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Intestino: um rgo de

interaes

Ana Maria Caetano de Faria


Laboratrio de Imunobiologia
Departamento de Bioqumica e Imunologia
ICB UFMG
Abril 2010

Maior rea de contato com o meio externo

Intestino humano: 10 metros


rea da mucosa intestinal: 300 m2

LIB

Pele:
Epitlio estratificado composto de vrias camadas,
queratinizado e com caractersticas de barreira

Intestino:
Mucosa com apenas uma camada epitelial e com
caractersticas de interao (absortiva)
Maior rgo linfide do corpo
Presena de componentes do sistema neuro-endcrino

INTESTINO

duodeno
jejuno
leo

Intestino grosso

Funes do TGI
Boca: paladar, mastigao, formao
do bolo alimentar
Saliva: lubrificao, limpeza e
digesto
Esfago: transporte (10 s)
Estmago: processamento, digesto
e parcelamento do bolo (1-3 h)
Intestino delgado: digesto, absoro
(7-9 h)
Fgado: bile (excreo, digesto
lipdica)
Vescula biliar: armazenamento bile
Pncreas (excrino): enzimas
digestivas, HCO3- como tampo H+
Cecum: armazenamento (25-30 h)
Intestino grosso (clon): absoro de
gua e sais (30-120 h)
Reto: armazenamento, excreo

SECREO PANCRETICA
PNCREAS glndula mista
endcrina
excrina
2 tipos de secreo:
Aquosa volume alcalino [ HCO3-]
Proticaenzimas digestivas
amilolticas amilase (ptialina)
lipolticas lipases
proteolticas tripsina e quimotripsina

SECREO BILIAR

FGADO
clulas de Kupffer (fagocitose)
espao de Disse (recuperao linfticos)

composio da bile:
pigmentos
gua
sais inorgnicos
sais biliares EMULSIFICAO LIPDICA
a bile armazenada na vescula biliar

rgos relacionados digesto

Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,

Digesto, absoro e motilidade no TGI

Modificado de: Vander, Sherman & Luciano, 2002,

O Intestino e os Sistemas
Nervoso e Endcrino

Sistemas de sinalizao no TGI

Neurcrino
Endcrino

Parcrino

Sistema nervoso entrico


Plexo mientrico (Auerbach)
- Contrao
Plexo submucoso (Meissner)
- Aumenta atividade secretria
- Modula absoro intestinal

Cada plexo contm


10-100 milhes de
neurnios

Irrigao e Inervao

- neurnios: plexo nervoso mioentrico ou de Auerbach e plexo submucoso


ou de Meissner . Intrnseco
- fibras colinrgicas do parassimptico e adrenrgica do simptico

Contrao muscular
Misturar, movimentar e impulsionar o contedo intestinal

Plexo Mioentrico

neurnios

satlites

Gnglio do Sistema Nervoso Entrico com neurnios marcados

ChAT: neurnios colinrgicos, NOS: neurnios que contm NO-sintase; NPY: idem para neuropeptdeo Y;
SP: idem para substncia P; ChAT/NPY: neurnio com dupla marcao para ChAT e NPY (colocalizao);
ChAT/SP: idem para ChAT e SP (colocalizao) e NOS/NPY: idem para NO-sintasee NPY (colocalizao)

Modelo do sistema nervoso entrico e da regulao das


funes do TGI
Simptico
Parassimptico

Sistema nervoso
autnomo

Quimioreceptores
Mecanoreceptores
Termoreceptores

http://library.med.utah.edu/physio/5200GI_lectures/motility.swf

Participao do Sistema Nervoso Autnomo no SNE

Reduz
Atividades
digestivas
Aumenta
atividades
digestivas

Sistema nervoso entrico

Plexo mioentrico

Plexo submucoso
Os stios de alguns neurotransmissores so conhecidos; alguns so excitatrios (+) ou inibitrios (-).
NE: noradrenalina e Ach: acetilcolina; T1-L3 ou S2-S4: segmentos medulares

