Interaco de alimentos

Introduo

e frmacos nos doentes anticoagulados

A eficcia preventiva dos anticoagulantes orais est bem documentada, mantendo-se desde h muitos anos os antagonistas da vitamina K (AsVK), como a teraputica standard na preveno do tromboembolismo quer venoso quer arterial e ainda noutras situaes de risco como a fibrilhao auricular ou as prteses valvulares cardacas. Os AsVK actuam diminuindo a quantidade de vitamina K disponvel para a activao dos factores de coagulao II, VII, IX e X(i). Quer a sua eficcia quer a segurana (sobretudo risco de hemorragia) esto relacionadas com o tempo de protrombina, avaliado pelo INR (intenational normalized ratio). O uso clnico dos AsVK apresenta algumas limitaes, como uma estreita margem teraputica e numerosas interaces com frmacos ou alimentos. A determinao do INR tem de ser realizada com frequncia, dada a sua variabilidade inter e intrapessoal, sendo influenciada por factores como medicamentos, dieta, consumo de lcool, doenas agudas concomitantes, funo heptica(1). Para se tentar obviar estes problemas, desenvolveram-se novas classes de anticoagulantes orais (ACOs) que em ensaios controlados se mostraram equivalentes ou mesmo superiores s AsVK a nvel de eficcia, segurana e perfil farmacocintico(ii). Assim, estes novos frmacos apresentam vantagens como um incio rpido de aco e um efeito anticoagulante previsvel, sendo de uso mais fcil para o doente, dispensando a necessidade de anlises frequentes para controle da dose. Tendo em ateno as extensas interaces da varfarina, o mais usado dos AsVK, justifica-se por questes de segurana alguma precauo na introduo dos novos ACOs, devendo-se prestar especial ateno sua farmacocintica e resposta farmacodinmica na presena de alimentos ou outros frmacos. A deteco de interaces entre medicamentos reveste-se de grandes dificuldades, dada a complexidade do problema, a escassez de mtodos disponveis para o seu estudo e a constante mudana de alvo, pois a lista de frmacos em causa est em permanente actualizao, com a introduo anual de novas drogas. O nmero de interaces to grande que nenhum mdico consegue abarc-las sem recurso a bases de dados informatizadas; os programas disponveis no so no entanto facilmente acessveis para uso corrente, nomeadamente no nosso pas. As tabelas publicadas no so muitas vezes precisas na avaliao da gravidade das interaces, confundindo-se as clinicamente relevantes com as triviais, sendo frequentes os falsos alarmes. O conhecimento das interaces medicamentosas baseia-se essencialmente em casos clnicos individuais reportados pelos mdicos ou em ensaios conduzidos em

Daniel Bonhorst * Consultor de Cardiologia

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Recebido para publicao: Novembro de 2010 Aceite para publicao: Novembro de 2010

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A situao agravada pelo facto da maioria dos doentes que toma varfarina ser idosa, estando muitas vezes polimedicada e tendo comorbilidades que aumentam o seu risco hemorrgico.

