1.

Depresso

A depresso o mais comum dos distrbios afetivos (definidos como distrbios do humor, e no desequilbrios do pensamento ou da cognio); pode variar de uma afeco muito leve, beirando a normalidade, depresso grave (psictica), acompanhada por alucinaes e delrios (Rang, 2008). Segundo Campigotto, 2008, cerca de 5% a 6% da populao mundial sofrem de depresso (prevalncia pontual) e estima-se que 10% das pessoas possam apresentar depresso durante a sua vida (prevalncia em toda a vida). Levantamento da OMS prev que a depresso ser, em 2020, a segunda doena mais prevalente do mundo, atrs somente do infarto agudo do miocrdio. Mas, em 2030, apenas uma dcada depois, o transtorno psiquitrico j ocupar a primeira colocao do ranking, frente de outros males como cncer e aids. (Campigotto, 2008) A vivncia de situaes desgastantes ou traumticas (como a perda de um familiar), abuso de drogas ou lcool e personalidade melanclica podem levar a um quadro depressivo, mas entre 30% e 40% das razes so genticas. Estudo realizado no centro mdico da Universidade Columbia, nos EUA, revelou que a depresso se intensifica de uma gerao para a outra. De acordo com a equipe, cerca de 60% das crianas cujos pais e avs sofreram de depresso tm transtorno psiquitrico antes da adolescncia. O nmero mais do que o dobro de casos (28%) observados em famlias sem histrico. (Moreno, 1999) Estima-se que em 2006, os custos em diretos e indiretos da depresso chegaram a 118 bilhes de euros na Europa, 83 bilhes de dlares para os Estados Unidos e 6 bilhes de dlares canadense no Canad. Essas despesas incluem os altos custos de internao, remdios, custos econmicos relacionados a perca de produtividade devido a faltas no trabalho e mortalidade prematuras relacionadas a suicdio. (Lam, 2010)

1.1.

Histrico

Apesar de ser conhecida como mal do sculo, a depresso no um problema novo, j faz parte da condio humana desde tempos imemoriais

recebendo diversos nomes: melancolia, hipocondria, languidez, recluso ou decadncia. (Ernst, 2002) Em 1600 a.C., os antigos egpcios usavam remdios feitos de plantas para combater a melancolia. Tambm receitavam a dana, ouvir msica e dormir nos templos. Tempos depois a medicina grega e romana empregava extratos medicinais de papoula e mandrgora, alimentos como mingau de cevada e leite de asno, assim como ginstica, massagem e banhos. (Ernst, 2002) Nos sculos 9 e 10, os mdicos rabes recorriam tanto ao entretenimento quanto ao lcool, cafena, pio e maconha. Na Europa medieval, o tratamento era menos humano e carregado de superstio, com segregao e confinamento comum. (Ernst, 2002) Nos sculo 50 desenvolveram novas drogas eficazes orais, sendo esse tratamento o mais utilizado. Ironicamente, talvez estejamos retornando aos mtodos dos gregos antigos. (Ernst, 2002)

1.2.

Sintomas

Os sintomas de depresso incluem componentes emocionais e biolgicos. Entre os sintomas emocionais destaca-se: infelicidade, apatia, pessimismo, autoestima baixo, sentimentos de culpa, inadequao, sentimento de feira, indeciso e perda de motivao. Como sintoma biolgico tem-se: retardo do pensamento e da ao, perda de libido, distrbio do sono e perda de apetite. (Rang, 2008) As principais diferenas entre tristeza normal e depresso so destacadas na tabela abaixo.

Tabela1. Diferenas entre tristeza normal e depresso.(Revista Cult, 2010)

Caractersticas Situao desencadeante Tristeza normal Sempre presente Depresso Ausente. Se eventualmente presente, o indivduo tende a exagerar seu

significado e importncia de forma catastrfica para sua vida e a de seus familiares Avaliao situao da Reconhecida uma reao como O indivduo (s vezes) e os familiares e normal amigos percebem que a reao

pelo indivduo e por desproporcional e exagerada familiares e amigos Reao a estmulos O indivduo tende a Reage pouco ou nada aos estmulos. positivos (mudana reagir ambiental, viagens) Sintomas fsicos festas, aos agradveis Discretos ou ausentes Insnia, perda do apetite e dores fsicas diversas (cefaleia, dores positivamente No se sente confortvel e no

estmulos consegue usufruir da situao

musculares, peso nas pernas) Retardo psquico e Ausente de movimentos Em geral presente, com lentificao motora e dificuldade para tomar

decises, mesmo as simples Sentimento de culpa Em geral ausente Em geral presente. Refere-se a coisas do passado como tendo falhado ou se culpa por ter feito mal vida de algum de modo imperdovel Desesperana Sentimento tristeza Em geral ausente de Presente Em geral presente Pode estar presente, mas mais

caracteristicamente a sensao de anestesia e perda de prazer em relao a tudo

Ideao suicida

Rara

Freqente

1.3.

