CANCRO

Agentes que podem causar cancro:

Vrus
Radiaes ionizantes e UV
Agentes qumicos cancergenos

Definio de termos:

Tumor um inchao massa de clulas

Neoplasia crescimento de novo de clulas que no deviam crescer novo
crescimento com nova funo
Cancro proliferao anormal de clulas que apresentam tendncia invaso local ou
distncia (disseminao) podendo por em causa a prpria vida do organismo
Tumores malignos:
Carcinomas derivados da endoderme e ectoderme
Sarcomas derivados da mesoderme
Supressor tumural na presena de clulas mutadas impedem o crescimento tumural,
no seu dia a dia tem funes completamente diferentes
Crescimento no por si s um tumor

Meu:
Tumor enganou ou destrui os checkpoints celulares
Clulas altamente especializadas, reganham a capacidade de diferenciao
Nos tumores h uma grande heterogenecidade de clulas (cada uma sobrevive como pode)
no so replicas umas das outra. No centro do tumor as clulas tem menor acesso a
alimento e oxignio (apesar dos tumores terem a capacidade de criar novos vasos
sanguneos) pelo que sofrem as mutaes mais graves. Para se propagarem pelos tecidos
normais os tumores acidificam o meio em seu redor. Uma vez que derivam de clulas
normais o sistema imunitrio no consegue detetar as clulas tumorais como prejudiciais
ao organismo.
Proliferao:
Proliferao celular local Descolam e podem seguir 4 caminhos
1. Entrar no sistema linftico e propagar-se a longa distncia. Primeiro invade os
ndulos linfticos e depois de ndulo em ndulo at que se propaga por todos os
tecidos.
2. Propagar-se por via serosa
3. Hematogenica - Entrar na corrente sangunea e espalhar-se pelos vasos
4. Disseminao mecnica uma cirurgia de extrao ou impacto que descole as
clulas e faa com que estas se propagem tentativa de curar provoca uma nova
propagao
A tumorizao pode ser provocada por uma s mutao ou por um conjunto de mutaes
que afetem um conjunto de genes.
Livros:
Por vezes Perdas na regulao do ciclo celular podem dar origem a cancros, principalmente
por alteraes a nvel gentico:
1. Proto-oncogenes mutaes que activam os proto-oncogenes oncogenes
activos, promovendo o crescimento e diviso das clulas
2. Genes supressores de tumor na presena de clulas mutadas impedem a
proliferao descontrolada das clulas, regulando o ciclo celular, mas quando so
afectados por mutaes deixam de exercer a sua funo

Estes genes esto relacionados com o ciclo celular, apoptose, sistema de

reparao do DNA

Acumulao de mutaes nestes genes diviso celular tumor primrio migrao

para outros tecidos (metastizao) tumor secundrio
Caractersticas das clulas tumorais (malignas):
Auto-suficiente em sinais de crescimento no dependncia de fatores de crescimento
Insensibilidade de inibio de crescimento por contacto
Evaso da apoptose
Potencial replicativo ilimitado telomerase sempre ativa
Angiognese sustentada (primeiro a atraco de novos vasos e capilares e depois
desenvolvimento de novos vasos sanguneos num tecido vivo para enriquecimento em
nutrientes e rede de excreo)
Invaso tecidular para a formao de metstases
Capacidade de induzir o processo em clulas saudveis
Processo de tumorizao
1. Imortalizao n de divises celulares ilimitada (desregulao do ciclo celular)
2. Transformao no so observadas as restries normais do crescimento
Reorganizao do citoesqueleto, alterao da transduo do sinal
a. Clulas normais podem ser transformadas por DNA proveninetes de outras
clulas tumorais (tambm RNAs de regulao)
3. Capaz de originar metstase
Queremos sempre um tumor o mais pequeno possvel em que as clulas sejam
semelhantes e muito parecidas com a clula originria quando h metastizao, a
clula que sai j se encontra muito alterada
Tumor de crescimento muito rpido clulas com pouca diferenciao pelo que se for
detectado inicialmente ser facilmente detectado e eliminado, contudo causa muitos
danos em pouco tempo
Tumores podem ser benignos ou malignos:
Benignos No afectam o funcionamento normal do organismo porque so
localizados, rodeados por cpsula fibrosa (cirscuncritos) s so problemticos quando
a massa tumoral interferir com alguma funo vital ou se segregar hormonas
Malignos Crescem e dividem-se mais rapidamente que o normal, ou seja, proliferam,
podendo invadir tecidos adjacentes e migrar para outros tecidos (formao de
metstases) invasividade e proliferao

