104/407 Quimioterapia Reviso

Frmacos antimalariais histria e perspectivas

Antimalarials drugs history and new approaches
Wilson Cunico; Samir A. Carvalho; Claudia R. B. Gomes & Gabriela H. Marques

RESUMO A Malria uma doena infecciosa parasitria causada por 4 espcies diferentes do protozorio do gnero Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malarie). Anualmente so registrados
aproximadamente 500 milhes de casos de malria, sendo que destes, de um a trs milhes so letais.
Embora a malria tenha sido erradicada em algumas partes do planeta, o nmero de casos continua
aumentando. Nesta reviso, buscamos mostrar um pouco da histria da quimioterapia da malria, bem
como, apresentar novidades no tratamento dessa doena.
PALAVRAS-CHAVE Malria, histria dos frmacos, quimioterapia.

SUMMARY Malaria remains one of the most important human diseases with over half of the world
population in infection risk. It affects mainly those living in tropical and sub-tropical areas with an
incidence of 500 million cases per year. Although malaria has been widely eradicated in many parts of
the world, the global number of cases continues to rise. In this work, we show the available drugs history
and also the current treatment study of this disease.

KEYWORDS Malaria, drugs history, chemotherapy.

INTRODUO

Malria uma doena infecciosa causada por

um protozorio do gnero Plasmodium. Deste,
quatro espcies infectam o ser humano: P. vivax, P. falciparum, P. malariae e P. ovale.1
Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS),
no final de 2004, 107 pases e territrios tinham reas
de risco de transmisso de Malria e cerca de 3,2 milhes de pessoas sob risco de contrair a doena, que
endmica nas regies tropicais e subtropicais, como em
partes da sia, frica, Amrica do Sul, Amrica Central, Oceania e certas ilhas do Caribe. Aproximadamente
350-500 milhes de casos de Malria ocorrem anualmente, sendo a maioria das infeces causadas pelo P.
falciparum e P. vivax. Em mais de um milho dos
pacientes infectados, a Malria evolui levando a casos
letais, que atingem principalmente crianas africanas.
Estes casos geralmente so provocados pela infeco
com o P. falciparum, que o mais agressivo das quatro
espcies que infectam o homem.1 No Brasil, principalmente na regio amaznica, a Malria registra por volta
de 500 mil casos por ano. No entanto, aqui a letalidade
da molstia baixa e no chega a 0,1% do nmero total
de enfermos, sendo as infeces causadas pelo P. vivax as mais prevalentes.2
Cada espcie de Plasmodium determina aspectos
clnicos diferentes para a enfermidade, mas, em geral,
os sintomas tpicos so febre, nuseas e dores de cabea, por vezes acompanhados de diarria e vmitos. Na
ausncia de tratamento adequado, a doena pode progredir para situaes mais graves tais como Malria

cerebral, anemia severa e disfuno de vrios rgos

vitais, sendo as duas primeiras as principais causas de
morte.1
O rpido desenvolvimento da resistncia dos protozorios aos frmacos em uso clnico e da resistncia do
mosquito aos inseticidas, fez com que a Malria ressurgisse como uma das doenas infecciosas parasitrias mais graves, matando mais pessoas que outras
doenas infecciosas, com exceo da tuberculose.
Informaes histricas

No sculo V a.C. acreditava-se que Malria era causada por emanaes e miasmas provenientes de pntanos. Essa teoria persistiu por um longo perodo e, certamente, influenciou ao nome recebido de malaire.3,4
Somente no final do sculo XIX, quando especialistas
estavam descobrindo as causas de diversas doenas infecciosas, bem como o importante papel de insetos na
transmisso de doenas foi que, em 1880, Charles A.
Laveran identificou pela primeira vez o parasita da
Malria em glbulos vermelhos humanos e, em 1897,
Ronald Ross tornou possvel a identificao do ciclo de
vida do parasita. Estas descobertas lhes renderam o prmio Nobel em 1907 e 1902, respectivamente.3,5
Entretanto, a quimioterapia da Malria precedeu
descrio do ciclo de vida do parasita por aproximadamente 300 anos. No sculo XVII os padres jesutas
observaram a utilizao, por populaes indgenas da
Amrica do Sul, de chs e bebidas preparadas com a
casca de uma rvore nativa do Peru, para o tratamento
de alguns tipos de febre.6 Somente em 1742, essa rvore recebeu o nome cientfico de Cinchona sp.7

Recebido em 18/7/2007
Fundao Oswaldo Cruz/Instituto de Tecnologia em Frmacos Farmanguinhos
Rua Sizenando Nabuco, 100, Manguinhos, 21041-250, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

