TM 15458

Ana Carolina Santos Oliveira
MECANISMOS PARASITRIOS DE FUGA AO SISTEMA IMUNOLGICO

Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Cincias da Sade
Porto, 2011

Ana Carolina Santos Oliveira

MECANISMOS PARASITRIOS DE FUGA AO SISTEMA IMUNOLGICO

Trabalho de concluso de curso apresentado Universidade Fernando Pessoa como
parte dos requisitos para a obteno do grau de mestre em Cincias Farmacuticas.

_____________________________________________

Mecanismos Parasitrios de Escape ao Sistema Imunolgico

II

RESUMO
A evaso ao sistema imunulgico, por parte dos parasitas, est actualmente
omnipresente e envolve uma srie de mecanismos moleculares, que reflectem a
evoluo, reproduo e crescimento parasitrio. Existem uma srie de formas e
processos de escape parasitrio permitindo com que estes garantam, simultaneamente, a
sua sobrevivncia e a do hospedeiro.
A co-evoluo convergente entre hospedeiro e parasita sustm a base destes
mecanismos que se baseiam na manipulao dos processos que fazem parte e regulam a
resposta imunitria e o normal funcionamento das clulas de defesa do hospedeiro,
ficando a resposta inata e adaptativa vulnervel aco parasitria.
O fenmeno de evaso parasitria foi descoberto h cerca de 100 anos, por aquele que
considerado o pai da Imunologia, Paul Erlich; este durante alguns dos seus estudos
observou o desaparecimento dos receptores caractersticos dos anticorpos do sistema
imune, em Trypanossomas africanos. A partir da as funes genticas, alteraes de
variantes antignicas, molculas supressoras do sistema imune tm sido amplamente
descobertas e estudadas.
A importncia do conhecimento das adaptaes parasitrias fundamental para o
desenvolvimento de terapeuticas na rea da medicina, imunologia, parasitologia e
farmacologia visto que destas se obtm dados fundamentais sobre a intereco entre
estes microorganismos e sobre as patologias que podem causar.
Desta feita este trabalho aborda, ento esses mecanismos, explicando ainda de forma
sinttica a constituio do sistema imune de forma a direccionar facilmente e localizar o
centro de ataque parasitrio, demonstrando a forma gil e habilidosa com que estes seres
conseguem ludibriar um complexo sistema como o sistema imunitrio de um
indivduo imunocompetente.

Palavras-chave: Parasita, Sistema imune humano, escape parasitrio, evaso


III

ABSTRACT
Evasion of immunologic system, by parasites, is now ubiquitous and involves several
molecular mechanisms that reflect the evolution, parasite growth and its reproduction.
There are a number of forms and escape processes which have been adopted by parasits
ensuring survival of both parasite and host.
The convergent co-evolution of host and parasite is the basis of these mechanisms that
rely on manipulation of the processes which are part of the immune response and
regulate it, as well as, the normal functioning of host defense cells, leaving the innate
and adaptive response vulnerable to parasite activity.
The phenomenon of parasite evasion was discovered about 100 years ago, by one
considered the father of Immunology, Paul Ehrlich. This has been found during some of
his studies where disappearance of the antibody receptors characteristic of the immune
system of the African trypanosome, was observed. Since then, gene functions, changes
in antigenic variants and suppressing molecules of immune system have been
extensively discovered and studied.
The importance of the knowledge of parasitic adaptations is crucial for the development
of new therapeutics in medicine, immunology, parasitology and pharmacology since
these data reflect the interaction between microorganisms and the immune system and
also related diseases.
With this dissertation we will have an overview of these mechanisms and a brief
explanation of the immune system in order to easily locate the center of parasitic attack,
demonstrating how agile and skilled these living beings can evade a complex system
like the immune system of immunocompetent individuals.

Key-Words: Parasits, immune system, parasite escape, evasion

IV

AGRADECIMENTOS
Sem determinados conselhos, ajudas, ensinamentos, lies e empurres no teria
sido possvel chegar at este passo final, que , no fundo, o incio de tudo, como tal no
posso deixar de agradecer:
- aos meus pais, as bases slidas deste projecto e que permitiram sempre que a minha
vida de estudante fosse uma campanha feliz;
- aos meus amigos que me acompanharam ao longo de todo este percurso e se
solidarizaram nas minhas batalhas;
- aos meus professores que nunca permitiram que desistisse ou fraquejasse perante
qualquer adversidade;
- minha orientadora, a professora doutora Sandra Soares, que me ajudou ao longo de
todo o trabalho e me orientou da melhor forma possvel, alargando, altruistamente,
todos os meus conhecimentos de Imunologia e Parasitologia.


V

NDICE GERAL
RESUMO ...................................................................................................................................... II

ABSTRACT ................................................................................................................................ III

AGRADECIMENTOS ................................................................................................................ IV

NDICE DE FIGURAS .............................................................................................................. VII

NDICE DE TABELAS ........................................................................................................... VIII

NDICE DE ABREVIATURAS ................................................................................................. IX

I. INTRODUO ......................................................................................................................... 1

II. O SISTEMA IMUNE ............................................................................................................... 6

2.1. Descrio Geral do S.I. ...................................................................................................... 6

2.2. Constituio do Sistema Imune .......................................................................................... 7

2.3. O sistema do complemento .............................................................................................. 15

2.4. Resposta Integrada ao ataque parasitrio ......................................................................... 21

III. RELAO PARASITA-HOSPEDEIRO ............................................................................. 24

3.1. Desenvolvimento de Tolerncia ....................................................................................... 25

IV. MECANISMOS DE FUGA PARASITRIA ...................................................................... 27

V. MECANISMOS DE EVASO PASSIVA ............................................................................ 29

VI

5.1. Variao Antignica ....................................................................................................... 29

5.2. Locais imunopriveligiados ............................................................................................. 38

VI. MECANISMOS DE EVASO ACTIVA ............................................................................ 40

6.1. Dissimulao dos antignios ............................................................................................ 40

6.1.1.Mimca ....................................................................................................................... 40

6.1.2.Captao de molculas do Hospedeiro ................................................................... 47

6.2. Imunossupresso .............................................................................................................. 48

6.2.1.Escape fagocitose ................................................................................................... 49

6.2.2.Molculas imunossupressoras-proteases ................................................................ 51

6.2.3. Modelao da morte celular programada ............................................................. 56

VII. CONCLUSO ..................................................................................................................... 62

BIBLIOGRAFIA ......................................................................................................................... 63


VII

NDICE DE FIGURAS
Figura 1: O sistema do complemento humano e respectiva regulao por protenas de
membrana e solveis ...................................................................................................... 20

Figura 2: Grau de Virulncia de um parasita de acordo com a semelhana das suas
formas de escape ............................................................................................................. 25

Figura 3: Variao antignica como uma soluo de estratgia ..................................... 30

Figura 4: Sitio de Expresso de uma VSG de um Trypanossoma brucei ...................... 34

Figura 5: Possibilidade de um parasita causar patologia auto-imune, por via de dois
caminhos diferentes ........................................................................................................ 45

Figura 6: Influncia da aco parasitria na morte celular programada do hospedeiro. 57

Figura 7: Interferncia do parasita Plasmodium falciparum na apoptose ...................... 58


VIII

NDICE DE TABELAS
Tabela I: Alguns produtos biologicamente activos, secretados pelas clulas fagociticas
........................................................................................................................................ 12

Tabela II: Algumas citocinas e quimiocinas, com propriedades microbicidas produzidas
essencialmente por macrfagos activados, importantes na imunidade inata. ................. 13

Tabela III: Resumo dos Mecanismo Parasitrio de Evaso ao Sistema Imunolgico .... 28

Tabela IV: Exemplos de parasitas que mimetizam determinados reguladores do
complemento como forma de evitar a sua eliminao. .................................................. 43

Tabela V: Proteases secretadas por diferentes agentes patognicos. .............................. 52

Tabela VI: Proteases libertadas por agentes patognicos. .............................................. 53


IX

NDICE DE ABREVIATURAS
BCR Receptor dos Linfcitos B
BES BloodStream Expression Site
CCA Antignios de Circulao Catdicos Circulating Cathodic Antigen
CCPR Complement Control Proten Repeats
CR Receptor do Complemento
RASP Receptor Acquiring Surface Proteins
CSA Chondroitin Sulfate A
CSF Factor de Crescimento Clonal
DNA cido Desoxirribonucleico
DTH Delayed Type Hipersensivity
DAF Factor Acelerador de Dissociao
ESAGs Expression Site Associated Gene
Fab Fragmento de ligao ao antignio Fragment Antigen Binding
FADD Faz Associated Death Domain
Fc Fragmento cristalizvel Fragment Cristalizable

X

GP63 Anchored Zinc Metaloprotease Leishmanolysin Glicoprotein
GPI Glicosilfosfatidinositol
HRF Factor de Libertao de Histamina
HRF Factor de Restrio Homlogo
HuCRT Calreticulina humana
ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule-1
IFN Interfero
IG - Imunoglobulina
IN Interleucina
LPG Lipofosfoglicano
MAC Complexo de Ataque Membrana
MASP Protease Sernica Associada Lectina de Ligao Manose
MBL Lectina de Ligao Manose Mannose Binding Lectin
PAMPs Molculas Padro Associadas aos Patognios Pathogen Associated Molecular
Patterns
PfEMP-1 Plasmodium falciparum Erytrocyte Membrane Protein 1
Pfmc2TM Maurers Cleft Two Membrane

XI

PPRs Receptores de Reconhecimento Padro
RCA Reguladores de Activao do Complemento
Rifin Repetitive Interespersed Family
SCIP-1 Schistosome Complement Inhibitor Protein-1
SNC Sistema Nervoso Central
Stevor Subtelomeric Variable Open Reading Frame
TcCTR Calreticulina do T.cruzi
TCR Receptor dos Linfcitos T
TCTP Protena de Transcrio de Controlo Tumoral
TLTF T. Lymphocyte Triggering Factor
TNF Factor de Crescimento Tumoral
TRADD TNFR Associated Death Domain
TSP Trombospondin
VCAM-1 Vascular Adhesion Molecule -1
VSA Antignio de Superfcie Variante
VSG Glicoprotena de Superfice Variante

XII

VSP Protena de Superfcie Variante
PGE Prostaglandina
TNFR Tumor Necrosis Factor Receptor


1

I. INTRODUO
Com a elaborao deste trabalho pretendeu-se a promoo da compreenso da inter-
relao entre o sistema imunitrio humano e os microorganismos que o parasitam,
protozorios e helmintas, nomeadamente a forma que estes adoptam para escapar ao
sistema imunitrio humano e s suas poderosas aces de controlo perante o ataque
parasitrio.
Parasitismo toda a relao ecolgica, desenvolvida entre indivduos de espcies
diferentes, em que se observa, alm de associao ntima e duradoura, uma dependncia
matablica de grau varivel.(Ray, 2002). Ou seja, representa a relao entre
organismos de espcies diferentes em que um organismo (hospedeiro) passa a constituir
o nicho ecolgico de outro (parasita). O metabolismo do parasita (nutrio e quaisquer
outras substncias que ele necessita) fica dependente do do seu hospedeiro, sendo que o
grau de dependncia metablica aumenta com a necessidade que o parasita tem de
encontrar essas substncias no seu hospedeiro; estas substncias essenciais para o seu
desenvolvimento designam-se factores de crescimento. (Ray, 2002).
Desta relao surge o conceito de virulncia, dano que ocorre no hospedeiro durante a
interaco deste com o parasita e que pode ser, por exemplo, expresso numa morte
precoce do hospedeiro ou no decrscimo da sua fertilidade. (Geisbrecht et al., 2008).
Os parasitas de acordo com as suas necessidades energticas podem, ainda, classificar-
se em ectoparasitas, caso sejam externos, ou endoparasitas, internos e totalmente
dependentes do hospedeiro como fonte nutritiva. (Ray, 2002).
Relativamente ao nmero de hospedeiros que necessitam para completar o seu ciclo de
vida os parasitas podem ter ciclos Monoxenos e neste caso necessitam de apenas um
hospedeiro ou Heteroxenos se s completam o seu desenvolvimento passando por dois
ou mais hospedeiros sucessivamente e sempre na mesma ordem. (Ray, 2002).
Relativamente classificao do hospedeiro este pode ser classificado de
Intermedirio (actualmente e proposto por Chandler este corresponde ao hospedeiro

2

invertebrado do parasita) se neste ocorreu o crescimento do parasita e ele se diferenciou
nas suas vrias fases larvares ou de Definitivo onde se desenvolvem e vivem as fases
adultas do parasita. Muitas vezes os hospedeiros intermedirios funcionam tambm
como vectores, transmissores do parasita, podendo ou no haver desenvolvimento deste
durante esse perodo. (Ray, 2002).
Quando o parasita tem a capacidade de se desenvolver num hospedeiro este torna-se,
ento, susceptvel; o organismo humano possui inmeros mecanismos que lhe permitem
reagir agresso parastica, nomeadamente a resposta imune que envolve o
reconhecimento do patognio, por PPRs (receptores de reconhecimento padro) e de
seguida promove a elaborao de uma reaco, cujo objectivo elimin-lo do
organismo.
H uma srie de mecanismos naturais que protegem o hospedeiro humano do ataque
parasitrio sobre os quais importante incidir. Resistncia natural o que ocorre
quando existem barreiras a opor-se ao parasita independentemente de qualquer contacto
anterior com este sendo comum a todos os indivduos da mesma espcie. Esta
garantida por mecanismos e processos fisiolgicos que existem praticamente em todas
as espcies imunidade inata. (Ray, 1991).
Dentro destes mecanismos incluem-se os factores qumicos, mecnicos e fisiolgicos
(pele, mucosas, gordura produzida pelas glndulas sebceas, pH), vrias substncias do
sangue e dos tecidos com poder antimicrobiano e principalmente as clulas com
capacidade fagocitria. Existem, no entanto, muitos parasitas que contornam estas
barreiras, penetrando atravs do epitlio do tracto gastrointestinal e urogenital bem
como da nasofaringe e pulmes e, outros ainda, como o Plasmodium, que penetram
atravs da via hematolgica. (Arosa et al., 2007).
O sistema imune humano face a estas agresses tem-se desenvolvido e evoludo para
um completo e competente conjunto de clulas, rgos e componentes solveis numa
tentativa de controlar e combater o amplo conjunto de microrganismos que
constantemente o invadem e desafiam. (McKerrow et al., 1989).

