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o C
Tgene alvo
C
T contorle
e C
o C
- Mdia
Cgrupo controle
(LIVAK;SCHMITTGEN, 2001).
33
4.8. Anlise Estatstica
Para cada gene, os dados foram verificados para normalidade e varincia. Com
os dados normais, a variao na expresso do RNAm (valores de 2
-C
) entre os grupos foi
testada usando Anova one way. Quando as mdias entre os grupos foram diferentes (p <
0,05), a anlise post hoc (teste Tukey) para mltiplas comparaes foi usada. O software de
estatstica utilizado foi o SigmaStat 2.03. Os dados foram apresentados com mdia erro
padro (EP) da mdia.
34
5. RESULTADOS
Para verificar se o protocolo de treinamento associado ou no com doses
suprafisiolgicas de EAA induziu alteraes nas vias atrficas e hipertrficas do msculo
gastrocnmio, a expresso gnica da MyoD, miostatina, atrogina-1 e MuRF-1 foi quantificada
por PCR em tempo real.
Os resultados obtidos foram considerados como resultados do treinamento, e
no efeito da ltima sesso de treino, j que estudos (LOUIS et al., 2007; PEVIANI et al.,
2007) demonstraram que amostras coletadas imediatamente aps a ltima sesso de treino
apresentaram os mesmos valores de expresso gnica que amostras coletadas antes da sesso
de treino, ou seja, apresentaram a mesma expresso gnica que na condio repouso, pelo
menos para os genes estudados neste trabalho.
Os valores das massas musculares do gastrocnmio tambm foram
normalizados para a massa corporal do animal (massa muscular/massa corporal). Os valores
das massas foram obtidos imediatamente aps a ltima sesso de treino. Os resultados so
apresentados na tabela 3.
Massa muscular do gastrocnmio: O treinamento, associado ou no com o
tratamento com EAA, no promoveu mudanas significativas nas massas musculares do
msculo gastrocnmio normalizadas para a massa corporal do animal.
Tabela 3. Variao do peso muscular normalizado para o peso corporal final entre os diferentes
grupos.
Grupos Experimentais
Massa muscular (g)/
Massa corporal (g)
S
(Mdia EPM)
T
(Mdia EPM)
SE
(Mdia EPM)
TE
(Mdia EPM)
Gastrocnmio 62,0 1,5 62,0 3,2 61,0 0,8 64,0 1,0
*Valores so mostrados como Mdia x 10
-4
+ EPM x 10
-4
, p>0, 05
Expresso gnica da Miostatina e MyoD. A interao treinamento e tratamento
com EAA reduziu a expresso de miostatina (S x TE; p = 0, 039), mas nem o treinamento,
nem o tratamento com EAA, sozinhos, foram capazes de alterar a expresso da miostatina em
35
relao ao grupo no treinado. Em relao ao grupo treinado, tanto o tratamento com EAA (T
x SE; p = 0, 013) como sua associao com o treinamento (T x TE; p = 0, 09) reduziu a
expresso de miostatina (Fig. 12). Nenhuma alterao no RNAm da MyoD foi observada
entre os grupos (Fig. 13).
0
1
2
S
T E
#
N
v
e
l
d
e
e
x
p
r
e
s
s
o
#
*
Miostatina
ET
Figura 12. Nvel de expresso do RNAm da miostatina no msculo gastrocnmio (n=5), normalizado com
GAPDH. Os valores representam a mdia EP * significantemente diferente de S (p 0,05). # significantemente
diferente de T (p 0,01).
0
1
2
S T
E
N
v
e
l
d
e
e
x
p
r
e
s
s
o
MyoD
ET
Figura 13. Nvel de expresso do RNAm da MyoD no msculo gastrocnmio (n=5), normalizado com o
GAPDH. Os valores representam a mdia EP
36
Expresso gnica da Atrogina-1 e MURF-1. O treinamento no alterou os
nveis de RNAm da atrogina-1, assim como sua associao com o tratamento com EAA. J o
grupo que fez o tratamento com EAA, mas no treinou, expressou mais atrogina-1 que todos
os outros grupos (SE x S; p < 0, 001), (SE x T; p < 0, 001) e (SE x TE; p = 0, 025). O grupo
que associou o treinamento e o tratamento com EAA expressou mais atrogina-1 que o grupo
que s treinou (T x TE; p = 0, 001) (Fig. 14). Em contraste, a expresso de MuRF-1 no foi
alterada em nenhum dos grupos (Fig. 15).