Rev. Bras. Farm., 89(1): 49-55, 2008

49

tornando-a responsvel por 97% da Quinina (1) utilizada

em todo o mundo na dcada de 1930.7,8
N

HO

HN

As guerras e a pesquisa
de novos antimalariais

A busca por novos antimalariais sempre esteve diretamente relacionada com a histria das guerras. Os
exrcitos ficavam praticamente vulnerveis s epideCl
N
N
Cl
CF3
mias de Malria, causando preocupao dos militares
Atabrina (2)
CF3
em proteger suas tropas para que no houvessem muitas baixas provocadas pelo Plasmodium.
Quinina (1)
At a I Guerra Mundial, a Quinina (1) era o nico
FIG. 1 - Estrutura da Quinina
FIG. 2 - Estrutura da Quinacrina (Atabrina)
frmaco utilizado para o tratamento da Malria. Durante esse conflito, os alemes tiveram dificuldade de
Em 1820, Pierre Pelletier e Joseph Caventau, isolaobter a casca da Cinchona, o que fez com que a Alemaram alcalides ativos, da casca da Cinchona e provanha buscasse a sntese de molculas com possvel atiram que a Quinina (1) era o seu principal componente
vidade antimalarial, como a 9-aminoacrinidina (2) (Quiativo (Fig. 1).
nacrina, Mepacrina) que foi sintetizada na dcada de
No incio de 1821, a Quinina (1), e o seu sulfato,
1920 e comercializada em 1930, com o nome de Atabricomearam a ser comercializados no mundo todo, senna (2) (Fig. 2).9
do conhecida como o p-dos-jesutas.
Durante a II Guerra Mundial foi a vez dos Estados
Inicialmente, a Quinina (1) era exportada da BolUnidos da Amrica (EUA) e seus aliados encontrarem
via, Equador e Peru, que mantinham o monoplio, proidificuldades em obter o material bruto para a extrao
bindo a exportao de espcies vivas e sementes desda Quinina (1), pelo fato de que as plantaes da Hosas plantas e cobrando preos altos pela casca da Cinlanda na Indonsia e Java e Mindanao, nas Filipinas,
chona. Por outro lado, a Frana, a Inglaterra e a Hoestarem em poder dos alemes e dos japoneses.
landa, possuam colnias no sudoeste da sia, ndia e
Com isso, em 1942 os EUA resolveram fabricar a
frica, que eram empestadas com casos de Malria
Atabrina americana e, administr-la, como profilaxia,
recorrente. Desse modo, entre 1743 e 1849, vrias tenaos soldados americanos e aliados. Porm, foram constativas de estabelecer plantaes de Cinchona fora da
tatados vrios efeitos colaterais, fsicos e psicolgicos.6,9
Amrica do Sul, com ou sem permisso, foram realizaEm 1944, pesquisadores da Universidade de Hardas. As tentativas da Frana na Arglia, no tiveram
vard sintetizaram em laboratrio a Quinina (1). Entresucesso, enquanto ingleses e holandeses conseguiram
tanto, a sua sntese era difcil e a produo em larga
estabelecer algumas plantaes de Cinchona em suas
escala era economicamente invivel.7
colnias.7
Esta dificuldade incentivou o desenvolvimento de
De 1844 a 1865, enquanto as plantaes de Cinchona
vrios frmacos, dentre eles a Amodiaquina (3), a Pricresciam fora da Amrica do Sul, o australiano Charles
maquina (4), o Proguanil (5), a Pirimetamina (6) e a
Ledger e seu ajudante Manuel Incra Mamani estudaram
Cloroquina (7) (Fig. 3).6,10,11 A Cloroquina (7), que hacascas e sementes das rvores do gnero Cinchona sp.,
via sido sintetizada anteriormente pelos alemes na
ao todo 40 espcies diferentes, na Bolvia e no Peru. Em
dcada de 1930,12 tornou-se ento, o frmaco de priseus estudos, Ledger descobriu uma espcie de Cinchomeira escolha para o tratamento da Malria devido ao
na que continha mais que 10% de alcalides por peso,
seu baixo custo, ser bem tolerada, ser segura para o
uma quantidade muito maior do que a encontrada nas
tratamento de mulheres grvidas e no apresentar efeioutras espcies, e que em sua homenagem, ela recebeu o
tos txicos nas dosagens recomendadas, alm de ser
nome de Cinchona ledgeriana. Em 1865, Manuel Incra
altamente eficaz na cura da doena.10,13
obteve sementes dessa espcie e Ledger as vendeu para
Em 1939, o suo Paul Miller descobriu as proprieas autoridades holandesas que as plantaram em Java,
dades inseticidas do DDT, (8, diclorodifeniltricloroetano) (Fig. 4),
o que lhe rendeu o Prmio Nobel
OH
MeO
de Medicina em 1948, devido ao
N
H
H
H
uso do DDT no combate ao mosHN
N
N
N
N
quito transmissor da Malria. 14
NH
NH
HN
Em 1957, iniciou-se um PrograCl
NH2
ma Global de erradicao da MaCl
N
lria, baseado na aplicao do
Proguanil (5)
Primaquina (4)
DDT, eliminando a endemia em 37
Amodiaquina (3)
pases, principalmente na Europa
O

H2N

HN

N
Cl

CCl3

NH2
N
Cl

Pirimetamina (6)
FIG. 3 - Estrutura de molculas antimalariais.