Tipos de depresso

Existem dois tipos distintos de sndrome depressiva: a depresso unipolar, onde as oscilaes de humor so sempre na mesma direo, e o distrbio afetivo bipolar, onde a depresso se altera com a mania (o oposto), ou seja, h momentos de exuberncia, entusiasmo, autoconfiana excessiva combinando-se com

irritabilidade, impacincia e agressividade. (Rang, 2008) A depresso unipolar pode ter origem devido a eventos estressantes (75% dos casos), tambm denominada como depresso reativa e acompanhada por sintomas de ansiedade e agitao; como tambm mostrando um padro familiar (25% dos casos), depresso endgena. Esta distino feita clinicamente, porm

h poucas evidncias que os antidepressivos mostrem seletividade significativa para estas distines de depresso. (Rang, 2008)

1.4.

Taxa de depresso no mundo

Segundo artigo publicado na revista Depression and Anxienty, a Regio Metropolitana de So Paulo (RMSP) tem a maior taxa de depresso de 17 pases, de acordo pesquisa internacional realizada entre 2005 e 2007 e coordenada pela Universidade de Harvard (EUA) e pela Organizao Mundial da Sade (OMS). (Revista Science in Health, 2010) Foram entrevistadas 89 mil pessoas de cinco continentes. A seo brasileira da pesquisa, intitulada So Paulo Megacity, foi promovida pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) e entrevistou 5.037 pessoas maiores de 18 anos na RMSP, escolhida como representante do pas. (Revista Science in Health, 2010) O estudo indicou que, em 2004, ao menos 10,9% dos entrevistados de So Paulo teve um episdio depressivo. A depresso afeta 11,9% das pessoas entre 35 e 49 anos, faixa mais impactada. Entre os maiores de 65 anos, a taxa cai para 3,9% e, nos jovens entre 18 e 34 anos, de 10,4%. Os Estados Unidos so o pas com a segunda maior taxa de depresso, sendo que a faixa etria mais atingida a de 18 a 34 anos, com 10,4%. Nos idosos, o ndice cai para 2,6%. (Revista Science in Health, 2010) As mulheres so mais suscetveis depresso do que os homens, o que indica causas, possivelmente, genticas para esse transtorno, se considerarmos as diferenas sexuais e ignorarmos as culturais e educacionais. Essa explicao fica reforada quando se tem informao de que essa maior incidncia no sexo feminino , significativa, depois da puberdade. Nesse sentido, pode haver uma facilitao biolgica, ligada aos nveis de certos hormnios femininos associados com a depresso, bem como ao fato de que o crebro da mulher processa a informao emocional de modo, ligeiramente, diferente do crebro do homem, o que pode aumentar o risco de incidncia. (Vieira, 2008)

1.5.

Teoria bioqumica da depresso

A principal teoria bioqumica da depresso a hiptese das monoamidas, proposta por Schildkraut em 1965, que afirma que a depresso causada por dficit funcional de transmissores monoaminas em certos locais do crebro (Rang, 2008). Esta hiptese cresceu originalmente devido a introduo de reserpina (antihipertensivo) no inicio da dcada de 1950, devido este frmaco induzir a depresso (Katzung, 2007). Estudos revelaram que o principal mecanismo de ao da reserpina consistia em inibir o armazenamento neuronial de neurotransmissores amnicos como a serotonina e a norepinefrina. A reserpina induzia depresso e provocava depleo das reservas de neurotransmissores amnicos; em conseqncia, foi deduzido que a depresso devia estar associada a uma diminuio da transmisso sinptica funcional dependente de amina. Por extenso, os frmacos que aumentavam a funo amina em reas sinpticas apropriadas poderiam aliviar a depresso. Um grande enigma na aplicao dessa hiptese o fato de que embora as aes farmacolgicas de ambas as classes de antidepressivos, os agentes triclnicos e os inibidores da monoaminoxidase (MAO), sejam imediatas, os efeitos clnicos necessitam de varias semanas para se manifestar (Katzung, 2007).

Tabela 2. Evidncias farmacolgicas da hiptese aminrgica. (Rang, 2008) Frmaco Principal ao Efeito em pacientes com

depresso Tricclicos Bloqueio da recaptao de NE Melhora de humor e 5-HT MAOIs Bloqueio conseqente -metiltirosina da aumento MAO; Melhora de humor das

reservas de NA, DA e 5-HT Inibio da sntese de NE Piora do humor; efeito sobre mania Metildopa Inibio da sntese de NE Piora do humor; efeito sobre mania Reserpina Inibio do armazenamento de Piora do humor; efeito sobre NE e 5-HT mania

Eletroconvulso- Aumento das respostas a NE e Melhora de humor

terapia

5-HT?

Tabela 3. Evidncias farmacolgicas contra a hiptese aminrgica (Rang, 2008) Frmaco Principal ao Efeito em pacientes com

depresso Anfetamina Liberao de NE e bloqueio da Nenhum; euforia em indivduos recaptao Cocana Inibio da recaptao de NE normais Nenhum; euforia em indivduos normais Triptofano Antagonistas adrenrgicos Precursor de 5-HT Antagonismo NE ? Pequena piora do humor com -bloqueadores Nenhum efeito sobre mania Metisergida L-dopa Iprindol Antagonista 5-HT Aumento na sntese NE Nenhum monoaminas efeito Nenhum Nenhum sobre Melhora do humor