Tm aces nos mastcitos e linfcitos

Controle da fome e da saciedade

aferncia vagal em resposta


estimulao de:
- quimioceptores
- mecanoceptores (distenso
gstrica)

aferncia vagal em resposta


estimulao pela CCK no ID
(efeito parcrino)

O trato gastrointestinal
libera diversos
hormnios, incluindo a
ghrelina e gastrina
(estmago), insulina,
glucagon, polipeptdeo
pancretico e amilina
(pncreas),
colecistoquinina,
secretina, GIP e motilina
(intestino delgado), GLP1, GLP-2, oxintomodulina
e PYY336 (intestino
grosso). Estes
hormnios sinalizam
para o sistema nervoso
perifrico e central,
regulando assim, um
grande nmero de
processos biolgicos.
Murphy and Bloom, Nature 444, 854-859, 2006.

Secrees Endcrinas no TGI

INTESTINO DELGADO - 6m
VILOSIDADES

Pregas circulares

Dobras da mucosa e submucosa

Protuses digitiformes da lmina prpria


10-40 por mm2
1,5 mm no duoedeno 0,5 mm no leo

VILOSIDADES E GLNDULAS

INTESTINO DELGADO

VILOSIDADES

Pregas circulares

microVILOSIDADES
Dobras da mucosa e submucosa

3 mil microvilus
1 comprimento

Aumento da superfcie de absoro

microvilos
Estrutura do microvilo

Intestino delgado
Epit
Epitlio da mucosa

Clulas M

- Colunares prismticas
- Microvilosidades
- Ncleo oval-basal
- Absoro e secreo de
enzimas-dissacaridases e
dipeptidases

Clula absortiva superior

Histofisiologia
- completar digesto de dissacardeos
e dipeptdeos
- digesto lipidica- reesterificao dos
cidos graxos
- absoro: de nutrientes
aa e monossacardeos: processo ativo
lipdeos: processo passivo

Intestino delgado
Epit
Epitlio da mucosa

Epitlio colunar com borda em escova + clulas caliciformes

- principalmente no leo
- produz muco: lubrificao
e proteo

Clula caliciforme

INTESTINO DELGADO
Criptas ou glndulas de Lieberkuhn

Secreo de gua

Glndula de Lieberkuhn

- mesmas caractersticas
das cels enteroendcrinas
do estmago:
colecistoquinina e secretina

1 % das clulas epitelias


Colecistoquinina estimula liberao de enzimas pancreticas
Secretina - estimula a liberao de lquido rico em bicarbonato pelo
pncreas

Clula neuroendcrina

- responsveis pela
renovao do intestino

Clula regeneradora

Renovao do Epitlio

Padro de migrao: sinais moleculares na lmina basal-lamininas

Clula de Paneth

- clulas excrinas
- presena de lisozima, TNF-alfa e
defensinas
- controle da microbiota intestinal

- poro basal
- cels excrinas com grnulos
acidfilos
- ncleo basal e RER numerosos
- produo de lisozima

Clula de Paneth

Interaes com o sistema imune


GALT
Tecido linfide associado ao
intestino

Vilo
Lmina prpria

Placa de Peyer

GALT o maior rgo linfide do corpo

Camundongos

humanos
10 plasmcitos

5.000
4.000
3.000

2.000
1.000

16
14
12
10
8
6
4

Tecido linfide associado s


mucosas (MALT)

Sistema Imune de Mucosas


Bienenstock, 1979

Bao

Medula ssea

MLN

LN, SPL,
Medula

GALT

Mestecky, 1984 ; Van der Heidjen, 1987

PP

2
0

GALT

10

10

plasmcitos

6.000

MALT

Mucosa-associated lymphoid tissue

GALT

Gut-associated lymphoid tissue


PPs and ILFs constitute the major part of GALT (ILFs and appendix)
NALT Nose- or nasopharynx-associated lymphoid tissue (Waldeyer's
pharyngeal ring, adenoids (nasopharyngeal tonsil) and palatine tonsils.
SALT/ Salivary gland- or duct-associated lymphoid tissue
DALT Identified in non-human primates but not humans
CALT Conjunctiva-associated lymphoid tissue
LDALT Lacrimal drainage-associated lymphoid tissue
TALT
Eustachian tube-associated lymphoid tissue
LALT
Larynx-associated lymphoid tissue
BALT Bronchus-associated lymphoid tissue
Not present in normal lungs of adult humans
MLN
Mesenteric lymph node
CLN
Cervical lymph node

Approved by the International Union of Immunological SocietiesWorld Health


Organization Subcommittee on IgA nomenclature [9].