3

Esto tambm disponveis diversos mecanismos efectores especficos do sistema imune
para responder a determinado tipo de infeco ou a determinada etapa do ciclo de vida
do parasita, como por exemplo, a formao de complexos antignio-anticorpo que
podero mais tarde ser eliminados no bao.
No que diz respeito resposta imune a parasitas, destacam-se vrios processos:
Neutralizao: um dos mecanismos efectores mais simples, em que os anticorpos
podem combater os patogenios simplesmente ligando-se a eles e facultando a sua
eliminao.
Fagocitose: processo de suporte da imunidade inata, em que o material parasitrio
ingerido pelas clulas fagociticas (neutrfilos, moncitos e macrfagos), que o
envolvem num fagossoma; este vacolo depois funde-se com a membrana de organelos
citoplasmticos, os lisossomas, que contm enzimas hidroliticas. O microorganismo
fagocitado atacado pelas enzimas lisossmicas sendo depois destrudo e eliminado. O
processo pelo qual o fagolisossoma expelido para o espao extracelular designa-se por
exocitose.
Reaces Citotxicas: o reconhecimento da clula alvo infectada por um parasita d-se
por meio de anticorpos especficos ligados superfcie celular (caso das clulas Natural
Killer) ou atravs de clulas T e dos seus receptores. Ao contrrio do que acontece na
fagocitose, nestas reaces estas clulas citotxicas eliminam as clulas-alvo por
processos de desgranulao ou induo de apoptose.
Resposta Inflamatria: quando ocorre um processo infeccioso as clulas do sistema
imune que se encontram dispersas tendem a concentra-se bem como os seus produtos no
local da infeco. Esta resposta envolve trs eventos principais:
- aumento do fluxo sanguneo ao local;
- aumento da permeabilidade capilar permitindo que os mediadores solveis da
imunidade atinjam o local de infeco;

4

- migrao de leuccitos, dos capilares para os tecidos circundantes. Numa fase inicial
da inflamao h prevalncia de neutrfilos e mais tardiamente moncitos e linfcitos
migram tambm para o local inflamado.
o local de infeco bem como o tipo de parasita que determinam o tipo de resposta
imune a ser elaborada. Para todos os parasitas cuja replicao s ocorre no interior das
clulas necessrio que o sistema imune reconhea e destrua as clulas infectadas; a
resposta a parasitas cujo alojamento se faz nos tecidos, fluidos corporais ou outros
espaos extracelulares so mais complexas, devido tendncia para infeces crnicas.
(Brostoff et al, 1998).
Sistema do complemento: mediador entre a resposta imune inata e a resposta
adaptativa tambm uma barreira de defesa em relao a ataques patognicos sendo
constitudo por uma regulada cascata de protenas e receptores eficazes no
reconhecimento e eliminao de organismos invasores atravs do complexo de ataque
membrana, MAC. (Brostoff et al., 1998).
O sistema imune no pode ser visto de forma isolada, sendo a co-evoluo parasita-
hospedeiro um sistema dinmico e uma batalha constante em que ambos os
intervenientes tentam encontrar contramedidas para atingir o outro. (Brown et al.,
1996).
A inteno do parasita sobreviver no ambiente do hospedeiro o tempo suficiente para
poder reproduzir-se. Uma infeco agressiva em que o hospedeiro totalmente
oprimido e morre no produtiva para o parasita, bem pelo contrrio. O seu objectivo
desenvolver dentro do hospedeiro um nicho onde possa sobreviver e reproduzir-se
tentando no perturbar a viabilidade total do mesmo. (Richie et al., 2009; Brown et al.,
1996).
O conceito de evaso pelos parasitas desde h muito que tem sido objecto de estudo e
curiosidade. Foi Paul Ehrlisch que descobriu o primeiro caso e, que constitu um dos
melhores exemplos de evaso parasitria - o fenmeno de variao antignica no
Trypanossoma africano.

5

Evidncias sugeriram que os parasitas podiam modificar os seus antignios de uma
forma rpida a fim de conseguir evitar ou prevenir uma resposta imune; por outro lado a
similaridade existente entre os seus antignios e os do hospedeiro levaram ao
desenvolvimento do conceito de mmica e com este de induo de auto-imunidade.
(Damian et al., 1997; Capron et al., 2000).
Estes mecanismos de evaso parasitria esto dependentes de factores como o ciclo de
vida do parasita, a via de penetrao e o tipo de ambiente no qual est inserido dentro do
hospedeiro. (Carrero et al., 2002).
medida que a complexidade do parasita aumenta, aumenta tambm a sua capacidade
de sobrevivncia no ambiente hostil que por vezes o organismo do hospedeiro se pode
revelar. (Tindal et al., 1994).
O conhecimento destas alteraes bem como dos mecanismos de evaso adoptados
pelos parasitas pode contribuir para a obteno de noes mais alargadas sobre os
mecanismos de infeco bem como para o desenvolvimento de novas terapias.
(Geisbrecht et al., 2007).


6

II. O SISTEMA IMUNE
2.1. DESCRIO GERAL DO S.I.
Para poderem escapar ao sistema imunolgico importante conhecer a maneira como
este funciona e contra que barreiras e estruturas se debatem os parasitas para se adaptar
e sobreviver.
O sistema imunolgico controlado por diversos mecanismos, sendo estes responsveis
pela Imunostasia, permitindo que o sistema recupere o estado de equilbrio que existia
antes do ataque antignico, por sua vez, motivador de uma resposta imunolgica.
Este sistema pode ser dividido em duas unidades integradas:
- a resposta imune inata que se segue aps o primeiro contacto do hospedeiro com o
parasita e que no se altera mediante a exposio repetida ao mesmo parasita. Neste tipo
de resposta os mecanismos de reconhecimento e defesa no tm especificidade e
reconhecem apenas estruturas moleculares conservadas, produzidas pelos agentes
patognicos. (Arosa et al., 2007). Por si s, o sistema imunitrio inato raramente
consegue eliminar de forma bem sucedida os parasitas contribuindo, no entanto, para a
inibio do seu crescimento enquanto ocorre a diferenciao e proliferao das clulas T
e B do sistema imune adaptativo. (Maizels et al., 2009).
- a resposta imune adquirida aquela que se torna mais eficiente aps a exposio
sucessiva a um mesmo parasita sendo as suas duas principais caractersticas a memria
e a especificidade. Corresponde a uma resposta mais tardia que requer a proliferao
clonal de clulas efectoras (linfcitos T e B). Neste tipo de resposta os receptores dos
linfcitos T e B TCR e BCR reconhecem antignios especficos. (Arosa et al.,
2007).
O sistema imune, no seu conjunto, composto por clulas e molculas solveis que
actuam e interagem de forma sinrgica para eliminar ou neutralizar o agente agressor e
estranho.

7

2.2. CONSTITUIO DO SISTEMA IMUNE
Podem ser definidos como primrios e secundrios. Os primrios incluem o timo e a
medula ssea e so locais de maturao linfocitria T e B respectivamente. Os rgos
considerados secundrios so os gnglios linfticos, o bao e os tecidos linfides,
designados desta forma, por serem locais que promovem o encontro entre os linfcitos e
o antignio. Apesar das suas disparidades estruturais todos tm uma arquitectnica
similar e acima de tudo tambm uma funo convergente de reunir e, prioritariamente,
reter os antigenios, que a chegam atravs da linfa.
Orgos do Sistema Imune
Os rgos linfides secundrios so constitudos pelos: Gnglios Linfticos que
correspondem a pequenos rgos em forma de feijo, contendo reas ricas em linfcitos
T conhecidos como reas T ou timo-dependentes e tambm regies ricas em clulas B
reas B. Os gnglios linfticos funcionam como filtros da linfa que se encontra rica
em antignios, provenientes dos restantes tecidos do corpo; pelo Bao, um rgo
altamente vascularizado que se divide em polpa vermelha e polpa branca. A polpa
vermelha uma rede reticular que contem clulas do estroma, macrfagos, clulas NK,
plasmcitos e ainda uma grande quantidade de glbulos vermelhos danificados e
responsveis pela cor da polpa. A polpa branca por sua vez contm zonas ricas em
linfcitos T (bainha periarterial) e ricas em linfcitos B (folculos e zona marginal). Por
ltimos os rgos linfides incluem os Tecidos Linfides associados s Mucosas que
apresentam algumas caractersticas morfolgicas semelhantes aos gnglios linfticos
diferindo no entanto destes em funcionalidade graas sua localizao junto s
mucosas. Tm um papel activo na produo de plasmcitos secretores de
imunoglobulinas A, que depois transpem o epitlio at superfcie da mucosa
defendendo aqui o organismo dos agentes patognicos invasores. (Arosa et al., 2007).
As respostas imunes so controladas por uma grande variedade de clulas e por
molculas solveis que estas secretam. Os leuccitos ou mais comumente denominados
Clulas do Sistema Imunolgico

8

de glbulos brancos so as clulas centrais deste processo, havendo, no entanto, outras
clulas nos tecidos que tambm participam nesta resposta. (Brostoff et al., 1998).
Os leuccitos esto divididos entre si de acordo com as suas caractersticas
morfolgicas. Assim sendo, dentro das clulas mononucleares incluem-se os linfcitos e
os moncitos. Enquanto que nos leuccitos polimorfonucleares (ncleo multiloblulado)
incluem-se os granulcitos que se podem dividir em neutrfilos, eosinfilos e basfilos.
(Arosa et al., 2007).

So fundamentais na defesa imune por conferirem especificidade na resposta e
desencadearem a formao de clulas memria. Estes podem dividir-se em trs grandes
famlias que incluem os linfcitos B, linfcitos T e os linfcitos NK.
Linfcitos
Os Linfcitos B possuem na sua membrana plasmtica receptores especficos (receptor
da clula B) com a estrutura de uma imunoglobulina e com a capacidade de reconhecer
um antignio especfico, proteico, polissacardeo ou lipdico. Aps a activao dos
linfcitos e respectiva diferenciao em plasmcitos estes geram os anticorpos. Estes
anticorpos ao ligarem-se aos antignios (visto serem virtualmente idnticos molcula
receptora original) sinalizam-nos a fim de poderem alertar outras clulas que vo
proceder destruio destes. Fazem parte da imunidade humoral visto os anticorpos
circularem na linfa e sangue, que eram designados pelos gregos de os humores do
corpo.
Linfcitos T so considerados as clulas bsicas da imunidade celular e tal como os
linfcitos B apresentam na sua superfcie receptores especficos para um antignio
(receptor da clula T), ao contrrio do que acontece nos linfcitos B s reconhecem
antignios proteicos que sofreram um processamento e so apresentados superfcie do
complexo major de histocompatibilidade, MHC, pptidos superfcie das clulas APCs
(clulas apresentadoras de antignios). (Arosa et al., 2007).
Os linfcitos T podem ser ainda divididos em:

9

- Linfcitos Th (helper) ou auxiliares que adquirem esta designao exactamente
porque ajudam outras clulas a realizar as suas funes. (Arosa et al., 2007). Os
linfcitos Th auxiliares do tipo 1 auxiliam os fagcitos mononucleares na eliminao de
patognios intracelulares e produzem, quando estimulados, IFN-, crucial na erradico
de parasitas intracelulares. (Belkaid et al., 2006). Linfcitos Th tipo 2 interagem com as
clulas B ajudando-as na diviso e diferenciao celular e ainda na produo de
anticorpos, sendo por isso mais relevantes na eliminao de patognios extracelulares.
(Arosa et al., 2007). So responsveis pela produo das interleucinas IL-4, 4 e IL-13,
entre outras. (Belkaid et al., 2006).
- Linfcitos T citotxicos so responsveis pela destruio de clulas do hospedeiro
normalmente infectadas por vrus ou pela destruio de clulas tumorais.
Linfcitos NK (natural killer) ou grandes linfcitos granulares, assim designados por
terem um citoplasma muito granuloso e porque a nvel de tamanho so maiores que os
linfcitos T e B. Tm uma capacidade espontnea de reconhecer alteraes que ocorrem
nas superfcies de clulas infectadas ou clulas tumorais. As clulas NK no possuem
receptores da clula T ou B sendo por isso designadas por clulas nulas, no entanto
apresentam na sua superfcie inmeros receptores tanto de natureza inibitria como de
activao, o que lhes permite actuar sobre a clula target. (Arosa et al., 2007).
Moncitos e Macrfagos
Moncitos circulam no sangue temporariamente e ao entrarem nos tecidos evoluem
para outro tipo de clulas: os macrfagos ou ainda certo tipo de clulas dendriticas. Ao
evoluir de moncito para macrfago ocorre um aumento da capacidade fagocitica e do
nmero de lisossomas portadores de enzimas hidroliticas.

Macrfagos para alm de agirem como clulas apresentadoras de antignios durante
uma resposta imune, actuam como clulas que inibem a multiplicao dos parasitas ou
mesmo clulas destruidoras destes, atravs da fagocitose.

10

Secretam citoquinas que regulam a resposta inflamatria: IL-1, IL-12 ou o factor de
necrose tumoral TNF- (este factor assim como IL-1 interagem com outros tipos
celulares, por exemplo, hepatcitos, importantes na resistncia ao Plasmodium, e
tambm potenciam a imunidade atravs da activao de outras clulas). Possuem
receptores Fc na sua membrana de superf cie, atravs dos quais promovem a
citotoxicidade dependente do anticorpo.

Neutrfilos (clulas fagocticas) so as primeiras clulas sanguneas a serem recrutadas
para o local de uma inflamao, onde fagocitam e eliminam os agentes patognicos
atravs de mecanismos microbicidas dependentes do oxignio ou nitrognio. De acordo
com o seu tipo de grnulos so capazes de destruir microorganismos intracelulares e
extracelulares.
Granulcitos
Eosinfilos apesar da sua fraca capacidade fagocitica em relao aos anteriores so as
clulas com maior aco contra o ataque parasitrio, sobretudo parasitas cujo tamanho
demasiado grande para serem fagocitados. So clulas importantes na determinao de
algumas infeces helminticas caractersticas e proliferam em resposta a citoquinas
Th2: IL-3 e IL-5. (Arosa et al., 2007; Brostoff et al., 1998).
Basfilos esto envolvidos em respostas alrgicas e libertam substncias
farmacologicamente activas como a heparina e histamina, uma vez activados pelas IgE.
(Brostoff et al., 1998).
Clulas Dendrticas residem nos tecidos perifricos, onde so capazes de fagocitar
microorganismos e, constituem um importante passo no inicio das respostas adaptativas:
estas clulas apresentam os antignios aos linfcitos T e induzem-nos a diferenciar-se.
As clulas dendriticas maturas so potentes apresentadoras de antignios activando
linfcitos T naive e induzindo a sua diferenciao e proliferao.

11

Alguns protozrios conseguem activar e induzir a maturao dos diferentes
subconjuntos das clulas dendriticas da que na maior parte dos casos estas clulas tm
um papel relevante no controlo da infeco destes parasitas. Por outro lado no caso dos
helmintas, a situao diferente, visto que a resposta destas clulas no to eficaz na
sua eliminao. (Gomez-Garcia et al., 2009).
As clulas fagocticas acima referidas, para alm da sua capacidade de fagocitose,
segregam uma grande quantidade de compostos biologicamente activos e reguladores
tambm da resposta inflamatria. A fagocitose um processo mediado tanto por
receptores que se ligam directamente aos agentes patognicos ou ento por opsoninas.
Os principais compostos, representandos nas tabelas I e II, de maior importncia
biolgica, secretados pelas clulas fagocticas so:
Citoquinas:
- Factor estimulador da diferenciao e colonizao celular (CSF);
-TNF-: secretado essencialmente pelos macrfagos, utilizado nas respostas
protectoras a vrios protozorios, tais como: Leishmania spp e Helmintas. Por sua vez
activa macrgafos e eosinfilos por exemplo para destruir as larvas de Shistosoma
mansoni. (Brostoff et al., 1998);
- Interleucinas (por ex a IL-2 e IL-12 so importantes na eliminao de protozrios
intracelulares). A IL-10 pode ser produzida pelas clulas B, T ou dendriticas em caso de
infeco parastica. uma citocina que modulando fortemente a resposta imunitria em
caso de infeco parasitica, inibindo a aco das clulas Th1 tambm actua controlando
a resposta inflamatria e a imunopatologia. (Belkaid et al, 2006).
- Interfero-alfa, ex: IFN-, IFN-, este ltimo importante exactamente no controlo
de protozorios; citoquinas mais relevantes como meio de combate virico, no entanto,

12

um grande nvel de IFN na corrente sangunea caracterstico de uma infeco por
Trypanossoma africano, induzindo a fagocitose pelos macrfagos.
Vrias protenas plasmticas e factores de coagulao;
Componentes do sistema do complemento (C1, C2, C3, C4 e C5, properdina e
factores B, D I, H da via de activao alternativa do complemento). (Arosa et al., 2007);
Compostos de oxignio reactivos (H
2
O
2
e O
2
, geralmente gerados pelos macrfagos
e outros granulcitos aps a fagocitose de Trypanossoma cruzi, Taxoplasma gondii,
Leishmania spp e Plasmodium spp);
Metabolitos de cido araquidnico (ex: prostaglandinas, leucotrienos e
tromboxanos);
Enzimas hidrolticas (ex: colagenases, fosfatases, lipases)

Tabela I: Alguns produtos biologicamente activos, secretados
pelas clulas fagocticas.
Fonte: Arosa et al., 2007.


