AIDS/HIV

Sarcoma de Kaposi
16/03/2004

PDF (181 KB) O Sarcoma de Kaposi (SK) uma doena sistmica multifocal maligna, que tem origem no endotlio vascular e que tem uma evoluo clnica muito varivel. A manifestao mais frequente desta doena o aparecimento de leses cutneas, mas tambm pode haver envolvimento das mucosas, sistema linftico e vsceras, em particular do pulmo e tubo digestivo. Podem-se considerar quatro formas clnicas distintas: a forma rara designada por sarcoma de Kaposi clssico, que habitualmente surge em homens idosos, a forma associada imuno-supresso iatrognica (doentes transplantados ou aps tratamentos prolongados com corticides),a forma endmica, o sarcoma de Kaposi africano e a forma epidmica o sarcoma de Kaposi associado ao HIV. Todos os tipos de sarcoma de Kaposi so causados por infeco com o vrus herpes humano tipo 8 (HHV8), o qual transmitido por via sexual ou parentrica. Meses antes do aparecimento das leses tumorais h um pico de virmia do HHV8 que conduz produo de anticorpos especficos. Recentemente foi descrito um quadro clnico que envolve exantema em associao com a seroconverso com o HHV8(Andreoni et al. 2002). Em doentes infectados com o HIV o SK uma doena definidora de SIDA. Tem sido observados quadros com evoluo muito agressiva, conduzindo morte, sobretudo em doentes com infeco HIV com imunossupresso grave no tratada. Nesses casos a sobrevida mdia aps o diagnstico tem sido um ano. Desde a introduo da HAART em 1996 que a frequncia do SK trem diminudo acentuadamente nas pessoas infectadas com HIV (atingindo o decrscimo 90% no departamento de dermatovenereologia do Hospital Universitrio de Frankfurt) e o curso clnico da doena melhorou tambm de forma acentuada. Em muitos casos possvel a estabilizao ou completa remisso dos tumores apenas pela reconstituio imunitria e diminuio da carga viral. De todas as teraputicas eficazes a HAART eficiente a escolha indicada. Pode-se combinar a HAART com teraputica local (crioterapia, retinides, radioterapia, etc.). O tratamento sistmico, alfa interfero, paclitaxel ou antraciclinas lipossmicas, est reservado para as situaes de progresso de doena com HAART eficaz ou situaes de envolvimento visceral.

Sinais, sintomas e diagnstico

Ao contrrio do que sucede na forma clssica em que as leses surgiam predominantemente nas pernas dos homens idosos, o SK associado ao HIV no tem localizao anatmica preferencial. Pode surgir em qualquer local da pele, mas tambm por surgir nas membranas mucosas orais, genitais ou oculares. Os achados tpicos so inicialmente mculas ou ndulos violceos, solitrios ou escassos, que tm predileco pelas linhas de tenso da pele. O curso clnico posterior e muito varivel, as mculas ou tumores podem manter-se