0
2
4
T E ET
#
N
v
e
l
d
e
e
x
p
r
e
s
s
o
$
*
#
Atrogina-1
S
a
Figura 14. Nvel de expresso do RNAm da Atrogina-1 no msculo gastrocnmio (n=5), normalizado com o
GAPDH. Os valores representam a mdia EP. * significantemente diferente de S (p < 0,001). #
significantemente diferente de T (p < 0,001). $ significantemente diferente de SE (p 0,05)
0
1
2
S T
E
ET
N
v
e
l
d
e
e
x
p
r
e
s
s
o
MURF-1
Figura 15. Nvel de expresso do RNAm do MuRF-1 no msculo gastrocnmio (n=5), normalizado com o
GAPDH. Os valores representam a mdia EP.
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6. DISCUSSO DOS RESULTADOS
Nossos resultados demonstraram que o treinamento resistido associado com a
administrao de doses suprafisiolgicas de EAA reduz a expresso de miostatina e aumenta a
expresso do gene relacionado atrofia muscular, atrogina-1, mas no altera MuRF-1 nem
MyoD. A resposta gnica do grupo TE se assemelha mais ao grupo SE que ao grupo T,
podendo ser hipotetizado que na interao treinamento e EAA, as respostas obtidas foram
predominantes do tratamento com EAA.
Estudos prvios em nosso laboratrio demonstraram que o mesmo modelo de
treinamento utilizado neste estudo aumentou o remodelamento da matriz extracelular (MEC)
de msculos esquelticos (MARQUETI, PRESTES, STOTZER et al., 2008) e de tendes
(MARQUETI et al., 2006; MARQUETI, PRESTES, PASCHOAL et al., 2008), pois
aumentou a atividade de MMP-2, enzima considerada chave em processos de
desenvolvimento e remodelamento de tecido ou migrao celular (BERNAL;
HARTUNG;KIESEIER, 2005).
Entretanto, esses efeitos desejveis no s foram reduzidos pelo EAA como
tambm foram inibidos na interao treinamento e EAA (MARQUETI et al., 2006;
MARQUETI, PRESTES, PASCHOAL et al., 2008; MARQUETI, PRESTES, STOTZER et
al., 2008). Resultados similares foram observados na expresso de VEGF, molcula chave na
induo da angiognese (PASCHOAL et al., 2009).
A massa muscular relativa do msculo gastrocnmio, no foi alterada entre grupos.
Porm outras anlises so necessrias para determinar, por exemplo, se no houve
substituio de massa gorda por massa muscular.
Estudos prvios mostraram que apenas uma sesso de TR suficiente para alterar
os nveis de RNAm. A expresso de miostatina reduzida (DELDICQUE et al., 2008),
enquanto o da Myod (BICKEL et al., 2005), da Atrogina-1 (LOUIS et al., 2007) e de MuRF-1
(MASCHER et al., 2008) aumentam. Contudo, uma segunda sesso de TR atenua essas
alteraes na expresso do RNAm (MASCHER et al., 2008).
As respostas gnicas ao treinamento de longa durao (mais de 8 semanas) so
conflitantes, uma vez que alguns estudos demonstraram que pode ocorrer reduo na
expresso de miostatina (WALKER et al., 2004), e aumento na expresso de MyoD (KOSEK
et al., 2006), Atrogina-1 e MuRF-1 (LEGER et al., 2006). Contraditoriamente, outros estudos
38
relataram nenhuma alterao na expresso da miostatina (HULMI et al., 2007; KVORNING
et al., 2007), da MyoD (KVORNING et al., 2007) e atrogina-1 (HULMI et al., 2008).
Nossos resultados mostraram que o grupo que treinou no alterou a expresso de
nenhum dos genes estudados, em relao ao grupo no treinado. O exerccio de longa durao
capaz de promover adaptaes na ativao de clulas satlites e das vias de atrofia
(COFFEY;HAWLEY, 2007). O fato do RNAm de nenhum dos genes estudados ter se
alterado no significa necessariamente que os nveis de suas protenas tambm no se
alteraram.
O treinamento proporciona uma maior eficincia na traduo do RNAm (WELLE;
BHATT;THORNTON, 1999), podendo ser hipotetizado que depois de 7 semanas de
treinamento os ratos apresentem, em resposta ao exerccio, uma maior eficincia na sntese de
protena. Outra hiptese que o treinamento tenha aumentado a expresso basal desses genes,
fazendo com que, aps cada treino agudo, os nveis de expresso retornem aos seus valores
pr-perodo de treinamento (condio do grupo S), como ocorreu com a expresso da
miostatina aps um perodo de TR (WILLOUGHBY, 2004; HULMI et al., 2007;
KVORNING et al., 2007).