13

O processo de fagocitose, j referenciado, facilitado por substncias denominadas
opsoninas nomeadamente factores do complemento, anticorpos e outras. (Blom et al.,
2009).
- Fragmentos do complemento C3b, iC3b, C4b e C5b participam no processo de
opsonizao ao ligarem-se aos receptores existentes superfcie das clulas fagociticas.
Isto facilita a fagocitose de microorganimos ou imunocomplexos revestidos por aqueles
fragmentos;
Tabela II: Algumas citocinas e quimiocinas, com propriedades microbicidas
produzidas essencialmente por macrfagos activados, importantes na imunidade
inata.
Fonte: Arosa et al., 2007

14

- Anticorpos, grupos de protenas sricas que correspondem forma solvel dos
receptores de antignio nas clulas B, sendo tambm designados por imunoglobulinas e
responsveis pelas respostas humorais.
Funcionalmente as imunoglobulinas apresentam duas regies principais: a regio
varivel (V) responsvel pelo reconhecimento do antignio, mais precisamente as trs
regies hipervaraveis que correspondem s ansas das protenas e a regio constante (C)
com propriedade efectoras. (Brostoff e tal., 1998).
Por clivagem enzimtica as imunoglobulinas podem ser separadas em diferentes
fragmentos: fragmentos Fab, zona da molcula do anticorpo que se liga ao antignio e
fragmentos Fc, parte que interage com as clulas do sistema imune. As imunoglobulinas
reconhecem apenas uma pequena parte do antignio, esta poro reconhecida
denomina-se determinante antignico ou epitopo. Antignios que se ligam a
imunoglobulinas fora do local de ligao prpria designam-se por superantignios e so
normalmente de origem bacteriana. (Arosa et al., 2007).
Tipos de imunoglobulinas (Ig):
IgM: a forma membranar a mais comum. Importante activador do complemento e
fagocitose, na forma pentamrica capaz de aglutinar o antignio.
IgD: faz parte do BCR.
IgG: subtipo mais abundante no soro humano, com elevada afinidade para o antignio e
tambm activa o sistema complemento.
IgA: forma mais abundante nas secrees e mucosas com principais funes de
neutralizao e inibio de aderncia do patognio.
IgE: participa activamente no processo de eliminao de parasitas visto que pode
permanecer ligada semanas ou meses ao seu receptor de elevada afinidade (FcRI) em

15

macrfagos, esinfilos e basfilos desencadeando a libertao de histamina,
leucotrienos, e outras aminas vasoactivas dando origem a reaces muito comuns na
eliminao dos parasitas, bem como, reaces alrgicas e anafilticas.
- Proteinas de fase aguda
- Protena C reactiva, reveste as partculas a opsonizar e uma das primeiras protenas
de fase aguda que se forma durante o processo inflamatrio.
- Fibronectina glicoproteina adesiva que se liga a integrinas na membrana celular e
facilita a fagocitose.
Dos componentes que intervm na resposta imunitria o sistema do complemento
possui uma funo primordial no estabelecimento de uma resposta imunolgica.

2.3. O SISTEMA DO COMPLEMENTO
Trata-se de um sistema que desempenha um papel fundamental na defesa inata do
organismo, participando no processo inflamatrio e constituindo um elo de ligao entre
a imunidade inata e a adquirida. (Skerka et al., 2007). Este sistema constitudo por um
conjunto de protenas (fragmentos do complemento) que no processo de activao do
sistema imune levam produo de vrios efeitos biolgicos tais como opsonizao,
quimiotaxia, imunoaderncia e lise celular interagindo com outros sistemas: cininas,
coagulao e fibrinlise.
As protenas do complemento so sintetizadas sobretudo no fgado mas tambm pelos
macrfagos tecidulares e fibroblastos e encontram-se no plasma na sua forma inactiva.
(Arosa et al., 2007). O sistema do complemento compreende 11 proteinas. A designao
dessas protenas compreende duas convenes:

16

- componentes clssicos, protenas plasmticas responsveis pela lise das clulas mas
que exigem a activao prvia de anticorpos e so representadas por C sendo numeradas
de 1 a 9. Trs elementos de C1 so designados por C1q, C1r e C1s. (Arosa et al, 2007).
- factores que formam a via alternativa e so capazes de provocar a lise celular sem a
presena de anticorpos e so simbolizados por letras maisculas B, D e P. (Brostoff et
al., 1998).
Ao ser activado o sistema, as molculas proteicas que se encontravam inactivas so
convertidas, por protelise, em enzimas activas (proteases). Estas por sua vez adquirem
a capacidade de se clivarem e activam o componente seguinte da cadeia, estabelecendo-
se desta forma uma cascata de activao. (Arosa et al., 2007).
A excessiva activao do complemento pode ter efeitos graves e levar ao
desenvolvimento de patologias da ser estritamente controlado para no se esgotar por
auto-activao contnua. Para este efeito, um vasto conjunto de reguladores solveis e
ligados membrana asseguram que qualquer aco do complemento sobre as clulas do
hospedeiro seja inibida activamente. (Inale, 2004; Pangburn, 2000).
A regulao do complemento ocorre, ento, de forma sinrgica pela aco de protenas
sricas e protenas membranares que inibem a formao estvel do complexo C3-
convertase complexo responsvel pelo incio da cascata do complemento pela via
alternativa.
Factores Reguladores Sricos
Factor H ao ligar-se cadeia alfa de c3b actua como co-factor do regulador I que s
aps esta ligao vai mediar a clivagem de c3b. A afinidade de C3b para este factor
maior que para o factor B impedindo a formao do complexo C3b (precursor de
C3bBb) que bloqueia a cascata de activao do complemento pela via alternativa.
(Brostoff et al., 1997; Inal, 2004).

17

Factor I juntamente com CR1 e o co-factor proteico de membrana actua em vrios
fragmentos de C3b: iC3b, C3c, C3dg que resultam da aco enzimtica de FI e que
depois no podem integrar o complexo C3bBb ou C4b2b3b (C5-convertase da via
clssica). (Arosa et al., 2007; Inal, 2004).
Protena de Ligao ao C4 ou ao C4bp, liga-se a C4b actuando como co-factor de FI
que a desagrega, impedindo a participao desta na formao da C3-convertase
(regulador da via clssica).
Principais Factores Reguladores Membranrios
Factor Acelerador da Dissociao (DAF, CD 55), impede a ligao do factor B e C2
da via alternativa e clssica respectivamente e, caso o complexo j esteja constitudo
ajuda sua dissociao, actuando como inibidor do complemento. (Inal, 2004);
Co-factor Proteico de Membrana funciona como co-factor do factor I na aco
enzimtica que exerce sobre C3b e C4b.
Para a activao do sistema do complemento ser eficaz e levar opsonizao, remoo
de imunocomplexos de circulao e mesmo induo de quimiotaxia, os leuccitos e
tambm eritrcitos possuem receptores para os fragmentos do sistema: Receptores do
Complemento
CR1 um receptor opsnico que medeia a fagocitose; liga-se aos imunocomplexos
circulantes e transporta-os at s clulas do sistema mononuclear fogocitico que os vo
fagocitar levando sua remoo do sangue circulante; actua tambm como co-factor de
FI, durante os processos de clivagem de C3b e confere proteco das clulas prprias do
ataque do complemento. CR2 liga-se essencialmente a iC3b e C3dg contribuindo para a
activao dos linfcitos B de forma eficaz. CR3 medeia a fagocitose de partculas
opsonizadas por ic3b e liga-se a hidratos de carbono, comportando-se como uma lectina.
Por ltimo CR4, para alm de uma funo semelhante de CR3 participa no processo
, tipo 1, tipo 2, tipo 3 e tipo 4 que se localizam nas membranas das
clulas-alvo e a estes vo ligar-se alguns fragmentos opsnicos (C3b, iC3b e C3dg).

18

de adeso de moncitos e neutrfilos s clulas do endotlio vascular. (Arosa et al,
2007).
Existem trs mecanismos de activao do complemento: via clssica, via das lectinas e
via alternativa e os passos que desencadeiam estes processos diferem entre si.
(Geisbrecht et al., 2008). Apesar de iniciadas de forma significativamente diferente elas
seguem na cascata do complemento trs fases semelhantes: fase de iniciao, fase de
amplificao e fase de ataque membrana, como representado na figura 1. (Arosa et
al, 2007).
A via clssica iniciada pelo reconhecimento do complexo anticorpo-antignio pela
protena C1 constituda por duas molculas de C1q, 2 de C1r e duas de C1r. A ligao
de C1q ao imunocomplexo serve de base ruptura de uma ligao peptdica que por
autocatlise vai activar a cascata. C1r activada conjuntamente com C1q vai activar as
duas molculas de C1s, que uma vez activadas actuam igualmente como proteases
serinicas (C1 esterase). (Arosa e tal, 2007). A partir da aco desta esterase processa-se
o resto da via C1s cliva C4 com propriedades anafilotxicas em C4a e C4b (uma
molcula de C1s capaz de clivar vrias molculas de C4: processo de amplificao do
complemento). O componente C2 liga-se a C4b e clivado em C2a e C2b. C2b
permanece ligado a C4b dando origem ao complexo enzimaticamente activado C42b
(c3-convertase da via clssica). Este complexo cliva C3 em dois fragmentos C3a
tambm com propriedades anafilotxicas e C3b que se liga ao complexo C42b
constituindo o complexo C4b2b3b (C5-convertase da via alternativa). C3b liga-se a C5
e C2b (protease sernica) cliva a molcula de C5 em C5a e C5b. C5a permanece livre na
fase fluida e C5b liga-se a outras molculas que iniciam a fase de ataque membrana. O
MAC resulta da interaco do componente C8 com C9 (C5b6789) que leva a uma
modificao da forma e polimerizao das molculas de C9 que vo perfurar a
membrana onde estabelecem poros e canais que levam lise celular. O processo de
ataque membrana pode ocorrer mesmo sem a presena do componente C9, sendo que
este acelera o processo. O efeito do MAC restrito apenas s clulas onde se iniciou o
processo de activao. Isto acontece por se tratar de um processo muito instvel e poder
ser rapidamente inactivado na fase fluida tanto pela protena plasmtica S como por

19

factores da prpria membrana: como o HRF, factor de restrio homlogo. (Arosa et al,
2007).
Existem receptores estruturalmente similares ao C1q de reconhecimento padro: como
por exemplo a MBL, lectina de ligao manose, uma colectina que pertence famlia
das c1q e estabelece ligaes com ligandos de hidratos de carbono ou estruturas
microbianas intrusas e iniciam a cascata de activao pela via das lectinas. (Geisbrecht
et al, 2008).
A activao desta via ocorre quando a MBL, no plasma, forma complexos com trs pr-
enzimas, com grande actividade protesica a MASP-1, MASP-2 e a MASP-3.
A MBL integrada no complexo MBL- MASP2 ao ligar-se superfcie de um agente
patognico promove a activao da MASP-2, com estrutura homloga ao C1r e C1s que
cliva C4 e C2 formando a C3 convertase idntica da via clssica. (Arosa et al, 2007).
A via alternativa pode ser activada espontaneamente pela hidrlise de C3, mais
concretamente C3b, constantemente a ser formado e libertado por clivagem enzimtica,
ou pela presena de estruturas estranhas superfcie do microorganismo, como produtos
bacterianos que se ligam a C3b, ou seja, apresenta uma habilidade inata para distinguir
clulas do hospedeiro e tecidos de todos os restantes, no dependendo de uma
imunizao anterior ou produo de anticorpos. (Arosa et al., 2007; Pangburn 2000).
Destas substncias capazes de activar o complemento fazem parte principalmente os
polissacardeos de origem bacteriana, a zimosan das paredes de alguns parasitas como
as larvas de S. mansoni e ainda algumas proteases, como por exemplo a plasmina.
O componente C3 b pode ligar-se a superfcies activadoras (protegidas, clulas do nosso
prprio organismo) ou no-activadoras (no protegidas, como por exemplo as paredes
das bactrias, leveduras ou parasitas). Caso C3b se ligue a uma zona protegida vai sofrer
a aco de factores reguladores em cima mencionados, nomeadamente o H e o I,
bloqueando o processo de activao. Pelo contrrio se C3b se ligar a uma zona no
protegida sofre uma aco menor por parte dos factores reguladores.

20

Nas zonas no protegidas C3b liga-se covalentemente e apresenta grande afinidade para
o factor B do que para o H dando origem ao complexo C3bB (na presena obrigatria
de ies Mg
2+
). Por sua vez o factor B deste complexo torna-se vulnervel aco
enzimtica do factor D que o cliva em dois fragmentos Ba e Bb. Bb permanece ligado a
C3b: C3bBb (C3-convertase da via alternativa). Tanto a C3-convertase da via clssica
como a da via alternativa tendem a ligar-se a superfcies no protegidas e estas ligaes
so passos decisivos para a continuao do complemento.
Quando o factor P se liga ao complexo C3bBbP (C3-convertase da via alternativa
estabilizada) vai dificultar a sua dissociao, garantindo estabilizao do complexo. Este
complexo pode continuamente clivar molculas de C3 o que leva a um processo de
amplificao e medida que C3b formado, o complexo vai-se expandindo com
inmeras molculas de C3b ligadas a uma apenas de Bb (C3bBb3b C5-convertase). A
C5 convertase inicia a fase de ataque membrana. O que foi dito em cima sobre a
participao da C-5 convertase para a via clssica tem o mesmo peso para a sua aco
na via alternativa no processo de ataque membrana. (Arosa et al, 2007).

Figura1: O sistema do complemento humano e respectiva regulao por protenas de
membrana e solveis
Fonte: Inal, 2004.