inalterados durante anos, ou crescer rapidamente em poucas semanas e disseminar-se. O crescimento rpido pode provocar dor intensa e hemorragia que causa uma colorao esverdeada da pele circundante que pode ser muito notria. A evoluo destas leses podem ainda incluir a necrose central com consequente ulcerao que sangra facilmente. As leses em placa ou nodulares, habitualmente acompanhadas de edema extremo, podem confluir e originarem tumefaces extremas das extremidades ou face. Na cavidade oral o palato duro atingido frequentemente. Aps o eritema inicial surgem placas e ndulos que ulceram e sangram facilmente. Estas leses podem surgir at na regio genital, por exemplo no prepcio ou na glande, com o aspecto de placas infiltrativas. O diagnstico do SK na pele e mucosas efectua-se habitualmente com base nas seguintes caractersticas clnicas: 1. Mculas ou ndulos de cor violcea 2. Distribuio pelas linhas de tenso da pele 3. Colorao esverdeada (como das contuses) em torno da leso tumoral 4. Edema circundante 5. Disseminao das leses, possivelmente com atingimento mucocutneo. Este quadro especialmente caracterstico em doentes com infeco por HIV ou outro tipo de imuno-supresso. Se apenas surgir uma leso isolada ou existir dvidas quanto sua etiologia deve-se efectuar biopsia da leso, por exciso ou inciso consoante o tamanho da leso, de forma a assegurar um diagnstico histolgico. No exame histolgico de rotina (colorao Hematoxilina-Eosina) so importantes os seguintes aspectos no SK com origem no endotlio vascular: 1. Na poro mdia e superficial da derme, h espaos em fenda formados por novos vasos de parede fina e por vasos parcialmente aberrantes que e dispem ao longo dos vasos normais da derme e anexos. 2. Focos de eritrcitos extravasados em torno dos novos vasos. 3. Depsitos de hemossiderina 4. Infiltrado inflamatrio linfocitrio 5. Eventuais infiltrados de clulas endoteliais fusiformes ou ovais (SK fusiforme) 6. Habitualmente a epiderme est intacta O SK tratado com sucesso apenas deixa zonas de hiperpigmentao cinzenta ou castanha clara que se mantm por meses ou anos e que so basicamente provocadas por depsitos de hemossiderina resultantes do extravasamento dos eritrcitos. O edema linftico que acompanha as leses cutneas tambm pode persistir por longos perodos de tempo, sobretudo nos membros inferiores. O HHV8, que contribui para o desenvolvimento do tumor pode ser detectado nos tecidos por PCR. Em termos serolgicos, os anticorpos contra o HHV8 podem ser detectados meses antes do aparecimento das leses tumorais. Os estudos

epidemiolgicos tm mostrado incidncias regionais elevadas de sarcoma de Kaposi (ex. no sul de Itlia, bem como na frica central) e correlacionam com aumentos da seroprevalncia regional do HHV8. O HHV8 parecer ser transmitido principalmente por via sexual. O SK habitualmente observado nas crianas africanas deve-se provavelmente transmisso pela saliva do HHV8 (Pauk et al.

2000). Quando o KS diagnosticado, devem ser efectuados os seguintes exames no sentido dedeterminar o estadio da doena:
1. Exame objectivo completo do doente (incluindo as membranas mucosas da cavidade oral e genital) 2. Ecografia dos gnglios 3. Ecografia abdominal 4. Endoscopia digestiva alta (opcional, mas obrigatria sempre que h atingimento das mucosas) 5. Colonoscopia (opcional, mas obrigatria sempre que h atingimento das mucosas) 6. RX do trax 7. Estudo das subpopulaes linfocitrias e carga viral. ( necessrio iniciar ou optimizar HAART?)

Prognstico e estadiamento
A agressividade do sarcoma de Kaposi associado ao HIV pode variar enormemente. Para alm de ndulos ou mculas isoladas que se podem manter inalterados durante vrios anos, tambm h formas rapidamente progressivas com disseminao cutnea e atingimento ganglionar ou visceral. Se no for tratado um tumor infiltrativo agressivo pode conduzir morte em semanas. No sarcoma de Kaposi pulmonar mostrou-se o crescimento monoclonal do tumor. A introduo da HAART melhorou significativamente o prognstico dos doentes com SK. Mesmo doentes com SK extenso e envolvimento visceral atingem remisso completa (sem outro tipo de tratamento!). O sistema de estadiamento mais utilizado no SK foi estabelecido em 1993 pelo AIDS Clinical Trials Group (ACTG), com validao dos seus critrio em 1997 (Krown et al. 1997): Quadro 1. Estadiamento do Sarcoma de Kaposi (SK) epidmico associado ao; (pelo AIDS Clinical Trials Group/ACTG, Krown et al. 1997) Estdio precoce Estdio avanado Se todos os seguintes Se um dos seguintes se aplicar: critrios forem cumpridos: 1. Tumor (T): 0 SK limitado pele e/ou gnglios linfticos; doena 1.Tumor (T): 1

mnima na cavidade oral (SK no nodular confinado ao palato duro) 2. Sistema imunitrio (I): 0 Linfcitos CD4+ > 200/l