50

Cloroquina (7)

Cl

DDT (8)

Cl

FIG. 4 -Estrutura Qumica do DDT.

Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

N
H2N

SO2

NH2

H 2N

SO2 NH
MeO

Dapsona (9)

H 2N

SO2NH
N
MeO

OMe

Sulfaleno (11)

Sulfadoxina (10)

FIG. 5 - Estrutura qumica da Dapsona, Sulfadoxina e Sulfaleno.

e nas Amricas e reduzindo o risco de infeco a um

nvel insignificante em outros 15 pases. Entretanto,
em 1967, foi constatado resistncia dos mosquitos ao
inseticida. Alm disso, o DDT, ao longo do tempo, mostrou ter um efeito de bioacumulao devastador.14,15
Durante a Guerra no Vietn, vrios soldados americanos apresentaram casos de Malria resistente Cloroquina (7), o que fez com que as foras armadas dos
EUA realizassem um programa intensivo na busca de
novos agentes antimalariais. Nessa poca, adicionouse a Dapsona (9) para a profilaxia e a Pirimetamina
(6)/Sulfadoxina (10) (Fansidar) para o tratamento da
Malria (Fig. 5).6,11 A Pirimetamina (6) tambm foi comercializada em combinao com Sulfaleno (11) (Metakelfin) e com a Dapsona (9) (Maloprim).16
Posteriormente outros dois compostos altamente eficazes contra cepas resistentes ao P. falciparum, foram
aprovados pelo FDA: a Mefloquina (12) e a Halofantrina (13) (Fig. 6).17 Entretanto, existem relatos de resistncia a estes dois frmacos.10

HO
HO

N
H

CF3

CF3

Mefloquina (12)

N
Cl

F3C

Cl

Halofantrina (13)

FIG. 6 -Estrutura da Mefloquina e da Halofantrina.

Outros compostos chineses sintticos tambm tm

apresentado atividade antimalarial como, a Pironaridina (20)25 e a Piperaquina (21)26 (Fig. 8).
Ciclo de vida do parasita

O Plasmodium tem um ciclo de vida bastante complexo, dividido em vrias fases e entre dois hospedeiros, o mosquito e um vertebrado.
Frmacos descobertos na China
No caso dos humanos, a fmea do mosquito AnoVrios compostos chineses apresentaram atividapheles,
atravs da sua picada, inocula formas esporode antimalarial, dentre eles a Artemisina (14), o prinzotas do parasita que, ao atingir a corrente sangucpio ativo da rvore chinesa qinghao (Artemisia
nea, chegam ao fgado e invadem os hepatcitos (cannua) que era usada tradicionalmente para o tratalulas hepticas) iniciando a infeco.
mento de febres durante milnios e os derivados semiDentro dos hepatcitos, os esporozotas se diferensintticos da Artemisina (14): o Artemeter (15), o Arciam
em esquizontes e, atravs da reproduo assexuateeter (16), o Artesunato (17), o cido Artenilco (18) e
da
(esquizogonia
tecidual) so produzidos milhares de
mais recentemente, a Diidroartemisina (19) (Fig.
prognies
(merozotos)
que, ao romper a clula do f18,19,20
7).
Entretanto, o uso desses compostos chineses
gado,
entram
na
circulao
sangunea e invadem os
tem sido quase exclusivo na China e em poucos paglbulos vermelhos (hemcias, eritrcitos). Uma vez
ses asiticos e, recentemente eles tm sido adotados
dentro da clula, os merozotos comeam a crescer evoem outros pases. 21-24
luindo para a forma tropozota (semelhante a
CH3
um anel), que cresce e se
H
CH3
CH3
CH3
O
divide produzindo novos
H
C
3
H
H
H
H
O
merozotos. Estes, diviO
O
O
H 3C
H 3C
O
H 3C
CH3
H
H
H
dem-se assexuadamente
O
O
H
O
O
O
CH3
CH3
CH3
no interior dos eritrcitos
H
O
H
H
O
O
O
(reproduo eritroctica)
O
e eventualmente se romOH
OMe
OEt
O
O
pem liberando mais meArtemeter (15)
Arteeter (16)
Artesunato (17)
Artemisina (14)
rozotos na corrente sangnea. E nesta fase
CH3
que h produo de ciH
CH3
tocinas e o aparecimento
O
H3C
H
H
dos sintomas da Malria.
O
O
H 3C
O
A maioria dos merozotos
H
CH3
O
H
O
infecta novas hemcias e
O
CH3
H
perpetua seu ciclo de reO
O
produo assexual.
OH
O
Porm, nem todos os
O
merozotas
se reproduDiidroartemisina (19)
cido Artelinco (18)
OH
zem de forma assexuada
- alguns se desenvolvem
FIG. 7 - Estrutura dos derivados da Artemisina.

Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

51

Cl
N
H
N

OH

Cl

OMe

Pironaridina (20)

Cl

Piperaquina (21)

FIG. 8 -Estrutura da Pironaridina e da Piperaquina.

A extenso da reproduo eritrocclica e o nmero

de prognies (merozotos) produzido por cada clula
infectada uma caracterstica individual de cada espcie de Plasmodium, sendo o P. falciparum o que completa esse ciclo reprodutivo em um tempo mais curto 5 a 7 dias, gerando um nmero muito superior de merozotos (40.000), enquanto as outras trs espcies no
chegam a produzir 20.000 merozotos.
Mecanismo de ao dos antimalariais em uso clnico

Para a sobrevivncia do parasita no hospedeiro so

necessrias vrias adaptaes e inovaes que so suscetveis de ataques teraputicos.28 Os frmacos em uso
clnico atuam em diferentes etapas de replicao do
parasita, porm a maioria age inibindo a produo da
hemozina ou inibindo a sntese do cido flico.
1 - inibidores da produo da hemozona

FIG. 9 - Ciclo de vida do parasita da Malria Humana27.

em formas sexuais (gametcitos), que ao serem aspiradas por outro mosquito Anopheles, atravs da picada no
hospedeiro, entram no intestino do mosquito e iniciam
seu ciclo sexual. No intestino do inseto, os gametcitos
femininos e masculinos unem-se para formar o zigoto.
O zigoto forma um oocisto, no qual ocorre diviso celular e um esporozoto assexual formado. Quando o oocisto se rompe, os esporozotos migram para a glndula
salivar do mosquito, podendo ento ser injetados em
um novo hospedeiro atravs da picada do mosquito.3
Algumas formas esporozotas do Plasmodium (P.
vivax e P. ovale) evoluem para uma forma letrgica
denominada hipnozoto, forma latente do parasita encontrada nas clulas do fgado, cuja reativao responsvel pela recrudescncia da molstia denominada
recada (Fig. 9).3

Quando a forma merozota se reproduz assexuadamente dentro das hemcias, os parasitas necessitam
de uma enorme quantidade de nutrientes e, por terem
capacidade limitada de sintetizar aminocidos, eles suprem seus requerimentos pela degradao da hemoglobina humana. Mais de 80% das hemoglobinas de
uma clula infectada podem ser degradadas dessa forma. Durante este processo, que ocorre dentro do vacolo digestivo do parasita, h tambm a liberao do
grupo heme ou ferriprotoporfirina IX (Fe (III) PPIX)
que txico ao parasita, devido sua capacidade de
gerar espcies reativas de oxignio. Para evitar sua toxicidade, a Fe (III) PPIX agregada, pelo parasita, em
um pigmento cristalino, insolvel e no txico chamado hemozona.
Os antimalariais quinolnicos, aril-alcois e derivados
da Artemisina ficam concentrados no vacolo alimentar
(Tab. I e Fig. 10). Existem algumas evidncias que a interao entre esses antimalariais e o grupo heme (Fe
(III) PPIX) esteja envolvida na toxicidade desses frmacos ao parasita. Vrios experimentos in vitro estabeleceram que frmacos antimalariais quinolnicos agem por
interferncia na cristalizao da hemozona. Persiste, entretanto, uma divergncia sobre como isso ocorre.10,29
Os derivados da Artemisina sofrem clivagem oxidoredutiva dos seus perxidos e tambm interagem com
o grupo heme Fe (II) gerando um radical livre fatal ao
parasita, entretanto, o exato mecanismo at o momento
ainda no foi esclarecido.30
CF3

HO

MeO

Quinolnicos
Aril-alcois
Derivados/
Artemisina

52

Amodiaquina (3); Primaquina (4); Cloroquina (7);

Aminopiroquina (22); Etaquina (23); Hidroxicloroquina (24);
Plasmoquina (25)

OMe

NH
NH2

Cl

Hidroxicloroquina (24)

Etaquina (23)

Aminopiroquina (22)

MeO

N
HO
N
HN

Cl
N
Cl

Quinina (1); Mefloquina (12); Halofantrina (13);

Pironaridina (20); Lumefantrina (26)
Artermisina (14); Artemeter (15); Arteeter (16);
Artesunato (17); cido Artenilco (18); Diidroartemisina (19)

HN
NH

Cl

TABELA I
Principais classes antimalariais que atuam na inibio
da hemozona

OH

Cl

Plasmoquina (25)

Lumefantrina (26)

FIG. 10 -Exemplos de inibidores da produo de Hemozona.

Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

H
N

H
N
NH

H
N
NH

H2N
Cl

Cl

N
Cl

NH2
N

Cl

Cloroproguani (27)

Cicloproguanil (28)

Atovaquona (29)

2 - Inibidores da sntese do cido flico

3 - Inibidores da transcrio procaritica

Estudos pr-clnicos tm demonstrado que os parasitas da Malria so suscetveis aos antibiticos, que
so inibidores da transcrio procaritica.30 A avaliao
do efeito desses antibiticos indicaram que eles so
capazes de reduzir muito a taxa de parasitas aps a
exposio inicial; entretanto, os seus efeitos somente
comeam a ser obviamente observados aps o primeiro
ou segundo ciclo de replicao do parasita. 22
4 Inibidores do transporte de eltrons mitocondrial

O Plasmodium reside em meios com deficincia de

oxignio e contam com a glicose para produzir ATP.
Assim, a mitocndria no tem atividade de fosforilao oxidativa e tem uma cadeia de transporte de eltrons incompleta que promove certas reaes redox
de importncia metablica. Uma dessas o acoplamento do citocroma c redutase ao diidroorotato deidrogenase, a enzima chave na biossntese de nucleotdeos.
A Atovaquona (29) estruturalmente anloga
Ubiquinona (30) (Fig. 12) que a protena mitocondrial do protozorio que atua no transporte de eltrons. A
Atovaquona atua competitivamente nessa etapa inibindo
a reproduo do parasita.18,31
Casos de resistncia aos frmacos em uso clnico

O surgimento de resistncia aos frmacos est diretamente relacionado com uma quantidade enorme da
populao patognica e o curto tempo de reproduo
do parasita. Como o P. falciparum se reproduz muito
mais rpido do que as outras espcies que infectam os
humanos, quando os sintomas da Malria aparecem, a
populao do parasita j est enorme, o que acarreta
casos mais graves da doena e uma facilidade maior
no surgimento de resistncia deste parasita aos frmacos em uso clnico.32
Atualmente, j foram relatados casos de resistncia
do P. falciparum a todas as classes de antimalariais,
com exceo das Artemisinas, uma vez que esses compostos diminuem rapidamente a populao do parasita
e tem um tempo de eliminao muito rpido.27 Tambm
j existem cepas de P. vivax resistentes Cloroquina.23,33
Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

10

FIG. 11 -Estrutura de molculas inibidoras da sntese de cido flico.

O cido flico muito importante para o metabolismo do parasita; enquanto o homem obtm essa vitamina atravs da alimentao, os protozorios podem sintetiz-las. Derivados dos cidos p-aminobenzicos
(PABA) so utilizados na etapa inicial da biossntese
do cido flico pela enzima diidropteroato sintase. Essa
etapa inibida pelos anlogos estruturais dos PABA,
como a Dapsona (9) e a Sulfadoxina (10). A prxima
etapa dessa sntese catalisada pela enzima diidrofolato redutase. Na inibio dessa etapa atuam a Pirimetamina (6), o Proguanil (5) (Fig. 3), o Cloroproguanil
(27) e o Cicloproguanil (28) (Fig. 11).

H
O

OH

Ubiquinona (30)

FIG. 12 -Estrutura da Atovaquona e da Ubiquinona.

O
O

S
N

O
NC
N

Verapamil (31)

NH
Desipramina (32)

N
Prometazina (33)

FIG. 13 -Molculas capazes de reverter a resistncia do parasita Cloroquina (7).

Outro fator que contribuiu muito para o surgimento

de resistncia aos antimalariais que, em reas endmicas, particularmente na frica, faz-se o uso indiscriminado e extensivo dessas substncias.5 O aumento dos
casos de resistncia incentivou o crescimento nos estudos de combinaes de frmacos, visando melhorar a
eficcia dos antimalariais.22,32
Combinao de antimalariais

Atualmente o tratamento da Malria tem sido baseado na combinao de derivados da Artesimina com frmacos como o Fansidar, a Amodiaquina (3) e Mefloquina (12) (terapias baseadas na combinao da Artemisina, ACTs). Esse tipo de terapia freqentemente
mais efetivo do que a monoterapia, apresentando menores efeitos colaterais e diminuindo o tempo de tratamento; porm, possui a desvantagem de ser um tratamento muito mais caro comparando-se aos antimalariais tradicionais.33
Algumas combinaes com os derivados da Artemisina j esto em uso clnico, outras ainda esto em estudo. Dentre estas, destaca-se o Artemeter/Lumefantrina, que foi a primeira combinao em dose-fixa aprovada para o uso clnico no tratamento da Malria, com
o nome de Co-Artemeter.30
Outras combinaes no incluindo derivados da
Artemisina j foram aprovadas para uso clnico como a
Sulfadoxina/Pirimetamina/Mefloquina (Fansimef, embora essa combinao no seja a mais indicada pela
OMS em casos de Malria provocada por P. falciparum resistentes Cloroquina (7), devido ao aparecimento de cepas resistentes Mefloquina (12) e aos
efeitos colaterais da Sulfadoxina/Pirimetamina como a
Sndrome de Stevens-Johnson. (22) Outras combinaes no incluindo derivados da Artemisina tambm
esto sendo estudadas.30,32,33
Reversibilidade da resistncia aos antimalariais