21

2.4. RESPOSTA INTEGRADA AO ATAQUE PARASITRIO
Aps um primeiro contacto com um parasita ocorre uma resposta primria que se
caracteriza por vrios mecanismos de inibio/ neutralizao do mesmo e corresponde
ao perodo em que as clulas efectoras so chamadas ao local da infeco
estabelecendo aquilo que se designa por resposta inflamatria. (Ray, 1991).
O tipo de clula responsvel pelo controlo da infeco varia de acordo com o parasita
que a provoca. No caso das infeces parasitrias os macrfagos tm a sua actividade
totalmente potenciada, actuando como clulas efectoras que inibem a sua multiplicao
e promovem tambm a sua destruio. Quando activados por citoquinas podem destruir
tanto parasitas extracelulares relativamente pequenos, como tambm parasitas maiores
(como os estgios eritrocitrios do Plasmodium, causador de malria). Os neutrfilos
tm tambm uma aco neutralizadora, possuem receptores Fc e podem participar nas
reaces inflamatrias e citotxicas dependentes de anticorpo, como acontece no caso
da destruio das larvas de S. mansoni, quando activados por citocinas como IFN,
TNF- e CSF. Por sua vez as clulas esinfilas possuem menor potencial fagoctico
que as anteriores sofrendo um processo de desgranulao como resposta a alteraes da
sua membrana celular. A sua actividade potenciada por aco de citocinas como TNF-
. (Ray, 2002; Brostoff, 1998).
Posteriormente afluem ao local linfcitos T citotoxicos e linfcitos B. Durante esta fase
ocorre induo da produo de anticorpos, que se vo conjugando com os antignios
presentes, mais abundantes. (Brostoff et al., 1998).
Numa infeco parasitria os nveis de imunoglobulinas elevam-se, como por exemplo,
IgM na tripanossomiase e na malria, IgG tambm na malria e leishmaniose visceral.
Os mecanismos pelos quais os anticorpos podem controlar as infeces parasitrias so
resumidamente abaixo indicados:
- agem directamente sobre o parasita, por exemplo protozorios, destruindo-os por
activao do complemento;

22

- neutralizam o parasita directamente bloqueando a fixao deste a uma nova clula
hospedeira, Plasmodium spp e T.cruzi;
- potencializam a fagocitose mediada pelos macrfagos (opsonizao);
- esto envolvidos na citotoxicidade dependente de anticorpo, como o caso das
infeces causadas por T. cruzi, Trichinella spiralis e S. mansoni.
Caso os parasitas tenham sido destrudos e eliminados a resposta imunolgica foi eficaz.
Caso contrrio, pode surgir uma inflamao crnica e o nmero de neutrfilos decresce
notoriamente, passando a acumular-se no foco inflamatrio um elevado nmero de
linfcitos T auxiliares e fagcitos mononucleares. (Brostoff et al, 1998).
As clulas fagocticas, neste perodo, tm um papel fundamental na captura e
apresentao de antignios aos linfcitos T, que ocorre atravs da interaco dos
complexos peptdicos MHC com os receptores das clulas T. Esta ligao leva a um
conjunto de sinais que promove a activao das clulas T e leva ao seu crescimento e
proliferao. (Cohen, 2001).
As clulas Th1 e Th2 tm um papel preponderante na produo de citoquinas
fundamentais na eliminao de parasitas durante a imunidade adquirida.
Cada linfcito T e B determinante numa segunda resposta infeco parasitria, uma
vez que, em contacto com o antignio, activam-se diferenciando-se em clulas
efectoras, mas tambm em clulas memria base da imunidade adquirida. (Brostoff et
al, 1998).


23


24

III. RELAO PARASITA-HOSPEDEIRO
Parasitas so seres eucariticos que necessitam de um organismo hospedeiro para
sobreviver fazendo face s potencialidades do seu sistema imune. A sua sobrevivncia
face a este sistema passa pelas inmeras estratgias de evaso que adoptam,
nomeadamente para evitar a sua deteco, como referido anteriormente. (Maizels,
2009). exactamente a coexistncia e co-evoluo entre parasitas e hospedeiros que
levam ao desenvolvimento destes mltiplos mecanismos de evaso. (Geisbrecht et al,
2008).
A co-existncia entre parasita e hospedeiro tende a ser equilibrada. Nem sempre o
hospedeiro consegue eliminar de forma bem sucedida o parasita, nem este consegue
atingir sempre o seu grau mximo de virulncia. (Schmid-Hempel, 2009).
Para se perceber a evoluo do sistema imunitrio, bem como a co-evoluo
hospedeiro-parasita e efeitos que esta pode ter sobre ambos necessrio que os
mecanismos de evaso parastica estejam agrupados de acordo com as consequncias
para a performance do parasita, como se demonstra na figura 2. (Geisbrecht et al.,
2008; Hempel, 2005).
Este capaz de desenvolver mecanismos activos ou passivos de evaso que levam ao
aumento da sua virulncia mas que exigem do parasita a capacidade de no serem letais
para o prprio hospedeiro.
Se o efeito patognico de um mecanismo de evaso provocar danos no hospedeiro de
forma a leva-lo, inclusivamente, morte, o parasita no tira qualquer benefcio visto que
implica tambm no sobreviver ou completar o seu ciclo de vida. (Schmid-Hempel,
2009).
Como tal nem sempre evaso ao sistema imune sinnimo de aumento de
patogenecidade e virulncia como o caso de grande parte dos helmintas que ao
provocarem uma baixa regulao da resposta inflamatria levam a uma diminuio do
grau de virulncia. Este tipo de situaes acontece especialmente em parasitas que

25

provocam uma infeco duradoura, visto que o efeito de cronicidade favorece-os,
permitindo a sua sobrevivncia. (Schmid-Hempel, 2009).

3.1. DESENVOLVIMENTO DE TOLERNCIA
A eliminao do parasita pelo hospedeiro o processo limite da sua relao, estando
dependente dos mecanismos de evaso adoptados.
Por sua vez, o controlo gradual da infeco pelo hospedeiro, mantendo baixo o nvel de
prejuzos poder ser a causa das infeces de longa durao, esta relao denomina-se
por tolerncia.Englobado no conceito de evaso imune, este fenmeno reflecte, por sua
vez, a capacidade do parasita escapar permanentemente s defesas do hospedeiro a fim
de permanecer neste e conseguir assegurar a sua transmisso. Caso o parasita seja bem
Figura 2: Grau de Virulncia de um parasita, de acordo com a
semelhana entre as suas formas de escape.
Fonte: Schmid-Hempel, 2005.

26

sucedido na evaso e se mantenha no hospedeiro, este ltimo ter que suportar os
efeitos negativos da infeco. o que acontece nos casos de muitos parasitas como
Trypanossoma ou Plasmodium. (Shemid-Hempel, 2008).


27

IV. MECANISMOS DE FUGA PARASITRIA
Todos os processos de evaso parasitria so baseados na manipulao dos mecanismos
moleculares que constituem e regulam a resposta imunitria do hospedeiro ou das suas
clulas funcionais e foram adquiridos ao longo de milhares de anos de evoluo.
(Geisbrecht et al., 2008).
Qualquer parasita pode usar estes processos simultanea ou sequencialmente, em
diferentes estados de infeco, bem como usar molculas por si produzidas a fim de
promover essa mesma evaso. A identificao de cada antignio e o seu alvo no
sistema imunitrio humano um passo fundamental na percepo destes mecanismos.
Na maior parte das vezes o sistema do complemento o alvo preferencial dos
mecanismos de evaso parasitria visto tambm ser uma das primeiras linhas de defesa
na proteco do organismo. (Geisbrecht et al., 2008).
Os processos de escape parasitrio podem ser classificados em dois tipos bsicos, de
acordo com o modo de aco do parasita, dentro destes dois tipos incluem-se subtipos
de classificao de acordo com a forma como os parasitas promovem o seu escape,
encontrando-se sintetizados na tabela III.
Variao Antignica (switch) que permite ao parasita evadir-se ao sistema
imunolgico recorrendo a uma constante alterao da cobertura da sua superfcie, por
existncia de vrias formas allicas das protenas do parasita.
Evaso passva
Fuga para Locais Imunopreviligiados em que parasita se esconde do sistema imune
escolhendo locais usualmente ausentes de linfcitos e/ ou leuccitos.


28

Dissimulao dos Antignios (que inclui a captao de molculas do hospedeiro e
mmica)
Evaso activa
Imunossupresso inclui a produo de proteases, molculas que o parasita produz e
secreta de forma a inibir a resposta imune, escape fagocitose, que representa a maneira
como o parasita consegue ludibriar a aco das clulas fagociticas e desta forma escapar
sua aco neutralizadora ou destrutiva. (Shmid- Hempel, 2009).
E por ltimo modelao do processo de apoptose em que o parasita interfere no
processo de morte programada da clula do hospedeiro tentando inibi-la em clulas que
esto infectadas por este e induzindo-a em clulas programadas para ataca-lo. (Green et
al, 2004).

MECANISMOS PASSIVOS

MECANISMOS ACTIVOS
VARIAO
ANTIGNICA
- SWITCH
DISSIMULAO DOS
ANTIGNIOS

- MIMCA
- CAPTAO DE
MOLCULAS DO
HOSPEDEIRO
- LOCAIS IMUNOPREVILIGIADOS
IMUNO-
-SUPRESSO

- PRODUO DE
PROTEASES

- ESCAPE
FAGOCITOSE

- INDUCO/INIBIO
DA APOPOTOSE
Tabela III: Quadro Resumo dos Mecanismo Parasitrio de Evaso ao Sistema Imunolgico

29

V. MECANISMOS DE EVASO PASSIVA
5.1. VARIAO ANTIGNICA
Uma das maneiras mais comuns de escape parasitrio alterar a sua conformao
estrutural vrias vezes, trocando os seus antignios sucessivamente. (Chiodini et al.,
1993; Allred, 2001).
De acordo com a definio trata-se de um fenmeno em que os microorganismos so
capazes de rapidamente alterarem as caractersticas antignicas e estruturais de
determinados componentes num curto perodo de tempo no alterando a estabilidade
relativa de outros componentes, tudo em torno do seu prprio benefcio. (Allred,
2001).
A variao antignica ocorre devido s diferenas que ocorrem nos alelos de um gene
entre indivduos da mesma populao traduzindo-se em diferenas nos antignios e
pode ocorrer durante o processo de infeco de um determinado indivduo ou durante a
disseminao do parasita. (Chiodini et al., 1993).
Ao contrrio do que acontece com outras molculas, em que a variao destas obedece a
determinadas necessidades como o caso das substituies nucleotdicas, em que se
espera que estas sejam concentradas no interior de intres ou predominantemente em
codes porque, s desta forma no afectaro as sequncias peptdicas ou, no caso, das
substituies em aminocidos, que devem ser limitadas aos resduos de estruturas
fsicas e qumicas semelhantes e devem permanecer em pores em que haja maior
possibilidade de mudana; a troca de antignios parasitrios tem como nica imposio
a presso sobre eles exercida pelo hospedeiro a fim de haver diversificao da resposta
parasitria perante a presso imune. (Rosenthal, 2001).
Esta uma estratgia muito utilizada em casos de parasitas que se propagam facilmente
pela populao e tende a ser mais importante em hospedeiros de vida longa, tal como,
os humanos, visto que a sobrevivncia dos patognios, bem como, a sua capacidade de

30

adaptao tende a ser favorecidos pelas multi-reinfeces durante a vida de um
determinado indivduo. (Chiodini et al., 1993). de notar que em epitlios como o
respiratrio e /ou intestinal, onde o perodo de incubao menor que uma semana este
mecanismo raramente utilizado. No entanto, em infeces sistmicas em que o
perodo de incubao mais longo a variao antignica uma importante caracterstica
e constitui uma vantagem como possvel verificar pela figura 3. (Chiodini et al.,
1993).

Este mtodo envolve o uso sistemtico de variantes cuja maior funo a de proteger o
parasita da resposta imune.
Caso o parasita expresse rapidamente todas as suas variantes, de igual forma, o
hospedeiro vai promover uma resposta imune que tenta erradicar todas elas e elimina-lo.
Por outro lado, se o parasita demora demasiado tempo a fazer as suas alteraes
antignicas, o hospedeiro poder elimin-lo. Perante uma determinada taxa de variao
antignica, os parasitas dependendo da sua relao com o hospedeiro conseguem
estender a infeco atravs da velocidade de expresso de sucessivas variantes.
(Maizels, 2009).
Alguns modelos explicam de onde poder vir o sucesso deste mtodo de escape.
Fig 3: Variao antignica como uma soluo de estratgia
Fonte: Chiodini et al, 1993.

31

Este mecanismo ocorre de uma forma organizada, ou seja, como se o parasita tivesse
um stock de variantes ao qual pode recorrer, no entanto, a forma como estas se
dispe, ordenada e a sequncia de variantes capaz de causar uma parasitmia tende a
seguir uma ordem repetida. Este modelo de escape organizado pode ocorrer,
hipoteticamente, devido a cinco factores. (Barbour et al., 1998).
Uma situao que pode ocorrer o facto dos parasitas expressarem, aps o momento de
switch, ambas as variantes na sua superfcie, a antiga e a nova. A dupla expresso
pode sofrer presso por parte do sistema imune dependendo do tempo que demora a
total substituio da variante antignica. Isto poder favorecer a ocorrncia de algumas
transferncias em detrimento de outras, levando a uma separao temporal na ordem de
sequncia das diferentes variantes antignicas. (Barbour et al., 1998).
Tambm a probabilidade de ocorrer switch entre as variantes pode ser estruturada de
forma a promover sequncias dominantes e a estender a infeco. As variantes podem
surgir de forma sequencial caso os prprios parasitas estruturem a probabilidade de
transio de cada grupo de variantes.
Uma quarta perspectiva resulta do facto de se concluir que hospedeiros com respostas
de reaco cruzada terem maior probabilidade de subsistir a infeces crnicas; logo,
infeces crnicas, significam que o repertrio de molculas antignicas do parasita
pode ser estruturado de acordo com um padro de dominncia sequencial. (Barbour et
al., 1998).
Por ltimo, a quinta hiptese de base a este escape organizado, que o parasita
enfrenta um dilema perante dois requisitos, por um lado a competio entre genotipos
do parasita favorece altas taxas de switch, bem como, a alta quantidade de variantes
(em stock), num recente estado de infeco, tambm o favorece. As taxas efectivas de
switch num estado mais tardio da infeco permitem que as variantes sejam expressas
sequencialmente e seja possvel estenderem-se ao longo de toda a infeco. (Barbour et
al., 1998).

32

Dois tipos de resposta imune podem ocorrer perante determinada variante antignica: os
anticorpos ligam-se a eptopes especficos ou ento ligam-se a eptopes partilhados por
vrias variantes. (Barbour et al., 1998).
A dinmica destas variantes est largamente limitada pelo conjunto de respostas imunes
inibitrias de outras. Como consequncia uma variante em particular ganha vantagem
caso a sua anterior sequncia gere respostas imunes que colectivamente tenham
efeitos negativos maiores no seu crescimento comparativamente com o crescimento de
outras variantes. (Gupta, 2005).
A variao nos antignios parasitrios representa um desafio-chave no constante
desenvolvimento e procura de novas solues como por exemplo vacinas, requerendo
um balano entre especificidade e ao mesmo tempo a necessidade de uma resposta
generalizada contra um conjunto de antignios. (Rosenthal, 2001).
Este mtodo, consequente da constante presso de um hospedeiro imunocompetente
um efectivo mecanismo para o parasita estabelecer infeco num hospedeiro
anteriormente exposto ao mesmo parasita sendo altamente evidenciado pelos parasitas
Trypanossoma brucei, Plasmodium falciparum e tambm em Giardia lamblia.
(McKerrow, 1989).
Durante o perodo em que est na corrente sangunea, a superfcie do parasita T. brucei
coberta por uma monocamada constituda por cerca de 10
7
cpias de uma nica
protena designada por VSG, glicoproteina de superfcie variante, trata-se de uma
glicoproteina ancorada membrana de GPI (glicosilfosfoglicano), com dois domnios.
Um domnio N-terminal, com uma forma de bastonete que apresenta na superfcie do
parasita as sequncias variveis que expem os nicos epitopes reconhecidos pelo
hospedeiro. A forma alongada deste domnio bem coma as apertadas interaces entre
os antignios til na proteco do parasita contra componentes lticos do sangue. A
sequncia terminal de aminocidos deste domnio extremamente varivel entre as
diferentes VSG. Por seu lado, o domnio terminal C mais conservado e est ligado ao
plasma ancorado pela molcula de GPI e ligado ao domnio N atravs de uma regio
articulada muito sensvel clivagem proteolitica.