Os estudos atuais de imagem do crebro e estudos bioqumicos realizados em pacientes no sustentam uma anormalidade biolgica peculiar compartilhada pela maioria das formas de depresso. Entretanto, a hiptese amina forneceu os principais modelos experimentais para a antidepressivos. (Katzung, 2007) descoberta de novos frmacos

2. Antidepressivos

A descoberta de drogas antidepressivas, final da dcada de 50, e sua utilizao na prtica clnica trouxe um avano importante no tratamento e no entendimento de possveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos. A depresso tornou-se um problema mdico passvel de tratamento, semelhante a outras doenas como o diabetes e a hipertenso arterial. At os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricclicos (ADTs) e os inibidores de

monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidade de sua ao farmacolgica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem. Nas ltimas duas dcadas surgiram novas classes de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovidas dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos clssicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade farmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais. (Moreno, 1999) Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condies anmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente 70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo eletroconvulsoterapia. (Moreno, 1999) Antidepressivos com estruturas qumicas diferentes possuem em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sinptica de um ou mais neurotransmissores, atravs da ao em diversos receptores e enzimas especficas. (Moreno, 1999) Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura qumica ou as propriedades farmacolgicas. Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, so classificados em funo da ao farmacolgica, mais til na prtica clnica porque os antidepressivos de nova gerao no compartilham estruturas comuns. (Moreno, 1999)

2.1.

Distino entre antidepressivos e psicoestimulantes

Psicoestumulante como as anfetaminas so capazes de provocar apenas euforia superficial e temporria, agindo mais sobre a vigilncia que sobre o humor. Porem, apesar dos psicoestimulantes poderem aliviar os sintomas da depresso de leve ou moderada intensidade, no existe evidncias de que possam melhorar de forma duradoura a depresso maior.(Silva, 2006)

2.2.

Antidepressivos tricclicos (ADTs)

O iminidibenzil, composto que deu origem aos ADTs, foi sintetizado por Thiele e Holzinge em 1891. Os vrios derivados desse composto s foram testados na dcada de 1940, como possveis anti-histamnicos. A imipramina, um desses derivados, foi utilizada por Kuhn no tratamento de pacientes esquizofrnicos em razo de sua semelhana estrutural com as fenotiazinas (neurolpticos). A amipramina demonstrou no ter uso na esquizofrenia, mas ser eficaz na depresso. (Silva, 2006; Rang, 2008)

Figura 1. Estrutura da imipramina

O principal efeito imediato dos ADTs bloquear a recaptao das aminas pelas terminaes nervosas por competio pelo stio de ligao do transportador de aminas. A atividade ps-sinptica varia de acordo com o sistema

neurotransmissor envolvido e geralmente responsvel pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarnicos (colinrgicos), histaminrgicos de tipo 1, a2 e b-adrenrgicos, serotonrgicos diversos e mais raramente dopaminrgicos (Moreno, 1999). Os ADTs so absorvidos completamente pelo trato gastrintestinal,

metabolizados em grande parte (55% a 80%) pelo efeito de primeira passagem, o pico plasmtico atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas tercirias (como a amitriptilina) do que com aminas secundrias (desipramina e nortriptilina) que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. So altamente lipoflicos, concentrando-se principalmente no miocrdio e em tecidos cerebrais, se ligam a protenas plasmticas e sofrem metabolismo primariamente heptico. A vida mdia de eliminao varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilbrio atingido em cerca de 5 dias. (Moreno, 1999)

Tabela 4. Parmetros farmacocinticos dos ADTs. (Katzung, 2007)

Frmaco Biodisponibilidade (%) Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina 31 a 61 nd 60 a 70 13 a 45 29 a 77 32 a 79 77 a 93 Ligao s Metablitos ativos Nortriptilina Desmetil Hidroxi Desmetil Desipramina 10-hidroxi nd Dose diria protenas (%) 82 a 96 nd 73 a 90 Nd 76 a 95 93 a 95 90 a 95 habitual (mg) 75 a 200 75 a 300 75 a 200 75 a 200 75 a 200 75 a 150 20 a 40

Durante a gestao possvel utilizar ADTs, porm deve-se evitar no primeiro trimestre e duas semanas antes do parto. Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina so antidepressivos que em estudos de reproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto e com os quais no h estudos adequados e bem controlados em humanos. Os ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos, irritabilidade, desconforto respiratrio, espasmos musculares, convulses ou reteno urinria (Moreno, 1999).

2.2.1. Usos clnicos Os ADTs so utilizados em casos como: - depresso endgena moderada a grave, especialmente com caractersticas psicomotoras como insnia ou pouco apetite; - sndrome do pnico (deficincia na neurotransmisso serotoninrgica (Salum, 2009)) e transtornos relacionados; - dores neuropticas (a serotonina e a norepinefrina esto intimamente ligadas ao mecanismo endgeno de modulao da dor via descendente inibitria, no crebro e na medula espinhal (Oliveira)), - tratamento por curto prazo de enurese noturna em crianas com mais idade. (Rang, 2008)

2.2.2. Efeitos colaterais

Os efeitos indesejveis dos ADTs esto relacionados na tabela 5.

