Medicina II Seminrio de Endocrinologia

28 de Janeiro de 2008

Diabetes Mellitus
DOCENTE que leccionou: Prof. Mrio Rui Mascarenhas DISCENTE que realizou: Joo Carlos Torrinha Vicente Jorge FISCALIZADOR: Rita Miguel BIBLIOGRAFIA: Aulas de anos anteriores, revista Tpicos sobre diabetes, Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition Nota1: A aula baseou-se em dois casos clnicos e a abordagem dos vrios contedos de uma forma superficial. Uma vez que os slides no foram fornecidos e tendo em conta a extenso da matria, decidi seguir outro esquema, com base na revista tpicos sobre diabetes, que foi fornecida na optativa de diabetologia. Esta da autoria de vrios professores do servio de endcrino, pelo que aconselho a sua consulta no caso de dvidas. Nota2: O professor referiu que no exame seriam perguntadas sobre as coisas essenciais deste tema (sic), sem explicar o que entende por mais essencial.

INTRODUO
A diabetes um sndrome caracterizado por uma hiperglicmia crnica, associada a alteraes do metabolismo dos lpidos e das protenas, devido a uma deficiente produo de insulina (relativa ou absoluta) e/ou a insulinoresistncia. Pode ser classificada em quatro tipos: DM tipo I -Etiologia auto-imune, que deriva da interao entre factores de susceptibilidade gentica (HLA-DR3, DR4 e DQ) com factores ambientais (vrus, txicos); -Na fase inicial h produo de anticorpos contra os ilhus de langerhans, com destruio das clulas , que leva a um dfice de produo de insulina; -Anticorpos Anti-GAD (descarboxilase do cido glutmico) mantm-se ao longo da vida; -Associada a outras doenas autoimunes; -Corresponde a 10% dos casos de DM, e o seu diagnstico ocorre geralmente antes dos 30 anos, classicamente aps um quadro agudo (emagrecimento, cansao e tendncia para a cetoacidose); DM tipo I DM tipo II Outros tipos de especficos DM DM gestacional

-LADA (latent autoimune diabetes in adult): forma de apresentao lenta de DM tipo I, em indivduos com mais de 35 anos, no obesos, e que respondem mal a ADO. Correspondem a 50% dos diagnsticos de DM tipo II no obesos. DM tipo II -Transmisso hereditria (50% de risco com 2 pais diabticos, 30% se 1 pai diabtico); -Associada a uma heterogeneidade de defeitos genticos e metablicos, que podem conduzir a vrias alteraes como resistncia insulina, dfice de secreo de insulina, e aumento da produo de glicose. -Corresponde a 90% dos casos de DM, sendo o seu aparecimento e progresso lentos (diagnstico normalmente aps os 40 anos); -70% a 80% so obesos -Existe uma associao entre a DM tipo II e o sndrome metablico. Outros tipos especficos de DM podem resultar de: -Defeitos genticos na funo das clulas , ou na aco da insulina; -Patologias do pncreas (pancreatite, neoplasia, hemocromatose); -Endocrinopatias (acromeglia, Cushing, glicaginoma, feocromocitoma, hipertiroidismo); -Frmacos ou qumicos; -Infeces (CMV); -Sndromes genticos (Down, Klinfelter, Turner, Prader-Willi); -Formas raras mediadas imunologicamente;

Diabetes gestacional -Surge devido a alteraes metablicas no final da gravidez, que levam a uma resistncia insulina e intolerncia glicose; -Maioria dos casos reversvel; -O risco de posteriormente desenvolver diabetes de 30-60%.

DIAGNSTICO1
A pesquisa de diabetes deve ser efectuada se houver suspeitas, como no caso de histria familiar, obesidade, ganho ou perda rpida de peso, hiperlipidmia, hiperuricmia ou presena de sintomas (polifagia, poliria, polidpsia, etc). Critrios2:
1

O professor referiu que este seria um aspecto que provavelmente sairia em exame. Valores normais: glicmia em jejum <110 mg/Dl; 2h aps sobrecarga <140.

