Eficácia e segurança de semaglutida oral uma vez ao dia 25 mg e 50 mg em comparação com

14 mg em adultos com diabetes tipo 2 (PIONEER PLUS): um estudo multicêntrico,

randomizado, de fase 3b

Resumo

Background

A semaglutida oral uma vez ao dia é um tratamento eficaz para diabetes tipo 2. Nosso
objetivo foi investigar uma nova formulação de semaglutida oral em doses experimentais
mais altas versus a dose aprovada de 14 mg em adultos com diabetes tipo 2
inadequadamente controlado.

Métodos

Este estudo global, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 3b, realizado em 177
locais em 14 países, envolveu adultos com diabetes tipo 2, hemoglobina glicada (HbA1c)
8,0−10,5% (64−91 mmol/ mol), um IMC de 25,0 kg/m2 ou superior, recebendo doses diárias
estáveis de um a três medicamentos orais para baixar a glicose.

Os participantes foram distribuídos aleatoriamente (1:1:1), por meio de um sistema

interativo de resposta na web, para semaglutida oral uma vez ao dia 14 mg, 25 mg ou 50 mg
por 68 semanas. Investigadores, funcionários do centro, participantes do estudo e
funcionários do patrocinador do estudo foram mascarados para a atribuição de dose durante
o estudo. O endpoint primário foi a mudança na HbA1c da linha de base até a semana 52,
avaliada com uma estimativa de política de tratamento na população com intenção de tratar.
A segurança foi avaliada em todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do
medicamento experimental. Este estudo está registrado no ClinicalTrials, NCT04707469, e no
Registro Europeu de Ensaios Clínicos, EudraCT 2020-000299-39, e está completo.

Descobertas

Entre 15 de janeiro e 29 de setembro de 2021, de 2.294 pessoas rastreadas, 1.606 (n = 936

[58,3%] do sexo masculino; n = 670 [41,7%] do sexo feminino; média [DP] idade 58,2 [10,8 ]
anos) receberam semaglutida oral 14 mg (n=536), 25 mg (n=535) ou 50 mg (n=535).

No início do estudo, a média (DP) de HbA1c era de 9,0% (0,8; 74,4 mmol/L [DP 8,3]) e o peso
corporal médio era de 96,4 kg (21,6).

As alterações médias (SE) na HbA1c na semana 52 foram −1,5 pontos percentuais (SE 0,05)
com semaglutida oral 14 mg, −1,8 pontos percentuais (0,06) com 25 mg (diferença de
tratamento estimada [ETD] −0·27, 95% CI −0·42 a −0·12; p=0·0006) e −2·0 pontos percentuais
(0,06) com 50 mg (ETD −0,53, −0,68 a −0,38; p<0,0001).

Os eventos adversos foram relatados por 404 (76%) participantes no grupo de 14 mg de

semaglutida oral, 422 (79%) no grupo de 25 mg e 428 (80%) no grupo de 50 mg.

Distúrbios gastrointestinais, que foram em sua maioria leves a moderados, ocorreram mais
frequentemente com semaglutida oral 25 mg e 50 mg do que com 14 mg.

Dez mortes ocorreram durante o julgamento; nenhum foi considerado relacionado ao

tratamento.
Interpretação

A semaglutida oral 25 mg e 50 mg foi superior a 14 mg na redução da HbA1c e do peso

corporal em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlado.

Não foram identificadas novas preocupações de segurança.

Financiamento

Novo Nordisk.

Introdução

A obtenção e manutenção do controle glicêmico é considerada uma meta terapêutica

importante para o tratamento do diabetes tipo 2 e um dos pilares para a prevenção de
complicações relacionadas ao diabetes em longo prazo.

Além disso, o relatório de consenso da American Diabetes Association (ADA) e da European

Association for the Study of Diabetes (EASD) recomenda o controle de peso como uma meta
crucial para pessoas com diabetes tipo 2, juntamente com a proteção cardiorrenal e a redução
do risco cardiovascular.

Os agonistas dos recetores de GLP-1 são recomendados para o tratamento da diabetes tipo 2
devido à sua capacidade de melhorar o controle glicêmico e reduzir o peso corporal, tendo
alguns também demonstrado redução do risco cardiovascular.