actuam por inibio da recaptao de serotonina pelos neurnios, visto que tambm afectam a agregao plaquetria ao provocarem a depleo da serotonina das plaquetas. Leso da mucosa gstrica Ser o caso dos anti-inflamatrios no esferides (incluindo os COX 2), que causam eroses da mucosa gstrica, as quais na presena de varfarina, podem originar hemorragias numa proporo substancial de doentes, mesmo que o INR esteja em nveis teraputicos, o que torna mais difcil o manejo da situao(vi). Muitas destas drogas tambm potenciam a anticoagulao por outros mecanismos, devendo ser evitados, excepto nas raras situaes em que se considere que o benefcio que proporcionam ultrapassa o risco hemorrgico. Reduo da sntese de vitamina K pela flora intestinal A resposta teraputica com varfarina relaciona-se com o status da vitamina K no organismo, que por sua vez depende da sua sntese pela microflora intestinal. Muitos antibiticos alteram o balano desta flora, potenciando o efeito da varfarina(vii). A expresso deste mecanismo varivel mas exige precauo na associao de qualquer antibitico, se bem que alguns actuem tambm por inibio da metabolizao heptica da varfarina; os mais vezes implicados so o co-trimoxazol, o metronidazol, os macrlidos e as fluorquinolonas. Interferncia com o metabolismo da varfarina A varfarina comercializada uma mistura racmica de dois ismeros opticamente activos a S e a R varfarina. O primeiro aproximadamente cinco vezes mais activo que o segundo, sendo metabolizado pelo citocrmio P450 (CYP), isoenzima 2C9(viii). Muitas das drogas identificadas como potenciando o efeito da varfarina inibem esta enzima (amiodarona, fluconazol, metronidazol, fluvastatina, fenilbutazona, isoniazida, lovastatina, fenilbutazona, seretalina, fluvoxamina) potencial desta forma os efeitos da varfarina. As drogas que induzem o CYP2C9 (rifampicina, secobarbital), pelo contrrio diminuem o efeito da varfarina. O R-enantimetro da varfarina metabolizado sobretudo por duas outras enzimas do sistema CYP450, o CYP1A2 e o CYP3A4; os frmacos que inibem estas enzimas podem tambm afectar a anticoagulao, mas tm efeitos em geral menos significativos (quinolonas, macrlidos, antifngicos do grupo dos azois). Interferncia com o ciclo da vitamina K A farmacodinamia da varfarina pode ser influenciada pelos frmacos ou alimentos que afectam a vitamina K. o caso de mudanas bruscas das fontes dietticas desta vitamina, por exemplo a ingesto de folhas verdes ou de

indivduos saudveis. Apesar da sua utilidade, estes mtodos tm limitaes que impedem que se tirem concluses seguras, sendo escassos os estudos controlados disponveis e faltando bases de dados que permitam estabelecer nexos causais entre as prescries mdicas, os dados laboratoriais e a evoluo clnica. Interaces das antivitaminas K A problemtica das interaces reveste-se de particular importncia no caso da varfarina, o mais utilizado dos AsVK, reconhecida como a droga que mais vezes est implicada neste tipo de problemas, estando descritas interaces com centenas de outros frmacos, incluindo aqueles que no necessitam de prescrio mdica e muitas vezes considerados incuos. Apesar de reconhecido h muitos anos o problema das interaces da varfarina, s em 1994 foi publicada a primeira reviso sistemtica sobre o tema(iii). As interaces da varfarina com outros frmacos podem ter consequncias graves, podendo precipitar hemorragias que podem ir de ligeiras a graves, por vezes potencialmente fatais. Felizmente a maior parte das interaces clinicamente relevantes com a varfarina envolve um pequeno nmero de classes de frmacos, atravs de mecanismos pouco diversificados, podendo ser consideradas as seguintes classes principais de interaco(iv): Interferncia com a funo plaquetria Todos os antiagregantes plaquetrios (por ex. aspirina, clopidogrel, ticlopidina) aumentam o risco hemorrgico em doentes que tomam varfarina, o que acontece sem que se verifique aumento do INR(v). Tambm ser este o mecanismo de interferncia com os antidepressivos que

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suplementos dietticos. O acetaminofeno inibe a carboxilase vitamina K-dependente que uma enzima chave no ciclo da vitamina K; por esta razo alguns doentes que fazem varfarina tm uma subida rpida do INR quando tomam esta droga. Usado com precauo no entanto o analgsico de escolha em doentes que usam varfarina, pois a potenciao que provoca moderada. H outros mecanismos de interaco com a varfarina menos importantes, como a interferncia com a absoro intestinal da varfarina (caso da colestiramina) ou a ligao s protenas plasmticas, mas num nmero aprecivel de casos desconhece-se o mecanismo. Muitas das interaces so evitveis, constituindo muitas vezes o uso concomitante de um anti-inflamatrio clinicamente necessrio um dilema clnico. Da grande maioria das interaces resultam hemorragias, havendo em muitos casos mas no todos uma elevao do INR que nos alerta para o problema e que permite ajustar a dose da varfarina enquanto o doente est a tomar a teraputica concomitante. A falta de evidncia cientfica, faz com que tenhamos de considerar que nenhuma droga completamente segura quando associada varfarina. O doente deve portanto ser avisado que, sempre que iniciar uma nova teraputica, dever questionar o mdico sobre as suas possveis interaces com a varfarina. Em muitos casos os frmacos no esto contra-indicados, requerendo apenas ajustamentos da posologia e controlo mais frequente do INR; os mesmos cuidados devero ser tidos em conta quando se interrompem essas teraputicas. Na prtica deve-se recomendar especiais precaues nalgumas famlias de medicamentos, por exemplo qualquer antibitico (especialmente os macrlidos as quinolonas e os azois), muitas drogas cardiovasculares (estatinas, fibratos, aspirina, amiodarona), os AINEs (incluindo os COX2 selectivos) e ainda o omeprazol, o lcool, os esterides anabolizantes(4). Interaces com alimentos e suplementos alimentares So vrios os alimentos que podem alterar a farmacocintica da varfarina, por exemplo o abacate, os espinafres, os brculos ou outros alimentos ricos em vitamina K, que podem inibir o efeito anticoagulante se forem ingeridos em quantidades substanciais; pelo contrrio o alho pode reduzir as concentraes da varfarina. A segurana da varfarina pode ser comprometida, por outro lado, pelo uso concomitante de suplementos muito populares usados nas medicinas alternativas, sejam herbceos ou no herbceos(ix). Destes, por exemplo o sumo de mirtilo, o alho, o gingko, o palmetto, foram relacionados com alteraes do tempo de protrombina e problemas hemorrgicos, obrigando a ajustamento das doses da varfarina.