 Ou Ou

Sintomas + glicmia a qualquer hora >200 mg/Dl

Glicmia em jejum (7h) >126 mg/Dl

Glicmia 2h aps sobrecarga > 200mg/Dl

Se a glicmia em jejum 100 e <126 mg/Dl define-se como Glicmia em jejum Alterada (GJA)3. Se aps 2h de sobrecarga glicmia 140 e <200 mg/Dl temos uma Tolerncia Diminuda Glicose (TDG)4, com ou sem GJA. Nestes casos, se houver suspeita de diabetes, deve-se realizar a prova de tolerncia glicose oral (PTGO).

COMPLICAES CRNICAS DA DM
As complicaes crnicas da DM surgem geralmente na 2 dcada de evoluo da doena e dividem-se em vasculares (micro e macrovasculares) e no vasculares. As complicaes microvasculares so explicadas por 3 mecanismos

provocados pelo aumento dos nveis de glicose intracelulares, nos tecidos independentes da insulina para a captao da mesma: -Glicosilao no enzimtica (induz a formao de produtos finais de glicosilao avanada); -Estimulao da via do sorbitol (leva ao aumento da frutose intracelular, que provoca leses celulares osmticas e diminuio dos nveis de mioinositol, que estimula a cascata dos fosfatidinositis, e a produo de espcies reactivas de oxignio); -Estimulao da sntese do diacilglicerol (activa isoformas da protena cinase C, que leva a transcrio de genes de fibronectina, colagnio IV, proteinas contrcteis e proteinas da matriz extracelular)

Alguns factores de crescimento tambm esto envolvidos, como o VEGF (retinopatia diabtica proliferativa) e o TGF- (nefropatia diabtica).

Complicaes microvasculares
3

Estadio de transio para a diabetes. Estadio de transio para a diabetes.

Oftalmopatia (juntamente com a nefropatia so as complicaes mais frequentes) Retinopatia diabtica Cataratas Glaucoma

Nefropatia Principal causa de morbilidade e mortalidade na DM Principal causa de insuficincia renal crnica importante o diagnstico precoce da microalbuminria (30-300 mg/dia), que indica uma nefropatia incipiente e que regride com tratamento, impedindo a progresso para uma nefropatia franca (j com proteinria >300 mg/dia) DM tipo I: o aparecimento da microalbuminria (5/10 anos) relaciona-se com a elevao da hipertenso arterial e 80 a 90% evoluem para proteinria e posteriormente insuficincia renal crnica DM tipo II: na altura do aparecimento de microalbuminria normalmente j existe hipertenso arterial, e menos predictiva da progresso para nefropatia franca

Neuropatia Sensorial e motora Autonmica

Complicaes macrovasculares A DM um dos principais factores de risco para a doena cerebro-cardiovascular, pelo que h um aumento da incidncia de: o o o o o Doena vascular perifrica AVC Cardiopatia isqumica ICC Morte sbita

Na DM tipo II h um aumento do inibidor do activador do plasminognio (PAI) e de fibrinognio que promove a ocorrncia de eventos trombticos; Sabe-se que para cada 2% de aumento na HbA1c, o risco de lcera no membro inferior aumenta em 1,6 vezes, e o risco de amputao em 1,5 vezes. A gangrena dos membros inferiores deve-se a: o Neuropatia: a alterao da sensibilidade proprioceptiva leva a uma biomecnica anormal dos ps, que induz leses que passam despercebidas devido hipo/anestesia; 4

o o

Doena vascular perifrica M cicatrizao

Complicaes no vasculares Disfuno gastrointestinal o o Gastroparsia (anorexia, nuseas, vmitos, saciedade precoce e distenso abdominal) Alterao da motilidade intestinal (diarreia nocturna alternada com obstipao) Disfuno genito-urinria o o o o o o Doena vesical Disfuno erctil e ejaculao retrgrada Disfuno sexual feminina

Infeces mais graves e frequentes Anomalia da imunidade celular e da funo fagocitria Diminuio da vascularizao Favorecimento hiperglicmia Osteoporose do crescimento de microrganismos devido

Problemas associados A dislipidmia e a HTA surgem frequentemente associadas DM, agravando ainda mais as suas complicaes, pelo que os objectivos teraputicos so diferentes do que num indivduo normal. O padro mais frequente de dislipidmia a hipertrigliceridmia e a diminuio das HDL, e as LDL so mais aterognicas devido sua glicosilao e oxidao. O doseamento do perfil lipdico deve ser feito uma vez por ano e os objectivos teraputicos so; LDL<100mg/Dl; HDL>45mg/Dl nos homens e >55mg/Dl nas mulheres; triglicridos<200mg/Dl. Em relao hipertenso os objectivos teraputicos so TA<130/80mmHg.