SK pulmonar ou extra gastrointestinal, SK da cavidade oral extensor, edema ou ulcerao associada ao tumor

2. Sistema Imunitrio (I): 1 3. Doena sistmica (S): 0 Linfcitos CD4+ < 200/l Sem histria prvia de IO ou candidose, sem sintomas B* da infeco por HIV. 3. Doena sistmica (S): 1 Histria de infeces oportunistas, candidose, linfoma, ou doena neurolgica associada ao HIV, sintomas B* da infeco por HIV * febre sem causa aparente, sudao nocturna ou diarreia persistindo para alm de duas semanas, emagrecimento involuntrio >10%

Tratamento
Se o SK for diagnosticado em doentes que ainda no forma tratados para infeco HIV ou j forma tratados mas de momento no esto a ser, indispensvel iniciar HAART (ver o captulo da HAART). Se a carga viral puder ser diminuda (idealmente abaixo do limite de deteco) e ocorrer reconstituio imunitria com aumento dos linfcitos CD4+, em muitos doentes o SK estabiliza ou at regride completamente. A constatao de que o SK pode regredir sob HAART contendo inibidores da protease, mesmo na ausncia de uma melhoria significativa no sistema imunitrio, foi confirmada pela descoberta dos efeitos antiproliferativos directos dos PIs indinavir e saquinavir (Sgadari et al. 2002). O PI ritonavir tambm j demonstrou possuir um efeito antitumoral directo (Pati et al. 2002). Para alm desta teraputica esto ainda disponveis os seguintes mtodos de tratamento: Estdio precoce (ACTG): tratamento local (ver abaixo). Com progresso: primeira linha teraputica interfero combinado com HAART, segunda linha antraciclinas lipossmicas. Estdio avanado (ACTG): tratamento de primeira linha para o estdio T 0, I 0, S 1 com interfero em combinao com HAART. Em todas as outras situaes a primeira linha antraciclinas lipossmicas. No caso de insucesso desta teraputica pode-se utilizar paclitaxel ou poliquimioterapia (ABV).

Teraputica local As vantagens da teraputica local incluem: possibilidade de execuo em ambulatrio, habitualmente boa tolerncia e reduo significativa do custo. Dependendo do tamanho e localizao do tumor podem ser utilizadas as seguintes teraputicas: criocirurgia, alcalides da vinca, bleomicina, ou interfero intralesionais, radioterapia, radioterapia por aceleradores lineares, radiao do cobalto (fraccionada), retinides (cido 9-cis-retinico) e camuflagem cosmtica. Para alm da vinblastina intrafocal os tumores da cavidade oral podem tambm ser tratados com injeces intralesionais de sulfato de tetradecil (que tm eficcia

comparvel)

(Ramirez-Amador et al. 2002).