A semaglutida, um análogo do GLP-1 humano de ação prolongada, é aprovada para o

tratamento do diabetes tipo 2 como adjuvante à dieta e ao exercício e está disponível na forma
subcutânea uma vez por semana (0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg) e formulações orais uma vez ao dia
(7 mg e 14 mg).

No programa de ensaio clínico PIONEER, semaglutida oral uma vez ao dia em doses de 7 mg e
14 mg resultou em reduções significativas na hemoglobina glicada (HbA1c), juntamente com
perda de peso clinicamente relevante, em comparação com placebo e comparadores ativos.

Medicamentos hipoglicemiantes orais são preferidos em relação a terapias injetáveis por

alguns pacientes e prescritores devido à maior conveniência e maior aceitação do
medicamento pelo paciente.

A disponibilidade de doses mais altas de agonistas do receptor de GLP-1 pode fornecer uma
opção mais facilmente individualizada para intensificação do tratamento em pessoas com
diabetes tipo 2 que precisam de controle glicêmico adicional.

Estudos anteriores de agonistas do receptor de GLP-1 subcutâneo relataram melhorias na

glicemia e no peso corporal com doses mais altas.

Além disso, um estudo de fase 2 de semaglutida oral mostrou reduções dependentes da dose
em HbA1c e peso corporal em doses de até 40 mg uma vez ao dia em participantes com
diabetes tipo 2 não controlados por dieta e exercício com ou sem metformina, e análises de
modelagem de exposição-resposta de ensaios com semaglutida oral e subcutânea sugeriram
maiores reduções na HbA1c e no peso corporal com o aumento da exposição ao medicamento.
O objetivo deste estudo de fase 3b PIONEER PLUS foi avaliar a eficácia, segurança e
tolerabilidade da semaglutida oral de 25 mg e 50 mg uma vez ao dia em uma nova formulação
em comparação com a dose mais alta aprovada de 14 mg em adultos com diabetes tipo 2.

Discussão

Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por ativo, os participantes com
diabetes tipo 2 inadequadamente controlados em um regime diário estável de um a três
medicamentos orais para redução da glicose na triagem mostraram controle glicêmico superior
e redução superior do peso corporal com uma dose diária semaglutida oral 25 mg ou 50 mg em
comparação com 14 mg.

Proporções significativamente maiores de participantes designados para semaglutida oral 25

mg ou 50 mg versus 14 mg atingiram metas de HbA1c de menos de 7,0% (53 mmol/mol) e não
mais de 6,5% (48 mmol/mol) e perda de peso de 5% ou mais e 10% ou mais.

As reduções na HbA1c e no peso corporal foram amplamente mantidas até a semana 68.

A semaglutida oral 14 mg foi extensivamente estudada em oito ensaios internacionais PIONEER

de fase 3a.

No programa PIONEER fase 3a, esta dose foi associada a alterações de HbA1c de −1·0 a −1·4
pontos percentuais após 26 ou 52 semanas, em comparação com −1·5 pontos percentuais com
a dose de 14 mg, –1·8 pontos percentuais para a dose de 25 mg e –2,0 pontos percentuais para
a dose de 50 mg no PIONEER PLUS, no qual a população tinha uma linha de base HbA1c mais
alta.

Menos participantes necessitaram de medicação de resgate nos grupos de 25 mg e 50 mg de

semaglutida oral em comparação com o grupo de 14 mg.

Essa eficácia glicêmica aprimorada sugere que o aumento da dose pode ser uma estratégia
terapêutica valiosa para melhorar os resultados para pessoas com diabetes tipo 2 que não
atingem as metas de tratamento glicêmico com a dose de 14 mg.

As doses mais altas de semaglutida oral aumentaram a proporção de participantes que

atingiram uma meta de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol) em comparação com 14 mg em
nosso estudo.

A proporção de participantes que atingiram a meta de HbA1c de menos de 7% (53 mmol/mol)

com semaglutida oral 14 mg foi menor do que a relatada com a mesma dose em estudos
anteriores (39% vs 53–77%).