Recentemente, um estudo em clulas C
2
C
12
mostrou que o EAA estimula a
expresso de miostatina (DIEL et al., 2008), mas ao contrrio, nosso estudo mostrou que o
EAA modula negativamente a expresso de miostatina porque reduz sua expresso tanto no
grupo SE (338%) quanto no TE (390%), comparados ao grupo T. Em homens com DPOC,
que apresentam um quadro de acentuada perda muscular generalizada, nem o treinamento,
nem o EAA e nem a associao de ambos alterou a expresso basal da miostatina (LEWIS et
al., 2007).
Como somente clulas satlites ativadas e no as quiescentes expressam MyoD,
esta protena tem sido um marcador muito usado e bem aceito para identificar clulas satlites
ativadas e em proliferao (LEGERLOTZ;SMITH, 2008). Os EAA ativam clulas satlites
(CHEN; ZAJAC;MACLEAN, 2005; DIEL et al., 2008; KADI, 2008), porm o tratamento
com EAA no modulou a expresso de MyoD, nem neste estudo, nem em estudo anterior
(MCCLUNG et al., 2005). A supresso da testosterona endgena tambm no influenciou a
expresso de MyoD (KVORNING et al., 2006). Apesar dos EAA agirem ativando as clulas
satlites, a expresso de MyoD parece no ser alterada sob ao dos EAA.
A MyoD, conhecida por induzir proliferao e diferenciao de clulas satlites,
tambm regula positivamente a transcrio gnica da miostatina, alem de ser inibida por esta
protena (BRADLEY; YAWORSKY;WALSH, 2008; FAVIER; BENOIT;FREYSSENET,
39
2008). A reduo na expresso de miostatina promove hipertrofia muscular (JOULIA-
EKAZA;CABELLO, 2006) estando tambm associada a acelerao no processo de
recuperao e regenerao muscular (WAGNER et al., 2005; HULMI et al., 2007).
Alm de ser inibida pela miostatina, a MyoD tambm pode ser modulada pela
Atrogina-1 (TINTIGNAC et al., 2005). Tanto atrogina-1 quanto MURF-1 unem as ubiquitinas
protena que ir ser degradada pelo proteassomo (COFFEY;HAWLEY, 2007). Essa via,
denominada ubiquitina-proteassomo, o mais importante sistema de degradao de protenas
musculares. Um aumento na atividade dessa via vem sendo considerado necessrio tanto em
processos de atrofia do msculo esqueltico, quanto em processos de adaptaes celulares do
msculo esqueltico (REID, 2005).
Doses fisiolgicas de EAA foram eficazes para reduzir a expresso de MuRF-1 e
Atrogina-1 em msculo com transeco de nervo, mostrando que o EAA pode prevenir a
degradao de protenas em msculos que j esto em processo catablico (ZHAO et al.,
2008). Por outro lado, uma sesso de TR em msculos destreinados mostrou aumentar a
expresso desses genes (LOUIS et al., 2007; DELDICQUE et al., 2008; MASCHER et al.,
2008). J o treinamento de longa durao reduz essa ativao(COFFEY;HAWLEY, 2007).
Um aumento na expresso de Atrogina-1 e de MuRF-1 corresponde a um aumento
na quantidade de protenas ubiquitinadas (ADAMS et al., 2008). Em homens com DPOC,
portanto j em processo de degradao muscular, a expresso de Atrogina-1 tende a aumentar
s no grupo que associou o TR ao tratamento com EAA, mas no ocorreu no grupo que s
recebeu o tratamento com EAA (LEWIS et al., 2007). Demonstramos que o EAA aumentou
muito a expresso da Atrogina-1 no grupo SE (284%) e TE (184%), enquanto o treinamento
foi eficaz em reduzir o aumento na expresso de atrogina-1 provocado pelo EAA (155%).
Porm o EAA no modulou a expresso de MURF-1.
Muito pequeno o conhecimento em relao s alteraes na expresso dessas
ubiquitinas de ligao em resposta carga mecnica do msculo esqueltico, com diferenas
relativas s diferentes modalidades de sobrecarga muscular, assim como em resposta a
repetidas sesses de exerccio (NEDERGAARD et al., 2007). Durante muito tempo acreditou-
se que a transcrio gnica de ambas ubiquitinas de ligao, atrogina-1 e MuRF-1, estavam
sobre o controle do fator de transcrio FOXO1 (SANDRI et al., 2004; GLASS, 2005;
SANDRI, 2008). Contudo as diferenas na regulao desses dois genes encontradas em
alguns estudos (LOUIS et al., 2007; MASCHER et al., 2008) permaneciam sem explicao.