MTODOS DE AVALIAO E DE CONTROLO DO GRAU DE EQUILBRIO DA DIABETES

Presena ou ausncia do Sndroma Hiperglicmico Peso 5

IMC = Peso / (altura)2

Registo sinptico das pesquisas de glicosria, cetonria e glicemia Glicmia de jj ou pp Glicosria de 24h HbA1c Frutosamina Outros: o o o o o o o o o o o Glicmias Todos os diabticos devem fazer a autovigilncia da glicemia Registadas com aproximao ao decimal mais prximo Efectuadas antes das refeies, permitem a administrao de doses extras de insulina Efectuadas 1,30 h aps as refeies, permitem avaliar a glicemia mxima psprandial Perfis glicmicos: em jejum e 1 a 1,5h ps-prandial mostram a oscilao da glicemia ao longo do dia facilitando assim o ajuste da insulina Em SOS na dvida de Hipoglicemia Imprescindvel na grvida e no insuficiente renal Medio da altura Medio da TA Permetro da cintura Observao dos ps5 Fundoscopia Funo Renal creatinina e clearance Microalbuminria Ficha lipdica Colesterol, HDL, Triglicridos Uricmia Funo heptica Urinocultura

Hemoglobina glicosilada (HbA1c) Avalia a percentagem da glicao da hemoglobina e assim reflecte o grau de compensao de 90 dias as hemoglobinopatias falseiam o resultado So propostos valores inferiores a 7 pelos consensos americanos e inferiores de 6.5 pelos consensos europeus como significativos de bom equilbrio metablico.

Segundo o professor deve ser feita em todas as consultas.

 No Programa Nacional de Controlo da Diabetes proposto que seja efectuada pelo menos 4 vezes por ano no tipo 1 e 2 vezes por ano no tipo 2.

TERAPUTICA
A teraputica da DM consiste em: o o o o Educao do doente Nutrio Exerccio fsico Frmacos

Educao do doente com DM O doente deve ser informado sobre o que a diabetes, como doena crnica mas tratvel, causas e complicaes, quais as alteraes necessrias na alimentao e estilo de vida, a sua teraputica, e importncia da autovigilncia. O doente responsvel pelo cumprimento das recomendaes e controlo dirio da glicmia. Nutrio Regras bsicas: o o o o o Monitorizao do peso Fracionamento das refeies Absteno de aucares Moderao no consumo de lcool (altera a gliconeognese e pode provocar hipoglicmias) A ingesto calrica total e o horrio das refeies deve variar de acordo com a actividade fsica e intelectual de cada doente Exerccio Fsico Efeitos: 1. Aumenta a sensibilidade insulina: Aumenta o transporte de glucose para o msculo. Diminui o hiperinsulinismo Reduz a insulina basal e p.p. preveno da D2. 2. Aumenta a massa muscular Aumenta a % de fibras musculares do tipo 1. 3. Diminui a glicemia durante e aps o exerccio.

4. Diminui a massa gorda Adjuvante da dieta na manuteno do peso e, no emagrecimento tem efeito mais marcado na reduo da gordura abdominal. 5. Melhora o perfil lipdico Diminui o Colesterol Total LDL e Triglicridos Aumenta o Colesterol HDL 6. Diminui Tenso Arterial 7. Corrige as alteraes da fibrinlise 8. Diminui a hipercoagulabilidade em vrios parmetros hemorreolgicos 9. Melhora a resposta anmala s catecolaminas 10. Aumenta o nmero de vasos colaterais e a rede capilar, particularmente no msculo cardaco. Segundo o professor bastava o doente fazer uma caminhada de 30m, em dias alternados, sendo que a longo prazo o EF pode reduzir a dose de insulina (DM tipo I) em cerca de 20 a 30%. No entanto deve-se ter em conta os riscos que derivam das complicaes crnicas da DM e de hipo ou hiperglicmia. Como tal em indivduos com mais de 40 anos deve-se realizar uma prova de esforo e avaliao da neuropatia, e para prevenir a hipoglicmia o doente deve ingerir 15g de Hidratos de carbono antes ou depois do EF (30g se EF muito intenso). Teraputica farmacolgica DM tipo I Na DM tipo I deve-se ter em conta que a nica teraputica, alm da nutrio e EF, a insulinoterapia, que assume ainda mais importncia em jovens, uma vez que a insulina essencial para o crescimento6. O objectivo passa por implementar regimes de insulina que mimetizem a secreo fisiolgica de insulina, levando ao maior nmero de normoglicmias, mas prevenindo sempre o risco de hipoglicmia. Em termos prticos o professor definiu glicmias pr-prandiais de 120 a 140 mg/Dl e ao deitar de 140 a 160 mg/Dl como valores a atingir diariamente. A longo prazo, como j foi dito, a meta uma HgA1c <7.

