OBJETIVOS: MECANISMO GERAL DE AO DOS FRMACOS Perceber e saber exemplos de frmacos com mecanismo de ao no especfico. Distinguir os alvos teraputicos mediados por recetores fisiolgicos pelos no mediados por recetores. Classificar e distinguir recetores fisiolgicos e os mecanismos gerais de transduo do sinal envolvidos. Conhecer e identificar frmacos que atuam em cada um desses alvos teraputicos. ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia Faculdade de Farmcia Universidade de Coimbra FARMACODINMICA Estuda o que o frmaco faz ao corpo. Efeito Farmacolgico ( Teraputico Lateral Toxicolgico) Estudo dos mecanismos de ao e efeitos dos frmacos no organismo. MECANISMO GERAL DE AO DOS FRMACOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Mecanismo Exemplo de Frmacos Qumico inespecfico Anticidos Biofsico Anestsicos Gerais Volteis Fsico-qumico Manitol Quelao Penicilamina Ao por mecanismos no especficos Carbonato de Ca e Carbonato de Mg MECANISMO GERAL DE AO DOS FRMACOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC COMO EXERCEM AS SUAS AES?
HAVER SEMPRE ENVOLVIMENTO DE MOLCULAS BIOLGICAS ou COMPONENTES CELULARES ESPECFICOS? MECANISMO GERAL DE AO DOS FRMACOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Pode implicar interao com componentes celulares, designados de alvos teraputicos: Mediados por recetores No mediados por recetores (*) Transportadores Membranares* Material Gentico*
Canais Inicos* Enzimas* Recetores Fisiolgicos ALVOS TERAPUTICOS Representao esquemtica dos principais alvos teraputicos. As molculas podem alterar a funo de vrios componentes celulares existentes no citoplasma ou superfcie da membrana. H vrias famlias de recetores fisiolgicos que atravessam a membrana celular emitindo sinais para o interior da clula aps estimulao. ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC NO MEDIADOS POR RECETORES
1. IONOTRPICOS 2. METABOTRPICOS 3. COM ATIVIDADE CINASE INTRNSECA ou ASSOCIADOS A CINASES 4. NUCLEARES
Todos os alvos teraputicos primrios so protenas, com exceo do material genrico. CANAIS DE SDIO SENSVEIS VOLTAGEM CANAIS INICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Gerao de potenciais de ao;
Msculo esqueltico e crebro.
CANAIS DE SDIO SENSVEIS VOLTAGEM So o alvo teraputico de: Bloqueadores de canais de sdio
Antiepilticos/ Anticonvulsivantes (Carbamazepina; Fenitona; Oxcarbazepina; Lamotrigina; Acetato de Eslicarbazepina)
Anestsicos locais (Lidocana) CANAIS INICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Ligao direta do frmaco m. interna do canal inico; Alterao da configurao deste; Impede a gerao/propagao de potenciais de ao. CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Ligao direta do frmaco m. interna do canal inico de clcio; Alterao da configurao deste; Reduo da frequncia de abertura dos canais de Ca 2+ ; Provocam assim: Relaxamento do msculo liso vascular; Efeito inotrpico negativo sobre o msculo cardaco; Efeito cronotrpico negativo sobre o nodulo SA; Efeito dromotrpico negativo sobre o ndulo AV. Exemplos: verapamil, diltiazem, nifedipina CANAIS DE CLCIO SENSVEIS VOLTAGEM So o alvo teraputico de: Bloqueadores de canais de clcio CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CANAIS DE POTSSIO SENSVEIS VOLTAGEM MacKinnons laboratory (2003) The voltage-gated K + channels are composed of four subunits each containing six transmembrane segments (S1-S6) and a conducting pore (P) between S5 and S6 with a voltage sensor (positive charge of amino acid residues) located at S4. Some of the voltage-gated K + channels include an auxiliary - subunit (Kv), which is a cytoplasmic protein with binding site located at the N terminus of the - subunit. The inset shows the general assembly of K +
channels. The homotetrameric K + channel consists of four identical subunits while different -subunits form heterotetrameric K + channels. CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CANAIS DE POTSSIO SENSVEIS VOLTAGEM Retigabina (antiepiltico) Ligao do frmaco prximo do poro; Mantm o canal de K+ aberto; Estabiliza o potencial de repouso da membrana; Controla o sub-limiar eltrico de excitabilidade dos neurnios. CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CANAIS DE POTSSIO DEPENDENTES DE ATP Sulfonilureias e Glinidas ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC NO MEDIADOS POR RECETORES
MEDIADOS POR RECETORES FISIOLGICOS 1. CANAIS IONICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM 2. ENZIMAS 3. TRANSPORTADORES MEMBRANARES 4. MATERIAL GENTICO (DNA, RNA) ex.: 5-fluorouracilo ( pirimidina)