Clulas normais esto restritas ao local em que se encontram por fenmenos de

adeso clula a clula (tight junctions) e barreiras fsicas como a lmina basal
(delimita otecido epitelial do tecido conjuntivo subjacente. Trata-se de uma matriz rica
em protenas e polissacardeos.)
muitas clulas tumorais segregam protenas (Uroquinase Activadora do Plasminognio
ou uPA) que convertem plasminognio em plasmina (protease) digesto da lmina
basal, permitindo a invaso por clulas tumorais e disseminao do tumor

Base gentica do cancro:

Genes afetados: proto-oncongenes e genes supressores de tumor

1. Oncogene inicialmente transmitidos pelos vrus, mas existem genes homlogos

celulares cujo produto uma protena capaz de transformar clulas em cultura ou
induzir cancro em animais
Normalmente so derivados de genes celulares proto-oncongenes que sofrem
mutaes e so convertidos em oncogenes ativos
Converso de proto-oncogenes em oncogenes normalmente envolve mutaes de
ganho de funo atravs de 4 mecanismos:
Mutao pontual num proto-oncogene
Translocao cromossomal (rearranjo) fuso de 2 genes o oncogene
fica sob influncia de um promotor diferente, podendo levar sua expresso
ou a protena de fuso ser hiperactiva
Translocao cromossomal (rearranjo) perto de um enhancer forte que
causa a sobre-expresso da protenas normal
Amplificao do segmento de DNA a existncia de muitas cpias leva
produo de protena em maiores concentraes
Podem tambm ser activados pela presena de retrovirus

Os dois primeiros mecanismos levam sntese de uma protena diferente do

normal, mas nos dois ltimos casos, os nveis de expresso que so alterados

Exemplo:
Ras genes most common
transforming genes identified by
transfection assay.
protena Ras protena normal de
transduo do sinal intracelular que
quando o seu gene sofre mutao
(pontual) - fornece sinais
excessivos para crescimento celular
Cromossoma Philadelphia o
rearranjo cromossmico leva a
fuso de genes de produzem uma
protena de fuso oncognica, visto
activar a via de sinalizao da Ras
e levar transformao origem
de leucemias (ALL e CML)

Tipos de protenas associadas a proto-oncogenes:

protenas de sinalizao que ativam vias de sinalizao

fatores de crescimento e seus recetores
protenas de transduo de sinal protenas cinases de tirosina e serina/treonina
protenas nucleares factores de transcrio

Proto-oncogenes actuam em dominncia basta que haja uma mutao num dos
alelos que o proto-oncogene convertido em oncogene (no seu estado activo)

Retrovrus - integrao do seu genoma viral na clula hospedeira, na proximidade de

um proto-oncogene, ativam a sua expresso

Exemplo de um proto-oncogene:
Pokemon reprime a transcrio de genes aberrantes atravs da remodelao da
cromatina e da desacetilao das histonas represso da transcrio do gene
supressor de tumor ARF e promoo da transcrio de p53 (ARF est envolvido na
activao de p53 atravs da inibio de Mdm2)
Gene que funciona como oncogene -Telomerase:
O gene que codifica para a telomerase, no processo tumoral, necessita de ser activado para
combater o encurtamento dos telmeros para que as clulas se continuem a dividir a sua
activao leva este gene a comportar-se como um oncogene

2. Genes supressores de tumor

Sofrem geralmente mutaes de perda de funo as protenas deixam de
inibir a proliferao celular
Associados, geralmente, a delees

Tipos de protenas associadas a genes supressores de tumor:

Protenas intracelulares que regulam ou inibem a progresso do ciclo celular (por

exemplo, p16 e Rb)
Protenas de controlo dos checkpoints do ciclo celular, parando-o em casos de danos
no DNA ou aberraes cromossmicas (por exemplo, p53)
Protenas promotoras de apoptose
Enzimas de reparao do DNA

Papel da hereditariedade no cancro:

Indivduos com mutao em genes supressores de tumor herdada de um dos pais

tm predisposio maior para desenvolver cancro visto que uma mutao
somtica no outro alelo causa a perda de funo das protenas codificadas por estes
genes (Rb, p53)

Retinoblastoma doena recessiva que ocorre na

infncia em que existe a mutao no gene que codifica
para a protena Rb (gene supressor de tumor) se for
herdado um alelo mutado, normal ocorrer mutao no
alelo normal, dando origem ao tumor da retina
As mutaes so do tipo recessivas basta um
dos alelos estar activo para a produo da protena
normal (haplo-suficincia), ou seja, para a protena
ficar inativa ter de ter os dois alelos mutados
Tambm poder ser originado o retinoblastoma
atravs de uma forma no hereditria, atravs da
mutao somtica dos dois alelos
muito raro ocorrer em indivduos com os 2
alelos normais e apenas afeta o olho e s um
tipo de tumor est presente

The Knudson hypothesis (aka multiple-hit hypothesis) is

the hypothesis that cancer is the result of accumulated mutations to a cell's DNA. It was
first proposed by Carl O. Nordling in 1953,[1][2] and later formulated by Alfred G.
Knudson in 1971.[3] Knudson's work led indirectly to the identification of cancerrelated genes. Knudson won the 1998 Albert Lasker Medical Research Award for this
work.
The multi-mutation theory on cancer was proposed by Nordling in the British Journal of
Cancer in 1953. He noted that in industrialized nations the frequency of cancer seems to
increase according to the sixth power of age. This correlation could be explained by
assuming that the outbreak of cancer requires the accumulations of six consecutive
mutations.

Later, Knudson performed a statistical analysis on cases of retinoblastoma, a tumor of

the retina that occurs both as an inherited disease and sporadically. He noted that
inherited retinoblastoma occurs at a younger age than the sporadic disease. In addition,
the children with inherited retinoblastoma often developed the tumor in both eyes,
suggesting an underlying predisposition.
Knudson suggested that multiple "hits" to DNA were necessary to cause cancer. In the
children with inherited retinoblastoma, the first insult was inherited in the DNA, and any
second insult would rapidly lead to cancer. In non-inherited retinoblastoma, two "hits"
had to take place before a tumor could develop, explaining the age difference.
It was later found that carcinogenesis (the development of cancer) depended both on
the activation of proto-oncogenes (genes that stimulate cell proliferation) and on the
deactivation of tumor suppressor genes (genes that keep proliferation in check). A first
"hit" in an oncogene would not necessarily lead to cancer, as normally functioning tumor
suppressor genes (TSGs) would still keep the cancer in check; only damage to TSGs
would lead to unchecked proliferation. On the converse, a damaged TSG (such as the
Rb1 gene in retinoblastoma) would not lead to cancer unless there is uncontrolled
growth from an activated oncogene.

Perda de heterozigotia (LOH) s acontece em organismos diplides - quando um alelo

normal e outro mutante - ocorre a perda/inactivao do alelo normal
Perda de heterozigose, em uma clula, a perda da funo normal do alelo de um gene,
no qual o outro alelo j era inativo. Este termo usado, principalmente, no contexto
daoncognese; aps ocorrer uma mutao que provoque a inativao de um alelo de
um gene supressor de tumor de uma clula germinativa paterna, ela passada para
o zigoto, resultando em uma prole com heterozigose para aquele alelo. Em oncologia, a
perda de heterozigose ocorre quando o alelo funcional remanescente de uma clula
somtica de um indivduo dessa prole se inativa por uma mutao. Isso pode causar que
um supressor de tumor normal no seja mais produzido, o que pode resultar no surgimento
de um tumor.