33

Para alm de sofrer a variao antignica que permite ao parasita o seu principal meio
de escape esta glicoproteina essencial para assegurar ao parasita o escape resposta
imune por rpida internalizao de anticorpos mas tambm est envolvida na absoro
de outras molculas como elementos do complemento e citocinas, como TNF-. (Pays,
2006).
Este parasita expressa diferentes variantes da glicoprotena da sua superfcie que podem
definir a diferente susceptibilidade deste parasita ao ataque do sistema imune devido
exactamente competio e s diferenas de prestao que da resultam, que ocorrem
entre as variantes. (Gross et al., 1997; Carrero et al., 2002). Cada parasita possui um
vasto repertrio de genes e a completa sequncia do genoma da T.brucei revelou mais
de 1700 genes que codificam diversas proteinas cada uma com uma sequncia primria
diferente, particularmente no terminal N. (Pays, 2006).
Os genes que codificam a gliprotena VSG so expressos e recombinados num local
telomrico especializado que tem diversas unidades de transcrio. Os stios activos de
transcrio da protena VSG so referidos como stios de expresso, (Pays, 2006)
neste caso como na corrente sangunea so designados por BES, stios de expresso de
variantes, e correspondem ao nico stio activo para ocorrer a transcrio, no
Trypanossoma. (Barry et al., 2001). Estes diferentes stios, cerca de 20 no T. brucei,
figura 4, so teis na adaptao deste parasita a diferentes espcies de hospedeiro.
(Allred, 2001). Um exemplo prtico desta situao a captao da transferrina para seu
prprio benefcio. Estes stios de expresso contm ESAGs, genes associados aos stios
de expresso, nomeadamente ESAG6 e ESAG7 que codificam para uma subunidade de
um receptor da transferrina e esta capta a transferrina existente na corrente sangunea.
Switching entre stios de expresso de VSG permite aos Trypanossomas mudar
constantemente as caractersticas dos receptores para captar uma molcula de
transferrina de um hospedeiro especfico. (Ramasamy, 1998; Barry et al, 2001).

34

Como consequncia isto ajuda o parasita no escape e nos sucessivos casos de
parasitemia caractersticos da doena provocada por este parasita, podendo o hospedeiro
ser infectado por parasitas relacionados entre si, sem serem iguais o que faz com que
seja mais complexo o desenvolvimento de uma vacina para esta doena. (Allred, 2001).
Os intervalos de tempo que ocorrem entre o aparecimento de novas variantes so
benficos para o Trypanossoma continuar uma infeco por um longo perodo de
tempo; permitem ao parasita prolongar a infeco escapando aos anticorpos que j
tentaram constituir uma resposta forma anterior da VSG. (Gross et al., 1997).
Uma regra da variao antignica neste parasitas que s um nico gene totalmente
activo uma nica vez e apenas quando o parasita se encontra na corrente sangunea. A
transcrio pode ocorrer em vrios genes ao mesmo tempo mas o processo acaba por
abortar com excepo do nico activo. Para muitos genes VSG a nica forma de se
tornarem activos a substituio do gene num local de expresso activo e vrios so os
mecanismos considerados. (Pays, 2006)
Este o mecanismo de variao antignica mais frequentemente usado por este parasita
para promover as variantes da glicoproteina citada. (Allred, 2001).
A extenso de converso genica no T. brucei extremamente varivel, em particular nas
converses de partes de genes em que VSG activos geralmente geram sequncias
Figura 4: Stio de Expresso de uma VSG de um T. brucei
Fonte: Barry, 2001

35

rearranjadas de hbridos de diferentes doadores o que leva formao de novos genes.
(Pays 2006).
Entre os diferentes mecanismos que adoptam para sobreviver dentro do hospedeiro ,
sem dvida, a variao antignica, aquela que demonstra o mximo da sua capacidade
de escape. (Pays, 2006).
O P. falciparum constitui tambm exemplo fulcral de variao antignica como meio de
escape ao sistema imune por parte de um parasita; invade eritrcitos e evita a resposta
imune, ao nvel do bao, onde os eritrcitos parasitados so eliminados da circulao.
(Gross et al., 1997). Este parasita s circula no sangue no perodo correspondente a
metade do ciclo de vida do eritrcito.
Aproximadamente 18 horas aps a invaso, VSAs, antignios de superfcie variantes,
comeam a surgir nas clulas eritrocitrias e vo mediar a adeso destas a ligandos
pertencentes ao endotlio do hospedeiro. Isto evita que os eritrcitos parasitados passem
para o bao a fim de serem destrudos e eliminados. Para tal necessrio que estes
VSAs estejam em permanente variao de configurao a fim de evitarem o
reconhecimento imune. Parasitas que falham na expresso de VSAs tm maior
probabilidade de induzirem um nvel mais baixo de parasitmia, consequentemente a
resposta imunitria mais eficaz. Diferentes VSAs conseguem mediar a ligao a
diferentes receptores endoteliais do hospedeiro, sendo esta capacidade de promover
adeso, fundamental, em termos evolutivos para o parasita. (Newbold, 1999).
O P.falciparum contem vrias famlias de genes que codificam para as protenas
PfEMP-1, Plasmodium falciparum Erytrocyte Membrane Protein 1, Rifin, Repetitive
Interespepersed Family, Stevor, Subtelomeric Variable Open Reading Frame e
Pfmc-2TM, Maurers Cleft Two Membrane. Estes genes so fortemente regulados a
nvel da transcrio e apenas um gene de cada famlia expresso de cada vez. Embora
os receptores para Rifin, Stevor e Pfmc-2TM no tenham sido identificados, no caso da
protena PfEMP-1 sabe-se que esta se liga a receptores do hospedeiro, tais como, CD36,
ICAM-1, Intercellular Adhesion Molecule-1 TSP, Trombospondin, CR1, VCAM-1
Vascular Adhesion Molecule 1 e CSA Chondroitin Sulfate A. (Casares et al., 2001).

36

A protena PfEMP-1 deste parasita a protena de membrana cujas propriedades so
mais conhecidas: pertence a uma famlia de genes altamente polimrficos e possui um
elevado peso molecular. (Newbold, 1999). Situa-se na superfcie dos glbulos
vermelhos e medeia a citoaderencia dos eritrcitos ao endotlio venular o que tambm
caracteriza as complicaes cerebrais da doena da malria. As variaes constantes
nesta protena afectam igualmente o reconhecimento por parte dos anticorpos devido
apresentao constante de novos epitopes. (Craig et al., 2001).
A protena PfEMP-1 exibe, ainda, zonas de ligandos que esto envolvidos na ligao
das clulas endoteliais aos eritrcitos. (Kemp, 1992; Allred, 2001). Esta protena
codificada por um gene denominado var com um repertrio entre 40 a 50 cpias. A
principal caracterstica deste gene a expresso exclusiva mtua ou seja apenas uma
nica cpia da famlia expressa na superfcie de um eritrcito infectado. (Craig et al.,
2001).
Ao contrrio do que acontece em muitos outros sistemas onde ocorre variao
antignica, no P.falciparum o mecanismo de switch no acompanhado pela
duplicao genica no stio de expresso, atravs de rearranjos do DNA, cido
desoxirribonucleico, ou mesmo alteraes na metilao padro, junto do gene var.
(Newbold, 1999).
O mecanismo de gene switching (in) activaction portanto, aquele que acontece
prevalentemente neste parasita e definido como regulador da transcrio por
mecanismos semelhantes ao que tambm ocorrerem no T. brucei.
O antignio variante expresso na superfcie dos eritrcitos e reconhecido e
aglutinado pelos anticorpos especficos para este durante a fase de convalescena, sendo
que o alvo destes anticorpos especificamente a protena existente na membrana do
eritrcito. (Kemp. 1992; Allred, 2001).
Para alm do P. falciparum foi detectada variao antignica nas molculas existentes
na superfcie de eritrcitos infectados, nomeadamente, no Plasmodium knowlesi,

37

Plasmodium chaubadi, Plasmodium fragile e Plasmodium vivax. Desta forma possvel
concluir que no caso dos agentes causadores da malria, a variao gentica um
mecanismo constante nestes parasitas. Caso no haja passagem para nenhuma outra
clula ou sejam eliminados, os antignios variantes na superfcie dos eritrcitos regulam
o crescimento do parasita e esto envolvidos no estabelecimento de uma infeco
crnica. (Craig et al., 2001; Ralph et al., 2005).
Comparando as duas espcies de parasitas j referidos e que utilizam o mesmo
mecanismo de escape verifica-se uma situao contrastante entre eles, o T. brucei ao
multiplicar-se na corrente sangunea encontra-se francamente exposto ao ataque do
sistema imunolgico, dependendo a sua sobrevivncia do mecanismo de variao
antignica que a sua protena de revestimento sofre. Por seu lado o P. falciparum
encontra-se aparentemente escondido do sistema imune por invadir as clulas
eritrocitrias. No entanto, mesmo dentro das clulas sanguneas o parasita no passa
totalmente incgnito, visto que a clula parasitada expressa protenas que so
reconhecidas pelo sistema imune e ao contrrio do que acontece com a VSG do T.
brucei, estas protenas tm como nica funo mediar a ligao a molculas do
hospedeiro nas clulas endoteliais, resultando no aprisionamento de eritrcitos
infectados, evitando desta forma a eliminao das clulas infectadas no bao. (Rudenko,
1999).
Por ltimo exemplo deste mecanismo o caso da G. lamblia, este parasita possu uma
grande capacidade para alterar as propriedades antignicas da sua superfcie; sendo este
processo mediado por uma nica famlia de protenas ricas em cistena, designadas por
VSPs, protenas de superfce variantes. Estas protenas representam a maior cobertura
antignica do parasita e cobrem totalmente o trofozto.
O mecanismo pelo qual ocorre variao feito atravs da substituio de um tipo de
VSP inicial por uma mistura de novos tipos de VSP. Este mecanismo foi observado em
populaes de trofozotos no intestino e tambm em trofoztos individuais aps a sua
libertao dos quistos no proliferativos. (Gottstein e al., 1998).

38

5.2. LOCAIS IMUNOPRIVELIGIADOS
Os locais invadidos habitualmente pelos parasitas, como o interior das clulas
hospedeiras no so considerados priveligiados uma vez que estes podem ser
detectados, nomeadamente atravs das alteraes no nmero de molculas de MHC.
(Chiodini et al., 1993). Locais onde normalmente no circulam linfcitos, mesmo em
condies desfavorveis para o parasita, constituem um local imunologicamente
privilegiado de esconderijo onde estes podem proliferar. (Inal, 2004).
Estes stios incluem o SNC, sistema nervoso central, as articulaes, testculos e
placenta. Nestes locais a circulao de linfcitos menos intensa, havendo tambm um
acesso mais restrito a anticorpos, bem como, actuao do sistema complemento. No
entanto quando a resposta imunitria induzida, anticorpos, linfcitos e moncitos
podem chegar rapidamente a estes locais. (Chiodini et al, 1993).
Outros locais imunoprivilegiados incluem o olho e o crebro. O olho constitui um stio
no qual a resposta imune se encontra suprimida a fim de evitar a destruio dos
sensveis tecidos que o constituem. Sob normais condies os fluidos intra-oculares
contm citioquinas que apresentam propriedades imunossupressoras. (Bhopale, 2002).
Os parasitas no s habitam estes locais, como tambm, conseguem criar o seu prprio
local imunopreviligiado, formando o seu prprio nicho. Isto conseguido atravs da
formao de quistos que envolvem os ovos do parasita com um tecido fibroso que actua
como uma barreira fsica e reduz o acesso aos componentes do sistema imune. Para
alm de reduzir o acesso ainda limita a estimulao de respostas imunes visto o parasita
estar rodeado por uma cobertura no imunognica. (Brown et al., 1996).
O parasita Echinococcus granulosis o exemplo de um parasita que consegue criar o
seu prprio local privilegiado, o que acontece ao formar-se o quisto hidtico no
fgado, crebro ou pulmo. Nestes locais o verme consegue sobreviver
independentemente do facto do sangue do hospedeiro conter grandes nveis de
anticorpos.

39

Um caso de uma escolha de um local imunopreviligiado para tentar escapar resposta
imune tambm o do parasita T. gondii, este parasita invade locais como o crebro e a
retina para, de uma forma passiva, tentar evadir-se resposta imune do hospedeiro.
Este facto foi comprovado pela presena de taquizoitos e cistos encontrados em
pigmentos da retina do olho humano de doentes com toxoplasmose ocular. (Bhopale,
2002).


40

VI. MECANISMOS DE EVASO ACTIVA
6.1. DISSIMULAO DOS ANTIGNIOS
Alguns parasitas evitam a resposta imune devido ocultao/dissimulao dos seus
antignios usando a prpria semelhana que os seus receptores de superfcie apresentam
com os do seu hospedeiro. (Wrzner, 1999).
Estes receptores interagem com os ligandos do hospedeiro e permitem o seu
crescimento e diferenciao, utilizando mesmo os principais factores de crescimento do
hospedeiro. Desta forma, a interaco com o hospedeiro e com os seus factores de
crescimento podem contribuir para o crescimento do parasita e promover a sua
proliferao.
A imitao (mmica) dos componentes do complemento ou dos seus receptores permite
aos parasitas evitar a sua eliminao por inibio da activao do complemento ou pela
interferncia na sua regulao; por outro lado permite tambm us-los para a entrada
nas clulas do hospedeiro. (Wrzner, 1999).
Para alm da mmica das molculas do hospedeiro outros parasitas capturam essas
mesmas molculas do hospedeiro, maioritariamente reguladores do complemento a fim
de recobrirem a sua superfcie e tornarem-se invisveis ao sistema imunitrio.
6.1.1.MIMCA
Este mecanismo baseado na forma como o parasita consegue expressar epitopes
semelhantes e por vezes, mesmo, iguais aos do hospedeiro, modificando a resposta
imune directamente atravs das suas prprias molculas (via semelhanas
autoregulatrias) ou indirectamente por desregulao das clulas efectoras do
hospedeiro.

41

Como referido anteriormente foi a descoberta de antignios comuns entre vertebrados e
o parasita Schistosoma, seguida da observao de muitos outros parasitas que levou ao
conceito inicial de mmica molecular. (Capron et al., 2000).
Esta similaridade entre os antignios presentes no parasita com aqueles que existem no
hospedeiro resultado da co-evoluo hospedeiro-parasita, que leva a que estes ltimos
tenham sofrido uma evoluo similar nas suas estruturas de acordo com as do seu
hospedeiro. Esta co-evoluo estrutural permitiu a sua adaptao e sobrevivncia no
interior deste. Ao longo dos anos tm sido identificados um nmero considervel de
protenas no parasita que partilham caractersticas funcionais e estruturais com as
protenas e receptores do complemento do hospedeiro. (Wrzner, 1999). No entanto,
para alguns parasitas a presena destas protenas deve-se aquisio destas de uma
forma activa, por captao das molculas do hospedeiro. (Capron et al., 2000).
Mimica molecular frequentemente usada pelo parasita de forma a evitar o
reconhecimento por parte do sistema imune, nomeadamente pelo sistema complemento,
promovendo desta forma, a inibio deste sistema atravs da imitao de protenas e
reguladores que o controlam. (Wrzner, 1999), tabela IV. Este mecanismo est
subjacente a um outro mecanismo de conservao molecular em que a homologia entre
as sequncias de DNA do hospedeiro e do parasita apontam para a incorporao de
material gentico do hospedeiro no genoma do parasita. (Capron et al., 2000).
Existem mltiplos exemplos de parasitas que utilizam esta estratgia como forma de
escape ao sistema imune entre estes destacam-se os exemplos do P. falciparum.e do T.
cruzi.
Relativamente ao P. falciparum, este apresenta duas protenas, Ag 332 e Ag 11-1, que
demonstram uma sequncia homloga a uma hormona peptdica do timo, a
1-
timosina
que modela a diferenciao das clulas T. Estes pptidos do P.falciparum vo ter o
mesmo efeito biolgico que a hormona timica e consequentemente actuar nas clulas T
interferindo com o desenvolvimento de imunidade celular contra a malria. (Ramasamy,
1998).