Tabela 5. Efeitos colaterais dos ADTs. (Rang, 2008) Sistema nervoso autnomo Secura da boca Dilatao pupilar, viso turva Agravao de glaucoma de Aparelho cardiovascular Taquicardia Hipotenso ortosttica Distrbio da conduo Aumento do intervalo QT Diminuio do segmento ST Achatamento da onda T Taquiarritmias ventriculares Morte sbita

ngulo fechado Reteno urinria Constipao Impotncia leo paraltico

Sistema nervoso central Hipomania ou mania Psicose txica Sonolncia e sedao excessiva Insnia, agitao Tremores finos Crises compulsivas Coma

Outros Ictercia colesttica Reaes alrgicas da pele Sudorose excessiva Agranulocitose (rara)

2.2.3. Interaes com outros frmacos

Os ADTs potencializam os efeitos do lcool e de outros anestsicos por razes que no so bem conhecidas. H muitos relatos de depresso respiratria grave aps consumo muito intenso de bebidas alcolicas, levando a morte. Os ADTs tambm interferem na ao de vrios anti-hipertensivos, com conseqncias potencialmente perigosas. (Rang, 2008)

2.2.4. Toxicidade aguda

Os ADTs so perigosos em superdosagens e eram comumente usados em tentativas de suicdios, fator importante que levou a introduo de antidepressivos mais seguros. Os principais efeitos so sobre o sistema nervoso central e o corao. O efeito inicial da superdosagem causar excitao e delrios, que devem ser acompanhados por convulses, seguido por como e depresso respiratria. (Rang, 2008)

2.3.

Inibidores da monoaminooxidase (IMAOs)

A monoaminooxidase (MAO) encontrada em quase todos os tecidos e existe em duas formas moleculares semelhantes codificadas por genes separados. A MAO-A tem preferncia de substrato pela 5-HT e o principal alvo para os IMAOs antidepressivos. A MAO-B tem preferncia de substrato pela feniletilamina (Rang, 2008). Ambos subtipos da MAO esto envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina so IMAOs no seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs. (Moreno, 1999) A reduo na atividade da MAO resulta em aumento na concentrao desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simptico. O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado ao antidepressiva dos IMAOs. A inibio no seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em subsensibilizao de receptores a2- ou b-adrenrgicos e de serotonina. (Moreno, 1999) Recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B, alm de compostos reversveis, que contornam o problema das crises hipertensivas. A moclobemida um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A e reversvel, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina, no possuem ao antidepressiva significativa. (Moreno, 1999) Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem

biotransformao heptica rpida por oxidao e possivelmente tm metablitos ativos. O incio de ao se d entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico pleno. Em mdia, so necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, j que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A e B de forma

permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnervel ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentrao de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminrgicos. A eliminao renal, inclusive dos metablitos. (Moreno, 1999) A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente 24 horas apenas) e de forma reversvel. Conseqentemente, no necessrio aguardar duas semanas at que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos. (Moreno, 1999)

2.3.1. Usos clnicos

Os IMAOs so muito menos utilizados que outros antidepressivos em razo de seus efeitos adversos e graves interaes (relacionados a seguir). So indicados para depresso mais grave em pacientes que no tenham respondido a outros frmacos. (Rang, 2008)

2.3.2. Efeitos colaterais e toxicidade

Muitos dos efeitos adversos dos IMAOs resultam diretamente da inibio da MAO, mas alguns so produzidos por outros mecanismos. (Rang, 2008) A hipotenso um efeito colateral comum. Uma possvel explicao para o fato que as aminas, como a dopamina ou a octopamina, se acumulam dentro das terminaes nervosas simpticas perifricas e deslocam a noradrenalina das vesculas de armazenamento, reduzindo assim a liberao de noradrenalina associada atividade simptica. (Rang, 2008) Estimulao central excessiva pode causar tremores, excitao, insnia e, em superdosagens, convulses. (Rang, 2008) Tambm observado aumento de apetite, levando a ganho de peso, que pode ser to extremo a ponto de exigir que o frmaco seja interrompido. (Rang, 2008) Os efeitos atropnicos (boca seca, viso embaada, reteno urinria etc.) so comuns com os IMAOs. (Rang, 2008)

2.3.3. Interaes com outros frmacos e alimentos

As interaes com outros frmacos e alimentos o problema mais grave com os IMAOs e o principal fator que causou declnio do seu uso clnico. A vantagem alegada para os novos IMAOs reversveis que estas interaes se reduzem. (Rang, 2008) A reao ao queijo conseqncia direta da inibio da MAO e ocorre quando so ingeridas aminas normalmente incuas (tiramina) produzidas durante a fermentao. A tiramina normalmente metabolizada pela MAO na parede do intestino e fgado, e uma quantidade pequena de tiramina da dieta chega circulao sistmica. A inibio da MAO permite que a tiramina seja absorvida e tambm aumenta seu efeito sinptico resultando em hipertenso aguda, dando origem a cefalia latejante intensa e, ocasionalmente, at a hemorragia intracraniana. (Rang, 2008)

2.4.

Inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs)

Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina so o resultado de pesquisa racional para encontrar medicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas com poucos problemas de tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptao de serotonina, resultando em potencializao da neurotransmisso serotonrgica. Embora compartilhem o principal mecanismo de ao, os ISRS so estruturalmente distintos e possuem diferenas no perfil farmacodinmico e farmacocintico. (Moreno, 1999) Os frmacos ISRSs apresentam vantagens em relao aos antidepressivos convencionais: suas meias-vidas prolongadas permitem administrao em dose nica diria, contribuindo assim para maior adeso ao tratamento; possuem baixo risco de toxicidade se ingeridos em doses altas, e tm menos efeitos anticolinrgicos que os ADTs. (Silva, 2006) Os ISRSs so absorvidos de forma lenta e completa pelo gastrointestinal. Suas concentraes mximas so atingidas entre 3 e 8 horas aps administrao oral. (Silva, 2006) Todos os ISRS sofrem metabolizao heptica pelas enzimas do citocromo P450. So eliminados atravs da urina e das fezes. (Silva, 2006)

Tabela 6. Parmetros farmacocinticos dos ISRS. (Katzung, 2007)

Frmaco Biodisponibilidade (%) Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina 51 a 93 80 70 >90 50 Nd Ligao s Metablitos ativos Desmetil Desmetil Norfluoxetina Nenhum Nenhum Desmetil Dose diria protenas (%) 70 a 80 56 94 77 95 98 habitual (mg) 20 a 60 nd 10 a 60 100 a 300 20 a 50 50 a 200

2.4.1. Efeitos colaterais e toxicidade

Os efeitos adversos mais freqentes observados com os ISRS so os distrbios gastrointestinais: diarria, vmito, dispepsia e nuseas, sendo essa a mais freqente (20 a 30%). A cefalia tambm um efeito bastante freqente. Agitao, pnico, insnia, disfunes sexuais, distonia, acatisia e tremores tambm so observados. (Silva, 2006) Caso sejam ingeridos em doses altas, os ISRS apresentam, ao contrrio dos ADTs, baixo risco de toxicidade, sendo relativamente seguros em pacientes com forte potencial para uso excessivo da substncia (ideao suicida). (Silva, 2006)

2.4.2. Usos clnicos

Podem ser tambm usados no tratamento do transtorno obsessivocompulsivo (TOC) (deficincia na neurotransmisso serotoninrgica (Marques, 2001)), transtorno do pnico, transtorno de ansiedade generalizada (alguns antidepressivos possuem ao ansioltica decorrente de uma subsensibilizao dos receptores 5-HT2 no crtex frontal aps a administrao repetida (Andreatini, 2001)), transtorno de ansiedade social (fobia social) e bulimia (tem auxiliado no tratamento da bulimia nervosa com a reduo da freqncia de episdios bulmicos e vmitos, alm de atuar em sintomas ansiosos e depressivos (Salzano, 2004)). (Silva, 2006)

2.4.3. Interaes com outros frmacos e alimentos

O uso concomitante de ISRS e IMAO pode desencadear a sndrome serotonrgica, que uma hiperestimulao do sistema serotonrgico caracterizada por: confuso mental, excitao, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenao motora e hipertermia. Essa sndrome pode ser grave e levar o paciente a bito se no reconhecida logo. (Silva, 2006)

2.5.

Antidepressivos naturais e tratamentos auxiliares

2.5.1. Alimentos

A alimentao pode afetar o humor das pessoas porque muitos de seus componentes atuam como precursores de neurotransmissores, como, por exemplo, a serotonina, o neurotransmissor capaz de reduzir a sensao de dor, diminuir o apetite, relaxar e at induzir e melhorar o sono. A serotonina produzida a partir do triptofano. O triptofano um aminocido essencial e por este motivo precisa ser fornecido ao organismo atravs da dieta, j que o corpo no o produz. Muitos alimentos induzem uma maior produo de serotonina. Por exemplo: banana, carne de peru, alface, nozes, entre outros. O magnsio tambm est envolvido na regulao dos nveis de serotonina. (UP, 2005) Outro nutriente importante para o controle do humor o cido graxo mega3, encontrado principalmente em peixes (salmo, arenque, cavalinha e atum). A linhaa outra fonte importante de mega-3. (UP, 2005) A vitamina B6 participa da produo dos neurotransmissores norepinefrina e serotonina e conseqentemente melhora o humor. So fontes de B6: frango, atum, banana, cereais integrais, levedo de cerveja, arroz integral, car, alho e sementes de gergelim. (UP, 2005) So muitos os nutrientes que desempenham papis importantes na neurotransmisso, por este motivo, uma dieta equilibrada e variada indispensvel para auxiliar na manuteno da sade global do indivduo. (UP, 2005)

2.5.2. Exerccio fsico

Tem-se evidenciado que pessoas fisicamente ativas apresentam menor incidncia de muitos estados patolgicos, entre eles os sintomas depressivos. A

atividade fsica contribui para a estimulao que o sistema nervoso central recebe para a produo de serotonina e endorfina, substncias que inibem e melhoram os processos depressivos, por isso tem merecido ateno de estudiosos e pesquisadores. (UP, 2005)