Muitas molculas tm sido identificadas com capacidade de reverter resistncia in vitro do P. falciparum Cloroquina. Dentre essas substncias destacamse o Verapamil (31), a Desipramina (32) e a Prometazina (33), (Fig. 13). O exato mecanismo de ao dessas
substncias ainda desconhecido e as altas concentraes necessrias so inaceitveis para uso clnico. Po53

rm, estudos utilizando dois ou mais desses agentes

de reversibilidade em concentraes farmacologicamente aceitveis tem apresentado resultados satisfatrios.30,34
Recomendaes da OMS

Como resposta ao aumento dos nveis de resistncia aos frmacos antimalariais, a OMS recomenda que
todos os pases que apresentem casos de resistncia s
monoterapias convencionais, usem as terapias em combinao, preferencialmente aquelas que contenham
derivados da Artemisina (ACTs) para o tratamento da
Malria falciparum.35
As combinaes recomendadas pela OMS so: Artemeter/Lumefantrina, Artesunato (17) com Amodiaquina (3), Artesunato (17) com Mefloquina (12) e Artesunato (17) com Sulfadoxina/Pirimetamina (Fansidar). A
combinao Amodiaquina (3) com Fansidar pode ser
considerada como uma opo onde as terapias ACTs
no so disponveis, desde que a eficcia aos dois frmacos, como monoterapia, seja altamente eficiente.35
Pesquisas e desenvolvimento de novos antimalariais

Visando a busca de novas substncias que possuam

atividade antimalarial, vrias abordagens tm sido utilizadas.22,36
1 - Novas combinaes dos frmacos
j em uso clnico

Programas tm sido criados visando achar uma combinao, de dose-fixa, baseada em derivados da Artemisina. A Fundao Oswaldo Cruz (Fiocruz) participa
do Programa denominado FACT (Fixed-dose Artesunate-based Combination Therapies for Malaria) em
colaborao com outras instituies internacionais. Esse
Projeto coordenado pelo DNDI (Drugs for Neglected
Diseases Initiative) cujo objetivo desenvolver uma
combinao em dose fixa de Artesunato e Mefloquina.37
2 - Novas formulaes dos frmacos
j em uso clnico

Esto sendo desenvolvidas novas formulaes para

os antimalariais j em uso clnico, como o de formulaes intravenosas de Artesunato (17), o nico derivado
da Artemisina usado para casos de malria severa complicada.30

a identificao de novos alvos teraputicos e a descoberta de novas substncias que atuem nestes alvos.
O conhecimento do genoma do parasita constituiu
um estmulo para os esforos de qumicos, farmacuticos e mdicos no combate doena. Essas informaes
abriram novas reas de estudo e aplicabilidade para
futuras molculas-alvos. Atualmente, a investigao de
novas molculas baseia-se na bioqumica das enzimas
e/ou receptores do parasita, afetando seu metabolismo
e, conseqentemente, destruindo o parasita. Nesse sentido, estudam-se bloqueadores do transporte de colina,41 e inibidores de vrias enzimas que atuem no ciclo
de vida do Plasmodium, incluindo as enzimas presentes no vacolo alimentar, como as enzimas asprticas
(plasmepsinas),11,42 as cistenicas (falcipainas),43 assim
como a metaloprotease (falcilisina)44 e a metaloaminopeptidase citosolica.45
CONCLUSO
O investimento do setor privado, principalmente
dos pases desenvolvidos na pesquisa de novos agentes antimalricos baixo devido ao pouco retorno financeiro. Porm, deve-se levar em considerao a crescente mobilidade de pessoas e animais nas regies
tropicais, onde a malria endmica. Esses dados
mostram que de responsabilidade do governo e de
centros de pesquisa, onde a populao sofre com este
mal, o desenvolvimento de novos frmacos potentes e
seguros terapeuticamente para o controle dessas doenas.
REFERNCIAS
1 Roll Back Malaria; W. H. O., UNICEF. World Malaria Report 2005. Capturado em
07 Out. 2006. Online. Disponvel na Internet http://www.globalpolicy.org/socecon/develop/africa/2005/05malariareport.pdf
2 - Mendis, K.; Sina, B.J.; Marchesini, P.; Carter, R.: The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2001, (64): 97-106.
3 - Despomnier, D.D.; Gwadz, R.W.; Hotez, P.J. Parasitic Diseases 5th. Capturado em
10 Nov. 2006. Online. Disponvel na Internet http://www.medicalecology.org/
pdf/pd_malaria.pdf
4 - Keeble, T.W. A cure for the ague: The contribuition of Robert Talbor (1642-81): J
R Soc Med. 1997 (90): 285-90.
5 Centers for Disease Control and Prevention. Malaria: Topic home. Capturado em
10 Nov. 2006. Online. Disponvel na Internet. http://www.cdc.gov/malaria/ acessado em 17/11/2006.