Dado o sarcoma de Kaposi ser uma doena sistmica multifocal, o papel da cirurgia est limitado s biopsias excisionais iniciais para diagnstico ou a remoo de pequenas leses em locais cosmeticamente inaceitveis. Como os tumores se podem estender para alm do que visvel na pele a sua remoo provoca traumatismo local que pode conduzir ao aparecimento de novos tumores as leses (fenmeno de Koebner), pelo que de esperar recidivas locorregionais. Este fenmeno pode ser prevenido pela radioterapia, estendendo o campo de radiao 0.5-1.0 cm para alm da margem tumoral, de forma a atingir as clulas tumorais de se infiltram pelos canais linfticos. O SK um tumor invulgarmente sensvel radioterapia. Para a radioterapia de leses maculares ou em placa superficiais so necessrias doses nicas de 4-5 Gy (dose total 20-30 Gy, fraccionada 3x/semana) de radiao pouco intensa. Para o tratamento de SK extenso com tumefaco edematosa e/ou envolvimento ganglionar a radiao pouco intensa, originada em unidades de 50-kV, como as utilizadas em dermatologia, no suficiente. Este tipo de tumores tem que ser tratado com radiao de aceleradores lineares com fraccionamento convencional (5x2 Gy por semana) com o objectivo de atingir a dose total de 40 Gy. A quimioterapia ou imunoterapia locais tm a vantagem de ter menos ou mesmo ausncia de efeitos adversos sistmicos, comparativamente aos tratamentos sistmicos. Dentro do tumor possvel atingir doses elevadas de frmacos com alto poder antiproliferativo. Quimioterapia A quimioterapia possui riscos especficos paras as pessoas infectadas com HIV. A hipoplasia medular resultante da quimioterapia pode agravar a imunodeficincia celular associada ao HIV e provocar o aparecimento de infeces oportunistas potencialmente letais. Para manter a qualidade de vida do doente, tanto quanto possvel, s se trata o sarcoma de Kaposi associado ao HIV com quimioterapia na presena de sintomas como a dor, rpida progresso do tumor e/ou envolvimento visceral. Em tais situaes, mesmo em doentes com bom estado imunitrio, devese efectuar profilaxia da pneumocistose/toxoplasmose com cotrimoxazol (480 mg/d ou 980 mg/3X/semana). Os efeitos mielotxicos da quimioterapia, num doente j com compromisso da hematopoiese pelo HIV podem conduzir necessidade de tratamento com eritropoietina ou transfuses de hemoderivados. As agentes citostticos com maior eficcia no sarcoma de Kaposi so as antraciclinas lipossmicas. O tratamento com a doxorrubicina lipossmica peguilada na dose de 20 mg/m2 de superfcie corporal todas as 2-3 semanas conduz a remisso parcial em cerca 80% dos doentes tratado. O tratamento com daunorrubicina lipossmica 40 mg/m2 de superfcie corporal de 2-2 semanas possui taxas de remisso ligeiramente mais baixas. Em estudos comparativos, a daunorrubicina mostrou a mesma eficcia e a doxorrubicina maior eficcia do que a quimioterapia padro para o tratamento do sarcoma de Kaposi, a associao adriamicina, bleomicina e vincristina (o regime ABV). O efeito adverso mais importante das antraciclinas a neutropenia, bem como a anemia, os quais surgem habitualmente aps 8 a 10 ciclos. Dever-se- tambm ter em conta a cardiotoxicidade associada s antraciclinas. No entanto este tipo de toxicidade s surge em administraes prolongadas (com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 400 mg)

O paclitaxel tambm um tratamento muito eficaz no sarcoma de Kaposi (Tulpule et al. 2002). A dose recomendada 100 mg/m2 de superfcie corporal, ev. administrado quinzenalmente em 3-4 horas. Obtm-se com este tratamento remisses parciais em 60% dos doentes tratados. O paclitaxel mielotxico e quase sempre provoca alopecia, por vezes logo aps a primeira administrao. Os doentes devem ser avisados da ocorrncia deste tipo de efeito adverso. O paclitaxel actua provocando a disrupo da reorganizao estrutural dos microtubulos intracelulares. Este efeito provoca a paragem da mitose e consequente morte celular programada (apoptose) (Blagosklonny et al. 2002). O paclitaxel pode tambm ser utilizado com eficcia nos doentes com progresso tumoral sob teraputica com antraciclinas. As recidivas aps tratamento (com antraciclinas ou paclitaxel) podem ser tratadas com doses baixas de etoposido oral (Evans et al.

2002).
Tabela 2: Quimioterapia (baseada em dados de estudos publicados) Teraputica Dose Taxa de resposta* CR/PR em10-85% CR/PR em 2585% CR/PR em 1075%

Vincristina Vinblastina

1.4 mg/m2 (max.2 mg) 1x / semana i.v. 4-6 mg/ m2 (max. 18.5 mg/m2) 1x / seman i.v. 15 mg em dose nica de 23 semanas i.m. oo 6 mg/m2/diadurante 4 dias i.v.cada 4 semanas 20 mg/m2 cada 2semanas i.v.

Bleomicina

Doxorubicina

CR/PR em 1075% CR/PR em 3585%

Etoposido

50-150 mg/m2 nos dias1,2,3 cada 4 weeks p.o. oui.v.