2.5.3. Meditao

Estudos mostram que a meditao produz mudanas no crebro, como a reduo ou o aumento da atividade de certas regies. "A hiptese que reduza hormnios como o cortisol, diminuindo a ansiedade, e promova liberao de endorfinas, ligadas sensao de prazer", diz Jos Roberto Leite, coordenador da unidade de medicina comportamental da Unifesp. (Folha Online) Em 15 pesquisas analisadas pela organizao Cochrane, pessoas que meditaram apresentaram melhora da depresso em comparao com as que no fizeram nenhum tratamento. O estudo concluiu que a tcnica tem potencial para ser o tratamento inicial do problema, especialmente para pessoas jovens, com o primeiro episdio de depresso ou com quadro considerado bem leve. (Folha Online) Para Leite, os maiores cuidados devem ser tomados com pessoas com tendncias autodestrutivas, como pensamentos suicidas. "So casos em que preciso muito acompanhamento, e a meditao no pode ser o tratamento principal." (Folha Online)

2.5.4. Acupuntura

A acupuntura busca reequilibrar a chamada "energia vital" por meio da estimulao de pontos especficos do corpo. A depresso, dentro dessa perspectiva, entendida como um desequilbrio no fluxo energtico entre os rgos. Restaurar esse fluxo e a sade geral do indivduo uma estratgia para lidar com estados de desnimo. (Folha Online) Martius Luz, do setor de medicina chinesa e acupuntura da Unifesp (Universidade Federal de So Paulo), diz que, alm da restaurao de energia, acredita-se que a acupuntura gere respostas no sistema nervoso central que estimulam a produo de serotonina. (Folha Online)

Embora no existam estudos suficientes para comprovar essa teoria, h pesquisas populacionais indicando que as pessoas propensas a usar tcnicas de medicina complementar obtm resultados no tratamento da depresso com acupuntura. (Folha Online)

2.5.5. Eletroconvulsoterapia (ECT)

A ECT envolve estimulao atravs de eletrodos colocados a cada lado da cabea, estando o paciente anestesiado superficialmente, paralisado com bloqueador neuromuscular de ao curta (succinilcolina), de modo a evitar traumatismo fsico, e ventilado superficialmente. Ensaios controlados tm mostrado que a ECT pelo menos to eficaz aos antidepressivos, variando suas taxas de resposta entre 60 a 80%; parece ser o tratamento mais eficaz para depresso suicida grave. A principal desvantagem da ECT que costuma causar confuso e perda de memria que dura dias ou semanas. (Rang, 2008) O ECT no altera a sntese e captura de 5HT, apenas a captura de NE aumenta um pouco (diferentemente do efeito dos ADT). (Rang, 2008)

3. Prescrio de antidepressivos

Segundo dados da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) as prescrises de antidepressivos aumentaram de 154 milhes em 2002 para 170 milhes em 2005 nos EUA. Entre as receitas que foram escritos depois que os pacientes conversaram com os mdicos em pessoa ou por telefone, os dados AHRQ concluiu que em 2005: Mdicos psiquiatras: prescreveram 29 por cento. Clnicos gerais: prescreveram de 23 por cento. Mdicos da famlia (fazem residncia em medicina familiar): prescreveram 21 por cento. Especialistas em medicina interna: prescreveram 10 por cento. Apenas os psiquiatras possuem formao adequada para receitar

anditepressivos, porm ainda h um preconceito a procurar auxlio desses profissionais por estes tratarem loucos.

4. Brasil

Venda de antidepressivos no Brasil cresceu 44,8% em quatro anos segundo levantamento realizado a pedido do G1 pela IMS Health, instituto de pesquisa que faz auditoria do mercado de medicamentos para a Anvisa. (Dados de dezembro de 2009). (Guimares, 2009) Segundo IMS Health, o volume desses medicamentos cresceu de R$ 674,7 milhes em 2005 para R$ 976,9 milhes em 2009. O mercado brasileiro de antidepressivos cresce acima da mdia mundial h pelo menos cinco anos, segundo Marcello Monteiro, diretor da IMS Health de linhas de negcios para Amrica Latina e responsvel pelo levantamento. O Brasil faz parte de um grupo de pases classificados como farmaemergentes: Brasil, Rssia, ndia, Coria, Mxico e Turquia. Juntos, eles respondem por 50% do crescimento mundial do mercado de medicamentos, afirma o executivo. (Guimares, 2009) Dados da Previdncia Social apontam que os transtornos mentais e comportamentais, como a depresso, so a terceira causa de afastamento do trabalho no Brasil. "H uma srie de doenas que a gente acha que so mais incapacitantes, mas o efeito da depresso sobre os brasileiros muito grande", diz o mdico psiquiatra Dulio Antero Camargo, do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas e coordenador da comisso tcnica de sade mental da Associao Nacional de Medicina do Trabalho (Anant). (Guimares, 2009)

