintica do processo inflamatrio ocorre em dois momentos. O

primeiro, que desencadeado logo aps a infeco (inflamao aguda),
caracterizado por infiltrado predominantemente neutroflico; e outro, que
depende ou no da resoluo do processo na fase aguda (inflamao crnica),
caracterizado pela presena de macrfagos e linfcitos, alm de angiognese
e proliferao de tecido conjuntivo. Clinicamente, a inflamao aguda
apresenta algumas caractersticas especficas resultantes das alteraes
vasculares e celulares que o tecido sofre. Essas alteraes foram inicialmente
descritas por Cornelius Celsus, no incio da era crist como os quatro sinais
cardinais da inflamao: dor, calor, tumor e rubor. Mais tarde, no sculo XIX,
Virchow introduziu a perda de funo do rgo lesionado como sendo o quinto
sinal cardinal (SEDGWICK; WILLOUGHBY, 1985).
Todos os eventos inflamatrios, em qualquer fase do processo, so

mediados por substncias qumicas advindas do plasma sanguneo ou de
clulas que se encontram no foco inflamatrio, sejam elas residentes ou no.
Essas substncias so chamadas de mediadores inflamatrios, e quando
inibidas ou estimuladas podem modular negativa ou positivamente a
inflamao. Em alguns casos, a modulao negativa se torna necessria, pois
quando o processo inflamatrio persiste, pode ocorrer um estado patolgico
com leso de clulas normais do hospedeiro (BAUHMANN; GAULDIE, 1994;
BROID, 1991).
1.6.1 Alteraes vasculares
Inicialmente,
ocorre
uma
vasoconstrio
transitria
seguida
de
vasodilatao, que responsvel pelo aumento do fluxo sanguneo, o que

provoca calor e eritema. Posteriormente, ocorre a estase sangunea advinda do
aumento
de
extravasamento
permeabilidade
de
lquidos
da
e
microvasculatura,
protenas
para
uma
vez
interstcio
que
provoca
26
hemoconcentao, aumentando a viscosidade sangunea e gerando o

alentecimento da circulao. Esses eventos so desencadeados por vrios
mediadores qumicos, incluindo-se a bradicinina, a serotonina (5-HT), a
histamina e as prostaglandinas da srie E e I (PGE e PGI). Estes dois ltimos
so metablitos do cido araquidnico, formados atravs da ativao da via
das ciclooxigenases (COX). Essas enzimas coexistem nas isoformas
constitutiva, que produzem prostaglandinas em quantidades fisiolgicas, e
induzida, que produzem prostaglandinas em grandes quantidades, sendo estas
ltimas as principais responsveis pelos eventos inflamatrios (BHANDARI et
al., 2005). Recentemente uma terceira forma de cicloxigenase foi descoberta e
sabe-se que expressa em humanos, pricipalmente no crtex cerebral e no
corao (CHANDRASEKHARAN et al., 2002). Alguns desses mediadores,
como a bradicinina, causam dilatao induzindo a liberao de fatores de
relaxamento vascular derivados do endotlio (EDRFs). J foi demonstrado que
o xido ntrico (NO) um dos EDRFs liberados pelas clulas endoteliais
(PALMER et al., 1987; MONCADA et al., 1991), que participa do controle do
fluxo sangneo (FORTES et al., 1994), da expresso de molculas de adeso
e do aumento da permeabilidade vascular induzida pelo fator ativador de
plaquetas (PAF) e pela prpria bradicinina (MAYHAN, 1992). O NO
sintetizado a partir da combinao da L-arginina e do oxignio molecular, tendo
como principais cofatores a nicotinamida adenina dinucleotdeo associado ao
grupo fosfato e on hidrognio (NADPH) e o tetrabiopterina (BH4), pela enzima
xido ntrico sintase (NOS). H trs diferentes isoformas de NOS, a endotelial
(eNOS) e a neuronal (nNOS), que so formas constitutivas e dependentes de
Ca++ para suas atividades, e a forma induzvel (iNOS), que no depende de
Ca++ e induzida por macrfagos ativados por citocinas pr-inflamatrias ou
por endotoxinas (NATHAN, 1997; THIEMERMAN, 1997; LUNDBERG et al.,
2008).
O aumento da permeabilidade vascular pode ocorrer por diferentes

mecanismos, dependendo dos receptores ativados na clula endotelial ou da
leso provocada no vaso sanguneo. Prope-se que a histamina e leucotrienos
causam contrao endotelial; interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral
alfa (TNF-) participam da reorganizao citoesqueltica endotelial; leuccitos
27
ou agentes agressores provocam leso vascular direta e extravasamento de

fluidos; fator de crescimento endotelial vascular gera aumento da transcitose e
neovascularizao, que tambm provoca extravasamento de fluidos. O
exsudato contm vrios mediadores que influenciam as clulas adjacentes e os
prprios vasos sanguneos e incluem os produtos da ativao de quatro
cascatas enzimticas do plasma: sistema do complemento, sistema da
coagulao, sistema fibrinoltico e sistema das cininas (ROBBINS et al., 1994).
O edema causado por agentes flogsticos como a carragenina e a

dextrana, tem sido amplamente empregado como modelo experimental para o
estudo da inflamao (KATZ et al., 1984) e as substncias capazes de inibi-lo
tm sido consideradas, bons agentes anti-inflamatrios (GODHWANI et al.,
1987).
A resposta inflamatria possui caractersticas diferentes de acordo com

o tipo de estmulo. Por exemplo, a dextrana promove a liberao de
mediadores
vasoativos,
como
histamina
serotonina,
esse
estmulo
caracteriza-se por produzir um edema osmtico sem infiltrado celular. J a

carragenina promove a liberao de uma srie de mediadores qumicos, como
histamina, serotonina, bradicinina numa fase inicial, e NO, prostaglandinas, IL1, TNF- numa fase tardia, induzindo um edema rico em infiltrado celular. Alm
disso, clulas inflamatrias residentes so essenciais no desencadeamento
dessas respostas (SALVEMINI et al., 1999; KATZ et al., 1984).
1.6.2 Eventos celulares e papel de molculas de adeso
Uma maneira eficiente de o hospedeiro defender-se contra agentes

agressores atravs da migrao de leuccitos, que ao alcanarem o foco da
infeco fagocitam, degradam e matam antgenos estranhos. Muitas vezes,
num processo inflamatrio prolongado estas clulas imunes podem agredir os
prprios tecidos do hospedeiro, lesionando clulas normais. Alm do que o
prprio infiltrado celular pode contribuir para a amplificao dos eventos
28
vasculares e celulares da resposta inflamatria, atravs da liberao de

mediadores
vasoativos
quimiotticos
(BEVILACQUA
et
al.,
1994;
WEDMORE; WILLIAMS, 1981).
Os tipos celulares presentes no foco inflamatrio variam de acordo com

o estgio da leso e tipo de estmulo. Nas primeiras 24 horas predominante o
infiltrado
neutroflico,
sendo
este
mais tarde
substitudo
por
clulas
mononucleares. Para os leuccitos alcanarem o local infectado necessrio

que passem por um processo complexo que envolve a adeso destes ao
endotlio vascular e componentes da matriz extracelular, bem como a
passagem destas clulas para o espao extravascular (McEVER, 1991). De um
modo geral, a migrao de leuccitos ocorre nas seguintes etapas: 1.
marginao; 2. rolamento (adeso fraca); 3. adeso firme; 4. diapedese e 5.
quimiotaxia.
Aps a alterao do fluxo laminar sanguneo provocado pelos eventos

vasculares, os leuccitos comeam a migrar para a regio vascular perifrica,
fenmeno chamado de marginao. Posteriormente, essas clulas interagem
com molculas de adeso (selectinas, integrinas e imunoglobulinas), que so
extremamente importantes para o trfego de leuccitos na corrente sangunea
e modulao da migrao, pois possibilitam sua adeso do leuccito ao
endotlio (McEVER,1992). Nesse sentido, demonstrou-se que populaes de
linfcitos derivados de um determinado stio linfide, quando removidas e
reinjetadas em animais, se deslocam para o local onde originalmente foram
encontradas. Mais tarde foi confirmado que a natureza bioqumica dessas
molculas de adeso era lectnica (LASKY, 1992).
As selectinas so formadas por trs sub-famlias: selectinaL (LAM-1),

encontrada constituitivamente na superfcie de leuccitos mediando o
rolamento de neutrfilos no endotlio e o movimento dos mesmos para os
tecidos linfides perifricos, uma vez que seus ligantes (mucinas) esto
presentes nesses locais; selectinaP, presente na superfcie de plaquetas,
sendo tambm expressas no endotlio vascular sob a ativao de citocinas,
trombina, histamina e outros e se liga a resduos silicos de oligossacardeos
29
dos leuccitos de maneira dependente de Ca++; selectina-E (ELAM-1),

expressa na superfcie do endotlio vascular em resposta a estmulos como IL1 e TNF-, que se liga a resduos silicos de oligossacardeos dos leuccitos
de maneira dependente de Ca++ (McEVER, 1991, 1992; VARKI, 1992;
EPPIHIMER et al., 1996; PAN et al., 1998).
Aps
rolamento,
segue-se
adeso
firme
mediada
por
imunoglobulinas e -2 integrinas. Essas ltimas so protenas presentes na