Jovens com dfice de insulina ficam com baixa estatura e uma baixa densidade ssea.

INSULINOTERAPIA INDICAES: Diabetes tipo 1 Gravidez Cirurgia Intercorrncia mdica grave TP, etc Falncia aos AntiDiabticos Orais Leses isqumicas dos membros inferiores

Actualmente utilizam-se 3 tipos de insulina: ACO RPIDA7 o Incio de aco 15min mximo s 2h termo 4h o Utilizadas em casos de cetoacidose diabtica e quando as necessidades de insulina se alteram muito (cirurgia ou infeces agudas). ACO INTERMDIA o Incio de aco 1h30 mximo s 4-5h termo s 16h o Combinadas com protamina (NPH) o Lentas ACO LONGA o Levemir (detemir) efeito contnuo por cerca de 24h - Ainda no disponvel em Portugal o Lantus (glargina) efeito contnuo por cerca de 28h - Disponvel em Portugal, mas comparticipadas pouco tempo.

Misturas de insulina Existem preparaes que consistem numa associao de insulina de aco rpida e de aco intermdia, que se designam de acordo com a percentagem de insulina de aco rpida (de 30%, 25%, e 50%), e que podem ser utilizadas de acordo com o regime de insulinoterapia. Regimes de insulinoterapia Em todos os regimes, as formulaes de aco intermdia e de aco longa fornecem a insulina basal, enquanto a as de aco rpida devem ser administradas antes das refeies de forma a normalizar a glicmia ps-prandial, e a dose de insulina total de ser de 7,5 a 10 unidades/Kg/dia.

O professor no referiu na aula nem consta da revista tpicos sobre diabetes, mas podem-se dividir as insulinas de aco rpida em formulaes de muito curta aco (lispro- associada a episdios de hipoglicmia) e em curta aco (regular- usada na cetoacidose).

O regime mais simples consiste na administrao de 2 teros da dose diria antes do pequeno almoo (mistura a 30%), e 1 tero da dose diria antes do jantar (mistura a 50%). No entanto este regime obriga a um horrio rgido por parte do doente e apesar de evitar hiperglicmias rpidas no permite um bom controlo das glicmias. O regime mais fisiolgico aquele que assente em administraes de insulina mais frequentes, nomeadamente a administrao de uma formulao da aco longa ao deitar, e vrias de aco rpida ao longo do dia (de acordo com as refeies), mas esta aumenta o risco de hipoglicmias. De realar que existem bombas de insulina que permitem uma infuso contnua de insulina,

permitindo um bom controlo glicmico, mas so pouco utilizadas devido ao seu elevado preo. Segundo o professor o esquema teraputico a utilizar fica ao critrio do doente, mas alimentao e o exerccio fsico tm de ser cumpridos de acordo com as indicaes. Esquemas possveis: DM tipo II

Na DM tipo II os objectivos passam, no s por normalizar as glicmias e a HgA1c, mas tambm pela reduo dos factores de risco cardiovascular. Como tal, num indivduo obeso, a teraputica passa por uma dieta hipocalrica associada ao EF de forma a perder algum peso excessivo, e a utilizao de anti-diabticos orais. De realar que 50% dos doentes com DM tipo II normalizam as glicmias apenas com dieta e EF, cerca de 28% utilizam apenas ADO, e os restantes necessitam de teraputica conjunta com insulina. Os doentes que utilizam insulina so na sua maioria idosos e tm mais de 20 anos de evoluo da doena, ou seja, invariavelmente a progresso da doena e da idade dos doentes leva a uma falncia dos ADO, havendo necessidade de administrao de insulina.