Calcula-se que cerca de 20% da populao toma este tipo de suplementos e que oito dos dez suplementos mais utilizados pode interferir com a varfarina, assim como 35% dos quarenta mais populares(9). A glucosamina, os cidos gordos essenciais, os produtos multiherbceos ou o leo de prmula podem aumentar o tempo de protrombina enquanto a coenzima Q, a soja, a melatonina, o ginseng, a ginkgo biloba e a erva de S. Joo podem fazer descer o tempo de protrombina. Por sua vez os complexos multivitamnicos, muitas vezes utilizados em prescrio mdica, podem incluir vitamina K interferindo com a eficcia da varfarina ao passo que os anti-oxidantes em doses elevadas podem ter uma aco anti-plaquetria, aumentando o risco hemorrgico em doentes que tomam anticoagulante oral. Na sua prtica clnica, os mdicos ao questionarem os doentes sobre os frmacos que tomam, esquecem-se em geral deste este tipo produtos e os doentes no os referem por no os considerar medicamentos. Interaces dos novos anticoagulantes orais J introduzidos na profilaxia dos fenmenos tromboemblicos em cirurgia ortopdica e esperando-se em breve autorizao para a sua utilizao na fibrilhao auricular, poder-se- esperar para o dabigatrano etexilato e o rivaroxabano, eventuais interaces com outros medicamentos ou alimentos, tendo em vista os antecedentes dos AsVK. O dabigatrano etexilato uma pr-droga, rapidamente absorvida e convertida num inibidor directo da trombina, o dabigatrano(x). Vrios ensaios clnicos investigaram a sua eficcia e segurana em ortopedia e mais recentemente na fibrilhao auricular(xi). O rivaroxabano um inibidor oral directo selectivo do facto Xa da coagulao, tendo tambm a sua eficcia e segurana sido testadas na preveno tromboemblica em cirurgia ortopdica e na teraputica das tromboses das veias profundas dos membros inferiores(xii). Tendo-se comprovado que muitas das interaces da varfarina se relacionam com as suas vias metablicas de eliminao ou com a competio a nvel da ligao albumina plasmtica, foi-se investigar se a metabolizao dos novos anticoagulantes se processava igualmente a nvel do citocrmio heptico CYP450. Este sistema enzimtico desempenha um papel importante no metabolismo de muitas drogas utilizadas na clnica, constituindo a sua via principal de eliminao(xiii). As enzimas deste sistema so susceptveis de inibio ou induo competitiva por drogas, com importantes consequncias adversas, incluindo toxicidade medicamentosa ou reduo do efeito teraputico. Com efeito, ao serem administradas duas drogas, pode ocorrer a reduo da metabolizao de uma delas, com subida potencialmente txica dos seus nveis sricos, ou aumento da metabolizao, com rpido