Isso pode, em parte, ser atribuído ao critério de inclusão de HbA1c no PIONEER PLUS,
resultando em participantes com HbA1c média de linha de base mais alta do que em estudos
PIONEER anteriores (9,0% vs 8,0–8,3%).

No entanto, outras diferenças entre as populações e procedimentos do estudo (por exemplo, o

uso de outros medicamentos hipoglicemiantes, duração do diabetes tipo 2) também podem ter
contribuído.
A magnitude da redução do peso corporal para as doses de 25 mg e 50 mg foi superior à
semaglutida oral de 14 mg e maior do que as reduções observadas em estudos PIONEER
anteriores.

Mais do que o dobro dos participantes atingiram perda de peso corporal desde o início de 10%
ou mais em ambos os grupos de tratamento de 25 mg e 50 mg em comparação com o grupo de
14 mg.

Aproximadamente dois terços dos pacientes tiveram perda de peso corporal de 5% ou mais,
um limite considerado clinicamente significativo pela US Food and Drug Administration e
outros.

A redução de peso observada no grupo de tratamento de 50 mg foi semelhante à observada

com semaglutida subcutânea 2,4 mg uma vez por semana no estudo STEP 2 de adultos com
sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2.

A redução do peso corporal no PIONEER PLUS se alinha com o maior foco no controle de peso
como meta prioritária de tratamento para pessoas com diabetes tipo 2, juntamente com a
proteção cardiorrenal e o controle glicêmico, que são vistos nas recomendações internacionais.

As descobertas do PIONEER PLUS podem ajudar a apoiar a intensificação do tratamento com

agonistas do receptor GLP-1 para pessoas que precisam de controle glicêmico adicional.

As diretrizes da ADA de 2023 recomendam a seleção de medicamentos para redução da glicose

com base nas metas de glicemia e perda de peso de um indivíduo.

Além disso, evitar a inércia terapêutica (ou seja, a falha em iniciar ou intensificar a terapia em
tempo hábil) é essencial para atingir as metas de HbA1c em pessoas com diabetes tipo 2, com
controle glicêmico precoce e sustentado associado a um risco reduzido de complicações
cardiovasculares.

O escalonamento da dose do tratamento hipoglicemiante existente fornece uma abordagem

simples e acessível para apoiar a individualização da farmacoterapia de acordo com a
necessidade.

Os estudos existentes demonstraram o potencial terapêutico de doses crescentes injetáveis de

agonistas do receptor GLP-1.

No entanto, muitas pessoas podem relutar em iniciar a terapia por injeção.

A utilidade de uma opção de agonista do receptor de GLP-1 oral foi sugerida pela adoção acima
do esperado de semaglutida oral relatada na atenção primária nos EUA.

O PIONEER PLUS é o primeiro estudo a confirmar o benefício terapêutico da intensificação da

terapia oral com semaglutida de 14 mg para doses de 25 mg e 50 mg e, portanto, é importante
e pode ajudar a apoiar a intensificação precoce do tratamento.

Os achados do PIONEER PLUS parecem ser amplamente consistentes com os de estudos

anteriores de agonistas injetáveis de receptores de GLP-1 em doses mais altas, que relataram
reduções relacionadas à dose em HbA1c e peso corporal; no entanto, as diferenças nas
populações dos ensaios impedem comparações diretas.
Ensaios anteriores também não encontraram novas preocupações de segurança com as doses
mais altas avaliadas.

Isso oferece suporte a uma gama mais ampla de opções de dosagem para atingir metas de
tratamento individualizadas.

O perfil de segurança da semaglutida oral 25 mg e 50 mg relatado em nosso estudo foi

consistente com o perfil conhecido da classe de agonistas do receptor GLP-1 e com o perfil
relatado em ensaios PIONEER anteriores.

Os eventos adversos gastrointestinais foram os mais frequentes e aumentaram com o aumento

da dose, e foram os principais responsáveis pelo aumento das descontinuações prematuras do
tratamento observadas com as doses orais mais altas de semaglutida.

No entanto, esses eventos foram em sua maioria de gravidade leve ou moderada, de curta
duração e ocorreram durante a fase de escalonamento da dose.

