Patofisiologia da leso celular e adaptao prof.

Roberto Wagner 24/02/12 aluno: Pedro Randal

Interaes entre clulas e seu ambiente Microrganismos Nutrientes essenciais Agentes fsicos Agentes qumicos Imunolgicos Metablicos

Tudo isso pode ser resumido em 2 mecanismos importantes de leso celular: Hipxia tecidual (diminuio da quantidade de oxignio que chega clula) Radicais livres

Obs: hipxia produz leso ou adaptao celular. Anxia produz morte celular. A patologia celular Um processo patolgico possui quatro aspectos a serem destacados:

Causa Patogenia Alteraes estruturais (morfolgicas) induzidas nas clulas e nos tecidos pela doena Consequncias funcionais das alteraes morfolgicas, que so observadas clinicamente.

A mitocndria constituiu uma grande vantagem evolutiva para os eucariotos, entretanto, tambm responsvel por um dos mecanismos de morte celular. Stress fisiolgico/patolgico Estado funcional da clula modificado Modificao da homeostase Stress fisiolgico excessivo /estmulo patolgico adverso adaptao/suporta uma leso celular reversvel/morte celular

Sistemas que podem ser afetados por stress funcional/estmulo patolgico Controle de ons potssio e sdio realizado pela bomba sdio-potssio ATPase na membrana celular Sistema de fosforilao oxidativa (mitocondrial) Sistema de sntese, transporte e armazenamento de protenas

Sistema de detoxificao enzimtico Sistema de replicao/diviso celular

Causas de leso celular Falta ou diminuio de oxignio para a clula hipxia em decorrncia de isquemia ou oxigenao inadequada incapacidade de transporte adequado de substncias. Agentes fsicos: trauma, calor, irradiao, choque eltrico Agentes qumicos e drogas teraputicas (acetaminofen, venenos, chumbo, lcool) Vrus, bactrias, fungos e parasitas Reaes imunolgicas Distrbios genticos e nutricionais

Mecanismos de leso celular H cinco temas bioqumicos envolvidos na leso celular independentemente do agente que a inicia: Diminuio da sntese de ATP e depleo de ATP Radicais livres derivados do oxignio Perda da homeostasia do clcio e aumento do clcio intracelular Defeitos na permeabilidade da membrana Leso mitocondrial irreversvel

ISQUEMIA HIPXIA ANXIA Tipo de leso mais comum na prtica clnica Leso celular reversvel Leso celular irreversvel Alterao bioqumica alterao funcional alterao morfolgica ao microscpio eletrnico alterao morfolgica ao microscpio ptico.

Alteraes ultraestruturais nas clulas com leso Alteraes reversveis: Disperso de ribossomos Retculo dilatado Marginalizao da cromatina Tumefao mitocondrial

Alteraes irreversveis:

Floculao da matriz mitocondrial Ruptura de lisossomos Ruptura da membrana celular Carilise

O primeiro mecanismo relacionado morte celular relatado foi o da tumefao celular: Reduo de O2 da respirao mitocondrial do ATP atividade da bomba de Na/K, com Na+ e H2O e K+ (tumefao celular) sntese e ceciclagem de fosfolpides perda de fosfolpides e da integridade da membrana com Ca2+ e ativao de enzimas lticas fosfolipases, proteases, ATPases e endonucleases respirao anaerbica, com de lactatos e pH (acifodilia citoplasmtica com perda dos grnulos da matriz, condensao da cromatina nuclear)

Leso celular induzida por radicais livres Espcies instveis e altamente reativas que interagem com protenas, lipdios e carboidratos da membrana Absoro de energia radiante (luz UV e raios X) Metabolismo enzimtico de substncias qumicas ou drogas exgenas Reaes de reduo-oxidao Metais de transio xido ntrico

Leso por radicais livres Peroxidao lipdica das membranas (ataque por OH) Lipdios + radicais produzem perxidos que promovem reao em cadeia que se propaga para organelas e mesmo toda a clula A vitamina E pode capturar o radical livre terminando a reao Modificao oxidativa das protenas Os RL oxidam a cadeia lateral dos resduos de aminocidos, formam ligaes cruzadas entre protenas mediadas por sulfidrila Oxidam e fragmentam o arcabouo proteico Leses no DNA