5. Antidepressivos X placebo

Pesquisadores da Universidade de Hull (Inglaterra) analisaram estudos clnicos de quatro conhecidos medicamentos contra a depresso: Fluoxetina, Venlaxetina, Nefazodona e Paroxetina para verificar sua eficcia perante placebos comprimidos feitos com substncias inertes, sem princpio ativo. A combinao dos resultados dos testes mostrou que somente em casos de depresso severa que os antidepressivos se saram melhor que os comprimidos de mentira. (UNICAMP, 2008) Dias depois da publicao do estudo liderado por Irving Kirsch, o jornal britnico The Independent divulgou uma matria onde lderes da comunidade mdica do pas acusaram as indstrias farmacuticas de no publicar resultados

negativos sobre a eficcia das possveis novas drogas. Segundo os mdicos, tais testes so retidos pelas empresas para evitar perda de lucros. S na Inglaterra estima-se que 3,5 milhes de pessoas consumam antidepressivos que, segundo o jornal, alm de ingerir algo de eficcia duvidosa, colocam a sade em risco. (UNICAMP, 2008) Segundo Mariano Janiszewski, diretor mdico da Eli Lilly do Brasil (fabricante da Fluoxetina - conhecida comercialmente como Prozac), a empresa para a qual trabalha possui uma poltica de transparncia total quanto publicao de testes clnicos com novos medicamentos. A Lilly no esconde informao alguma sobre os seus testes clnicos. O que no publicado em peridicos especializados vai parar em um site na internet especfico a esse fim. No endereo eletrnico citado por Janiszewski possvel encontrar, entre outras coisas, todos os testes realizados pela empresa com a Fluoxetina, um dos quatro antidepressivos analisados pela pesquisa inglesa. (UNICAMP, 2008) Para os mdicos da Universidade de Hull, alm dos antidepressivos s serem eficazes em pacientes com alto grau da doena, eles aconselham a prescrio destes medicamentos somente depois que outras terapias convencionais se mostrarem ineficazes. (UNICAMP, 2008) A Lilly se defende dizendo que as decises mdicas no se baseiam em estudos nicos e que em qualquer tipo de cincia, no s na mdica, normal haver conflitos de resultados. A medicina avana atravs da pesquisa baseada em corpo de evidncias. No devido a uma pesquisa que mostre resultados negativos sobre certo medicamento que todos os demais estudos com resultados divergentes e positivos sero desconsiderados, diz Janiszewski. (UNICAMP, 2008) Para o diretor da Lilly, cada gerao de antidepressivo tem uma certa caracterstica de ao. O que define a prescrio de cada tipo de medicamento a anlise clnica, a relao mdico-paciente. O psiquiatra da Unicamp, Cludio Banzato, concorda de certo modo com a opinio de Jani szewski. Trabalho h 20 anos com psiquiatria e desde o incio da minha carreira prescrevo antidepressivos. A contribuio desses remdios no tratamento da depresso um fato. Entretanto, o que a pesquisa inglesa traz agora algo que a rotina clnica nos mostra diariamente: os antidepressivos possuem maior eficcia em pacientes graves. (UNICAMP, 2008)

Uma coisa que precisa ser salientada sobre a pesquisa publicada no PLoS que a eficcia dos antidepressivos analisados no diminuiu ou aumentou de acordo com a gravidade da depresso do paciente em teste. A eficcia do placebo que diminuiu nos pacientes mais deprimidos. Banzato diz que no se sabe bem o porqu, mas comum na literatura ver pacientes com depresso reagirem bem ao placebo. O prprio editor do PLoS, Phillipa Hay, comenta que o modo como pacientes deprimidos reagem aos antidepressivos e ao placebo precisa ser melhor investigado. (UNICAMP, 2008)

Figura 2. Grfico mostra a resposta ao remdio e ao placebo de acordo com a severidade da depresso. Os tringulos vermelhos retratam as melhoras nos casos com a utilizao de antidepressivos, a linha vermelha slido retrata sua regresso e com crculos azuis so registrados melhoras com a utilizao do placebo, a linha azul tracejada a regresso. A rea verde sombreada indica o ponto em que a comparao droga versus placebo atinge o critrio de significncia clnica. (Kirsch, 2008)

6. Depresso e suicdio

Transtorno depressivo apontado pela Organizao Mundial de Sade (2000) como responsvel por 30% dos casos de suicdio relatados em todo o mundo. (Vieira, 2008) A taxa mundial de suicdio, segundo dados da OMS (2000), estimada em torno de 16 por 100 mil habitantes, com variaes conforme sexo, idade e pas. Acredita-se que as tentativas de suicdio sejam 20 vezes mais freqentes que os suicdios consumados. Tambm se observou um aumento de 60% nos ndices de

suicdio nas ultimas dcadas, considerando-se os dados do mundo inteiro. (Vieira, 2008) A morte por suicdio passou a ocupar a terceira posio entre as causas mais freqentes de falecimento na populao de 15 a 44 anos, sendo os jovens considerados como o grupo de maior risco. A taxa oficial de mortalidade por suicdio, no Brasil, estimada em 4,1 por 100 mil habitantes para a populao como um todo, e est, para o sexo masculino, em torno de 6,6 por 100 mil e, para o sexo feminino, em 1,8 por 100 mil. (Vieira, 2008) As mulheres so trs vezes mais propensas a tentarem o suicdio do que os homens, embora os homens sejam trs vezes mais propensos a serem bem sucedidos em suas tentativas. A razo para essa diferena ainda no est bem definida, mas acredita-se que isso se deva ao fato de as mulheres serem mais propensas a sofrerem de depresso do que os homens, reconhecendo-se, assim, o importante papel desempenhado por essa patologia frente aos atos suicidas. Porm, outra hiptese tambm destacada para explicar essa diferena entre homens e mulheres: os homens usam tcnicas mais violentas (por exemplo, armas de fogo ou branca e jogar-se de altura) do que as mulheres (por exemplo, overdose, corte dos pulsos, ingesto de medicamentos), o que aumenta, assim, as chances de as tentativas serem bem-sucedidas. (Vieira, 2008) Vrios relatos anedticos e alguns estudos definitivos tm sugerido que os antidepressivos podem aumentar o risco de suicdio em pacientes depressivos. O potencial suicida engloba pensamentos suicidas, planejamento de suicdio, tentativas infrutferas e suicdio. So difceis os ensaios clnicos para determinar a relao entre antidepressivo e o potencial suicida. (Rang, 2006)