(Brandtzaeg and Pabst, 2004)

Migrao inter-mucosa
Stios indutores
NALT

Stios efetores
Mucosa ocular
Mucosa nasal

TALT

Mucosa brnquica
Glndulas mamrias

BALT
Mucosa intestinal
GALT
Bienenstock, 1980

Mucosa genito-urinria

Migrao seletiva entre os diversos tecidos linfides da mucosa

Husby, 2005

GALT Tecido linfide associado ao intestino


Villus

IEL
IEL

Placas de Peyer

E-cadherina

Clulas
epiteliais

Y
Y

Y
Y
Y

Clula M

Clula epitelial
Clula M

7
CD103

Y
Y

sIgA Y

Celulas B1
IgA

47

Y
Y

GC
TGF-/IL-10/IL-4/IL-5

IL-6

HEV

MAdCAM-1

lmina prpria

LT

LT

CD8+ LT LB
LTi (IL-7R+
c-kit+ RORt+)

IgA

CD4+

Linfticos
eferentes

Lamina
Propria e
IELs*

*
*
*
*
*

LP

*
*
*

GALT
Placas de Peyer
CG

Tecido linfide difuso


Lmina prpria

Linfcitos intra-epiteliais (IEL)

Vilosidades

Lmina prpria
Criptas

JEJUNO

IgA

PLACAS DE PEYER

Absoro pelo epitlio do intestino delgado

Clula M

Captao de antgenos do lmen pelas DCs da lmina prpria


Ocludin, claudin

Rimoldi & Rescigno, 2005

Captao de bactrias
patognicas e comensais

expresso de TLRs
pelo epitlio que ativa
as DCs por quimiocinas

Dendrito no lmen do intestino


Chieppa, Rescigno, 2006

190 gr protenas
por dia

1012 bactrias/ gr fezes


(~ 400 espcies)

and diet

Izcue, Coombes & Powrie (2009)


Ann.Rev.Immunol., 27:313

Clulas linfides do GALT


70% esto ativadas (ao contrrio dos 20%
no bao e linfonodos perifricos)
A maioria dessas clulas expressa 47
Presena de macrfagos, eosinfilos,
mastcitos, linfcitos ativados
IL-1, IFN-, TNF-, IL-6, quimiocinas
(KC,etc), prostaglandinas
IL-4, IL-10, TGF-, PGE-4

Produo de SIgA
TGF- induz a troca de isotipos para IgA em clulas B IgM+ nas placas de
Peyer
IL-5, IL-10 e IL-6 induzem a diferenciao em plasmticos produtores de IgA na
lamina propria
GALT DC (mas no PLN DC) e RA induzem a troca de isotipos para IgA em
linfcitos B IgM+ da lamina propria Mora et al, 2006
Experimentos em animais deficientes em RAR mostram baixos numeros de
plasmcitos produtores de IgA na lamina propria
50% da IgA produzida no intestino vem de linfcitos B1 que migram da
cavidade peritoneal e fazem a troca de isotipos na lamina propria Fagarasan
e Honjo, 2000
RA secretado pelas DCs da lamina propria importantes para a troca de isotipo
T-independente na LP

McGhee, Kunisawa and Kiyono, 2007

Oral Tolerance

Mucus

Digestive Enzimes

M -Cell
Mast Cell

Dendritic Cell

Linfoblast
T reg.