Doxorubicinaliposmica

20 mg/m2 cada 2semanas i.v. .

CR/PR em 5095%

DaunorubicinaLiposmica

40 mg/m2 cada 2semanas i.v.

CR/PR em approx. 60% CR/PR em 7090%

Regime ABV

Adriamicina 20 mg/m2, bleomicina 10 mg/ m2, vincristina 1.4 mg/m2(2,0 mg max.) cada 2semanas Vincristine 2 mg nos dias 1,8,15 ebleomicina 0,3 mg/kgnos dias 1,8, cada 4semanas; ouvincristina 2 mg ebleomicina 10 mg/m2cada 2 semanas

Vincristina/ bleomicina

CR/PR em 6075%

Vinblastina/ bleomicina Vincristina/ vinblastina

Vinblastina 0.l mg/kg, bleomicina 15 mg alternadamente cada semana Vincristina 2 mg i.v., vinblastina 0.l mg/kg i.v. alternating weekly

CR/PR acima de60% CR/PR acima de43%

Alcalides daVinca oubleomicina e teraputica antiretroviral

*

Estudos clnicos

CR/PR acima de80%

Taxas de respostas expressas como o total de taxas parciais (PR) e completas (CR) de remisso.

Tabela 3: Actualizao de recomendaes teraputicas da teraputica sistmica do Sarcoma de Kaposi (avaliao individual dos frmacos no texto) Agente teraputico IFN-a (2a,b) Dose 1-3 mil. I.U. s.c. por dia3 xsemana Novo*: Peguilado IFN-a 2b 50g s.c. 1x weekly Aprox. 80% Neutropnia Anemia com duas semanas de intervalo (Explanao: ver Tabela 1,Estadiamento do KS) Raramente: Rubor Dispneia Dor lombar Palmo-plantar eritrodisestesia Daunorubicinaiposmica 40 T1 I1 S0-1 mg/m2i.v. (Explanao: ver Tabela com duas 1, Estadiamento do KS) semanas Aprox. 60% Neutropnia Anemia Requisitos >200 CD4+ T clulas/l IFN-aendgeno< 3 U/ml, HAART Taxa de remisso Aprox. 40% Efeitos secundrios Febre Mialgias Depresso Como paraIFN-a (2a,b) ? Como para IFNa (2a,b)

KS estadio Doxorubicinaliposmica 20 mg/m2i.v. T1 I1 S0-1

de intervalo

Raramente: Rubor Dispneia Dor lombar Palmo-plantar eritrodisestesia

Paclitaxel

100 mg/m i.v. com duas semanas de intervalo

T1 I1 S0-1 (Explanao: ver Tabela 1, Estadiamento do KS)

Aprox.60% Neutropnia Trombocitopnia Anemia, alopecia Raramente: Hiupotenso Alteraes-ECG

(*O interfero peguilado IFN-a 2b s est aprovado para o tratamento da hepatite C crnica)
Imunoterapia O Interfero (IFN- 2a, IFN- 2b, IFN-b) tem sido utilizado com sucesso no tratamento da forma clssica do sarcoma de Kaposi, bem como da associada ao HIV. Podem-se obter taxas de remisso de 40-70%. Para alm da sua bem conhecida capacidade imunomodeladora o interfero induz apoptose nas clulas tumorais e condiciona a reduo de expresso de b-FGF, inibindo a angiognese e portanto a proliferao. No existem presentemente regimes teraputicos padronizados. Podem-se distinguir teraputicas em dose baixa e elevada. No entanto, dados os efeitos adversos das doses elevadas (at 30 milhes UI/dia) utilizam-se habitualmente as doses mais baixas. Presentemente administram-se doses dirias de 3-6 milhes UI/sc. Aps a remisso (paragem de crescimento do tumor, aplanamento do tumor, perda da cor violcea, mudana de cor para acastanhado) a dose de interfero pode ser reduzida para 3X/semana. Podem-se esperar remisses completas aps 68 semanas de tratamento (frequentemente muito mais tarde). Se for a associada a HAART como um estudo inicial demonstra (Krown et al. 2002), a dose pode ser ainda mais reduzida, para 1 milho UI/sc/d e portanto pode-se diminuir a incidncia de efeitos adversos. No h praticamente dados sobre a utilizao do novo interfero peguilado IFN 2b no sarcoma de Kaposi associado ao HIV. Este produto despeguilado na substncia activa o IFN- 2b, aps a administrao subcutnea. Tem sido utilizado com sucesso no tratamento do sarcoma de Kaposi clssico (Thoma-Greber et al.