1. IONOTRPICOS 2. METABOTRPICOS 3. COM ATIVIDADE CINASE INTRNSECA ou ASSOCIADOS A CINASES 4. NUCLEARES
Todos os alvos teraputicos primrios so protenas, com exceo do material genrico. ENZIMAS
ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS Inibidores da MAO-A Inibidores da MAO-B ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC NO MEDIADOS POR RECETORES
MEDIADOS POR RECETORES FISIOLGICOS 1. CANAIS IONICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM 2. ENZIMAS 3. TRANSPORTADORES MEMBRANARES 4. MATERIAL GENTICO (DNA, RNA) ex.: 5-fluorouracilo ( pirimidina)
1. IONOTRPICOS 2. METABOTRPICOS 3. COM ATIVIDADE CINASE INTRNSECA ou ASSOCIADOS A CINASES 4. NUCLEARES
Todos os alvos teraputicos primrios so protenas, com exceo do material genrico. ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS TRANSPORTADORES
ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Transporte Inibidores Bomba de protes H + /K + ATPase Omeprazol Co-transportador Na + /Cl - Diurticos tiazidas Glicoprotena-P Verapamil Transporte normal Inibidor Transporte normal bloqueado ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS TRANSPORTADORES
Inibidores seletivos da recaptao da noradrenalina
Inibidores seletivos da recaptao da 5-HT ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS TRANSPORTADORES
Inibidores seletivos da recaptao da 5-HT e noradrenalina (ISRSN) ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC ALVOS TERAPUTICOS PRIMRIOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC NO MEDIADOS POR RECETORES
MEDIADOS POR RECETORES FISIOLGICOS 1. CANAIS IONICOS DEPENDENTES DE VOLTAGEM 2. ENZIMAS 3. TRANSPORTADORES MEMBRANARES 4. MATERIAL GENTICO (DNA, RNA) ex.: 5-fluorouracilo ( pirimidina)
1. IONOTRPICOS 2. METABOTRPICOS 3. COM ATIVIDADE CINASE INTRNSECA ou ASSOCIADOS A CINASES 4. NUCLEARES
Todos os alvos teraputicos primrios so protenas, com exceo do material genrico. Estruturas macromoleculares funcionais do organismo INTERAO FRMACO-RECEPTOR Resposta farmacolgica Modificao no recetor Alteraes bioqumicas Alteraes fisiolgicas Protena?
Ligao Reversvel? Ligao esteroseletiva?
Saturvel? Seletivo? Especfico? Sensvel? Magnitude do sinal varivel? TRANSDUO NUM SINAL Protena: lipoprotena, glicoprotena;
Normalmente ligao reversvel e esteroselectiva;
Saturvel; Seletivo; Especificidade no absoluta; Sensvel; Magnitude do sinal depende do grau de ligao. AO MEDIADA POR RECETORES FISIOLGICOS RECETORES CARACTERSTICAS DOS RECETORES ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Afinidade Atividade Intrnseca (0<1) EFEITO AGONISTA VERSUS ANTAGONISTA ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC DESSENSIBILIZAO Diminuio da afinidade frmaco-recetor Down regulation REGULAO DE RECETORES FISIOLGICOS D o w n
R e g u l a t i o n
Ex.: agonistas -adrenrgicos HIPER-REATIVIDADE OU SUPERSENSIBILIDADE Aumento da afinidade frmaco-recetor Up regulation
REGULAO DE RECETORES FISIOLGICOS Ex.: antagonistas -adrenrgicos Up Regulation CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS Recetores acoplados a canais inicos Ionotrpicos Recetores acoplados protena G Metabotrpicos Recetores com atividade de cinase intrnseca ou associados a cinases Recetores nuclerares = Canais inicos dependentes de ligandos R e c e t o r e s
M e m b r a n a r e s
ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Recetores ionotrpicos;
Protenas membranares com canal inico central;
Com regio para ligao especfica s molculas que controlam a atividade/abertura do canal
Mecanismo de transduo do sinal: Aumentam a permeabilidade da membrana a ies especficos;
Alteram o potencial de membrana (hiperpolarizao, despolarizao, libertao de neurotransmissores)
Controlam eventos sinpticos muito rpidos (milisegundos). Recetores colinrgicos nicotnicos; Recetores do Glutamato; Recetores GABA-A; Recetores Gly. A abertura dos canais regulada por ligandos! Cl -
Na + Ca 2 +
K + RECETORES ACOPLADOS A CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECETORES COLINRGICOS NICOTNICOS RECETORES ACOPLADOS A CANAIS INICOS Poro Despolarizao ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Agonista parcial: Vareniclina (Champix) Juno neuro-muscular do SNP Autnomo e do SNC. RECETORES GABA-A RECETORES ACOPLADOS A CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECEPTORES GABA-A Barbitricos Benzodiazepinas Propofol Neuroesteroides Etanol Anestsicos BENZODIAZEPINAS BARBITRICOS RECETORES ACOPLADOS A CANAIS INICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS Recetores acoplados a canais inicos Ionotrpicos Recetores acoplados protena G Metabotrpicos Recetores com atividade de cinase intrnseca ou associados a cinases Recetores nuclerares = Canais inicos dependentes de ligandos ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Recetor colinrgico muscarnico Recetor adrenrgico