Secretory IgA

Protein
B Cell

Plasma Cell

Cara & Faria, 2009

Protocolo Experimental

Tratamento Oral
OVA

Saline

14 dias

High dose

7 dias

OVA+CFA
OVA+Al(OH)3

7 dias

14 dias

DTH
Proliferao
Citocinas
Produo de anticorpos

Ag

Low dose
Clula M

Entercito

DC

DC

CD8+

?
m

IL-10

Anergy
IL-10

Deletion
Th3

TGF-

IL-6

Tr1

IL-10

?
Th17

Tregs
CD4+CD25+FoxP3+

CD4+

CD4+LAP+

Intestino grosso:ceco, colon, reto e nus

- Absoro de H20 e
ons, vitaminas do
quimo.
- Compactao das
fezes
- Absoro de drogas:
Sedativos,
Anestsicos
e esterides

INTESTINO GROSSO
- Membrana mucosa sem pregas e vilosidades

- Epitlio colunar prismtico com


borda estriada (microvilos)
- Gls Lieberkuhn longas com
numerosas cels caliciformes e
poucas enteroendcrinas
-Lmina prpria: rica em
linfcitos e ndulos linfticosaparecem tbm na SM
- camada muscular bem
desenvolvida: fibras circulares
e longitudinais (formam faixastnias do colo)
Serosa: apndices epiplicos
(protuberncias de tec adiposo)

Intestino grosso
Parede muscular espessa- grande atividade peristaltica.

Clulas caliciformes
Clulas absortivas

Secreo

Ambiente da mucosa intestinal


CD45RBlo CD44hi
CD62Llo 47hi

Antigen

APC

APC
IL-4, IL-10,
TGF-

PGE-2
HEV

SLC
MIP

Ambiente da mucosa intestinal

tolerance

inflammation

CD45RBlo CD44hi CD62Llo 47hi

Ag
APC

APC
IL-4, IL-10,
TGF-

PGE-2
HEV

SLC
MIP

As Doenas inflamatrias do intestino alteram a permeabilidade intestinal


(Doena de Crohn, Colite Ulcerativa, Alergia Alimentar)
Permeabilidade intestinal aumentada

Alterao do balano de citocinas


(intestino delgado ou grosso)

Quebra da tolerncia oral aos


antgenos naturais

Reaes inflamatrias s protenas da dieta e a microbiota

Doenas inflamatrias intestinais

Causas de aumento da permeabilidade


intestinal

Doena celaca
IBDs
Eczema atpico
Giardase crnica
Candidase intestinal
Infeces com bactrias invasivas (E. coli)
Deficincia de IgAS (imunodeficincia de IgA)
Anti-inflamatrios no esterides
Alcoolismo

Permeabilidade Intestinal Aumentada na


Alergia Alimentar
Maior entrada de antgenos alimentares

Averso ingesto do alrgeno


(animal evita tomar o antgeno)

Associada aos nveis sricos de IgE

Basso et al, 2001

Modelo
experimental murino

Efeitos da permeabilidade intestinal aumentada


- Penetrao no organismo de alimentos mal digeridos
(pptidos, dissacridos, polissacridos lpidos, protenas)
- Entrada abundante de antignios: Aumento de alergia
alimentar (IgE), Intolerncia alimentar (IgG), Doenas
inflamatrias e autoimunes.
- Exposio elevada a toxinas: Sobrecarga da funo de
desintoxicao do fgado e fadiga devido ao alto consumo de
ATP.
- Exposio elevada a agentes patognicos.

Provas de Laboratrio para avaliar a Permeabilidade


Intestinal
Administrao de determinadas substncias marcadoras, de diferentes tamanhos
moleculares, que no so metabolizadas para avaliar a percentagem da sua
eliminao urinria que ser o reflexo da sua absoro a nvel intestinal.
As substncias utilizadas so hidrossolveis, no txicas, e no metabolizveis
pelo organismo. Molculas de tamanho molecular pequeno, equivalentes s
molculas de monossacardeos, aminocidos, cidos gordos, etc. ou de
tamanhos um pouco maiores equivalentes aos dissacardeos e peptdeos
pequenos.
Prova de sobrecarga oral com manitol e lactulose, com recolha da urina das seis
horas seguintes e quantificao cromatogrfica (cromatografia de gs) da
percentagem eliminada que serve de avaliao do grau de absoro de ambas as
molculas.
O manitol deve ser absorvido entre 5 e 30%, enquanto que a lactulose no deve
ultrapassar 0.5%.