membrana dos leuccitos e que podem ter sua expresso aumentada aps a
ativao destas clulas por mediadores inflamatrios como o fator de
agregao plaquetria (PAF) ou citocinas. As imunoglobulinas de adeso,
molculas presentes no endotlio, mais ligadas ao processo de migrao so:
Molculas
de
Adeso
Intercelular-1
(ICAM-1),
Molculas
de
Adeso
Intercelular-2 (ICAM-2), Molcula de Adeso Vascular (VCAM-1) e molcula de

adeso de clula endotelial e plaqueta (PCAM-1). Mediadores inflamatrios
liberados por clulas residentes ativadas podem agir aumentando a avidez de
ligao entre as molculas de integrinas e imunoglobulinas, favorecendo a
adeso firme (CRONSTEIN; WEISSMAN, 1993; PANS, et al., 1999).
O leuccito, aps passar por esses processos adesivos sofre a

diapedese, que caracterizada pela sada desta clula do interior do vaso
sanguneo para o tecido inflamado por entre as junes endoteliais. Porm,
essa passagem controversa, pois alguns pesquisadores demonstraram que
neutrfilos podem migrar por via transendotelial em resposta a um agente
quimiottico
direto
como
peptdeo
N-formil-metil-L-metionil-L-leucil-L-
fenilalanina (fMLP) (FENG et al.,1998).
No espao extravascular, os leuccitos podem sofrer quimiotaxia para o

foco da infeco. Esse processo controlado por agentes quimiotticos, tanto
de origem endgena, que so aqueles liberados pelas prprias clulas do
hospedeiro (componentes do sistema complemento, citocinas etc.), quanto
exgena, que so aqueles advindos do prprio agente agressor (produtos
bacterianos de origem lipdica e fMLP (RIBEIRO et al.,1991; 1996).
30
Os agentes quimiotticos tambm podem ser classificados como

agentes diretos, que agem atraindo diretamente a clula imune leucotrieno do
tipo B4 (LTB4), quinto componente do sistema complemento ativado (C5a),
fMLP, interleucina-8 (IL-8), subunidade I da espermadesina suna (PSP-I) ou
agentes indiretos (IL-1, TNF-) que agem estimulando as clulas residentes
(macrfagos, mastcitos, fibroblastos etc.) a liberar os agentes quimiotticos
diretos (RIBEIRO et al.,1991; 1996; ASSREUY et al., 2002; 2003).
Segundo Snyderman e Didsbury (1991) o agente quimiottico direto age

ligando-se a receptores de superfcie presente na membrana da clula imune.
Esses receptores so acoplados a protena G, e quando estimulados levam a
ativao da fosfolipase C que resulta na formao de trifosfato de inositol (IP3)
e diacilglicerol (DAG). Estes, por sua vez, aumentam os nveis intracelulares de
Ca++, tanto pela liberao de clcio do retculo sarcoplasmtico (receptores de
IP3), como pelo aumento do influxo deste on advindo do meio extracelular. Os
nveis de Ca++ aumentados levam a interao dos miofilamentos contrteis
fazendo com que a clula emita pseudpodes em direo ao estmulo.
1.6.3 Clulas residentes e seus mediadores
Clulas
inflamatrias
residentes
so
aquelas
que
habitam
originariamente determinados tecidos, incluindo macrfagos, mastcitos,

linfcitos, fibroblastos e clulas endoteliais, dentre outras. Duas das mais
importantes clulas residentes so os macrfagos e os mastcitos, que na
presena de um agente agressor, so ativadas e liberam mediadores qumicos
que desencadeam os eventos iniciais da resposta inflamatria. Esses
mediadores promovem tanto os eventos vasculares quanto os celulares, e
desta forma provocam migrao de outras clulas de defesa e amplificao
dessa resposta.
Macrfagos teciduais so clulas derivadas de moncitos sanguneos
durante o processo de migrao para o tecido (OGLE et al., 1994). Entretanto,
31
estas clulas apresentam diferenas bioqumicas e estruturais de acordo com o

local onde se implantam, recebendo inclusive nomenclaturas diferentes, como:
clulas de Kupfer (macrfagos hepticos), osteoclastos (macrfagos sseos),
histicitos
(macrfagos
do
tecido
conjuntivo)
clulas
de
Langerhans
(macrfagos cutneos) e micrglias (macrfagos do sistema nervoso central).

Os macrfagos so as principais clulas responsveis por desencadear o
processo inflamatrio, no momento da leso, uma vez que aps ativao,
liberam um fator quimiottico para neutrfilos na presena de antgenos como o
LPS . Alm disso, a migrao neutroflica para cavidade peritoneal de ratos
induzida por estmulos como carragenina, zimosan e endotoxinas pode ser
potencializada por tioglicolato (que estimula o aumento da populao de
macrfagos) ou inibida por lavagem peritoneal, procedimento que reduz a
populao de macrfagos (CUNHA; FERREIRA, 1986; RIBEIRO et al., 1990).
A funo fisiolgica do macrfago est relacionada sua capacidade fagoctica
e a produo de enzimas hidrolticas e de radicais txicos derivados do
oxignio. Alm disso, o macrfago responsvel pela produo e liberao de
uma srie de interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) e outros mediadores, tais como
enzimas, protenas do sistema do complemento, TNF- e eicosanides, que
participam de vrios eventos do processo inflamatrio.
Mastcitos so derivados de clulas hematopoiticas pluripotentes da
medula ssea e apresentam diferenas morfofisiolgicas de acordo com o
tecido
onde
so
encontrados.
Entretanto,
essas
clulas
possuem
caractersticas histolgicas semelhantes aos basfilos do sangue. Apesar

dessa similaridade, os mastcitos e os basfilos parecem possuir linhagens
diferentes (GALLI, 1990; WELLE, 1997). Os mastcitos de uma maneira geral
so
essenciais
para
desenvolvimento
de
uma
resposta
alrgica
(hipersensibilidade imediata). Essas clulas apresentam receptores na

superfcie de suas membranas (FcRI), que reconhecem a poro Fc da
imunoglobulina E (IgE), que capaz de se associar a antgenos e desta
maneira ativar os mastcitos. Uma vez ocorrido a ativao celular, esse sinal
se propaga nestas clulas e eleva os nveis intracelulares de Ca ++, provocando
a exocitose de vesculas contendo mediadores bioativos que facilitam o
desenvolvimento da alergia. A ativao destas clulas tambm pode ocorrer
atravs de estmulos no imunolgicos, endgenos e exgenos: tais como o
32
composto 48/80, peptdeos de venenos, neuropeptdeos (substncia P),

peptdeos hormonais (peptdeo relacionado ao gene de calcitonina) e
anafilatoxinas que ativam a protena G independente de Ca++, e desta forma
promovem exocitose dos grnulos mastocitrios (GALLI, 1990; LAGUNOFF et
al., 1983; METCALFE et al., 1997). Os principais mediadores liberados pelos
grnulos de mastcitos so a histamina e a serotonina (esta segundo
PARRATT; WEST, 1958, somente em roedores), que so essenciais para o
desenvolvimento dos eventos vasculares (vasodilatao e aumento de
permeabilidade vascular) e celulares (expresso de molculas de adeso,
ativao de leuccitos etc) da resposta inflamatria (MARONE et al., 2002).
A histamina foi caracterizada em 1910, e somente em 1929, Dale fez
conexo entre a histamina e a reao anafiltica (BARGUER; DALE citado por
MARONE et al., 2002). Esta substncia amplamente encontrada em
mastcitos,
basfilos,
clulas
gstricas
enterocromafins
neurnios
histaminrgicos no crebro. A histamina uma amina formada pela

descarboxilao do aminocido histidina, que se encontra complexada com a
heparina e protenas cidas no interior granular, sendo suas atividades
biolgicas atribudas a ativao dos receptores H1, H2, H3 e H4 (MARONE et
al., 2002). Estes fazem parte do grupo de receptores que possuem sete
domnios transmembrana e interagem com protenas ligadoras de GTP
(guanosina trifosfato). O receptor H1 est relacionado com eventos que
promovem aumento da concentrao de Ca++ intracelular, enquanto que o
receptor H2 com respostas mediadas por elevao dos nveis intracelulares de
AMPc. J os receptores dos sub-tipos 3 e 4 operam como variaes dos dois
anteriores, porm, apresentam efeitos adicionais de reduo dos nveis de
AMPc (MACGLASHAN, 2003). O composto 48/80 um potente degranulador
de mastcitos e portanto um indutor de liberao de histamina e outros
mediadores (PATON, 1951).
A 5-HT um neuromediador encontrado no sistema nervoso central,
descoberta em 1868, que desempenha vrias funes relacionadas com
humor, sono, apetite, percepo da dor, reflexo de vmito, regulao da
temperatura e da presso arterial. Fora do sistema nervoso central, a
serotonina est presente em plaquetas, linfcitos, moncitos, macrfagos,
mastcitos, clulas neuroendcrinas pulmonares e clulas enterocromafins. J
33
foram identificados mais de 16 diferentes tipos e sub-tipos de receptores para a