Ativao de 2 os mensageiros que desencadeiam uma cascata de eventos intracelulares
RECETORES ACOPLADOS PROTENA G ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Cerca de 30% dos frmacos comercializados atuam neste tipo de recetores!!! RECETORES ACOPLADOS PROTENA G Mecanismo de transduo do sinal: ligao a protenas G que modulam a atividade de outras protenas, nomeadamente: ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECETORES ACOPLADOS PROTENA G ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Os trs mecanismos efetores major associados aos recetores metabotrpicos so:
Sistema Adenil ciclase/AMPc Sistema Fosfolipase C/trifosfato inositol/diacilglicerol Regulao de canais inicos Recetores Adenil Ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A 2 Sistemas Efetores Segundos Mensageiros AMPc IP 3 DAG
AA Protenas Cinases Efeitos [Ca 2+ ] PKA PKC Eicosanoides Ativao de Enzimas Abertura ou Fecho de Canais Inicos Contrao, secreo, despolarizao, ativao de enzimas Abertura ou Fecho de Canais Inicos AA cido araquidnico; AMPc Adenosina monofosfato cclico; DAG diacilglecerol; IP3 1,4,5-trifosfato de inositol; PKA proteina cinase A; PKC proteina cinase C RECETORES ACOPLADOS PROTENA G Protena G ANA CRISTINA FORTUNA Canais Inicos (Ca 2+ e K + ) Excitabilidade membranar; Libertao de nts; Contrao. Ativao de enzimas PKA RECETORES ACOPLADOS PROTENA G ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECETORES ACOPLADOS PROTENA G ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC C CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS Recetores acoplados a canais inicos Ionotrpicos Recetores acoplados protena G Metabotrpicos Recetores com atividade de cinase intrnseca ou associados a cinases Recetores nuclerares = Canais inicos dependentes de ligandos ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECETORES COM ATIVIDADE DE CINASES Recetores com atividade de cinase intrnseca Recetores associados a protenas cinases ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Mecanismo de transduo do sinal: domnio intracelular com atividade enzimtica (cinases de tirosina ou serina/treonina, guanil ciclase) Mecanismo de transduo do sinal: domnio intracelular associado a enzimas intracelulares que ativam cascatas de sinalizao especficas. MAPK, mitogen activated protein kinase; STAT, signal transducers and activators of transcription; TK, tyrosine kinase. Recetores de vrias hormonas;
Dois domnios: ligao e cataltico;
Dimerizao do recetor;
Autofosforilao;
Fosforilao de protenas cinase (tirosina-cinase, serina/tirosina- cinases, guanil ciclase).
Controle de processos celulares bsicos: diviso e diferenciao celulares, autofagia e apoptose; interao entre diferentes tipos de clulas: reparao e cicatrizao dos tecidos, resposta imune. Recetores da insulina Recetores de fatores de crescimento (IGF, VEGF, EGF) RECETORES COM ATIVIDADE DE TIROSINA CINASE Ex.: Imatimib ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC RECETORES ASSOCIADOS A CINASES Receptores de citocinas: desprovidos de atividade cinase intrnseca. Associam-se a cinases intracelulares, diretamente ou atravs de protenas adaptadoras. IFNR, TNFRs,, etc. Hormonas de crescimento e vrias citocinas (IFNR, TNFR)
Ex.: Pegvisomant e imunomudeladores ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS Recetores acoplados a canais inicos Ionotrpicos Recetores acoplados protena G Metabotrpicos Recetores com atividade de cinase intrnseca ou associados a cinases Recetores nuclerares = Canais inicos dependentes de ligandos ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC Recetores dos esterides (ex. tamoxifeno) Recetores da tiride (tiroxina) RECETORES NUCLEARES Induzem diferenciao e proliferao das clulas alvo e expresso de genes importantes na regulao metablica. Mecanismo de transduo do sinal: Os recetores ativados por ligao da hormona, formam homo ou heterodmeros e funcionam como fatores de transcrio, que modulam a transcrio de genes especficos. Recetores sensveis a: -lpidos (retinides, vit. D) -hormonas lipossolveis (estradiol, progesterona, testosterona, glucocorticides, mineralocorticides) ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC CLASSIFICAO MOLECULAR DOS RECETORES FISIOLGICOS ANA CRISTINA FORTUNA Laboratrio de Farmacologia, FFUC