Evidncias recentes sugerem que a regulao da transcrio de atrogina-1 e
MuRF-1 est intrinsecamente relacionadas tanto ao estado metablico celular quanto a
40
condio inflamatria, atravs de uma coordenada via de eventos sinalizadores (MURTON;
CONSTANTIN;GREENHAFF, 2008).
Atravs de camundongos com o Ik Kinase (IkK) ativo constitutivamente, foi
possvel demonstrar que a ativao do fator nuclear (NF)- promove a elevao do RNAm
de MuRF-1, mas no de atrogina-1. (MURTON; CONSTANTIN;GREENHAFF, 2008), Por
outro lado, tanto H
2
O
2
quanto a citocina catablica TNF foram capazes de induzir a
expresso do RNAm da atrogina-1 no msculo via p38MAPK (LI et al., 2005). Juntas, essas
descobertas mostram que a regulao da transcrio da atrogina-1 e MuRF-1 so sensveis a
mediadores inflamatrios locais (TNF) e a prpria via inflamatria NF-B. Alm disso, elas
mostram que atrogina-1 e MuRF-1 podem funcionar independentemente uma da outra
(MURTON; CONSTANTIN;GREENHAFF, 2008).
A protena p38 um importante membro da famlia das protenas quinases
ativadas por mitgenos (MAPK), que ativada em resposta a vrios tipos de estresse
fisiolgico, como estresse osmtico, endotoxinas e estresse oxidadivo (POWERS;
KAVAZIS;MCCLUNG, 2007). Um aumento na expresso de atrogina-1 somente nos grupos
que receberam o EAA pode sugerir que o tratamento com EAA desencadeia um estresse
fisiolgico, que possui uma importante funo em ativar o TNF ou H
2
O
2
, o que vai ativar a
protena p38, acarretando em uma maior atrofia muscular.
A complexa ao coordenada entre os genes pesquisados neste trabalho e descritos
em estudos anteriores pode ser observada na fig.16. Entretanto, no presente estudo, os EAA
parecem ativar uma via independente de ao desses genes. A reduo na expresso de
miostatina aparentemente no promoveu o esperado aumento na ativao, proliferao e
diferenciao das clulas satlites, uma vez que a MyoD no se alterou.
Como os mesmos grupos que tiveram a expresso da miostatina reduzida tiveram
aumento na expresso de atrogina-1, pode se supor que a Atrogina-1 ubiquitinou e degradou a
MyoD (TINTIGNAC et al., 2005) nesses grupos, o que teria interrompido a progresso do
ciclo celular que teoricamente teve inicio em resposta a reduo da miostatina.
Possveis limitaes do estudo: Infelizmente faltam dados, como anlise
histolgica e expresso protica, que possam mostrar os resultados da alterao na expresso
gnica no msculo esqueltico, promovida pelo EAA. Sem estes dados, difcil concluir se os
eventos que ocorreram favoreceram o remodelamento ou a atrofia muscular.
41
Diferenciao
Ativao
EAA
Cls Satlites
Mioblastos
Miotubos
MyoD
Proliferao
Ativao
Inibio
Incompletament
e definido
Degrada
Atrogina-1
Miostatina
MURF
Figura 16. Possveis interaes entre os EAA e MyoD, Miostatina, Atrogina-1 e MURF-1. Os EAA agem
ativando clulas satlites quiescentes (KADI, 2008). Para que ocorra a proliferao e a diferenciao dessas
clulas ativadas, a MyoD requerida (LEGERLOTZ;SMITH, 2008). A MyoD regula positivamente a
transcrio gnica de miostatina durante a maturao do micito (BRADLEY; YAWORSKY;WALSH, 2008). A
miostatina uma protena que inibe o crescimento do msculo esqueltico (JOULIA-EKAZA;CABELLO, 2006)
por inibir a expresso de MyoD, o que inibe a ativao de clulas satlites (BRADLEY; YAWORSKY;WALSH,
2008). Parece que a miostatina aumenta a atividade da famlia FOXO de fatores de transcrio, que necessrio
para aumentar a expresso de Atrogina-1 e MuRF-1 (FAVIER; BENOIT;FREYSSENET, 2008). A resposta do
treinamento fsico sobre essas vias permanece incerta
Porm a massa final do gastrocnmio, relativa massa total do animal, no foi
alterada em nenhum dos grupos. Tambm relevante lembrar que o remodelamento da MEC
de msculos esquelticos e tendes foram inibidos, tanto pelo tratamento com EAA quanto
pela sua associao com o treinamento (MARQUETI et al., 2006; MARQUETI, PRESTES,
PASCHOAL et al., 2008; MARQUETI, PRESTES, STOTZER et al., 2008). Alm disso, em
msculos sleo sobrecarregados funcionalmente, o aumento no remodelamento foi inibido na
interao com EAA (MCCLUNG et al., 2005). Esses resultados sugerem que o uso
prolongado de EAA pode ser prejudicial para o remodelamento muscular, alm de aumentar a
razo de atrofia muscular.