serotonina, relacionados com as mais diferentes funes (MOSSNER; LESCH,
1998). Destaca-se sua atuao no sistema imune e na reposta inflamatria. A
5-HT em altas concentraes (superiores a 3 M) parece atuar nos receptores
5-HT1A e 5-HT2 facilitando a ativao de macrfagos, bem como a conseqente
proliferao de clulas T (YOUNG et al., 1993; YOUNG; MATTHEWS, 1995). A
serotonina tambm est relacionada com a melhora da imunidade natural, que
pode ser aferida pela medida de ons superxidos e produo de interferon-
(INF-). A 5-HT tambm essencial para o desenvolvimento de reaes de
hipersensibilidade tardias, pois esse mediador responsvel por induzir a
liberao de mediadores quimiotticos para linfcitos T CD4 e CD8 (IL-16), e
pelo recrutamento de leuccitos atravs da sua atuao em receptores 5-HT2
existentes no endotlio vascular. Desta forma, a serotonina essencial
tambm para o desenvolvimento dos eventos celulares do processo alrgico ou
inflamatrio, uma vez que essa substncia promove migrao celular atravs
da expresso de molculas de adeso (MOSSNER; LESCH, 1998).
A bradicinina, um outro mediador do processo inflamatrio, um
peptdeo vasoativo que provoca vasodilatao e aumento da permeabilidade
vascular, resultando sua ao vasodilatadora, em parte, pela produo de PGI2
e pela liberao de NO. Trata-se de um potente indutor de dor, ao que
potencializada pelas prostaglandinas (LOUREIRO-SILVA et al., 1999; LEEBLUNDBERG et al., 2005).
A substncia P age na periferia, promovendo inflamao por seus efeitos
sobre os vasos sanguneos, (vasodilatao e aumento da permeabilidade
vascular) clulas do sistema imune (atrao das clulas do sistema imune para
o local da leso e degranulao de mastcitos com liberao de diversos
neuromediadores) (DRESSLER et al., 2005; ROCHA et al. 2007) e no sistema
nervoso autnomo. A inibio da transmisso da substncia P e da emisso
perifrica podem aumentar o arsenal teraputico no controle da dor (ONETTA,
2005).
34
2 JUSTIFICATIVA
O C. zehntneri amplamente distribudo no Nordeste brasileiro onde, em

forma de chs e infusatos bastante utilizado como medicamento caseiro.
Apesar disso, pouco se conhece sobre os efeitos fisio-farmacolgicos de seu
leo essencial no processo inflamatrio.
Os leos essenciais obtidos de outras espcies do gnero Croton

mostram efeito anti-inflamatrio e antinociceptivo O leo essencial de C.
zehntneri (OECz) apresenta ainda efeito relaxante sobre a musculatura lisa
vascular in vitro e isso, de modo indireto, pode sugerir sua atividade nos
eventos vasculares da inflamao. Apresenta tambm significativa atividade
antinociceptiva
na
fase
inflamatria
do
teste
da
formalina,
efeito
antiedematognico em ratos e uma baixa toxicidade.
Tendo em vista que leos essenciais so misturas complexas, o

componente majoritrio do OECz foi tambm alvo de estudo, pois tem sido
demonstrado que
seus principais constituintes (anetol, estragol e eugenol)
apresentam ao antinociceptiva em modelos experimentais. As atividades

anti-inflamatria (in vitro para o anetol), antioxidante e gastroprotetora tambm
foram descritas para o eugenol e o anetol. Todas essas propriedades em
conjunto fornecem evidncias e estimulam a investigao da potencial
atividade anti-inflamatria deste leo essencial e de seu principal constituinte
em modelo de inflamao in vivo.
35
3 OBJETIVOS
Avaliar o efeito anti-inflamatrio e o mecanismo de ao do OECz, em

modelos de inflamao imune e no-imune, e do anetol, sobre eventos da
inflamao no-imune.
Mais especificamente, pretende-se:
- Avaliar a atividade antiedematognica do OECz e do anetol no modelo de

edema de pata induzido por carragenina em camundongos;
- Investigar o mecanismo da atividade antiedematognica do OECz e do anetol

no modelo acima referido;
- Verificar a toxicidade sub-crnica do OECz e do anetol;
- Investigar a atividade antiedematognica do OECz no modelo de edema de

pata induzido por ovalbumina em animais sensibilizados.
36
4. MATERIAL E MTODOS
4.1 ANIMAIS EXPERIMENTAIS
Foram utilizados camundongos Swiss albinos (Mus musculus) adultos de

ambos os sexos pesando entre 25 e 35 g procedentes do biotrio da Faculdade
Christus e mantidos na Sala de Quarentena do Instituto Superior de Cincias
Biomdicas - Universidade Estadual do Cear (UECE).
Os animais
permaneceram no laboratrio para adaptao por um perodo de pelo menos 1

hora (h) antes da realizao dos experimentos. Estes receberam rao e gua
ad libitum, foram mantidos sob condies adequadas de luz e temperatura, e
manipulados de acordo com os padres estabelecidos pelo Comit de tica da
Universidade Estadual do Cear (UECE-N 0559924-4).
4.2 LEO ESSENCIAL
As plantas utilizadas para extrao do leo essencial foram coletadas

em Viosa do Cear e identificadas atravs de excicatas que esto
depositadas no Herbrio Prisco Viana-UFC (# 27477 - indexado no Index
Herbariorum). O leo essencial do Croton zehntneri (OECz) foi extrado pelo
mtodo de destilao por arraste de vapor dgua (Laboratrio de
Eletrofisiologia - UECE) e analisado por cromatografia gasosa e espectrometria
de massa (PADETEC UFC), como descrito por CRAVEIRO e colaboradores
(1980, 1981).
4.3 DROGAS E REAGENTES:
- Carragenina lambda
(Sigma, Chemicals & Co, EUA)
- Bradicinina
37
- Captopril
(Neoqumica, BR)
- Histamina
- cido araquidnico
- Prostaglandina E2 (PGE2)
- Substncia P
(Alexis, Biochemicals, Sucia)
- Composto 48/80
(Alexis, Biochemicals, Sucia)
- L- NG nitro arginina metil Ester (L-NAME)
(Chemicals & Co, EUA )
- Serotonina (5-HT)
- Tween 80
- Anetol
- Nitroprussiato de Sdio
(Vetec, BR)
- Ovalbumina
- Cloreto de Sdio
(Frenesius e Kabi Brasil Ltda)
- Hidrxido de alumnio
(Vetec, BR)
- Dexametasona
(Eurofarma, BR)
Todos os demais sais e drogas utilizados foram de pureza analtica.
4.4 DISSOLUO DAS DROGAS E LEO
O OECz e o anetol foram diludos em soluo de Tween 80 1% e as

demais drogas em soluo fisiolgica de NaCl 0,9% estril (salina).
4.5 ESTUDO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATRIA
A atividade anti-inflamatria do OECz e do anetol foi testada em dois

modelos de edema de pata (imune e no imune) analisando:
a) o efeito inibitrio do OECz e anetol sobre a formao de edema

induzido por carragenina;
38
b) o efeito inibitrio do OECz sobre a formao de edema induzido por

ovalbumina em animais sensibilizados;
c) a mensurao do edema se foi feita em um Pletismmetro digital

(Panlab LE 7500) antes da injeo (s.c.) intraplantar dos estmulos
inflamatrios (tempo zero). Posteriormente, a medida de volume, dependendo
do protocolo, foi feita aos 30 min e 1, 2, 3 e 4 h aps a administrao dos
agentes inflamatrios. O edema foi calculado como a diferena entre o volume
de lquido deslocado pelas patas em um determinado tempo aps o estmulo e
antes do estmulo (tempo zero). Os resultados foram expressos como mdia
E.P.M do volume (L) deslocado pelas patas ou das reas sob as curvas (ASC)
calculadas utilizando-se o mtodo do trapzio (LANDUCCI et al., 1995) e
expressos em unidades arbitrrias. O controle positivo de edema foi o grupo
que recebeu aplicao local de carragenina e o controle negativo salina;
d) o estudo da atividade antiedematognica do OECz e anetol no modelo

de edema de pata induzido por carragenina foi feito pela administrao no
grupo controle, nas patas direitas, alquotas de 50 l de salina estril e nas
patas esquerdas, o mesmo volume (50 l) contendo o agente edematognico
carragenina (300 g/pata). Os animais foram tratados com OECz, por via oral,
atravs de uma cnula orogstrica (gavagem) nas doses de 1, 3, 10, 30 e 100
mg/kg e com anetol nas doses de 3, 10 e 30 mg/kg, 60 minutos antes das
aplicaes dos agentes edematognicos; para investigar o edema de origem
imunie os camundongos foram sensibilizados conforme protocolo previamente
descrito (CANETTI et al., 2001). Resumidamente, os animais receberam uma
emulso de 200 L contendo ovalbumina (20 g; s.c.) dispersa em 1mg de
hidrxido de alumnio. Aps 14 dias, foi feita nova administrao de ovalbumina
aos animais. Para os animais falso-imunizados (controle) foi realizado o mesmo
procedimento experimental, porm sem a presena de ovalbumina na emulso.
Decorridos 21 dias aps a primeira imunizao, os animais controles e
imunizados foram pr-tratados com o OECz (10 mg/Kg; v.o.), 1 hora antes do
desafio s.c. ovalbumina (6 g/pata) ou salina. Os grupos controles negativos e
39
positivos receberam salina ou dexametasona (0,5 mg/Kg, s.c.) 1h e 24h antes

da induo do edema.
e) Para investigar quais os mediadores inflamatrios estariam sendo

inibidos pelo OECz/anetol impedindo a formao de edema de pata induzido
por carragenina foram delineados os seguintes protocolos:
Os animais foram pr-tratados com OECz/anetol (v.o.), na melhor dose
inibitria, 60 min antes da induo do edema de pata por alguns mediadores
qumicos comuns a fase inicial e tardia do edema induzido por carragenina.
Assim utilizou-se: bradicinina (3 nmol; 50l), histamina (100 nmol/pata; 50l),
serotonina (100 g/pata; 50l), substncia P (20 nmol; 50l), nitroprussiato de
sdio (10 mol; 50l), composto 48/80 (100 ng/pata; 50l), cido araquidnico
(1,5 mg/pata; 50l), prostaglandina E2 (30 nmol/pata; 50l). O controle positivo
de edema foi o grupo que recebeu aplicao local do estmulo inflamatrio e o
controle negativo salina;
Nos experimentos em que foi utilizada a bradicinina, os animais

foram tratados 1 h antes, com o inibidor da cininase II, o captopril (5 mg/kg,
s.c.), a fim de prevenir a degradao do peptdeo (CORRA; CALIXTO, 1993).
4.6 ESTUDO DA TOXICIDADE SUB-CRNICO DO LEO ESSENCIAL