42

Outro exemplo de mmica referenciada para este parasita a que se relaciona com a
secreo de TCTP protena homloga ao factor de libertao de histamina, HRF, nos
mamferos. Nos humanos este pptido responsvel pela libertao de histamina e
ainda de IL-4 e IL-3 a partir dos basfilos e mais recentemente descobriu-se que
tambm promove a secreo de IL-8 a partir de eosinfilos purificados. Pensa-se que os
nveis de histamina e secreo de IL-8 se encontram muito elevado em pessoas que
tenham malria, exactamente devido presena desta protena homloga.
Foi recentemente identificada uma TCTP no P.falciparum, com elevada homologia com
o factor humano, a sequncia de aminocidos era 33% iguais e 54% semelhantes.
(Bhisutthibhan et al., 2001).
Foi feito um estudo a fim de determinar se TCTP de facto encontrada no citoplasma
de clulas de pessoas infectadas com o parasita e determinar se esta protena tem
actividade biolgica. TCTP foi detectado em adultos infectados e em crianas com
doena severa, mas no foi detectada em no pacientes infectados. (Bhisutthibhan et al.,
2001).
De acordo com os resultados do testein vitro, a protena TCTP recombinante,
homloga ao HRF, tambm estimula a libertao de histamina pelos basfilos bem
como a libertao de IL-8 pelos eosinfilos, em doentes com malria. (Bhisutthibhan et
al., 2001).
Os efeitos vasodilatadores da histamina cuja libertao estimulada pela protena do
parasita permitem a este circular mais facilmente pelas estreitas veias sanguneas.
Para o parasita Typanossoma cruzi a activao da via clssica, como forma de resposta
imune, feita atravs do reconhecimento do complexo antignio-anticorpo mediado
pelo componente C1 e por PAMPS, molculas padro associadas ao antignio.

43

Qualquer interferncia com a gerao dos sinais de resposta durante a activao do
complemento vai resultar numa inibio deste. Este parasita apresenta tambm na sua
superfcie algumas protenas que mimetizam as protenas humanas que interferem na
regulao da via, nomeadamente a CRP ou o DAF (T-DAF), tabela IV.
Ou ainda a proteina designada por TcCRT, semelhante humana HuCRT que inibe a
activao da via clssica do complemento graas sua capacidade de interferir com o
componente C1 iniciador da via resultando na inibio da resposta gerada pelo
complemento o que lhe permite a evaso ao sistema imune, bem como, aumento da
infeco. (Bhisutthibhan et al., 2001).

Tabela IV: Exemplos de parasitas que mimetizam determinados reguladores do complemento como forma de evitar
a sua eliminao.
Fonte: Wrzner, 1999.

44

i) Mimca e Induo de Auto-Imunidade
A mmica molecular entre hospedeiro e parasita pode tambm ser responsvel pela
induo de auto-imunidade auto anti-corpos associados s infeces parasitrias
ligam-se tanto aos prprios antignios do hospedeiro como a antignios do
microorganismo. (Abu-Shakra et al., 1999). Uma resposta imune contra um dado
eptope de um parasita pode tornar-se numa resposta auto-agressiva, por
reconhecimento cruzado de um antignio self. (Anderton et al., 2007).
Na sua forma mais simples o conceito de mmica molecular estabelece que os
determinantes antignicos dos agentes infecciosos se assemelham a estruturas no tecido
do hospedeiro para serem reconhecidos por este como self. Actualmente este
fenmeno em que vrios determinantes estruturais dos patognios imitam e mimetizam
sequencial e estruturalmente epitopes do prprio hospedeiro indicia fortemente a
predisposio deste mecanismo para a gerao de auto-imunidade.
Como tal a presena de eptopes comuns entre hospedeiro e parasita leva a um
acrscimo de clulas linfocitrias reactivas e ao desenvolvimento de auto-imunidade,
que ocorre por ligao de auto-anticorpos aos antigenios do parasita;
Os microorganismos podem induzir uma doena autoimune de acordo com dois papis
que podem desempenhar perante um resposta imune (figura 5) que depende do
reconhecimento de antignios especficos pelos receptores das clulas T e B e um
nmero de no antignios especficos, designados por sinais no clonais. De acordo
com isto o parasita pode induzir a resposta de duas maneiras: promove os sinais
antignicos especficos que mimetizam os do hospedeiro (sendo j esta uma forma que
o parasita adoptou previamente para no serem reconhecidos os seus) ou ainda por
libertao de antignios self que vai buscar aos tecidos celulares do prprio
hospedeiro. Ou de uma segunda maneira causando inflamao e assim promovendo um
meio adjuvante sob a forma de hiperregulo de molculas co-estimulatrias, sinais no
especficos, e outros produtos de inflamao. (Rose, 2001).

45

Com o processo inflamatrio que se segue aps a infeco do parasita (activao de
clulas e secreo de mediadores inflamatrios) ocorre, para alm de danos e alteraes
estruturais no hospedeiro, um processo de libertao de antignios isolados que no
sendo reconhecidos como prprios (auto) levam a maior induo da produo de
anticorpos, bem como, formao de clulas auto-reactivas T e B. (Abu-Shakra et al.,
1999).
Exemplos de parasitas que cuja mmica evasiva pode levar induo de auto-
imunidade so o T. cruzi e o S. mansoni.
O parasita T. cruzi apresenta um gene, FL-160, que codifica a parte COOH (final) de
uma protena que se encontra associada ao flagelo do T. cruzi. Esta protena tem um
eptope com doze aminocidos semelhantes a protenas do tecido nervoso, presentes no
nervo citico e no plexo mesentrico do SNC. Este gene pertence a uma famlia de
genes altamente relacionada entre si em que mais de 750 cpias do gene esto presentes
no DNA do parasita; anlises sequenciais a este gene revelam que todas as cpias
Figura 5: Possibilidade de um parasita causar patologia auto-imune,
por via de dois caminhos diferentes
Fonte: Rose, 2001.

46

apresentam os 12 aminocidos que mimetizam a sequncia humana. (Abu-Shakra et al.,
1999).
No caso da doena de Chagas, causada pelo T. cruzi os indivduos infectados
desenvolvem um anticorpo, GP-50/55, que se devia ligar ao antignio, presente na
membrana do parasita T. cruzi, 50/55kDa, no entanto, este acaba por fazer a ligao a
um antignio self 28kDa presente na membrana das clulas activadas (T e B). Desta
forma o antignio 50/55 fica livre e provoca supresso da proliferao das clulas T e B.
Este facto indicia que a semelhana entre T. cruzi e os antignios humanos pode ser um
factor de prevalncia e imunossupresso na doena de Chagas. (Abu-Shakra et al.,
1999).
Por outro lado a inflamao cardaca associada doena acima referida, numa aparente
ausncia de parasitas, sugere que o Trypanossoma induz uma resposta autoimune que
tambm afecta o corao. No soro de pacientes com esta patologia foi descoberto um
pptido designado por Cha; este pptido, encontrado em abundncia no corao
humano, reage com o soro de pacientes com a doena de Chagas numa fase mais
crnica da doena, activando clulas B e T. Estas reaces cruzadas foram
documentadas tanto para as clulas B como para as clulas T, tornando-se um dos
principais indutores de cardiomegalia vista nestes pacientes. (Rose, 2001).
A mmica molecular, representante desta situao, foi, tambm, encontrada entre os
antignios de superfcie de granulcitos humanos e alguns eptopes de S. mansoni. No
soro de doentes com Schistosomiase foi identificado um antignio self, CCA,
antignio de circulao catdico, uma glicoproteina cujas cadeiras laterais
polissacaridicas contm unidades repetidas do trissacardeo L (exemplo). Os anticorpos
anti CCA acabam por se ligar a antignios selfque no reconhecem como prprio,
visto serem semelhantes aos do parasita. Desta ligao resulta a lise dos granulcitos e
uma reaco cruzada associada com a neutropenia moderada existente na doena
schistosmica. (Abu-Shakra et al., 1999).


47

6.1.2.CAPTAO DE MOLCULAS DO HOSPEDEIRO
O complemento exerce sobre os parasitas aquilo que se pode chamar de presso
evolutiva, ou seja, s tentando combat-lo ou evitando-o lhes possvel evoluir e
sobreviver. (Schroeder et al., 2008).
Muitos organismos tm acabado por encontrar maneiras para se adaptar ligando-se de
forma estvel a reguladores solveis do complemento no plasma humano. (Geisbrecht
et al., 2008).
Esta estratgia assenta na ligao ou captura de reguladores do complemento do
hospedeiro superfcie do parasita e apresenta como principal vantagem o facto de os
RCA, reguladores de activao do complemento, serem naturais, cujas actividades se
restringem mesma espcie, num fenmeno designado por restrio homloga. Estes
so produzidos naturalmente pelo hospedeiro e partilham caractersticas estruturais
comuns com o parasita, designados por locais repeat o que permite que a mesma
molcula do parasita recrute diferentes reguladores de um hospedeiro para sua prpria
defesa. (Schroeder et al., 2008).
Graas sua disponibilidade como protenas solveis C4BP, factor H e FHL so os
primeiros alvos dos parasitas. Estes trs reguladores apresentam acelerao de
dissociao e mantm ao mesmo tempo a actividade do co-factor. (Maizels, 2009).
Os parasitas adsorvem estes factores sua superfcie com a finalidade de inibir as
cascatas de activao do complemento nas diferentes fases dependentes da regulao
destes factores. Os parasitas tm estas ligaes facilitadas sobretudo se estes
componentes possurem glicosilfosfoinositol. (Skerka et al., 2008).
Devido ao seu tamanho e polivalncia, os reguladores capturados no perdem,
normalmente, a sua actividade global. Este processo de antigenic coating no est
restrito captura de reguladores solveis, sendo tambm utlizado para reguladores
ligados membrana como o DAF, MCP e o CD59. (Geisbrecht et al., 2008).

48

O nmero de RASPs, receptor acquiring surface proteins, est em constante crescimento
e estas apresentam diferentes caractersticas entre si nomeadamente polimorfismo; uma
nica RASP consegue ligar-se a vrios reguladores de um hospedeiro apresentam
mltiplas funes e podem ser expressas simultaneamente (esta caracterstica ltima faz
com que um nico parasita possa utilizar uma vasta gama de protenas de escape).
(Wrzner, 1999).
Assim, durante a infeco, uma nica protena capaz de controlar diversos passos da
activao do complemento, interferindo na cascata de activao, bem como, interferindo
na adeso s clulas do hospedeiro e destruio dos tecidos. (Wrzner, 1999).
O parasita Entamoeba histolytica um exemplo de como os parasitas captam molculas
reguladoras como meio de escape parasitrio; este parasita embora active a via
alternativa do complemento, escapa ao efeito deste bem como da resposta inflamatria
por captura de molculas reguladoras do complemento e, tambm capaz de inactivar
os mediadores C3a e C5a.
Este parasita apresenta tambm uma estratgia de evaso denominada capping
durante este processo aps exposio aos ligandos, os receptores so captados
(recrutados) para stios especficos nas clulas. A concentrao local dos complexos
receptor-ligando leva ento formao da cobertura, capping. (Arhets et al., 1995).

6.2. IMUNOSSUPRESSO
Uma larga variedade de parasitas causa imunosupresso do organismo infectado. O
hospedeiro pode mostrar uma resposta imune deprimida/deficiente aos antignios
parasitrios (antignios especficos de supresso) mas tambm e, mais comumente a
antignios no relacionados com supresso. De uma forma geral a imunossupresso,
enquanto dura, d ao parasita tempo suficiente para crescer e disseminar-se.

49

Uma imunosupresso duradoura tambm pode ser perigosa para o parasita pois a
susceptibilidade do hospedeiro a outras infeces pode causar-lhe danos desnecessrios.
(Wrzner, 1999).
Esta envolve, geralmente, a infeco de clulas do sistema imune, culas T, clulas B,
macrfagos e clulas dendriticas e pode levar ao comprometimento do seu
funcionamento: bloqueamento da diviso celular, impedimento da libertao de IL-2 ou
outras citoquinas ou mesmo morte da prpria clula. (Wrzner, 1999).
Este processo de imunosupresso ocorre essencialmente devido libertao de
molculas imunossupressoras pelos parasitas. Estas para alm de evitarem o
reconhecimento pelo sistema complemento so tambm utilizadas como meio de evitar
a sua erradicao do sistema imune no seu sentido mais lato. Alguns parasitas
promovem degradao proteolitica e fosforilao e ainda a inactivao das
anafilotoxinas conseguindo desta forma evitar quimiotaxia, opsonizao e at a lise
celular. (Wrzner, 1999).
At ao momento alguns inibidores directos do sistema complemento foram
identificados como o caso das proteases (Geisbrecht e tal., 2008), enzimas que
catalizam a hidrlise de ligaes peptidicas. (McKerrow, 1989).

6.2.1.ESCAPE FAGOCITOSE
Nem sempre o processo de opsonizao prejudicial para os parasitas; os fragmentos
do complemento depositados na sua superfcie, particularmente C3b e iC3b, podem ser
uma forma do parasita se inserir dentro das clulas do hospedeiro, ocorrendo uma
resposta muito mais fraca por parte das clulas fagociticas e permitindo ao parasita
passar do meio extracelular para o meio intracelular, escapando aos processos de
neutralizao. (Skerka et al., 2007).

50

T. cruzi, E. histolitica, Leishmania spp e Necator americanus so exemplos de parasitas
que conseguem escapar fagocitose, aumentando assim a sua permanncia dentro do
hospedeiro.
O primeiro apresenta uma molcula que mimetiza a protena C9 uma porina, a fim de
escapar aos fagolisossomas acabando por invadir clulas no fagociticas. (Wrzner,
1999).
Este parasita consegue igualmente escapar fagocitose pela alterao dos padres de
libertao de citocinas pelas clulas do sistema imune.
Uma mucina ancorada membrana de glicosilfosfotidinositol do Trypanossoma
consegue ligar-se superfcie dos macrfagos e induzir a secreo de IL-1 mas no de
IL-12 ou TNF-, factores considerados essenciais na defesa contra a doena de Chagas
Pelo contrrio o parasita ainda estimula a produo de IL-10 e de TGF, factor de
crescimento tumoral, nos macrfagos infectados o que leva inibio da induo e
efeitos da IL-12. (Carrero et al., 2002).
Durante a infeco por E. histolytica a capacidade citotxica dos macrfagos bem
como, dos antignios por si apresentados, e ainda das clulas secretoras de citocinas
encontra-se bastante reduzida - fase aguda do chamado abcesso heptico, causado por
este parasita.
O trofozoto de Entamoeba inibe o chamado respirtory burst que ocorre durante a
fagocitose por diferentes clulas do sistema imune. Para alm disso o parasita tambm
promove supresso dos macrfagos por aquilo que parece ser um evento mediado
localmente sempre que estes se encontram sob a aco de produtos libertados pelo
prprio parasita. (Carrero et al., 2002).
A Leishmania outro exemplo de parasita que consegue escapar fagcitose; apresenta
duas molculas que ajudam no seu escape fagocitose, por inibio dos processos
proteolitcos dos macrfagos: a protease de superfcie gp 63, anchored zinc
metaloprotease leishmanolysin glycoprotein e lipofosfoglicano, LPG. Durante os

51

primeiros estados do ciclo de vida o LPG promove a sobrevivncia intracelular do
parasita pela inibio da fuso do fagassoma com os lisossomas. Caso esta inibio no
seja suficiente, e o fagolisossoma se forme a GP63 assume uma funo de proteco
atravs da inibio das enzimas fagolisossmicas. (Carrero et al., 2002).
Num estdio mais tardio do seu ciclo de vida (promastigotas) j dentro dos macrfagos
eles adaptam-se ao meio cido caracterstico dos fagolisossomas, visto que nesta fase
eles so mais activos em meio cido que em meio neutro.
A sobrevivncia dos amastigotas, ao contrrio dos promastigotas, que apresentam uma
srie de enzimas catalticas e superoxido dismutases, est dependente da sua capacidade
de evitar o respiratory burst. Mais uma vez LPG e GP63 possuem um papel
fundamental pois contribuem para o bloqueio deste mecanismo por activao de um
protena quinase C e reduo da sua deslocao para a membrana. Para alm disso, LPG
est directamente envolvido na eliminao dos intermedirios de oxignio graas sua
estrutura que contem unidades repetidas de dissacardeos fosforilados oxidveis.
(Carrero et al., 2002).
O parasita ao induzir a libertao de PGE e TNF tambm promove o bloqueio da
funcionalidade dos macrfagos; atravs de LPG controla a resposta dos macrfagos
infectados pela diminuio da expresso dos receptores de TNF- e tambm inibe a
quimiotaxia de neutrfilos e moncitos. (Carrero et al., 2002; Goldberg et al., 2002).