7. Indstrias farmacuticas

As companhias farmacuticas que fabricam drogas psiquitricas so um grande negcio. Embora, ao longo do tempo, elas tenham produzido alguns medicamentos eficientes, tais como os antibiticos e os diurticos, as companhias farmacuticos em geral no so dirigidas por clnicos, elas no fazem o juramento hipocrtico, e no parecem atuar sempre no interesse prioritrio das pessoas doentes. Elas funcionam, na maior parte dos casos, como qualquer outro negcio. Seu nico regulamento, frequentemente obedecido com sucesso mnimo, feito por

agncias limitadas do governo federal. A maior parte dos tipos de drogas psiquitricas que elas tm produzido foi descoberta por acidente, sendo a maioria no-especfica em sua ao (tendem a apresentar efeitos amplos, tanto positivo como negativo, benfico e txico). A maioria dos testes clnicos das companhias farmacuticas limitada durao de apenas algumas semanas, e, no obstante, elas e seus representantes recomendam regularmente que os pacientes tomem os seus medicamentos a longo prazo, com frequncia sem pleno conhecimento das consequncias txicas e prejudiciais que surgem mais tarde. (Whilfield, 2005) 8. Curiosidade: Genes alcolatras e genes drogados

Zatz, 1994, em um artigo para revista da USP, fez reviso de vrios autores onde estudaram a influncia gentica em doenas psiquitricas como depresso e esquizofrenia e o alcoolismo. A teoria da existncia desses genes aceita em vrios artigos, porm a questo a identificao precoce de genes que seriam responsveis apenas por depresso, sem causar um quadro patolgico. Estes indivduos estariam mais propensos a se drogar ou a se tornarem alcolatras. Trabalhos com animais tm mostrado que poderiam existir genes que levariam ao alcoolismo ou a dependncia de drogas, pois enquanto alguns se tornam dependentes outros tm averso s mesmas substncias. O mesmo

comportamento j havia sido observado em humanos, pois, em um estudo realizado em um grupo de voluntrios, verificou-se que a injeo de herona, em teste cego, provocava uma reao e prazer em alguns e de averso em outros. Enquanto os fatores genticos responsveis por essas diferenas ento sendo pesquisados, a questo central : os indivduos com predisposio gentica para o alcoolismo ou para a dependncia de drogas podem ser julgados culpados? A preveno ser possvel?

9. Concluso

Depresso uma doena grave, que atinge aproximadamente cerca de 5% a 6% da populao mundial. Conforme alguns autores, a depresso resulta de experincias traumticas na vida do paciente, entretanto, para muitos autores, a

depresso tem origem gentica, porm pode ser desencadeada por fatores externos. A teoria monoamnica a mais aceita hiptese que relaciona a depresso a uma diminuio patolgica na neurotransmisso de serotonina e/ou norepinefrina. com base nessa teoria que os antidepressivos so criados. Os ADT inibem noseletivamente os transportadores de 5HT e NE. Os ISRS bloqueiam de modo seletivo os transportadores de 5HT. Os IMAO inibem a degradao da 5HT e de NE. A escolha do antidepressivo para cada paciente depende de duas metas: encontrar um agente efetivo para o paciente e minimizar os efeitos adversos. Devido ao ndice teraputico favorvel dos ISRS, tornam-se os antidepressivos mais comumente prescritos e representam a escolha de primeira linha para a depresso maior, a ansiedade e o transtorno obsessivo-compulsivo. A eficcia dos antidepressivos est em constante debate. Segundo mdicos da Universidade de Hull, os antidepressivos s so eficazes em pacientes com alto grau de depresso, nos demais pacientes, o placebo tem eficcia semelhante ao remdio e com menos efeitos colaterais. Outras tcnicas como meditao, acupuntura, pratica de exerccios e boa alimentao so sugeridas ao invs da utilizao de antidepressivos, ou conjuntamente, favorecendo a melhora do paciente. A depresso apontada pela OMS (2000) como responsvel por 30% dos casos de suicdio relatados em todo o mundo. Vrios relatos anedticos e alguns estudos definitivos tm sugerido que os antidepressivos podem aumentar o risco de suicdio em pacientes depressivos.

10. Referncias

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA SETOR DE CINCIAS EXATAS E NATURAIS DEPARTAMENTO DE QUMICA CURSO DE QUMICA TECNOLGICA

ANTIDEPRESSIVOS Trabalho apresentado professora Marisa da disciplina de Bioqumica, como requisito de avaliao para obteno de nota parcial na matria.

Aluna: Gislaine Tarachuk Cordeiro

PONTA GROSSA 10/2010