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declnio desses nveis. Verificou-se nos estudos farmacocinticos que as enzimas da CYP450 tambm esto envolvidas na metabolizao dos novos anticoagulantes orais, podendo-se esperar eventuais implicaes a nvel das suas interaces medicamentosas. O dabigatrano(xiv) primariamente metabolizado a nvel do plasma e fgado por hidrlise catalisada pela esterase, no desempenhando o CYP450 um papel muito significativo. Contudo, esse frmaco actua como substrato

tivamente quinidina, a amiodarona e verapamil; pelo contrrio so indutores destas substncias a rifampicina, o pantoprazol e a erva de So Joo. No respeitante ao rivaroxabano, os autores apontam como inibidores do CYP3A4 e da P-glicoprotena, os antifngicos da classe dos azois, o antivrico ritonavir e o antibitico claritromicina; so indutores destes substratos a rifampicina, a erva de So Joo, a fenitona a carbamazepina e a fenobarbitona. Os dois novos anticoagulantes orais podero ter outras interaces, de natureza farmacodinmica, condicionando

Na prtica deve-se recomendar especiais precaues nalgumas famlias de medicamentos, por exemplo qualquer antibitico (especialmente os macrlidos as quinolonas e os azois), muitas drogas cardiovasculares (estatinas, fibratos, aspirina, amiodarona), os AINEs (incluindo os COX2 selectivos) e ainda o omeprazol, o lcool, os esterides anabolizantes.

da P-glicoprotena transportadora, substncia que est envolvida no transporte srico de muitos frmacos, podendo assim ocorrer interaces medicamentosas pela sua inibio ou induo por outras drogas em doentes que tomam dabigatrano; sabe-se que 85% desta substncia eliminado na urina e 6% por via fecal. Quanto ao rivaroxabano(xv) dois teros so excretados pelo rim, contribuindo a excreo fecal para o tero restante. Dois teros do medicamento so metabolizados antes da eliminao renal, pelas enzimas CYP3A4 e CYP2J2, e a restante por mecanismos independentes do sistema CYP450. Tal como o dabigatrano, tambm esta droga substrato para a P-glicoprotena transportadora. Assim, no estado actual do conhecimento, parece justificar-se alguma precauo na combinao de dabigatrano ou do rivaroxabano com inibidores ou indutores potentes da p-glicoprotena. Este ltimo frmaco por sua vez, tem potencial para interaco com drogas que inibem a enzima CYP3A4. Com base nos estudos disponveis Walenga JM e Adiguzel C13 elaboraram um quadro em que no respeitante ao dabigatrano apontam potencial para interaco com inibidores do CYP3A4 e da P-glicoprotena, como o caso da claritromicina, ou s desta ltima protena como rela-

potencial risco hemorrgico, como ser o caso dos AINEs ou dos antiagregantes plaquetrios. Uma interaco do mesmo tipo foi encontrada relativamente aos opioides(13). Nenhuma destas novas drogas interagiu significativamente com a atorvastatina, a ranitidina ou a digoxina. Pelo contrrio, sendo o dabigatrano pouco solvel para pH acima de 4 a sua combinao com pantoprazol ou outros inibidores da bomba de protes pode diminuir a sua biodisponibilidade, reduzindo os seu nveis plasmticos; contudo nos ensaios clnicos este efeito no foi clinicamente relevante(13). Neste momento recomenda-se precauo nestas associaes, s se considerando como contra-indicaes a associao de dabigatrano com quinidina e do rivaroxabano com os antivricos inibidores da HIV-protease (como o ritonavir) e os antimicticos da famlia dos azois. Poder haver interaco com outros anticoagulantes, com potencial efeito hemorrgico, o que deve ser levado em considerao na transio entre as diferentes drogas. Por fim, tal como com a varfarina, h potencial para interferncia com suplementos dietticos, nomeadamente herbceos ou produtos da medicina natural; at agora h poucas referncias a interferncia destes novos frmacos com os alimentos.

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Concluso
Considerando as extensas interaces da varfarina com alimentos ou drogas, deve haver especiais precaues na prtica clnica com o uso dos novos anticoagulantes orais. Devero ser levados em considerao vrios parmetros que podero influenciar a farmacocintica destas novas drogas, como alteraes do pH gstrico, da mobilidade intestinal e da sua absoro a nvel da mucosa digestiva, podendo ocorrer interferncias com alimentos ou outras drogas. Deve tambm valorizado no metabolismo e eliminao desta drogas a possibilidade de interferncias medicamentosas a nvel da ligao s protenas sricas, da metabolizao heptica ou da eliminao renal.
Daniel Bonhorst*

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