MINISTRIO DA SADE

ISBN 978-85-334-1897-4

Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Ouvidoria do SUS
136
Uso Racional de
Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade
www.saude.gov.br/bvs Medicamentos

temas selecionados

BRASLIA DF
2012
 MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos

Uso Racional de
Medicamentos
temas selecionados
Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

BRASLIA DF
2012
 2012 Ministrio da Sade.
Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens dessa
obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na ntegra, na Biblioteca
Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs. O contedo desta e de outras obras da
Editora do Ministrio da Sade pode ser acessado na pgina: http://www.saude.gov.br/editora.

Tiragem: 1 edio 2012 19.800 exemplares

Elaborao, distribuio e informaes:

MINISTRIO DA SADE
Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
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Cooperao Tcnica: Colaborao:

ORGANIZAO PAN-AMERICANA DE SADE Amilton Barreto de Souza
Kelli Engler Dias
Organizao: Marcela Amaral Pontes
Christophe Rrat
Jos Miguel do Nascimento Jnior Projeto grfico:
Lenita Wannmacher Gustavo Lins

Elaborao: Normalizao e reviso:

Karen Sarmento Costa Editora MS
Lenita Wannmacher
Luiz Henrique Costa Impresso no Brasil / Printed in Brazil
Vera Lcia Tierling

Ficha Catalogrfica
_______________________________________________________________________________________________
Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos.
Uso racional de medicamentos: temas selecionados / Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e
Insumos Estratgicos Braslia: Ministrio da Sade, 2012.
156 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos)

ISBN 978-85-334-1897-4

1. Uso racional de medicamentos. 2. Condutas baseadas em evidncias. 3. Ateno Primria Sade. I. Ttulo. II. Srie.
CDU 354.53:005.21:5/6
_______________________________________________________________________________________________
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2012/0062

Ttulos para indexao:

Em ingls: Rational use of medicines: selected subject
Em espanhol: Uso racional de los medicamentos: temas selecionados
Sumrio

Prefcio 5

Apresentao 7

Tema 01 - Condutas Baseadas em Evidncias sobre Medicamentos

Utilizados em Ateno Primria Sade 9

Tema 02 - Importncia dos Medicamentos Essenciais em Prescrio e Gesto Racionais 15

Tema 03 - Uso Indiscriminado de Antimicrobianos e Resistncia Microbiana 21

Tema 04 - Interaes de Medicamentos 31

Tema 05 - Uso Racional de Anti-inflamatrios no esteroides 41

Tema 06 - Tratamento de Enxaqueca: escolhas racionais 51

Tema 07 - Uso Racional de Estatinas na Preveno de Cardiopatia Isqumica 63

Tema 08 - Medicamentos de Uso Corrente no Manejo de Dor e Febre 73

Tema 09 - Uso Racional de Antidepressivos 83

Tema 10 - Uso Racional de Contraceptivos Hormonais Orais 91

Tema 11 - Uso Racional de Anti-hipertensivos 103

Tema 12 - Indicaes e Seleo de Inibidores da Bomba de Prtons 115

Tema 13 - Uso Racional de Antidiabticos no mbito da Ateno Primria Sade 123

Tema 14 - O Papel do Clcio e da Vitamina D na Preveno de Fraturas sseas 131

Tema 15 - Uso de Antiasmticos em Adultos e Crianas: uma atualizao 137

Tema 16 - cido Acetilsaliclico em Preveno Primria e Secundria de Eventos Cardio e

Cerebrovasculares: uma atualizao 149
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Prefcio
A produo cientfica caracteriza-se por seu crescente volume e rpida acumulao, dificultando sua
integrao na prtica profissional, tendo em vista a necessidade dos profissionais em analisar criticamente
a confiabilidade das informaes em tempo hbil. Assim, preciso desenvolver capacidade para localizar e
ter acesso a informaes com evidncia atualizada, de forma gil, concreta e confivel.

Neste sentido, este livro traz uma coletnea de temas avaliados criticamente, que so resumos das
produes cientficas relevantes para a Ateno Primria em Sade. Esses temas organizam, resumem,
integram e transformam conhecimentos clnicos, com base em evidncias, os quais auxiliam os profissionais
nas tomadas de decises de forma eficiente para a prtica assistencial, a fim de obter o mximo benefcio
para a resolutividade em sade.