Mecanismos de remoo de radicais livres A maioria sofre decomposio espontnea Sistema anti-oxidante (vitaminas E e A lipossolveis; cido ascrbico e glutationa no citosol)

Ligao de formas reativas do ferro e cobre com a molcula de transporte (transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina) Enzimas atuam como sistema de eliminao de radicais degradando perxido de hidrognio e nion superxido Catalase Superxido-dismutase (mitocndria e citosol) Glutationa-peroxidase

Leso qumica Mecanismos de leso por substncias qumicas Ao direta (ao se ligar a algum componente que vital na clula) cloreto de mercrio liga-se a grupos S-H da membrana aumentando a permeabilidade e inibindo a produo de ATP Converso de metablitos txicos reativos que se ligam de forma covalente com as protenas e lipdios da membrana ou formando radicais livres

Dois modelos de leso qumica 1. Tetracloreto de Carbono utilizado na indstria para lavagem seco, que no retculo liso do hepatcito se transforma em CCl3 pela ao do complexo de enzimas p-450. H a peroxidao de lipdios e reaes que causam diminuio da sntese de protenas. H reduo da capacidade de exportao de lipdios da clula heptica, com acumulao de lipdios. A alterao gordurosa intracelular; o processo que se segue de tumefao celular progressiva, leso da membrana plasmtica e morte celular. 2. Leso por Acetaminofen (Tylenol) analgsico amplamente utilizado e que metabolizado no fgado por sulfao e glicuronidao. No sistema citocromo P450 o acetaminofen transformado em um metablito txico que liga-se com protena e cido nucleico, resultando em necrose hepatocelular Modelo dominante de leso celular: tumefao celular Ultraestrutura da clula lesada: Em resposta a uma leso podemos ter uma variedade de alteraes em estruturas subcelulares, organelas e mesmo no citoesqueleto celular. Nos lisossomos fuso formando os fagolisossomos. Induo de REL a ingesto crnica de certas drogas estimula a hipertrofia do REL (via P450) resulta em maior tolerncia e aumento da capacidade de detoxificao de outras drogas Alterao do nmero e da forma das mitocndrias Aumento ou reduo de mitocndrias nas clulas hipertrofia e atrofia Formao de mitocndrias gigantes e anormais (alcoolismo)

Anormalidades do citoesqueleto Microtbulos, filamentos de actina e miosina e classes de filamentos intermedirios Defeito do funcionamento da clula, locomoo e movimento de organelas intracelulares Sndrome de Kartagener (defeito na organizao dos microtbulos que resultam na imobilidade dos clios) Acmulos intracelulares de material fibrilar produzindo alteraes citoplasmticas eosinofilicas (corpsculos Mallory) oriunda de filamentos intermedirios

Esteatose heptica Formao de vacolos de gordura (intracelulares) Acmulo de triglicerdeos dentro da clula heptica Esteatose pode ocorrer em vrios rgos mais comum no fgado reversvel, podendo evoluir para cirrose.

Etiologia: Abuso de lcool Desnutrio proteica Diabetes mellitus Obesidade Hepatotoxinas Outras drogas

Patogenia: Entrada excessiva de cidos graxos no fgado Inanio e uso de corticosteroides Aumento da sntese de cidos graxos Diminuio da oxidao de cidos graxos Aumento da esterificao de cidos graxos em triglicerdeos por aumento do alfa-glicerofosfato (caso do lcool) Reduo da sntese de apoprotena (CCl4) Reduo da secreo de lipoprotenas do fgado (lcool) A esteatose pode ser grave e fatal como nos casos de esteatose maligna e sndrome de Reygne*****)

Hipxia: Processos patolgicos como aterosclerose

Insuficincia cardaca Choque cardiognico Toro vascular Compresso vascular

Isquemia: resulta na reduo do fluxo sanguneo para os tecidos, acarretando hipxia. Atrofia Infarto tecidual Disfuno orgnica