DE Croton zehntneri E ANETOL
Foram utilizados trs grupos de 8 animais cada. Um grupo recebeu o

OECz, o segundo recebeu anetol e o terceiro Tween 80 (1%) (controle) durante
quatorze dias por via oral, obedecendo a posologia de dose nica diria de
10mg/kg contido em 0,1mL/10g de peso corporal. O grupo controle recebeu o
mesmo volume de Tween 80 1% pela mesma via. Aps o tratamento, foi feita a
avaliao dos parmetros abaixo descritos:
40
Peso corporal e de rgos do sistema imune: os animais foram
pesados antes e aps o tratamento com o OECz, anetol ou twenn 80. Aps o
sacrifcio foi feita a exciso do fgado, bao, rim e corao e a pesagem dos
mesmos ainda midos.
Anlise
macroscpica:
possveis
alteraes
macroscpicas
(vermelhido, esteatose, ndulos, focos hemorrgicos) foram avaliadas nos

rgos observados.
Testes bioqumicos: amostras de sangue foram coletadas do plexo
infra orbital. O sangue foi coletado em tubos contendo gel separador para
anlise bioqumica e EDTA K3 ou heparina para evitar coagulao. Aps a
coleta de sangue e ainda sobre efeito anestsico, foi feito o sacrifcio dos
animais por deslocamento cervical. Foram empregados Kits comerciais com
tcnicas padronizadas, baseados em mtodos cinticos, enzimticos e
colorimtricos atravs de aparelho automatizado (LABMAX 240 - LABTEST).
Foi utilizada a metodologia micro devido pequena quantidade de soro obtido.
Estas dosagens so utilizadas na clnica mdica para avaliao da funo
destes rgos
Para avaliar os efeitos hepatotxicos:

- foram realizadas as dosagens de alanina aminotransferase
(ALT), aspartato aminotransferase (AST);
Para avaliaes da nefrotoxicidade

- foram determinados os nveis plasmticos de uria e creatinina
(parmetros
bioqumicos
teis
na
avaliao
da
funo
renal,
particularmente nas funes tubulares e glomerulares, assim como no

metabolismo das protenas e aminocidos);
Para avaliar a funo cardaca;

- foram determinados os nveis de creatinoquina total (CK-total),
como indicador de funo cardaca..
41
4.7 ANLISE ESTATSTICA
De todos os experimentos foram calculadas as Mdias Erro Padro da

Mdia (EPM) para um certo nmero de eventos (n) em cada grupo. As
diferenas estatsticas foram obtidas atravs da anlise de varincia (ANOVA)
e teste de Ducan ou teste t de Student para dados pareados ou no-pareados
e p<0,05 foi fixado para indicar significncia estatstica.
42
5 RESULTADOS
5.1 COMPOSIO QUMICA DO LEO ESSENCIAL DE Croton

zehntneri
O leo essencial de Croton zehntneri (OECz) foi extrado pelo mtodo de

destilao por arraste por vapor dgua (Laboratrio de Eletrofisiologia - UECE)
e analisado por cromatografia gasosa e espectrometria de massa no Parque de
Desenvolvimento Tecnolgico da Universidade Federal do Cear (PADETEC
UFC). O resultado da anlise est na Tabela 1.
Tabela 1 Constituintes qumicos do leo essencial de Croton zehntneri
Constituintes
Teor (%)
Anetol
77,6
Estragol
9,3
Anisaldedo
4,7
Mirceno
1,4
Espatulenol
1,2
- Elemeno
1,1
1,8 cineol
0,6
Metil farnesoato
0,1
Elementos traos ou
indeterminados
5,1
43
5.2 O LEO ESSENCIAL DE Croton zehntneri E O ANETOL INIBEM O

EDEMA DE PATA INDUZIDO POR CARRAGENINA
O pr-tratamento de camundongos com o OECz (1, 3, 10, 30 e 100

mg/kg) por via oral (gavagem), 1 hora antes da aplicao local (s.c.)
intraplantar
do
estmulo
inflamatrio
carragenina,
produziu
efeito
antiedematognico. Este efeito para o OECz foi significativo nas doses de 1

mg/kg (33,7 3,1 l) e 3 mg/kg (37,5 3,8 l) a partir da terceira hora, em
relao ao controle (52,8 5,2 l). Na medida em que se aumentava a dose do
OECz, a resposta antiedematognica era antecipada. Na dose de 30 mg/kg o
efeito inibitrio se apresentava a partir da segunda hora (24,5 3,3 l) e nas
doses de 10 mg/kg (35,7 2,0 l) e 100 mg/kg (23,3 2,1 l) a resposta j era
detectada desde a primeira hora, quando comparado ao grupo controle (52,8
6,4 l; 58,5 7,3 l) (Fig. 3A). O OECz apresentou efeito inibitrio significativo
em todos os tempos a partir da dose de 10mg/kg (ASC: 5485,7 447,4),
reduzindo em 40% o edema promovido pela carragenina (ASC: 11271,4
1224,4). Alm disso, as respostas obtidas nas doses de 10, 30 e 100mg/kg
foram estatisticamente diferentes daquelas nas doses de 1 e 3 mg/kg (Fig. 3B).
O anetol, testado oralmente em trs doses (3, 10 e 30 mg/kg), 1 hora

antes do estmulo, tambm apresentou efeito antiedematognico em torno de
31% em relao ao controle de carragenina. Em todas as doses, a resposta
antiedematognica do anetol foi significativa a partir da primeira hora: 3 mg/kg
(55,0 12,0 l), 10 mg/kg (60,8 3,2 l) e 30 mg/kg (51,6 6 l) em relao a
carragenina (88,3 9,8 l) (Fig. 4A), mas no foram
estatisticamente
diferentes entre si (Fig. 4B).
Observa-se pela anlise da Tabela 2 que a menor dose inibitria efetiva

do OECz sobre o edema induzido por carragenina a de 10 mg/kg, e que o
anetol possui efeito semelhante nas trs doses testadas, incluindo-se a dose
de 10mg/kg. Assim, determinou-se que esta dose seria utilizada para investigar
o mecanismo dos efeitos antiedematognicos do leo e do anetol.
44
A)
Salina 0,9% ( s.c.)

Carragenina 1% ( s.c.)
OECz 1mg/kg (v.o.)
OECz 3mg/kg (v.o.)
OECz 10mg/kg (v.o.)
OECz 30mg/kg(v.o.)
OECz 100mg/kg(v.o.)
70
60
EDEMA (l)
50
40
**
30
20
*
*
*
60
120
*
*
**
*
*
**
*
10
0
0
180
240
TEMPO (min)
B)
ASC (Unidades Arbitrrias x 10 )
14
12
10
* &
6
&
*
&
#*
Figura 3 - Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata induzido por

0
carragenina. O OECz
(1, CARRAGENINA
3, 10, 30 e 100OECz
mg/kg)
foram
administrados
v.o.,
1h
SALINA
OECz
OECz
10
OECz
OECz
100
1 1 ou Tween
3 3 80 (1%)
10
30 30
100
mg/kg
antes da induo do edema de pata por carragenina (1%; s.c.). O controle negativo recebeu salina
estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A) O edema foi medido antes (tempo zero) e aps
OECz
60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela variao dos volumes das patas (L) entre
os vrios tempos e o tempo zero. (B) As reas sob as curvas (ASC) foram determinadas pelo
mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=8). * p<0,05 em relao carragenina; # p<0,05 em relao
ao OECz (1 mg/kg); & p<0,05 em relao ao OECz (3 mg/kg).
45
Carragenina 1%
Salina 0,9 %
Anetol 3 mg/kg
Anetol 10 mg/kg
Anetol 30 mg/kg
A)
110
100
(s.c.)
(s.c.)
(v.o.)
(v.o.)
(v.o.)
90
80
EDEMA (l)
70
*
*
*
60
50
40
*
*
*
*
**
**
30
20
10
0
0
60
120
180
240
TEMPO (min)
B)
36
27
18
Figura 4 - Efeito antiedematognico

do anetol sobre o edema de pata induzido por
0
SALINA
CARRAGENINA
3 mg/kg
mg/kg
3
carragenina. O anetol (3, 10 e 30 mg/kg) ou
Tween 80
(1%) foram administrados
v.o.,10
1h10
antes
da induo do edema de pata por carragenina (Cg; 1%; s.c.). O controle negativo recebeuAnetol
salina
estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A) O edema foi medido antes (tempo zero) e aps
60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela variao dos volumes das patas (L)
entre os vrios tempos e o tempo zero. (B) As reas sob as curvas (ASC) foram determinadas
pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=8), *p<0,05 em relao Cg.
30 30
mg/kg
mg/kg
46
Tabela 2 Efeito inibitrio do OECz e do anetol sobre o curso temporal do edema de

pata induzido por carragenina
Dose
Tempo
10
30
100
OECz
OECz
ANETOL
OECz
ANETOL
OECz
ANETOL
OECz
60 min
22
37*
39*
31*
38*
42*
60*
120 min
19
15
51*
57*
39*
53*
45*
61*
180 min
36*
28*
39*
59*
25*
55*
35*
55*
240 min
35*
38*
40*
53*
23*
55*
43*
57*
n= 6 - 8 camundongos; valores expressos em percentagem;