A semaglutida oral foi bem tolerada em todas as três doses, embora os eventos adversos
tenham ocorrido em uma taxa ligeiramente maior com as doses de 25 mg e 50 mg versus a
dose de 14 mg.

As taxas de eventos adversos graves foram semelhantes entre os grupos de tratamento, assim
como os eventos adversos de foco especial (por exemplo, retinopatia diabética, pancreatite e
distúrbios relacionados à vesícula biliar).

As taxas de retinopatia diabética foram mais altas do que as observadas na maioria dos estudos
PIONEER de fase 3a; no entanto, isso provavelmente ocorreu devido aos diferentes métodos
aplicados neste ensaio.

No PIONEER PLUS, foram realizados exames oftalmológicos mais frequentes (na triagem,
semana 52 e semana 68) e uma estratégia de pesquisa mais abrangente foi usada para
capturar eventos.

Um ponto forte do desenho do estudo PIONEER PLUS é o uso de um comparador ativo, com
doses mais altas de semaglutida oral em comparação com a dose máxima atualmente
disponível de 14 mg, que demonstrou melhorar o controle glicêmico e reduzir o peso corporal
em comparação com outros medicamentos hipoglicemiantes medicamentos em todo o
espectro da diabetes tipo 2 e em vários grupos de pacientes.

As altas proporções de participantes que concluíram o estudo (94%) e o tratamento (81%)

apóiam a robustez do estudo, assim como a semelhança dos resultados confirmatórios
primários e secundários com ambas as estimativas.

As limitações do estudo incluem que o período de escalonamento de dose de até 16 semanas

significava que os participantes estavam apenas nas doses mais altas por 36 a 40 semanas
antes da avaliação dos desfechos primários e secundários confirmatórios, o que pode não ter
sido uma duração adequada para o efeitos completos para serem vistos.

No entanto, as reduções na HbA1c e no peso corporal na semana 52 pareceram ter estabilizado

e foram amplamente mantidas na semana 68.
Além disso, a dosagem pode não refletir a prática clínica, uma vez que os participantes foram
escalados para doses mais altas de acordo com a randomização e independentemente da
necessidade clínica.

A incapacidade de reduzir as doses para menos de 14 mg devido à necessidade de manter o

mascaramento também pode não refletir a prática do mundo real.

Além disso, é possível, embora consideremos improvável, que os participantes que receberam
doses de 25 mg ou 50 mg de semaglutida oral estivessem cientes de que esses comprimidos
eram ligeiramente diferentes em forma da dose de 14 mg e poderiam ter comunicado isso à
sua equipe de pesquisa.

Além disso, não foi possível avaliar se a eficácia e tolerabilidade da semaglutida oral foram
diretamente afetadas especificamente pela nova formulação.

Portanto, é possível que o benefício adicional das doses de 25 mg e 50 mg não esteja apenas
relacionado à dose, mas também reflita a maior biodisponibilidade dessa formulação.

Além disso, o estudo não avaliou diferenças entre as doses de 25 mg e 50 mg.

A coorte predominantemente branca neste estudo (78%) também é uma limitação,

especialmente devido à alta prevalência de diabetes tipo 2 em outros grupos raciais e étnicos.

O controle glicêmico superior e a perda de peso corporal com semaglutida oral 25 mg e 50 mg

em comparação com a dose mais alta aprovada atual de 14 mg observada no PIONEER PLUS
sugerem que essas doses mais altas podem apoiar metas de tratamento individualizadas,
baseadas não apenas na redução da glicose, mas também metas de redução de peso corporal
e fator de risco cardiovascular.

A disponibilidade de uma gama mais ampla de doses pode permitir a titulação individualizada
da dose para o efeito desejado, e a capacidade de intensificar o tratamento aumentando a
dose de um único agente oral pode ajudar a superar a inércia terapêutica.

Isso pode encorajar uma melhor gestão do diabetes tipo 2 mais cedo e no ambiente de
cuidados primários.

Futuros estudos do mundo real serão necessários para investigar o impacto clínico da
disponibilidade de doses mais altas de semaglutida oral.

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By Alberto Dias Filho - Digital Opinion Leader
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