6.2.2.MOLCULAS IMUNOSSUPRESSORAS-PROTEASES
Alguns parasitas libertam molculas que suprimem o sistema imune como o cido
silico, glicoproteinas de superfcie e glicofosfoglicanos.
Outros como forma de escapar ao complemento, secretam molculas denominadas
proteases que, activadas, inibem a aco do complemento. (Wrzner, 1999).

52

Estas enzimas catalizam um largo espectro de reaces biolgicas como tal no
surpreendente que tenham um papel crucial na aco parasitria a nvel de patogenia/
escape. Facilitam a invaso dos tecidos do hospedeiro, permitem aos parasitas digerir as
proteinas deste, ajudam-nos a evadir-se e impedem a coagulao do sangue.
(McKerrow, 1989).
Proteases que degradam sequncias finais das cadeias polipptidicas designam-se por
peptidases e as que clivam a parte mais interna do pptido so denominadas de
endopeptidases ou proteinases.
Nas tabelas V e VI destacam-se algumas proteases secretadas pelos parasitas: Fascola
heptica, Trypanossoma, Leishmania, Schistosoma e E. histolytica.

Tabela V: Proteases secretadas por diferentes agentes patognicos.


53

A libertao de proteases um mtodo frequentemente utilizado como escape pelo parasita S.
mansoni; atravs de uma protena membranar designada por membranocalice ou
protease cercarial (Schroeder et al., 2008; Caffrey et al., 2006). Durante a fase larvar
esta superfcie recobre o parasita tornando-o rapidamente resistente ao ataque imune,
nomeadamente ao ataque do complemento. Esta membrana contem uma srie de
protenas do prprio parasita e ao mesmo tempo consegue captar algumas molculas do
hospedeiro que impedem o funcionamento deste sistema. (Caffrey et al., 2006).
Este parasita um exemplo de patognio que utiliza as suas prprias molculas
(proteases) ou as molculas por si capturadas para evitar o ataque do complemento.
Os complexos C2 e C8/C9 foram todos identificados na superfcie deste parasita sendo
que as protenas do Schistosoma C8 e C9 foram inicialmente designadas por SCIP-1,
Schistosome Complement Inhibitor Protein-1, e, apresentam funes semelhantes
protena humana inibidora do complemento CD59. Anlises sequenciais posteriores
Tabela VI: Proteases libertadas por agentes patognicos.

54

revelaram que SCIP era anteriormente designada por paramiosina. Esta protena nativa e
recombinante, consegue ligar-se s protenas humanas C8 e C9 e inibir a polimerizao
de C9 nas clulas eritrocitrias (Schroeder, 1999). Outra situao na qual esta protena
pode inibir o sistema complemento por apresentar na sua superfcie ligandos Fc, aos
quais as imunoglobulinas do hospedeiro se vo ligar, limitando a activao via do
complemento pela via clssica. (Carrero et al., 2002).
O regulador DAF, tambm presente neste parasita, consegue dissociar o complexo C3
convertase e assim, impedir a activao da cascata.
Outras molculas encontradas no S. mansoni incluem as cadeias C3c e C3dg do
fragmento C3 o que sugere que C3 bem como outros RCAs tero sido, muito
provavelmente, capturados ao prprio hospedeiro. (Carrero et al., 2002).
A Leishmania outro parasita que demonstra bem a eficcia imunossupressora das
prprias molculas que produz ou possu na sua superfcie. Pensa-se que consegue
resistir ao complemento, eliminando os componentes que activam o complexo de ataque
membrana muito provavelmente devido ao fosfoglicano existente na sua membrana.
(Carrero et al., 2002).
A protease GP 63 o maior antignio de superfice deste parasita, revestindo-o
totalmente, uma metaloprotease apenas activa em condies acdicas, o que s
acontece aps a entrada do parasita para o macrfago. Uma das suas funes principais
no escape parasitrio e imunossupresso promover a converso proteolitica do factor
C3b em C3bi, na superfcie destes. (McKerrow, 1989).
Este parasita apresenta tambm algumas cinases que conseguem fosforilar outras
protenas do complemento como por exemplo C3, C5 e C9, bloqueando assim as vias de
activao deste e evitando a lise. (Carrero et al., 2002).
Complexos existentes superfcie do T. brucei activam os macrofagos e clulas T
CD8+ de forma a causar alteraes nos padres de libertao das citocinas que essas
clulas libertam. Entre estas est a molcula de GPI que induz clulas CD8+ a secretar

55

elevados nveis de IFN . Para alm da molcula GPI, este parasita apresenta outra
protena que estimula directamente a produo de IFN: a protena TLTF, T.
lymphocyte triggering factor. (Donelson et al., 1998). Em sinergia estes elevados
nveis de IFN vo levar reduo da sntese de citoquina IL-2, o que prejudica a
activao da resposta promovida celular, bem como produo de uma protena cinase
activada MAP considerada um dos factores responsveis pela proliferao do parasita
na corrente sangunea. (Carrero et al., 2002)
A protena TLFT considerada uma tripanocina visto ser um factor secretado pelos
tripanossomas a fim de modelar a libertao de citocinas promovidas pelo hospedeiro
para benefcio do parasita. Para alm de molcula imunossupresora acaba por, tambm,
ao mesmo tempo, mimetizar a actividade das protenas do prprio hospedeiro. (Carrero
et al., 2002).
Neste parasita foram tambm identificados genes que codificam uma protena com
caractersticas em tudo semelhantes protena GP63 da Leishmania. A determinao da
sequncia completa codificadora do DNA deste parasita evidencia que a posio de
40% dos aminocidos da protena codificada do Trypanossoma igual que acontece
na Leishmania. Estas semelhanas so indicativas que a protena tripanossmica
partilha caractersticas estruturais, bem como, actividade de protease GP 63 da
Leishmania, a nvel de supresso da resposta imune. (Carrero et al., 2002).
O parasita T. cruzi expressa directamente inibidores do complemento como por
exemplo a protena trispanossmica que quebra a interaco entre C2 e C4 e com isso
evita a formao da C3 convertase da via clssica. (Wrzner, 1999).
Este parasita produz tambm molculas com aco anti-complemento como por
exemplo: T-DAF, GP58/68 e gp160. (Carrero et al., 2002).
Relativamente ao P. falciparum, algumas protenas deste parasita apresentam elevado
polimorfismo aps infeces recorrentes que podem alterar o fentipo de clulas T
activadas; as duas maiores formas allicas da protena PfMSP-1 conseguem inibir
mutuamente a proliferao de clulas T especficas.

56

Considera-se que os eptopes polimrficos da protena PfCSP tambm promovem a
supresso das clulas T atravs da secreo de IL-10 inibindo a resposta inflamatria.
(Richie et al., 2001).
Outro exemplo o caso da F. heptica que liberta proteases do gnero catepsina L cuja
funo separar a poro Fc da poro Fab da Imunoglobulina G do hospedeiro de
forma a evitar que as clulas efectoras do hospedeiro se liguem a esta poro e
consequentemente evita a desgranulao das clulas granulcitas. (Tindall, 1994).

6.2.3. MODELAO DA MORTE CELULAR PROGRAMADA
A morte celular programada (apoptose) um importante sistema regulador da resposta
imune do hospedeiro, durante a infeco por parasitas, nomeadamente protozorios
intracelulares.
Aps infeco celular por determinado parasita, o hospedeiro pode contrariar esta
aco invasiva e danosa iniciando a sua prpria morte celular. Acontece de uma maneira
natural aos linfcitos T activados devido aco das enzimas proteolticas denominadas
caspases. As clulas que sofrem este processo so reconhecidas e fagocitadas pelos
macrfagos e o parasita potencialmente eliminado com elas. No entanto, e como seria
de esperar, a evoluo parasitria tambm tem sido feita no sentido de arranjar diversas
estratgias de forma a induzir ou inibir a apoptose celular, com o objectivo de promover
a disseminao do parasita ou assegurar a sua sobrevivncia intracelular. Efeitos
directos do parasita, bem como, produtos por si libertados ou mecanismos indirectos
participam na modulao da morte celular do hospedeiro. (Gross et al., 2001). Embora
esses mecanismos possam diferir entre si quanto entrada do parasita na clula, bem
como, a sua localizao final, eles acabam por activar vias semelhantes, no hospedeiro,
com a finalidade comum de modelar a apoptose celular, representado na figura 6.
(Heussler et al., 2001).


57

A apopotose tem um papel fulcral na remoo das clulas danificadas ou que no esto
aptas durante o seu desenvolvimento, na garantia da homeostasia dos tecidos e no
crescimento dos organismos multicelulares; possui, ainda, um papel fundamental
durante o desenvolvimento do sistema imunolgico e dos linfcitos T e B, funcionando
como um mecanismo que limita o nvel e a durao de uma resposta imunolgica
mediada por estas clulas. (Arosa et al., 2007; Gross e tal., 2001).

Os responsveis pela regulao deste processo so duas famlias de protenas: famlia
dos receptores da morte celular e famlia Bcl-2.
Receptores da morte celular: existem, pelo menos, cinco tipos diferentes de receptores
da morte celular, sendo os mais estudados os receptores TNFR1 e CD95 (Fas/ APO-1),
cujos ligandos naturais so o TNF- e o CD95L. Aps a ligao destes aos respectivos
receptores forma-se o designado Domnio da Morte (DD) que ir permitir a ligao dos
adaptadores FADD, faz associatede death domain e TRADD, TNFR associated
death domain
Proteinas Bcl-2: de forma semelhante aos receptores TNFR as protenas Bcl-2
apresentam membros pr-apoptticos e membros anti-apoptticos que controlam o
futuro dos linfcitos aps a activao destes. A famlia destas protenas caracterizada
por mais que uma sequncia e so designadas colectivamente por domnios BH.
Figura 6: Influncia da aco parasitria na morte celular programada do hospedeiro.
Fonte: Gross et al, 2001

58

O mecanismo utilizado por estas protenas para regular a morte celular prende-se com a
integralidade da membrana mitocndrial. Assim as protenas anti-apoptticas mantm
estvel o potencial da membrana, as pr-apoptticas, por sua vez, destabilizam-no,
atravs da formao de canais. (Arosa et al., 2007).
Para sobreviver dentro do hospedeiro, protozorios e helmintas demonstram a
capacidade para modular as vias apoptticas a fim de tirar vantagem destas e manter a
sua sobrevivncia, prevenindo a apoptose em clulas habitadas infectadas. (Green et al.,
2004).
Durante a infeco aguda por P. falciparum, assim como em diferentes espcies, ocorre
apoptose de vrias clulas do sistema imune e isto crucial para a modelao da
resposta imune.
No caso especifico deste parasita a morte celular induzida atravs de ligandos Fas em
clulas T activadas que expressam um aumento substncial da expresso destas
molculas quando infectadas. A depleo do nmero de clulas do hospedeiro devido
activao da morte celular induzida pode tambm contribuir para uma diminuio do
nmero de linfcitos em circulao, bem como, uma reduo da resposta imune em
relao aos antignios da malria, figura 7. (Gross et al., 2001).

Figura 7: Interferncia do parasita Plasmodium falciparum na apoptose
Fonte: Gross et al, 2001

59

O parasita T. Gondii tanto induz a morte celular programada como, por outro lado, a
inibe. Os factores que justificam isto, apesar de no totalmente esclarecidos prendem-se
com o estado da infeco de cada clula, o grau de virulncia do parasita e o tipo de
clula infectada. (Gross et al., 2001).
Aps se investigar o efeito da infeco de vrias clulas com este parasita demonstrou-
se que taquizoitos intracelulares inibiam a aco de sinais pr-apoptticos,
nomeadamente induzidos por radiaes gamma e U.V. e aco de qumicos. Para alm
destes factores nem a ligao Fas/FasL ou a graenzima B eram capazes de induzir
apoptose na presena deste parasita, sendo esta inibio muito provavelmente feita ao
nvel das caspases. (Heussler et al., 2001).
Estudos recentes revelaram que este parasita promove a inibio deste mecanismo
atravs da caspase efectora 3 e ao nvel transcripcional pelo factor NF-kB. O parasita
T.gondii ao induzir este factor induz consequentemente a transcrio de genes anti-
apoptticos. (Heussler et al., 2001).
Experincias in vitro demonstram a aco inibitria deste parasita sobre a morte celular
programada foi demonstrada pela infeco de linhas celulares viveis e que apresentam
resistncia apoptose quando induzidas por um dos estimulos mais fortes da morte
celular: a actimiocina D. (Heussler et al., 2001).
Em contraste com esta inibio da apoptose em clulas infectada, T. gondii tambm
pode induzir a apoptose: experincias realizadas com esplencitos CD4
+
demonstraram
a induo da expresso de Fas/FasL na presena deste parasita. (Gross et al., 2001;
Heussler et al., 2001).
Pela induo de apoptose, nomeadamente em clulas T, este parasita contribui para a
supresso das respostas imunes especficas. Experincias posteriores revelaram tambm
a apoptose em macrofagos peritoneiais aps infeco com uma estirpe muito virulenta
de T. gondii; atravs da induo deste processo limita-se, tambm, de forma
esmagadora, a resposta inflamatria e reduz-se os sintomas clinicos de infeco.

60

O parasita sabe que depende da integridade da clula do hospedeiro e de um
fornecimento contnuo de metabolitos e que a iniciao do processo de apoptose leva
reduo de parasitas viveis. Por outro lado a induo da apoptose nas clulas do
hospedeiro leva supresso de respostas imunes especficas o que acaba por ser
tambm essencial para a sua sobrevivncia. (Heussler et al., 2001
Outro exemplo de modulao da apoptose ocorre em hospedeiros infectados pelo
parasita Leishmania, a diminuio de linfcitos Th1 est associada com a restrita
propagao do parasita e tal poder ser induzido pelo aumento da apoptose celular nos
subconjuntos de clulas T. (Gross et al., 2001).
No caso da Leishmania donovani foi concludo que a aco indutora da apoptose,
nomeadamente, sobre clulas Th1 est acompanhada de uma reaco de
hipersensibilidade retardada, DTH, e inibio de secreo de IL-2 e IFN- o q u ese
traduz num imunocomprometimento da resposta imunitria ao nvel das clulas Th1.
(Gross et al., 2001).
Na Leishmania braziliensis, a fase aguda da doena est igualmente associada induo
da morte celular programada nomeadamente nas clulas CD8
+
e CD4
+
; nestes casos a
induo deste mecanismo inibe de forma eficiente a resposta imune anti-leishmania e
permite a propagao do parasita sem restries. (Gross et al., 2001).
A apoptose linfocitria induzida por T. cruzi restringe a aco imune sobre o T. cruzi
durante o curso da infeco. Ambos os tipos de clulas T (CD4+ e CD8+) participam
nessa resposta imune bem como macrfagos prevenindo tambm a reactivao da
infeco durante a fase crnica. Foi demonstrado que a induo do processo apopttico
promovia o crescimento deste parasita nos macrfagos infectados. (Gross et al., 2001;
Heussler et al., 2001).
A proliferao de T.cruzi dentro dos macrfagos reforada pela fagocitose de
linfcitos que sofreram morte celular programada. A fagocitose nos macrfagos
infectados mediada pelo receptor vitronectina que se liga molcula de
trombospondina nas clulas apoptticas.