* p < 0,05 em relao carragenina; o anetol nas doses de 1 e 100 mg/kg, no foi avaliado.
5.3 EFEITOS DO LEO ESSENCIAL DE Croton zehntneri E DO

ANETOL SOBRE ALGUNS MEDIADORES INFLAMATRIOS ENVOLVIDOS
NA FASE INICIAL DO EDEMA DE PATA INDUZIDO POR CARRAGENINA
5.3.1 Efeitos do OECz e do anetol sobre o edema de pata

induzido por histamina e pelo composto 48/80
A histamina um dos principais mediadores de fase inicial do teste de

edema de pata induzido por carragenina. Nos tempos de 30, 60 e 120 min, o
edema de pata produzido pela histamina (40,0 4,4; 32,2 3,7; 32 3,7) foi
respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o OECz (20,5
4,5; 18,3 4,0; 15,0 2,2) (Fig.5A), o que resultou em uma inibio de 54%
(Fig. 5c) pela anlise da rea sob a curva (Histamina: ASC: 5076,0 443,0
versus OECz: ASC: 2775,0 343,7). Da forma semelhante nos tempos de 30,
60 e 120 min, o edema induzido pela histamina (43,3 3,3; 37,1 4,0; 38,3
4,7), foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o anetol
(25,6 3,6; 26,5 2,0; 20 5,1) (Fig. 5B), o que promove uma inibio de 30%
(Fig. 6D) na anlise da rea sob a curva (Histamina: ASC 5622,5 569,0
versus anetol: ASC: 3462,5 358,46).
47
B)
A)
Salina
50
Salina
Histamina
Anetol
50
Histamina
OECz
40
30
20
EDEMA (l)
EDEMA (L)
40
*
*
30
*
*
20
10
10
0
0
30
60
90
120
150
180
30
60
90
120
150
180
TEMPO (min)
TEMPO (min)
D)
C)
8
3
54%
*
2
30%
0
SALINA
HISTAMINA
OECz
SALINA
HISTAMINA
ANETOL
Figura 5 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre edema de pata induzido por
histamina. O OECz e o anetol (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados v.o., 1 h antes da
induo do edema de pata por histamina (100 nmol/pata; s.c.; 50 l ). O controle negativo recebeu
salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema foi medido antes (tempo zero) e
aps 30, 60, 120, e 180 min de sua induo e calculado pela variao dos volumes das patas (l)
entre os vrios tempos e o tempo zero. (C e D) as reas sob as curvas (ASC) foram determinadas
pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=8), *p<0,05 em relao histamina.
48
ASC ( Unidades Arbitrrias x 10 )
25
20
15
10
0
SALINA
COMPOSTO 4880
OECz
ANETOL
Figura 6 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de pata induzido

pelo composto 48/80. O OECz e o anetol (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados
v.o., 1 h antes da induo do edema de pata por composto 48/80 (100 ng/pata; s.c.; 50 l). O
controle negativo recebeu salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema
foi medido antes (tempo zero) e aps 30, 60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado
pela variao dos volumes das patas (L) entre os vrios tempos e o tempo zero. (C e D) as
reas sob as curvas (ASC) foram determinadas pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=8),
*p<0,05 em relao ao composto 48/80.
Para verificar se a ao do OECz/anetol sobre o edema induzido pela

histamina est envolvida com a sua liberao partir de mastcitos, utilizou-se
o composto 48/80, sabidamente um degranulador mastocitrio, como estmulo
para induo de edema de pata. Somente no tempo 120 min., o edema de pata
produzido pelo composto 48/80 (96,0 9,7) foi inibido pelo pr-tratamento dos
animais com o OECz (70,0 5,16398), o que no resultou em uma inibio
sgnificativa (Fig. 6A) pela anlise da rea sob a curva (48/80: ASC 19458
1620,4 versus OECz: ASC: 15725 996,8074). De forma semelhante o edema
induzido pelo composto 48/80, no foi inibido pelo anetol em nenhum tempo e
esta inibio (Fig. 6B) se reflete na anlise da rea sob a curva (48/80: ASC:
19458 1620,4 versus anetol: ASC 17858,3 848,8).
49
5.3.2 O OECz e o anetol inibem o edema de pata induzido por

bradicinina
A bradicinina um peptdeo vasodilatdor e participa da fase inicial do

edema induzido pela carragenina. Nos tempos de 30 e 60 , o edema de pata
produzido pela bradicinina (35 2,8; 12,5 2,5) foi respectivamente inibido
pelo pr-tratamento dos animais com o OECz (8,75 2,26582; 1,25 1,25)
(Fig.7A), o que resultou em uma inibio de 57% (Fig. 7C) pela anlise da rea
sob a curva (Bradcinina: ASC: 1762,5 223,9 versus OECz: ASC: 750,0
164,3). De forma semelhante nos tempos de 30 e 60 min, o edema induzido
pela bradicinina (31,25 3,98098; 21,25 4,7949), foi respectivamente inibido
pelo pr-tratamento dos animais com o anetol (15 2,6; 7,5 1,6) (Fig. 7B), o
que gera uma inibio de 30% (Fig. 7D) na anlise da rea sob a curva
(Bradicinina: ASC 2231,2 364,0 versus anetol: ASC: 900 157,8).
5.3.3 O OECz e o anetol inibem o edema de pata induzido pela

substncia P
A substncia P uma neurocinina, que est envolvido com vrios

eventos fisiolgicos e participa tambm do processo inflamatrio. Nos tempos
de 60 e 120 min, o edema de pata produzido pela substncia P (74,2 5,2;
84,8 4,4) foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o
OECz (41,4 5,9; 50,0 5,7) (Fig. 8A), o que resultou em uma inibio de 33%
(Fig. 8C) pela anlise da rea sob a curva (SP: ASC: 15257,1 1027,1 versus
OECz: ASC: 10521,4 894,8). Antecipando o efeito o sobre a substncia P,
nos tempos de 30; 60 e 120 min (54,2 4,8; 74,2 5,2; 84,8 4,0), o edema
foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o anetol (35,0
6,5; 38,7 7,6; 55 9,0) (Fig. 8B), o que gera uma inibio de 36% (Fig. 8D)
na anlise da rea sob a curva (Substncia P: ASC 15257,1 1027,1 versus
anetol: ASC: 9993,7 1606,8).
50
A)
B)
Bradicinina
Salina
Anetol
40
Bradicinina
Salina
OECz
40
30
EDEMA (l)
EDEMA (l)
30
20
20
10
10
*
0
30
60
90
30
120
60
90
120
TEMPO (min)
TEMPO (min)
C)
D)
57%
*
3
ASC ( Unidades Arbitrrias x 10 )
59%
*
1
SALINA
BRADICININA
OECz
SALINA
BRADICININA
ANETOL
Figura 7 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de pata induzido por
bradicinina. OECz e anetol (10 mg/kg; v.o.); Tween 80 (1%; v.o.); captopril (5 mg/kg; s.c.) foram
administrados, 1 h antes da induo do edema de pata por bradicinina (3 nmol/pata; s.c.; 50 l). O
controle negativo recebeu salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema foi
medido antes (tempo zero) e aps 30, 60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela
variao dos volumes das patas (L) entre os vrios tempos e o tempo zero. (C e D) as reas sob as
curvas (ASC) foram determinadas pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=6-8), *p<0,05 em
relao bradicinina.
51
A)
Substncia P
Salina
OECz
100
90
80
80
70
70
60
60
50
40
Substncia P
Salina
Anetol
100
EDEMA (l)
EDEMA (l)
90
B)
50
*
*
40
30
30
20
20
10
10
30
60
120
180
240
30
60
TEMPO (min)
120
180
240
TEMPO (min)
C)
3
18
16
14
12
33%
*
36%
OECz
ANETOL
10
8
6
4
2
0
SALINA
SUBSTNCIA P
Figura 8 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de pata induzido pela
substncia P. OECz e anetol (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados v.o., 1 h antes da
induo do edema de pata pela substncia P (3nmolar; s.c.; 50 l). O controle negativo recebeu
salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema foi medido antes (tempo zero)
e aps 60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela variao dos volumes das patas (l)
entre os vrios tempos e o tempo zero. (C) as reas sob as curvas (ASC) foram determinadas pelo
mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n= 8), *p<0,05 em relao substncia P.
52
5.3.4 O anetol, mas no o OECz inibe o edema de pata induzido por

serotonina
A serotonina uma amina que pode se encontrar armazenada nas

vesculas mastocitrias e atuar como mediador inflamatrio, Em todos os
tempos medidos (30, 60, 120, 180 e 240 min), o edema de pata produzido pela
serotonina (101,25 6,3; 77,5 6,1; 70 7,5; 66,2 4,6; 66,2 5,6) no foi
respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o OECz (85,0
8,0; 63,7 8,0; 48,7 7,6; 52,5 5,2; 52,5 4,9) (Fig.9A), o que se reflete pela
anlise da rea sob a curva (Fig. 9C). Por outro lado, nos tempos de 30, 60,
180 e 240min, o edema induzido pela serotonina (101,25 6,3; 77,5 6,1; 70
7,5; 66,2 4,6; 66,2 5,6), foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos
animais com o anetol (75,0 2,6 ; 47,5 4,1; 28,75 2,9; 30,0 6,8; 41,2
8,1) (Fig. 9B), promovendo uma inibio de 45% (Fig. 9D) na anlise da rea
sob a curva (HT: ASC 5622,5 569,0 versus anetol: ASC: 3462,5 358,46).
5.4 EFEITOS DO LEO ESSENCIAL DE Croton zehntneri E DO