2002) na dose de 50 ug/semana, subcutneo. Ainda se mantm em investigao se o aumento de dose ou a administrao mais frequente necessrio para o tratamento do sarcoma de Kaposi associado ao HIV. No entanto este tipo de estudos tem sido muito difcil pela diminuio da incidncia e prevalncia de sarcoma de Kaposi associado ao HIV, aps a introduo da HAART. Em princpio, estas novas formulaes deveriam conduzir a um aumento de eficcia do interfero. A eficcia do tratamento com interfero depende da situao imunitria do doente. Em doente com mais de 400 linfcitos CD4+/uL a taxa de remisso superior a 45%, abaixo dos 200 linfcitos CD4+/uL a taxa de resposta cai para 7%. Os nveis de interfero endgeno tambm so importantes para o prognstico e esto significativamente aumentados nas fase avanada da infeco por HIV, sendo a resposta mais reduzida nos doentes com nveis endgenos mais elevados. Os critrios para tratamento com interfero no SK epidmico incluem fase precoce da infeco por HIV (linfcitos CD4+ > 200 cl/ul) e nveis de interfero endgeno < 3 UI/ml. Nas fases mais avanadas da infeco por HIV o tratamento com interfero s dever ser efectuado associado a um regime de HAART eficaz. O IFN- provoca progresso do tumor e est contra-indicado.

Tabela 4: Teraputica com interfero (dados base a partir de estudos publicados at hoje) * Interfero Dose Remisso completa (CR) e parcial (PR) CR/PR em 29-43% CR/PR em 38-60%

rIFN-a 2a rIFN-a 2b

18-36 mil IU/dia s.c. 18-36 mil IU/m2 /dia ou3x/ semana s.c. 90-180 IU/dia s.c.

rIFN- (Betaser-IFN)

CR/PR em 16% (para CD4+ < 200/l)

rIFN-a 2b + AZT

IFN-a 3-18 IU/dia s.c.; AZT 250 mg 2X/dia

CR/PR 40-50%

rIFN-a + AZT + GM-CSF

IFN-a 10 mil IU/dias.c.; AZT 500-600 mg/dia GM-CSF 125 mcg/kg/dia s.c.

CR/PR > 50%

rIFN-a 2b + ddI

IFN-a 2b 1 mil IU/dias.c. + ddI 2x/dia IFN-a 2b 10 mil IU/dias.c. + ddI 2x/dia

CR/PR 40% CR/PR 55%

* Fonte: Guidelines of the German Cancer Association and the German Dermatological Association (http://awmf.org)
Monitorizao e seguimento Em casos com sarcoma de Kaposi cutneos com progresso lenta a monitorizao determinada pela infeco a HIV e pela teraputica HAART. No entanto, em certos casos, mesmo com imunidade celular funcionante (linfcitos CD4+> 400 cl./ul) e carga viral baixa, pode haver progresso rpida do tumor e envolvimento visceral. Portanto, recomenda-se a monitorizao clnica trimestral da pelo, membranas mucosas e gnglios linfticos, bem como exame semestral-anual dos pulmes (radiografia), tubo digestivo (pesquisa de sangue oculto nas fezes, ecografia e possivelmente endoscopia). No existem, no entanto, dados que permitam concluir que este tipo de monitorizao conduza a uma melhoria das taxadas de remisso da doena.

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Helmut Schfer

http://hivmedicine.aidsportugal.com