Os EAA podem ser benficos em situaes adversas da sade, e doses
fisiolgicas nessas situaes podem reverter, por exemplo, processos de atrofia do msculo
esqueltico (ZHAO et al., 2008). Por outro lado os EAA, quando utilizados em doses
suprafisiolgicas, com a finalidade de melhorar o desempenho esportivo ou a aparncia
podem produzir diversos e severos efeitos indesejados, dos psicolgicos: agressividade,
hostilidade (TALIH; FATTAL;MALONE, 2007) ansiedade (ROCHA et al., 2007); aos
fisiolgicos: acidente vascular cerebral, hipertenso, infertilidade, entre diversos outros
42
(CALFEE;FADALE, 2006), inclusive musculares, como remodelamento prejudicado de
tendes (MARQUETI et al., 2006; MARQUETI, PRESTES, PASCHOAL et al., 2008),
msculos esquelticos (MARQUETI, PRESTES, STOTZER et al., 2008) e prejuzo na
angiognese (PASCHOAL et al., 2009), o que pode prejudicar, a mdio e longo prazo, o
desempenho atltico.
Conjuntamente, nossos resultados demonstram claramente que a administrao de
doses suprafisiolgicas do EAA decanoato de nandrolona suficiente para alterar as respostas
ao treinamento resistido em relao expresso gnica da miostatina e atrogina-1, porm sem
afetar a expresso dos genes MyoD e MuRF-1. Em clulas C
2
C
12
, o EAA estimulou a
proliferao e acelerou o processo de diferenciao de mioblastos em miotubos, apesar de
estimular a expresso da miostatina (DIEL et al., 2008), enquanto em ratos, o EAA altera a
expresso gnica do msculo esqueltico, aparentemente impedindo as clulas satlites de
sarem do ciclo celular (MCCLUNG et al., 2005). Ainda no se conhecem as consequncias a
longo prazo do (ab)uso de doses suprafisiolgicas de AAS que podem ocorrer em
consequncia do intenso recrutamento dessas vias.
Nosso estudo proveu novas informaes a respeito do comportamento de genes
relacionados tanto a progresso do ciclo celular quanto a ativao de vias de degradao
proteica em msculos que no esto em processo de atrofia e que foram submetidos a um
programa de treinamento resistido de alta intensidade juntamente com doses suprafisiolgicas
de EAA semelhantes s usadas por atletas de elite.
43
7. CONCLUSES
O esteride anablico andrognico decanoato de nandrolona (Deca-
Durabolin, Organon do Brasil, So Paulo, Brasil, 50 mg/ml), quando administrado em doses
de 5 mg/Kg da massa corporal do rato (dose suprafisiolgica), subcutaneamente, duas vezes
por semana, durante 7 semanas:
Aumenta a expresso de Atrogina-1, uma E3 de ligao que marca
protenas para serem degradas.
Quando associamos este tratamento com exerccio de salto com sobrecarga,
praticado cinco vezes por semana, durante sete semanas:
Observamos uma reduo na expresso de miostatina, uma protena que
impede a progresso do ciclo celular;
Porm a expresso de MyoD, protena necessria para a progresso do
ciclo celular, no apresentou um aumento concomitante com a reduo
da miostatina;
Provavelmente a MyoD foi degradada pela alta expresso de atrogina-1.
Conjuntamente, esses resultados sugerem que o tratamento com EAA,
associado ou no com o treinamento, no facilita a progresso do ciclo celular. Ao contrrio,
aumentou a ativao da via ubiquitina-proteassomo de degradao proteica no msculo
esqueltico.
Porm mais estudos e anlises so necessrios para determinar os resultados
dessas alteraes no msculo esqueltico, como o tamanho final das fibras musculares, a
quantidade de massa magra em relao massa gorda, a fora muscular e a qualidade do
msculo.
44
8. REFERNCIAS
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