ANETOL SOBRE ALGUNS MEDIADORES INFLAMATRIOS ENVOLVIDOS
NA FASE TARDIA DO EDEMA DE PATA INDUZIDO POR CARRAGENINA
5.4.1 O OECz mas no o anetol, inibe o edema de pata induzido

pelo nitroprussiato de sdio
O nitroprussiato de sdio um doador de xido ntrico, que por sua vez

possui atividade vasodilatadora no processo inflamatrio. Nos tempos de 60,
120 e 180 min, o edema de pata produzido pelo nitroprussiato de sdio (52,8
5,2; 50 6,1; 35,7 3,6) foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos
animais com o OECz (33,75 4,6; 23,7 7,3; 12,5 4,9) (Fig. 10A), o que
resultou em uma inibio de 35% (Fig. 10C) pela anlise da rea sob a curva
(NTPS: ASC: 8785,7 865,3 versus OECz: 4762,5 853,1). Entretanto, o
53
edema induzido pelo nitroprussiato de sdio nos tempos de 60, 120, 180 e 240
min (52,8 5,2; 50 6,1; 35,7 3,6; 17,1 1,8), no foi respectivamente
inibido pelo pr-tratamento dos animais com o anetol (62,8 5,2; 32,8 7,1;
28,5 7,6; 18,5 5,9) (Fig. 8B), o que se reflete na anlise da rea sob a curva
(Fig. 10B).
A)
B)
Serotonina
Salina
OECz
120
120
100
100
80
80
EDEMA (l)
EDEMA (l)
Serotonina
Salina
Anetol
60
40
60
40
*
*
20
20
0
0
30
60
120
180
240
0
0
30
60
TEMPO (min)
120
180
240
TEMPO (min)
C)
3
20
16
45%
*
12
SALINA
SEROTONINA
OECz
ANETOL
Figura 9 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de pata induzido por
serotonina. OECz e anetol (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados v.o. ,1 h antes da
induo do edema de pata por serotonina (100 g/pata; s.c.; 50 l ). O controle negativo recebeu
salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema foi medido antes (tempo
zero) e aps 30, 60, 120, 180 e 240min de sua induo e calculado pela variao dos volumes
das patas (l) entre os vrios tempos e o tempo zero. (C) as reas sob as curvas (ASC) foram
determinadas pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n=8), *p<0,05 em relao serotonina.
54
A)
Nitroprussiato de Sdio
Salina
OECz
60
B)
60
50
40
50
EDEMA (l)
EDEMA ( l)
Nitroprussiato de Sdio
Salina
Anetol
70
*
30
20
40
30
20
10
10
0
0
60
120
180
240
TEMPO (min)
60
120
180
240
TEMPO(min)
c)
10
45%
*
0
SALINA
NITROPRUSSIATO
OECz
ANETOL
Figura 10 - Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de pata induzido pelo
nitroprussiato de sdio. OECz e anetol (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados v.o.,1 h
antes da induo do edema de pata por nitroprussiato de sdio (10 molar; s.c.; 50 l ). O controle
negativo recebeu salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A e B) o edema foi medido
antes (tempo zero) e aps 60, 120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela variao dos
volumes das patas (L) entre os vrios tempos e o tempo zero. (C) as reas sob as curvas (ASC)
foram determinadas pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n= 8); * p < 0,05 em relao ao
nitroprussiato de sdio.
55
5.4.2 Ausncia de efeito inibitrio do OECz sobre o edema de pata

induzido por cido araquidnico e prostaglandina E2
O cido araquidnico e a prostaglandina E2 so molculas que derivam

de lipdios e fazem parte de uma cascata de reaes que produzem vrios
mediadores inflamatrios. Nos tempos de 15, 30, 60 e 120 min, o edema de
pata produzido pelo cido araquidnico (74 6,7; 58 5,8; 58 8,6; 50 5,4)
no foi respectivamente inibido pelo pr-tratamento dos animais com o OECz
(70 6,3; 52 3,7; 54 6,0; 48,0 7,3) (Fig. 11A). No edema induzida pela
prostaglndina E2,, nos tempos 30, 60, 120 e 240 min (77,5 6,2; 82,5 11,0 ;
65 6,4; 55 5,0), tambm, no foi respectivamente inibido pelo prtratamento dos animais com o OECz (76 2,4; 66 5,0; 52 3,7; 40 3,1),
exceto no tempo 240 min (Fig. 11B)
A)
B)
90
Salina
Salina
90
OECz
70
80
60
70
EDEMA (l)
EDEMA (l)
PGE
2
100
cido Araquidnico
80
50
40
30
OECz
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0
0
30
60
TEMPO (min)
90
120
60
120
180
240
TEMPO (min)
Figura 11 - Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata induzido por

cido araquidnico e PGE2. OECz (10 mg/kg) ou Tween 80 (1%) foram administrados
v.o., 1 h antes da induo do edema de pata por cido araquidnico e prostaglandina E2
(1,5 mg/pata; 30 nmol/pata; s.c.; 50 l). O controle negativo recebeu salina estril (0,9%; 50
l; s.c.) na pata contralateral. O edema foi medido antes (tempo zero) e aps 15, 30, 60,
120, 180 e 240 min de sua induo e calculado pela variao dos volumes das patas (l)
entre os vrios tempos e o tempo zero. Mdia E.P.M. (n= 8). * p < 0,05 em relao ao
cido araquidnico e a prostaglandina E2.
56
Por fim, a anlise dos resultados resumidos na tabela 3 mostram que o OECz e
o anetol inibem os edemas promovidos por mediadores de fase inicial como:
bradicinina, substncia P e histamina, mas somente o anetol inibe o edema
produzido pela serotonina. Com relao aos mediadores de fase tardia, o
OECzinibe o edema de pata induzido pelo nitroprussiato de sdio mas no os
induzido por cido araquidnico e prostaglandina.
Tabela 3 Resumo dos efeitos inibitrios do OECz e do anetol sobre o curso temporal
do edema de pata induzido por estmulos inflamatrios
ESTMULOS
Bradicinina
Substncia P
Histamina
Serotonina
Nitroprussiato de sdio
cido araquidnico
Prostaglandina E2
OECz (%)
57*
33*
54*
zero
45*
zero
zero
ANETOL (%)
59*
36*
30*
45*
zero
NA
NA
valores expressos em percentagem; NA= no avaliado

* p < 0,05 em relao ao edema induzido pelo estmulo inflamatrio.
5.5 O LEO ESSENCIAL DE Croton zehntneri INIBE O EDEMA DE PATA

INDUZIDO POR OVALBUMINA EM CAMUNDONGOS SENSIBILIZADOS
Nos tempos de 30, 60, 120 e 240 , o edema de pata produzido por
ovalbumina (102,0 3,1; 105 3,7; 84,8 1,6; 63,6 1,4) foi respectivamente
inibido pelo pr-tratamento dos animais com o OECz (64,0 3,7; 57,2 6,7; 59
5,2; 46,2 0,5) (Fig.12A), o que resultou em uma inibio de 35% (Fig. 12B)
pela anlise da rea sob a curva (OVA: ASC: 19233,0 238,0 versus OECz:
ASC: 12576,0 836,5), de forma semelhante a dexametasona (ASC: 10473,0
397,4).
57
B)
120
Ovalbumina
Salina
OECz
Dexametasona
EDEMA (l)
90
*
*
60
*
*
*
*
*
30
0
0
30
60
120
180
240
20
18
3
ASC (Unidade Arbitrrias x 10 )
A)
16
35%
*
14
12
10
8
6
4
2
0
SALINA
OVALBUMINA DEXAMETASONA
OECz
TEMPO (min)
Figura 12 - Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata induzido por ovalbumina
em animais sensibilizados. OECz (10 mg/kg; v.o.); Tween 80 (1%; v.o.) ou dexametasona (0,5
mg/Kg, s.c) foram administrados v.o., 1 h ou 30 min antes da induo do edema de pata por
ovalbumina (6 g/pata; s.c.; 50 l ) em animais sensibilizados durante 14 dias com ovalbumina (100
g/ml; s.c.). O controle negativo recebeu salina estril (0,9%; 50 l; s.c.) na pata contralateral. (A) o
edema foi medido antes (tempo zero) e aps 30, 60, 120, 240 min de sua induo e calculado pela
variao dos volumes das patas (l) entre os vrios tempos e o tempo zero. (B) as reas sob as
curvas (ASC) foram determinadas pelo mtodo do trapzio. Mdia E.P.M. (n= 8). *p < 0,05 em
relao ovalbumina.
5.6 O LEO ESSENCIAL DE C. zehntneri E O ANETOL NO APRESENTA