Pode dever-se, por exemplo, no correta disjuno dos cromossomas no fuso

mittico
recombinao entre cromatdeos com alelo mutante e outro normal, originando-se
em ambos os casos, clulas homozigticas para alelo mutante

Necessria a comparao do tecido normal com o tecido tumoral do mesmo indivduo

pontos possveis de localizao de um gene supressor de tumor
Tcnicas para comparao do tecido normal VS tecido tumoral: PCR, CGH e SSCP
Se existir um gene candidato formao do tumor: anotao do genoma, seleco de
cDNAs, captura de exes (splicing controlado com alteraes), estudos associativos

Haploinsuficincia funcionamento de um determinado gene em haploidia, ou seja, s a

presena de um alelo funcional e normal no suficiente para o funcionamento
normal da clula
Exemplo: TSG
Anlise da mutagnese em ratinhos com 0 alelos (desenvolvimento agressivo
de tumor), 1 alelo (desenvolvimento de tumor menos acentuado) e 2 alelos
(no manifesta tumor)
Mutaes oncognicas em protenas promotoras do crescimento:

Mutaes/translocaes atividade constitutiva de RPKs (receptor tirosina kinases)

alteraes da expresso genica transformao
Uma nica mutao pontual em Ras diminui a sua actividade GTPase, ou seja,
est permanentemente ligada a GTP

Mutaes que promovem passagem sem regulao para a fase S:

Processo normal:
1. Mitognio leva expresso dos genes responsveis pela expresso das ciclinas D
2. As ciclinas D associam-se s cinases (cdk 4 ou 6) complexo ciclina-cinase activo
3. Passagem do ponto de restrio (G1 para S)
Processo alterado:
1. Se o mitognio for retirado antes da passagem do ponto de restrio acumulao
de p16
2. p16 liga-se s cinases (cdk 4 ou 6) e leva paragem do ciclo em G1

Translocao do gene da ciclina D1 para junto de um enhancer expresso da

ciclina que leva formao dos complexos ciclina-cinase activados e
hiperfosforilao da protena Rb progresso do ciclo celular
Mutaes de perda de funo em p16 impede a ligao de p16 s cinases no
impedindo a paragem do ciclo celular cdk4/6 activas levam hiperfosforilao da
protena Rb
Mutaes que afetam a protena Rb levam sua inactivao libertao do factor
de transcrio E2F para a ativao da transcrio de genes necessrios para a
replicao do DNA

p53 factor de transcrio que atua quando a clulas sofrem danos no DNA
Condies normais altamente instvel e no se acumula a nveis suficientes para se ligar
a fatores de regulao e ativar a transcrio

Em caso de danos no DNA, existe a

activao de uma protena cinase de
serina (ATM) que leva fosforilao de
p53 estabilizao da p53 e acumulao
(maior concentrao) activao da
transcrio de vrios genes (protenas de
reparao do DNA (GADD45), paragem do
ciclo celular enquanto a reparao do
DNA no estiver concluda (inibidores dos
complexos ciclina-cinase p21cip))

Caso os complexos de reparao do DNA no consigam reparar o DNA danificado, ento a

protena p53 leva transcrio de genes apoptticos(expresso de protenas apoptticas
que induzem a apoptose nas mitocndrias ou expresso de protenas membranares
receptoras de sinais que induzem apoptose)

p53 uma protena formada por 4 subunidades idnticas e se um dos alelos mutante,
h probabilidade de uma das subunidades ser mutante mutao negativa
dominante perda de funo p53 inactiva
no existe a regulao normal do ciclo celular e a clula continua o ciclo celular
dividindo-se

Outras ocorrncias relacionadas com p53 que levam progresso do ciclo celular e
instabilidade do genoma
Ausncia de p53
Inativao de p53 pela mutao do local de ligao ao DNA ou deleco do C-terminal
que impede a formao do tetrmero
Perda de funo de ATM ou chk2 (cinase que impede a entrada na fase S)
Amplificao de Mdm2 (estimulador da degradao de p53 e repressor da
activao da transcrio de p21)
Deleco do gene que codifica p19 ARF responsvel pela inactivao de Mdm2

Mdm2 (ubiquitina ligase) inibe a p53 a dois nveis:

A protena Mdm2 (sua sigla em Ingls "murine doble minute 2")
um importante regulador negativo do supressor de tumor p53.

Afecta a sua estabilidade levando sua poliubiquitinao para posterior degradao

Actua no N-terminal para inibir a a actividade de trans-activao da p53

Por outro lado, p53 induz a transcrio de Mdm2 Mdm2 limita a actividade de p53
e a activao de p53 aumenta a concentrao de Mdm2 (feed-back negativo)
NOTA: para funcionar como factor de transcrio, p53 precisa do complexo co-activador
p300/CBP que se associa no N-terminal necessria esta associao para a sua
inactivao
pela Mdm2