ANTIDIABTICOS ORAIS:

1) Insulinosensibilizadores Biguanidas 10

Tiazolidinedionas ou glitazonas

2) Insulinosecretores Sulfonilureias Meglitinidas 3) Inibidores das alfa-glucosidases Acarbose I) INSULINOSENSIBILIZADORES

1) BIGUANIDAS Mecanismo de aco Melhoram a captao perifrica da glucose Potenciam a supresso da neoglicognese heptica mediada pela insulina reduzem a hiperglicmia sem aumentar a insulinmia e sem risco hipoglicmia Interferem no metabolismo lipdico: Reduzem os triglicridos Reduzem os nveis plasmticos dos ac Gordos livres

Reaces adversas Gastrointestinais: nuseas, vmitos, diarreia Acidose Lctica Contra indicaes Gravidez Complicaes agudas graves: cirurgia, infeco Insuficincia renal, cardaca, respiratria, heptica. Tendncia cetose Alcoolismo Desnutrio Indicaes 1 linha Diabetes do adulto obeso

Diminuio das complicaes cardiovasculares (pode levar a perda de peso)!

Frmacos 11

Fenformina Metformina

2) GLITAZONAS8 Nova classe teraputica Insulinosensibilizadores Melhora a aco da insulina no msculo, tecido adiposo e heptico Efeito benfico no perfil lipdico Actuam a nvel de um receptor nuclear PPAR Receptor do factor de Proliferao do Peroxisoma(regula a transcrio de vrios genes diferenciao de pr adipcitos captao perifrica da glicose)

Frmacos Rosiglitazona Pioglitazona Indicaes Diabetes tipo 2 Teraputica combinada: com metformina/ sulfas/insulina Possvel utilizao na Preveno da diabetes tipo 2 ?? Tratamento da insulinorresistncia mesmo sem diabetes??

Problemas Aumentam a reteno de gua Possveis queixas de edema e de aumento de peso Descida dos valores de Hb por hemodiluio Risco de desencadeamento de ICC ou seu agravamento II) INSULINOSECRETORES

O professor disse que normalmente no utiliza as glitazonas, uma vez que tm efeitos cardiovasculares, e so mais caras que os restantes ADO.

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1) SULFONILUREIAS9 Estimulam a libertao da insulina pela clula em resposta ao estmulo alimentar Diminuem a neoglicogenese Diminuem a resistncia perifrica insulina por normalizarem a resposta intracelular da ligao insulina/receptor. Frmacos Glibenclamida

Efeitos secundrios: RAROS Intolerncia digestiva Nusea Diarreia Fotosensibilidade Ictercia colesttica, Agranulocitose, Anemia aplstica RISCO GRAVE HIPOGLICEMIA Contraindicaes: Diabetes tipo 1 Cetose Gravidez Intercorrncia grave Na Insuficincia Renal Risco de acumulao 2) MEGLITIDINAS Nova classe de frmacos insulinosecretores Actuam na clula pancretica por encerramento dos canais K + ATP Aco rpida e curta Menor risco de hipoglicmia Toma antes das refeies come toma no come no toma Maior flexibilidade III) INIBIDORES DAS ALFA-GLICOSIDASES10 Inibem reversivelmente as dissacaridases retardando a digesto final dos dissacarideos, e assim em monossacarideos absorvveis. A absoro da glucose lentificada reduzindo assim a glicemia postprandial. Dispomos da Acarbose -GLUCOBAY- comp. de 50 e
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So mais eficazes em indivduos com mais de 40 anos, obesos, e nos primeiros 5 anos de evoluo da doena, uma vez que levam ao esgotamento das clulas .
10

No so muito utilizados.

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100 mg

Efeitos adversos: A maior chegada de acar ao clon provoca Flatulncia, Distenso abdominal, Diarreia.

A associao das glitazonas com a metformina, seja com a associao fixa seja com a associao dos medicamentos isolados, aumenta muito o seu efeito na reduo da resistncia insulina. A Metformina actua mais na resistncia insulina ao nvel do fgado e as glitazonas mais ao nvel do msculo e no tecido adiposo.

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ANEXO (Temas no abordados na aula):

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