TOXICIDADE SISTMICA
A anlise da Tabela 4 revela que a administrao oral do OECz e do

anetol na dose de 10mg/kg (menor dose com eficcia anti-inflamatria) durante
quatorze dias consecutivos no provocou alteraes significantes no peso
corporal dos animais ou dos rgos avaliados (bao, corao, fgado e rim),
quando comparado ao grupo controle administrado com Tween 80 (1%). A
avaliao macroscpica demonstrou morfologia normal e ausncia de edema
em todos os rgos. O estmago apresentou mucosas intactas e sem grau
visvel de leso.
A dosagem de uria e creatinina, utilizadas como parmetro de

avaliao renal, bem como as atividades cinticas das enzimas hepticas
(aspartato amino transferase- AST e alanina amino transferase-ALT) e cardaca
58
(creatinoquinase total-CK) no foram significativamente diferentes do controle,

sugerindo o funcionamento normal do rim, fgado e corao (Tabela 5).
Esses resultados sugerem que o OECz e o anetol apresentam uma

excelente tolerncia pelos animais, uma vez que o tratamento sub-crnico no
provocou alterao em nenhum dos parmetros descritos.
Tabela 4 - Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera o peso corporal dos
animais nem o peso mido de seus rgos
TRATAMENTO
PARMETROS (g)
TWEEN 80
OECz
ANETOL
Peso corporal inicial

30,875 0,639
31,142 0,508
29,375 0,652
b
Peso corporal final
27,375 1,322
29,571 0,812
27,875 0,515
b
Fgado
1,612 0,0671
1,71 0,0611
1,7012 0,0629
b
Rim
0,29875 0,0160
0,3057 0,0154 0,27875 0,01246
b
Corao
0,32875 0,0226
0,3357 0,0215 0,3225 0,0191
b
Bao
0,2175 0,0153
0,2014 0,0122 0,1837 0,0111
a
camundongos foram injetados v.o. com OECz e anetol em dose nica diria de 10mg/kg
durante 14 dias
b
n = 6 - 8 nmero de animais por grupo; aps tratamento, foram mensurados os pesos
c
corporais e dos rgos (peso mido); mdia E.P.M.
Tabela 5 Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera os parmetros

bioqumicos de funo renal, heptica e cardaca
TRATAMENTO
DOSAGENS
TWEEN 80
b
OECz
ANETOL
ALT ( U/L )
174,4 8,0
178,6 10,9
185,1 15,6
AST ( U/L )
62,3 4,8
63,1 6,3
54,3 2,3
Uria (mg/dl )
61,7 2,9
53,5 2,3
60,5 1,9
Creatinina (mg/dl)
34,7 3,4
30,7 1,8
35,1 7,0
CK TOTAL (U/L
596,6 100,8
368,6 35,8
584,6 161,4
a
camundongos foram injetados v.o. com OECz e anetol em dose nica diria de 10mg/kg e
b
tween 80 1% durante 14 dias ; n = 6 - 8 nmero de animais por grupo; mdia E.P.M.
59
6 DISCUSSO
Os resultados obtidos nesse trabalho demonstram pela primeira vez

que o leo essencial de Croton zehnteneri (OECz) e o anetol, seu principal
constituinte, so antiedematognicos no modelo de edema de pata induzido
por carragenina em camundongos. Alm disso, o OECz apresentou ao
antiedematognica no modelo de edema de pata de origem imune induzido por
ovalbumina.
A atividade antiedematognica j foi demonstrada para outros leos

essenciais de plantas do gnero Croton, como o C. argyrophilloydes
(CELEDNIO,
2008;
MARQUES-CANUTO,
2005),
C.
sonderianus
(LOUREIRO, 2003) e o C. nepetfolius (ABDON, 2001). Alguns constituintes

destes leos tambm apresentam ao antiedematognica tais como o alfapineno, o trans-cariofileno e o eugenol (CELEDNIO, 2008; NEVES, 2007).
De maneira geral, observou-se que o OECz apresenta melhor

resposta antiedematognica que o anetol sobre o edema induzido por
carragenina, o que pode ser explicado pela presena no leo de outros
constituintes que podem contribuir com esta resposta.
Muitos estudos mostram que o edema de pata induzido por

carragenina em camundongos produz uma resposta edematognica de
caracterstica bifsica (HENRIQUES et al., 1987; IANARO et al., 1994; LEVY,
1969; POSADAS et al., 2004; SUGISHITA; AMAGAYA; OGIHARA, 1981). Em
sua fase inicial ocorre a participao de mediadores inflamatrios como a
histamina, a serotonina e a bradicinina, e em uma fase mais tardia a
participao de prostaglandinas e xido ntrico (BUCCI et al., 2005; POSADAS
et al., 2004). Alm disso, a injeo intraplantar de carragenina pode funcionar
como modelo para investigar a participao de citocinas, como o TNF-
(ROCHA et al., 2006).
No presente estudo, tanto o OECz quanto o anetol
inibem o edema de pata induzido por carragenina, de maneira mais importante
60
na segunda hora do teste, quando esto presentes mediadores inflamatrios

das duas fases. Assim, tornou-se necessrio investigar o mecanismo de ao
dessas substncias atravs da induo de edema de pata com mediadores de
fase inicial e tardia.
O primeiro mediador de fase inicial investigado foi a histamina.

Observou-se que o OECz apresenta um efeito inibitrio maior do que o do
anetol no edema de pata induzido por este mediador. Mais uma vez, sugere-se
que a presena dos outros constituintes do leo pode ser responsvel por esta
diferena. Baseado na origem mastocitria da histamina e no efeito
degranulador de mastcitos do composto 48/80, liberando histamina e
serotonina (OHTA; KOBAYASHI; ISHIGURO, 1999), testou-se a ao do OECz
e do anetol sobre o edema de pata induzido por este composto. O efeito
antiedematognico do OECz sobre o edema induzido por histamina, mas no
pelo induzido por composto 48/80 somado ao efeito inibitrio do anetol apenas
sobre o edema induzido por histamina sugerem uma hiptese de mecanismo
de ao: O efeito anti-inflamatrio do OECz e do anetol se d diretamente pela
inibio da ao da histamina.
A serotonina um medidor encontrado em abundncia nas clulas

enterocromafins do trato gastrointestinal, entretanto outras reservas de
serotonina so descritas em clulas nervosas e inflamatrias (mastcitos de
ratos) (DEY; HOFFPAUIR, 1984; NAGATA et al., 2001). A serotonina liberada
pelas clulas inflamatrias medeia os eventos vasculares do proceso
inflamatrio agudo, bem como outros estgios da resposta imune (MOSSNER;
LESCH, 1998). Os receptores serotoninrgicos 5-HT1 e 5-HT3 tm sido
relacionados modulao da degranulao mastocitria (CASTEX et al., 1994;
COELHO et al., 1998). A serotonina, portanto, um mediador de fase inicial
que atua como um vasodilatador de forma autcrina. No presente estudo, o
anetol inibiu o edema de pata induzido por esse mediador. Esses dados,
somados aqueles obtidos no edema induzido pelo composto 48/80, sugerem
que o efeito antiedematognico do anetol ocorra por inibio direta da ao da
serotonina. Por outro lado, o OECz no reduziu o edema de pata induzido pela
serotonina e no inibiu o efeito degranulador de mastcitos produzido pelo
61
composto 48/80, sugerindo que o leo no inibe este mediador de maneira

indireta, sem interferir na sua liberao.
A bradicinina e a substncia P so peptdeos que estimulam tanto a

fosfolipase A2, enzima que inicializa a cascata de ativao do cido
araquidnico e liberao de prostaglandinas, quanto a via de liberao de xido
ntrico (PAYAN, 1989). Em nosso estudo, o OECz e o anetol apresentaram um
importante efeito antiedematognico sobre o edema induzido pela bradicinina e
pela substncia P, mas o OECz foi ineficaz em inibir diretamente o edema de
pata induzido pelo cido araquidnico e pelo mediador de fase tardia
prostaglandina E2. Considerando que o OECz e o anetol apresentaram efeito
antiedematognico na fase tardia do edema induzido por carragenina, acreditase que um dos fatores de inibio desta fase seja conseqncia da ao
inibitria sobre a bradicinina e substancia P.
O edema tecidual um sinal importante do processo inflamatrio. Nesse

sentido, o papel de neurocininas na formao do edema pode ser um fator
essencial
na
compreenso
dos
mecanismos
envolvidos
na
ao
antiedematognica do OECz e do anetol. As neurocininas esto envolvidas em

vrios processos biolgicos diferentes, como extravasamento de protenas
plasmticas, vasodilatao, contrao e relaxamento de msculo liso, secreo
salivar, contrao das vias areas e como neurotransmissores de respostas
nociceptivas (DRAY; URBAN; DICKENSON, 1994; GERMOMPR; JOOS;
PAUWELS, 1995; HOLZER, 1998; HOLZER- PETSCHE, 1995; MAGGI, 1995;
REGOLI et al., 1994;; SANTOS; CALIXTO, 1997;). H muitas evidncias da
participao destas neurocininas na transmisso sensorial e no processo
imunolgico pela via de ativao de substncias trficas e mitognicas
(LEMBECK ; HOLZER, 1979; MAGGI, 1997).
Sabe-se que a substncia P age como agonista de receptores NK1 uma

vez ativado desencandeia a transduo de sinais de diversas cascatas que
geram respostas inflamatrias, aumentando a liberao de xido ntrico e com
ao sinrgica sobre cininas, em especial a bradicinina (BERTRAND;
GEPPETTI, 1996; HALL; MORTON, 1997; HOLZER, 1998; HUGHES;
62
WILLIAMS; BRAIN, 1990; KHAWAJA; ROGERS, 1996; REGOLI et al., 1994).