61

T.cruzi um dos exemplos mais esclarecedores de que os parasitas podem beneficiar da
moderao da morte celular programada, promovendo mecanismos que a induzam e/ou
mecanismos que a inibam.
As molculas trans-sialidases secretadas por este parasita tm-se mostrado responsveis
pela induo da apoptose a nvel do timo, bao e gnglios linfticos e ao mesmo tempo
a inibio desta ao nvel das clulas neurais. A sobrevivncia das clulas nervosas,
atravs da trans-sialidase, prolonga o parasitismo no hospedeiro. (Heussler e tal., 2001).
Este parasita tambm consegue inibir o processo de morte celular programada pela
induo da expresso de HSP65, em macrofagos infectados e, desta forma, os factores
envolvidos na apoptose so inibidos resultando numa patologia pouco virulenta; se, por
outro lado, a aco de HSP65, totalmente suprimida as clulas infectadas so ento
rapidamente destrudas o que se traduz numa grave doena. (Heussler et al., 2001).
Por ltimo o parasita S. mansoni produz uma protena especfica designada por Factor
Apopttico de S.mansoni, identificada a partir de shistosomulas que induz apoptose
numa restrita populao de linfcitos do hospedeiro que normalmente tm este estdio
do parasita na pele. O resultado traduz-se na possibilidade dos ovos conseguirem migrar
atravs dos tecidos. (Green et al., 2004).


62

VII. CONCLUSO
A co-evoluo entre parasita e sistema imune permite concluir que o primeiro tem tido
uma associao ntima com os diferentes mecanismos reguladores deste sistema e com
isto gerado mtodos atravs dos quais este pode ser explorado.
A sobrevivncia do parasita, de uma forma bem sucedida depende principalmente dos
mecanismos que adoptam para escapar ao sistema imune que se traduzem na forma
como penetram na clula do hospedeiro sem serem reconhecidos, na variao antignica
da sua superfcie, eliminao da sua capa proteica ou troca por outra semelhante do
hospedeiro e ainda atravs da modulao e imunossupresso do sistema imune. Muitas
vezes estes mecanismos misturam-se entre si e constituem a base de outros.
As estratgias de evaso esto essencialmente dependentes das necessidades
momentneas do parasita que por sua vez esto sujeitas fase de vida em que o parasita
se encontra, bem como o local onde est alojado (sangue, mucosas, dentro das
clulas).
O alvo destes mecanismos , geralmente, a resposta imune celular, sendo o ataque ao
sistema do complemento um importante intermedirio na ligao entre os dois tipos de
resposta.
A base das suas aces consiste na secreo de molculas que modulam ou suprimem o
sistema imune (geralmente resultante de uma evoluo convergente) ou caso no as
produzam, nas tentativas de captura destas do prprio hospedeiro a fim de tentarem
tornarem-se indistinguveis para as clulas do sistema imune, ou para assim controlarem
citocinas que activam as clulas efectoras imunes ou bloqueiam os seus receptores.
Controlando ou interagindo com a rede de citoquinas o parasita fica apto a atacar o
corao dos mecanismos de controlo do sistema imune.

63

As protenas parasitrias, debaixo de um processo contnuo de presso para no
induzirem imunidade, evoluem de forma a permitir que s alguns epitopes sejam
reconhecidos e que outros permaneam escondidos.
De forma passiva, mas igualmente gil os parasitas tambm se vo vo alterando, de
acordo com as presses a que vo estando sujeitos, nomeadamente a sua configurao
antignica, o que os torna irreconhecveis perante o hospedeiro em cada reinfeco.
importante ter em conta que apesar do uso destes mecanismos para assegurar a sua
prevalncia no organismo humano, fazem-no de uma maneira que permita a
sobrevivncia do hospedeiro permitindo at a este o combate a outras infeces. Isto
constitui uma regra bsica para o parasita que sabe que sem o hospedeiro a
sobrevivncia esta claramente comprometida.
possvel que muitos mais mecanismos de evaso sejam descobertos no futuro e que os
suportes prticos destes mecanismos sejam identificados e devidamente explicados; a
sequncia genmica um objectivo que ir possibilitar o melhor conhecimento destes
mecanismos e desta forma possibilitar o desenvolvimento de novos meios teraputicos.


64

BIBLIOGRAFIA
Abu-Shakra, M., Buskila, D. e Shoenfeld. (1999). Molecular mimicry between host and
pathogen: examples from parasites and implication, Immunology Letters, 67, pp. 147-
152.
Allred, D.R. (2001). Molecular technology and antigenic variation among
intraerythrocytic hemoparasites: do we see reality?, Veterinary Parasitology, 101, pp.
261-274.
Anderton, S.M., Ryan, Patel, S. D., K. R., e Stephens, L.A. (2007). Death, adaptation
and regulation: The three pillars of immune tolerance restrict the risk of autoimmune
disease caused by molecular mimicry, Journal of Autoimmunity, 29, pp. 262-271.
Arhets, P., Guillen, N., Gounon, P. e Sansonetti, P. (1995). Myosin II is involved in
capping and uroid formation in the human pathogen Entamoeba histolytica, Infection
and Immunity, 63(11/Novembro), pp. 4358-4367.
Arosa, F. A., Cardoso, E.M e Pacheco, F.C. (2007). Imunidade Inata e Adquirida. In:
Cardoso, E.M e Pacheco, F. C. (ed.). Fundamentos de Imunologia. Lisboa, Lidel, pp.
35-60.
Arosa, F. A., Cardoso, E.M. e Pacheco, F. C. (2007). Imunoglobulinas. In: Cardoso, E.
M. (ed.). Fundamentos de Imunologia. Lisboa, Lidel. pp. 97-111.
Arosa, F.A., Cardoso, E.M. e Pacheco, F.C. (2007). Clulas e Orgos do Sistema
Imune. In: Cardoso, E. M (ed.). Fundamentos de Imunologia. Lisboa, Lidel, pp. 19-33.
Barbour, A. G. e Frank, S. A. (2006). Within-host dynamics of antigenic variation,
Infection, Genetics and Evolution, 6, pp. 141-146.

65

Barry, J.D., McCulloch, R., Pays. E. e Vanhamme, L. (2001). An update on antigenic
variation in African trypanosomes, TRENDS in Parasitology, 17 (7/july), pp. 338-343.
Belkaid, Y., Bouladoux. N. e Sun, C.M. (2006). Parasites and immunoregulatory T
cells, Current Opinion in Immunology, 18, pp. 406-412.
Bhisutthibhan, J., Langdon, J. M., MacDonald, S. M., Meshnick, S.R., Rogerson. S.J.,
Shapiro, T. A., Taylor, T.E. e Tembo, M. (2001). Immune mimicry in malria:
Plasmodium falciparum secretes a functional histamine-releasing factor homolog in
vitro and in vivo, PNAS, 98 (19/September), pp. 10829-10832.
Bhopale, G.M. (2002). Pathogenesis of taxoplasmosis, Comparative Immunology,
Microbiology & Infectious Diseases, 26, pp. 213-222.
Blom, A. M., Hallstrm, T. e Riesbeck, K. (2009). Complement evasion strategies of
pathogens Acquisition of inhibitors and beyond, Molecular Immunology, 46, pp.
2808-2817.
Brostoff, J., Male, D. e Roitt. I. (1997). Imunidade aos Protozorios e Vermes. In:
Brostoff, J., Male, D. e Roitt. I. Imunologia I. 6 edio. Pp. 259-275.
Brostoff, J., Male, D. e Roitt. I. (1998). Introduo ao Sistema Imune. In: Brostoff, J.,
Male, D. e Roitt. I. Imunologia I. 2 edio. Pp. 1-12.
Brown, L., Jackson, D., Riffkin, M., Seow H. e Wood, P. (1996). Defense against the
immune barrage: Helminth survival strategies, Immunology and Cell Biology, 74, pp.
564-574.
Caffrey, C., Kelly, B., Loke, P., McKerrow, J. H. e Sajid M. (2006). Proteases in
Parasitic Diseases, Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 1, pp. 497-
536.

66

Capron, A., Salzet, M. e Stefano, G.B. (2000). Molecular Crosstalk in Host-Parasite
Relationships: Schistosome and Leech-Host Interactions, Parasitology Today, 16 (12),
pp. 536-540.
Carrero, J.C., Ortiz-Ortiz, L., Rosales-Borjas, D. e Zambrano-Villa, S. (2002). How
protozoan parasites evade the imune response, TRENDS in Parasitology, 18 (6), pp.
272-278.
Casares, S. e Richie. T. L. (2009). Immune evasion by malria parasites: a challenge for
vaccine development, Current Opinion in Immunology, 21, pp. 321-330.
Cohen, I. R. (2001). Antigenic Mimicry, Clonal Selection and Autoimmunity, Journal
of Autoimmunity, 16, pp. 337-340.
Craig, A. e Scherf, A. (2001). Molecules on the surface of the Plasmodium falciparum
infected erythrocyte and their role in malria pathogenesis and immune evasion,
Molecular & Biochemical Parasitology, 115, pp. 129-143.
Damian, R.T. (1997). Parasite immune evasion and exploitation: reflections and
projections, Parasitology, 115, 169-175.
Donelson, J. E., El-Sayed, M. A. e Hill, K. L. (1998). Multiple mechanisms of immune
evasion by African trypanosomes, Molecular and Biochemical Parasitology, 91, pp. 51-
66.
Ferreira, A., Ferreira, V. P., Lpez, N., Maldonado, I., Ramrez, G., Ribeiro, C. H.,
Snchez, G., Schwaeble, W. e Valck, C. (2010). Molecular mechanisms involved in the
inactivation of the first component of human complement by Trypanossoma cruzi
calreticulin, Molecular Immunology, 47, pp. 1516-1521.
Geisbrecht, B. V., Lambris, J.D. e Ricklin.D. (2008). Complemente evasion by human
pathogens, Nat. Rev. Microbiol., 6(2), pp.1-22.

67

Goldberg. D. E. e Klemba, M. (2002). Biological Roles of Proteases in Parasitic
Protozoa, Annu. Ver. Biochem., 71, pp. 275-305.
Gomez-Garcia, L., Terrazas, C. e Terrazas, L. (2009). Modulation of Dendritic Cell
Responses by Parasites: A Common Strategy to Survive, Journal of Biomedicine and
Biotechnology, 2010, pags 1- 19.
Gottstein, B. e Mller, N. (1998). Antigenic variation and the murine immune response
to Giardia lamblia, International Journal of Parasitology, 28, pp. 1829-1839.
Green, D. R. e James, E. R. (2004). Manipulation of apoptosis in the host-parasite
interaction, TRENDS in Parasitology, 20 (6/June), pp. 280-287.
Gross, U., Lanzer, M. e Moll, H. (1997). Mechanisms of Parasite Persistence and
Immune Evasion, Parasitology Today, 13, pp. 1- 2
Gross, U., Lopes, M.F e Lder, C. G.K. (2001). Intracellular protozoan parasites and
apopotosis: diverse strategies to modulate parasite-host interactions, TRENDS in
Parasitology, 17 (10), pp. 480-486.
Gupta, S. (2005). Parasite immune escape: new views into host-parasite interactions,
Current Opinion in Microbiology, 8, pp. 428-433.
Hempel, S. P. (2005). Parasite Immune evasion: a molecular war, Trends in Ecology
and Evolution, 23 (6), pp. 318- 324.
Heussler, V. T., Kenzi, P. e Rottenberg, S. (2001). Inhibition of apoptosis by
intracellular protozoan parasites, International Journal for Parasitology, 31, pp. 1166-
1176.
Inal, J. M. (2004). Parasite interaction with host complement: beyond attack regulation,
TRENDS in Parasitology, 20 (9), pp. 407-412.

68

Kemp, D. J. (1992). Antigenic diversity and variation in blood stages of Plasmodium
falciparum, Immunology and Cell Biology, 70, pp. 201-207.
Maizels, R. M. (2009). Parasite immunomodulation and polymorphisms of the immune
system, Journal of Biology, 166, pp 61-64.
McKerrow, J. H. (1989). Parasite Proteases, Experimental Parasitology, 68, pp. 111-
115.
Chiodini, R.V., Dockrell, H. M., Goering, R. V., Mims, C., Roitt, I. M., Wakelin, D. e
Zuckerman, M. (1993). Parasite Survival Strategies and Persistent Infections. In: Mims
et alii. Medical Microbiology. Londres, Mosby, pp. 151-156.
Newbold, C. (1999). Antigenic variation in Plasmodium falciparum: mechanisms and
consequences, Current Opinion in Microbiology, 2, pp. 420-425.
Pangburn, M. K. (2000). Host recognition and target differentiation by factor H, a
regulator of the alternative pathway of complement, Imunopharmacology, 49, pp. 149-
157.
Pays, E. (2006). The variant surface glycoprotein as a tool for adaptation in African
trypanosomes, Microbes and Infection, 8, pp. 930-937.
Ralph, S.A. e Scherf. (2005). The epigenetic control of antigenic variation in
Plasmodium falciparum, Current Opinion in Microbiology, 8, pp. 434-440.
Ramasamy, R. (1998). Molecular basis for evasion of host immunity and pathogenesis
in malria, Biochimica et Biophysica Acta, 1406, pp. 10-27.
Ray, L. Mecanismos Executores da Resposta Imunolgica. (1991). In: Ray, L. Parasitas
e Doenas do Homem nas Amricas e na sia. 2 edio. Guanabara Koogan, pp. 80-93.

69

Ray, L. Os Ciclos Parasitrios e a Teoria dos Focos Naturais. (1991). In: Ray, L.
Parasitas e Doenas do Homem nas Amricas e na frica. 2 edio. Guanabara
Koogan, pp. 53-59.
Ray, L. Os Parasitos, o Ambiente e o Homem. (2002). In: Ray, L. Bases da
Parasitologia Mdica. 2 edio. Guanabara Koogan, pp. 4-14.
Rose, N. R. (2001). Infections, mimics, and autoimmune disease, The Journal of
Clinical Investigation, 107 (8/ April), pp. 943-944
Rosenthal, B. M. (2001). Defining and interpreting intraspecific molecular variation,
Veterinary Parasitology, 101, pp. 187-200.
Rudenko, G. (1999). Genes involved in phenotypic and antigenic variation in African
trypanosomes and malria, Current Opinion in Microbiology, 2, pp. 651-656.
Schmid-Hempel, P. (2009). Immune defence, parasite evasion strategies and their
relevance for macroscopic phenomena such as virulence, Philosophical Transactions
of The Royal Society B, 364, pp. 85-89.
Schroeder, H., Skelly. P., Vanderplasschen, A. e Zipel P.F. (2008). Subversion of
complement by hematophagous parasites, Dev. Comp. Imunol., 33 (1), pp. 5-13.
Skerka, C., Wrzner, R. e Zipfel P. F. (2007). Complement evasion of pathogens:
Common strategies are shared by diverse organisms, Molecular Immunology, 44, pp.
3850 3857.
Tindall, B. (1994). How parasites tolerate their hosts, British Veterinary Journal, 150,
pp. 311-312.
Wurzener, R. (1999). Evasion of pathogens by avoiding recognition or eradication by
complement, in part via molecular mimicry. Molecular Immunology, 36, pp. 249-260.

70


71

.

TM 15458

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

TM 15458

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Ana Carolina Santos Oliveira

MECANISMOS PARASITRIOS DE FUGA AO SISTEMA IMUNOLGICO

Você também pode gostar