3 - Novas substncias atuando

em alvos teraputicos j conhecidos

6 - Ockenhouse, C.F.; Magill, A.; Smith, D.; Milhous, W. History of U.S. Military Contribuitios to study of malaria. Military Medicine. 2005 (170): 12-6.

Modificaes estruturais em quinolinas e bisquinolinas tem sido estudadas visando obter substncias com
melhor perfil antimalarial,34,38 assim como, o estudo de
novas molculas como possveis inibidoras da sntese
do cido flico.39 Outra linha de interesse identificar
endoperxidos semi-sintticos ou sintticos que tenham
maior tempo de meia-vida e menor probabilidade de
causar efeitos neurotxicos.20,40

7 - Lee, M.R. Plants against malaria Part 1: Chinchona or Peruvian Bark. J. R. Physicians Edinb. 2002 (32): 189-96.

4 - Frmacos utilizados no tratamento

de outras doenas

Alguns frmacos utilizados ou desenvolvidos para

o tratamento de outras doenas, como as Tetraciclinas
e outros antibiticos, tem sido avaliados quanto sua
atividade antimalarial.30
5 - Novas substncias atuando
em novos alvos teraputicos

Outra abordagem na busca de novos antimalariais

54

8 - KitchnerI, S. The military experience of mefloquine malaria chemoprophylaxis.

Infec.Dis. 2003 (4): 34-8.
9 - Wallace, D.J. seminars in arthritis and rheumatism. The use of quinacrine (atrabine) in rheumatic diseases: A reexamination. 1989 (18): 282-297.
10 - Silva, T.H.A; Oliveira, M.T.; dos Santos, H.F.; de Oliveira, A B.; de Almeida, W.B.
Estudo de modelagem molecular de complexos ferriprotoporfirina-IX e quinolinocarbinolaminas antimalricos: Proposta de um farmacforo. Qum. Nova.
2005 (28): 244-49.
11 - Boss, C.; Richard-Bildstein, S.; et al. Inhibitors of the Plasmodium falciparum
parasite aspartic protease plasmepsin II as potential antimalarial agents. Current Med. Chem. 2003 (10): 883-907.
12 - Phillips, R.S. Current status of malaria and potential for control. Clin. Microbiol.
Rev. 2001 (14): 208-226.
13 - Robert, A.; Benoii-Vical, F.; Dechy-Cabaret, O.; et al. From classical antimalarial
drugs to new compounds based on the mechanism of action of artemisinin.
Pure Appl. Chem. 2001 (73): 1173-88.
14 - DAmatos, C.; Torres, J.P.M.; Malm, O. DDT (Dicloro Difenil Tricloroetano): toxicidade e contaminao ambiental - uma reviso. Quim. Nova. 2002 (25): 9951002.

Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

15 - Turusov, V.; Rakitsky, V.; Tomatis, L. Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT):

Ubiquity, persistence, and risks. Environmental Health Pespectives. 2002 (110):
125-8.
16 - Nzila, A. The past, present and future of antifolates in the treatment of Plasmodium falciparum infection, J. Antimicrob. Chemoth. 2006 (57): 1043-54.
17 - Foley, M.; Tilley, L.: Quinoline antimalarials: mechanisms of action and resistance and prospects for new agents. Pharmacol. Ther. 1998 (79): 55-87.
18 - Li, Y.; Wu,Y.L. How chinese scientists discovered qinghaosu (artemisinin) and
developed its derivatives? What are the future perspectives? Med. Trop. 1998
(58): 9-12.
19 - Prince,R. Artemisinin drugs: novel antimalarial agents. Exp. Opin. Invest. Drug.
2000 (9): 1815-27.
20 - Haynes, R. Artemisia and derivatives: the future of malaria treatment. Curr.
Opin. Infect. Dis. 2001 (14): 719-26.
21 - Olliaro, P.L.; Taylor, W.R.J. Antimalarial compounds: from bench to bedside. J.
Exp. Biol. 2003 (206): 3753-59.
22 - Kremsner, P.G., Krisnha, S. Antimalarial combinatios. The Lancet. 2004 (364):
285-94.
23 - White, N.J.; Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial
drugs in vivo. Antimicrob. Agents Chemother. 1997 (41): 1413-22.
24 - White, N.J. Delaying antimalarial drug resistance with combination chemotherapy; Parasitologia. 1999 (41): 301-8.
25 - Ringwalld, P. ; Eboumbou, E. C. M. ; Bickii, J. ; Basco, L.K. . In vitro activities
of pyronaridine, alone and in combination with other antimalarial drugs against
Plasmodium falciparum. Antimicrob. Agents And Chemoth. 1999 (43): 1525-7.
26 - Raynes, K. Bisquinoline Antimalarials: Their role in malaria chemotherapy. Intern. J. Parasitol. 1999 (29): 367-79.
27 - White, N.J. Antimalarial drug resistance. J. Clin. Invest. 2004 (113): 1084-92.
28 - Macreadie, I., Ginsburg, H.; Sirawaraporn, W.; Tilley, L. Antimalarial drug development and new targets. Parasitol. Today. 2000 (16): 438-44.
29 - Sullivan, D. J.; Matile, H.; Ridley, R. G.; Goldberg, D. E. A common mechanism
for blockade of heme polymerization by antimalarial quinolinas. J. Biol. Chem.
1998, (273): 31103-7.
30 - Ridley, R.G. Medical need, specific opportunity and the drive for antimalarial
drugs. Nature. 2002 (415): 686-93.
31 - Looareesuwan, S.; Chulay, J.; et al. Malarone (atovaquone and proguanil hydrochloride): a review of its clinical development for treatmet of malaria. Am. J.
Med. Hyg. 1999, (60): 533-41.
32 - Sibley, C.H.; Ringwald, P. A database of antimalarial drug resistance. Capturado
em 07 jul. 2007. Online. Disponvel na Internet http:www.malariajournal.com/
content/5/1/48
33 - Krogstad, D.J.; Herwaldt, B.L.; Schlesinger, P.H. Antimalarial agents: Specific
treatment regimens. Antim. Agents Chemother. 1988, (32): 957-61.