Em nosso experimentos, o
OECz e o anetol inibiram significativamente o
edema de pata induzido pela bradicinina, sugerindo um efeito inibitrio sobre o

sinergismo existente entre neurocininas e cininas.
Tem sido mostrado que a formao do edema em resposta substncia

P parcialmente inibida pelo pr-tratamento de ratos com mepiramina, um
antagonista de receptor H1 e metilsergida, antagonista serotoninrgico (BRAIN;
WILLIAMS, 1989). Pores aminoflicas catinicas N-terminais de muitos
peptdeos, inclusive da substncia P so capazes de induzir a liberao de
histamina e serotonina de mastcitos, por interao direta com a membrana
mastocitria (FOREMAN et al., 1983; HOLZER, 1998;). Baseado nas nossas
demonstraes do efeito inibitrio do OECz sobre o edema de pata induzido
por carragenina e substncia P e do anetol sobre edema promovido pela
histamina e serotonina, sugere-se que o mecanismo da ao anti-inflamatria
do OECz e do anetol ocorra via reduo da ao da substncia P.
O xido ntrico uma pequena molcula que pode ser citotxica,

vasodilatadora e moduladora de reaes inflamatrias ou antiinflamatrias,
dependendo do tipo celular e do estmulo (ADAMS, 1996; MONCADA;
PALMER; HIGGS, 1991;). Alm disso, esta molcula em baixas concentraes
pode interagir diretamente com a via enzimtica das ciclooxigenases, causando
aumento da sua atividade e produo de prostaglandinas (SALVEMINI et al,
1993). Neste estudo, o OECz inibiu de forma importante o edema induzido pelo
doador de NO nitroprussiato de sdio. Estes dados confirmam o trabalho de
SIQUEIRA e colaboradores (2006) in vitro, no qual o OECz reduz a freqncia
cardaca por inibio da formao de NO. Por outro lado, o anetol no
apresentou efeito inibitrio importante sobre o edema induzido pelo
nitroprussiato excluindo, portanto, o envolvimento do NO no mecanismo de sua
ao
antiinflamatria.
Nesta
linha,
SOARES
colaboradores
(2007)
demonstraram que o efeito relaxante in vitro do anetol em msculo liso vascular

no envolve a participao de NO. Pode-se sugerir que o OECz atua sobre
mediadores de fase tardia, diretamente via inibio do NO, e indiretamente via
inibio da produo de prostanides, prevenindo vasodilatao e edema.
63
Alm disso, considerando que a liberao de xido ntrico tambm leva a

formao de radicais livres e que OECz possui atividade antioxidante (MORAIS
et al., 2006), pode ser sugerido que alm de reduzir a formao do xido
ntrico, o OECz pode apresentar tambm efeito redutor de radicais livres.
Alm dos mediadores de fase tardia explorados no presente trabalho,

sabe-se que o edema de pata induzido por carragenina tambm mediado por
citocinas (ROCHA et al., 2006). Alm disso, Chainy e colaboradores (2000)
mostraram in vitro que o anetol reduz a ao do TNFum mediador
inflamatrio envolvido com apoptose e a patogenia do cncer (AGGARWAL;
NATARAJAN, 1996; BAEUERLE; BAICHWAL, 1997). Seria interessante no
futuro investigar in vivo o papel desta citocina no efeito antiinflamatrio do
anetol, mas tambm do OECz.
Confirmando o efeito antiinflamatrio do OECz em modelo de inflamao

aguda, demonstramos que o leo inibe tambm o edema de pata induzido por
ovalbumina em animais sensibilizados. Pesquisas mostram que antagonistas
de receptores NK1 inibem a formao de edema imune induzido por
ovalbumina (HENRY et al., 1999; REGOLI et al., 1994; WILSONCROFT;
EUZGER; BRAIN, 1994). Baseado no efeito do OECz sobre o edema de pata
induzido pela substncia P possvel que este seja o mecanismo utilizado para
inibir o edema imune.
J havia sido demonstrado que o OECz apresenta baixa toxicidade

aguda (DL50 = 3,5 g/kg) (OLIVEIRA, 2001). Avaliado dentro dos padres da
aromaterapia, o OECz pode ser enquadrado na categoria C, que enquadra
leos considerados seguros em termo de toxidade aguda. Nesta categoria
esto os leos essenciais de Cinnamomum cassia e do gnero Eucalyptus,
plantas muito utilizadas terapeuticamente (TISSERAND; BALACS, 1995). Vale
ressaltar que a ao antiinflamatria do OECz sobre o edema induzido pela
carragenina ocorre numa faixa de dose muito abaixo (3 mg/kg a 100 mg/kg) da
DL50 mostrando elevada margem de segurana.
64
Neste trabalho, verificou-se que o tratamento sub-crnico dos animais

com o OECz e anetol na dose avaliada no provocou alteraes nos pesos
corporais dos animais bem como na morfologia e nos pesos midos dos rgo
avaliados (bao, corao, rim e fgado). Os parmetros bioqumicos utilizados
como marcadores de funo renal (uria e creatinina), heptica (AST e ALT) e
cardaca (CK) tambm no foram alterados, demonstrando elevada tolerncia
pelos animais.
O efeito antiinflamatrio demonstrado no presente trabalho para o OECz
e o anetol, associado a baixa toxicidade constitui caracterstica importante que
torna estas substncias promissoras como fitoterpicos.
65
7 CONCLUSES
OECz
e,
em
menor
eficcia,
anetol
apresentam
atividade
antiedematognica em modelo de inflamao aguda de origem no imune em

camundongos, cujo mecanismo envolve principalmente a inibio de cininas,
bem como do mediador de fase tardia , o xido ntrico.
- O OECz apresenta ao antiedematognica em modelo de inflamao imune.
- O tratamento subcrnico dos animais com o OECz e o anetol no produz

toxicidade sistmica.
66
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEAR

EDSON LOPES DA PONTE

EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE

EDSON LOPES DA PONTE

EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE Croton

Dissertao apresentada ao Curso de

Fisiolgicas do Centro de Cincias da

Orientadora: Dra. Ana Maria Sampaio Assereuy

EDSON LOPES DA PONTE

EFEITO ANTI - INFLAMATRIO DO LEO ESSENCIAL DE Croton

Dissertao apresentada ao Curso de

Fisiolgicas do Centro de Cincias da

Deus, por sempre realizar a vontade

Dedico este Trabalho

Deus por permitir que eu viva a servir;

Aos animais que doaram sua vida para o progresso da cincia;

Ao Colgio e Faculdade Christus por todo apoio concedido, em especial ao Dr.

Dr. Claudia Ferreira Santos, Ariclcio, Kildere, Adriano, rika, Natlia,

Hermgenes e todos que contriburam para a minha iniciao cincia;

Paloma Leo Sousa que em todos os momentos me ajudou sem vacilar;

Gabriela que chegou ao LAFFIN e j deixa a sua marca de alegria, bondade

Albertina, Lvia, Rmmulo, Natlia, Carol, Pmela, Felipe, Pedro e todos

A todos os meus colegas de mestrado: Fleury, Kerly, Camille, Paulo, Marco

A todos os professores que me ensinaram at agora;

A todos que fazem parte do Instituto Superior em Cincias Biomdicas como: a

Aos meus alunos e ex-alunos

FUNCAP pelo apoio financeiro

(Euphorbiaceae) possuem aroma agradvel e so fontes de molculas

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

Croton zehntneri Canela - de cunh

Estrutura molecular do anetol.

Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata

induzido por carragenina.

Efeito antiedematognico do anetol sobre o edema de pata

induzido por carragenina.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido por histamina.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido pelo composto 48/80.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido por bradicinina.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido pela substncia P.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido por serotonina.

Efeito antiedematognico do OECz e anetol sobre o edema de

pata induzido pelo nitroprussiato de sdio.

Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata

induzido por cido araquidnico e prostaglandina E2.

Efeito antiedematognico do OECz sobre o edema de pata

induzido por ovalbumina em animais sensibilizados.

Constituintes qumicos do leo essencial de C. zehntneri

Efeito inibitrio do OECz e do anetol sobre o curso temporal do

edema de pata induzido por carragenina.

Resumo dos efeitos inibitrios do OECz e do anetol sobre o

curso temporal do edema de pata induzido por estmulos

Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera o peso

corporal dos animais nem o peso mido de seus rgos.

Tratamento sub-crnico com OECz e anetol no altera os

ALT - alanina aminotransferase

5-HT1- receptor serotoninrgico

1.1 ASPECTOS BOTNICOS DAS PLANTAS AROMTICAS DA