Outras causas de leso celular: Anormalidades na hemoglobina Defeito ou desacoplamento na fosforilao oxidativa Shunt atrioventricular

LESO DE REPERFUSO: Se o reestabelecimento de fluxo sanguneo atingir micitos que j sofreram leso no tecido subendocrdico necrose tipo banda de contrao devido ao clcio citosslico. A neutralizao de RL de superxido no limita o tamanho do infarto depois da reperfuso. Acmulos celulares: Resultado de excesso de um produto que normalmente existe na clula (melanina) Excesso de um produto no degradvel (pigmento de antracose) Acmulo de substrato alterado em doenas genticas (doenas de armazenamento)

Acmulos extracelulares: Clcio: Calcificao distrfica aps processos inflamatrios, por exemplo. Calcificao metasttica distrbio na concentrao de clcio e fsfoto patologias de paratireoide, por exemplo. Amiloide Curpsculos de Russel Gotas de hialina Arteriosclerose hialina (parede vascular)

Alterao do crescimento e desenvolvimento: Agenesia (sem desenvolvimento) aplasia (mesmo sentido de agenesia, porm utilizado para estruturas de alta proliferao) hipoplasia Atrofia hipertrofia (aumento do tamanho devido ao aumento de cada clula) hiperplasia (aumento do tamanho devido ao aumento do nmero de clulas)

RESPOSTAS ADAPTATIVAS CELULARES: Implicam em um novo estado de funcionamento das clulas com finalidade de um equilbrio dinmico A resposta adaptativa inclui acmulo intracelular e armazenamento de produtos em quantidades anormais So tambm includas como alteraes do crescimento e da diferenciao das clulas.

Hiperplasia: aumento do nmero de clulas em determinado rgo ou tecido; em geral se acompanha de hipertrofia. S ocorre nas clulas com capacidade de sntese de DNA (clulas epiteliais, da hematopoiese e do tecido conjuntivo). As clulas nervosas, cardacas e do msculo esqueltico tem pouca ou nenhuma capacidade de sofrer crescimento hiperplsico; quando estimuladas por estmulos de carga ou hormonais, podem sofrer hipertrofia. Fisiolgica: - Hormonal proliferao do endomtrio por ao estrognica - Compensatria hiperplasia do fgado aps hepatectomia Para que ajam as proliferaes celulares comuns hiperplasia, necessrio o papel de fatores de crescimento (HGF) e TGF-alfa e EGF (fator de crescimento epidrmico) e citocinas TNF-alfa e IL-6. Hiperplasia patolgica: Estimulao excessiva por hormnios. Ex: hiperplasia do endomtrio. Fatores de crescimento produzidos localmente em resposta a injrias atuando sobre clula-alvo (proliferao de epitlio por ao viral ou de conjuntivo na cicatrizao de feridas) A noo de campo potencial de proliferao celular.

Hipertrofia: Aumento do nmero de organelas (ex: miofilamentos) aumento no tamanho da clula pode ser fisiolgico ou patolgico

Causas e mecanismos da hipertrofia: Aumento da demanda funcional hipertrofia dos msculos estriados em pessoas que praticam musculao (fisiolgica) e hipertrofia ventricular esquerda (patolgica) Estimulao hormonal especfica uterina, aumento das mamas na gravidez.

PONTOS PRINCIPAIS DA AULA: Hipxia tecidual e presena de radicais livres so os dois principais causadores de leso celular. Processo patolgico: etiologia, patogenia, alteraes morfolgicas e manifestaes clnicas Alterao bioqumica alterao funcional alterao morfolgica ao microscpio eletrnico alterao morfolgica ao microscpio ptico. Alteraes ultraestruturais reversveis: disperso de ribossomos, retculo dilatado, marginalizao da cromatina, tumefao mitocondrial. Alteraes ultraestruturais irreversveis: floculao da matriz mitocondrial, ruptura de lisossomos, ruptura da membrana celular, carilise.