Rev. Bras. Farm., 89(1), 2008

34 - Van Schalkuyk, D.A.; Walder, J.C.; Smith, P.J. Reversal of chloroquine resistance in Plasmodium falciparum using combinations of chemosensitizers. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, (45): 593-7.
35 - W.H.O. Facts on ACTs (Artemisinin-based Combination Therapies). Capturado
em 8 Apr. 2007. Online. Disponvel na Internet http://rbm.who.int/cmc_upload/
0/000/015/364/RBMInfosheet_9.htm
36 - Rosenthal, P.J. Antimalarial drug discovery: old and new approaches. J. Exp.
Biol. 2003, (206): 3735-44.
37 - DNDi. FACT sheet. Capturado em 10 Jul. 2007. Online. Disponvel na Internet
http://www.dndi.org/cms/public_html/insidearticleListing.asp?categoryid=164&articleid=304&templateid=2
38 - Kurosawa, Y. Hematin polymeration assay as a high-throughput screen for
identification of new antimalarial. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, (44):
2638-44.
39 - Tarnchompoo, B.; Sirichaiwat, C.; et al. Development of 2,4-diaminopyrimidines
as Antimalarials based on inhibitors of the S108N and C59R+S108N mutants
of dihydrofolate reductase from pyrimethamine-resistant Plasmodium falciparum. J. Med. Chem. 2002, (45): 1244-52.
40 - a) Vennerstrom, J. L.; Dong, Y.; Andersen, S. L.; et al. Synthesis and antimalarial
activity of sixteen dispiro-1,2,4,5-tetraoxanes: alkyl-substituted 7,8,15,16tetraoxadispiro[5.2.5.2]hexadecanes. J. Med. Chem. 2000, (43): 2753-8; b)
Posner, G.H.; Paik, I. H.; et al. Orally active, antimalarial, anticancer, artemisinin-derived trioxane dimers with high stability and efficacy. J. Med. Chem. 2003,
(46): 1060-5.
41 - Calas, M.; Ancelin, M.L.; Cordina, G.; Portefaix, P.; Piquet, G.; et al. Antimalarial
activity of compounds interfering with Plasmodium falciparum phosphocipidy
metabolism: comparison between mono- and bisquartenary ammonium salts.
J. Med. Chem. 2000, (42): 505-16.
42 - Banerjee, R.; liu, J.; Beatty, W.; et al. Four plasmepsins are active in Plasmodium
falciparum food vacuole, incluind a protease with an active-site histidine. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA. 2002, (99): 990-5.
43 - Shenai, B. R.; Lee, B. J.; Alvarez-Hernandez, A.; et al. Structure relationships for
inhibition of cysteine protease activity and development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, (47):
154-60.
44 Eggleson, K.K.; Duffin, K.L.; Goldberg, D.E. Identification and characterization of falcilysin, a metallopeptidase envolved in hemoglobin catabolism within the malaria parasite Plasmodium falciparum. J. Biol. Chem. 1999, (274):
32411-17.
45 Gavigan, C. S.; Dalton, J. P.; Bell, A. The role of aminopeptidases in haemoglobin
degradation in Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Mol. Biochem.
Parasitol. 2001, (117): 37-48.

Corresponding author:
Wilson Cunico
e-mail: wjcunico@far.fiocruz.br

55