Os temas possuem uma abordagem multidisciplinar e multiprofissional, fornecendo conhecimentos aos

profissionais sobre questes relacionadas utilizao de medicamentos, com vistas a contribuir na resoluo
de problemas em sade e a evitar gastos desnecessrios e exposio dos usurios a riscos sade.

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Ministrio da Sade

5
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Apresentao
O sucesso teraputico no tratamento de doenas depende de bases que
permitam a escolha do tratamento, medicamentoso e/ou no medicamentoso,
a seleo do medicamento de forma cientfica e racional, considerando sua
efetividade, segurana e custo, bem como a prescrio apropriada, a disponibilidade
oportuna, a dispensao em condies adequadas e a utilizao pelo usurio de
forma adequada. Dessa forma, as decises clnicas e as relaes estabelecidas
entre os profissionais e usurios so determinantes para a efetividade teraputica.

No intuito de contribuir para a tomada de deciso teraputica, este documento

tcnico apresenta uma compilao das Condutas Baseadas em Evidncias sobre Medicamentos Utilizados
em Ateno Primria Sade, constantes no Mdulo de Informaes do HRUS Sistema Nacional
de Gesto da Assistncia Farmacutica, desenvolvido e disponibilizado pelo Ministrio da Sade aos
municpios brasileiros com vista ao aperfeioamento da gesto da Assistncia Farmacutica e qualificao
do atendimento prestado aos usurios.

Esta publicao, destinada aos profissionais de sade, foi organizada em parceria com a Organizao
Pan-Americana de Sade. Os textos constantes nesta obra foram elaborados no perodo de setembro de
2010 a maio de 2011, em continuidade aos Temas Selecionados publicados entre 2003 e 2007.

As condutas aqui descritas foram elaboradas sob a ptica do paradigma da sade baseada em evidncia,
abrangendo manifestaes clnicas frequentes e doenas prioritrias. Renem informaes sobre indicao,
seleo, prescrio, monitoramento de benefcios e riscos, bem como potenciais interaes com medicamentos
e alimentos, baseados em conhecimentos slidos, independentes e atualizados. Dessa forma, vislumbra-se
que orientem as prticas a fim de contribuir para a racionalidade na utilizao dos medicamentos.

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Ministrio da Sade

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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Tema Condutas Baseadas em Evidncias

1
sobre Medicamentos Utilizados em
Ateno Primria Sade
Lenita Wannmacher

Se voc quiser comear amanh a mudar a prtica e implementar a evidncia, prepare-se bem: envolva
o pblico pertinente; desenvolva uma proposta de mudana que seja baseada em evidncia, factvel
e atraente; estude as principais dificuldades para o sucesso da mudana e selecione um conjunto de
estratgias e medidas em diferentes nveis ligados ao problema; sem dvida, trabalhe dentro de seus
recursos e possibilidades. Defina indicadores de medida de sucesso e monitorize o progresso continu-
amente ou a intervalos regulares. Finalmente, satisfaa-se com um trabalho que leva a cuidado mais
eficaz, eficiente, seguro e amistoso para seus pacientes.
Grol R. e Grimshaw J.1

Segundo a Organizao Mundial da Sade Medicamentos racionalmente selecionados

(OMS),2 mais de 50% de todos os medicamentos
so incorretamente prescritos, dispensados e
vendidos; e mais de 50% dos pacientes os usam
incorretamente. Mais de 50% de todos os pases
no implementam polticas bsicas para promover
uso racional de medicamentos. A situao pior
em pases em desenvolvimento, com menos de
40% dos pacientes no setor pblico e menos de
30% no privado sendo tratados de acordo com
diretrizes clnicas.
Vrios fatores contribuem para isso: prescritores
podem obter informao sobre tratamentos a partir
das companhias farmacuticas em vez de reportar-
se a fontes baseadas em evidncias; diagnsticos
incompletos das doenas podem resultar em
inadequada escolha dos tratamentos; pacientes
buscam na internet verses de medicamentos
caros com preos mais convidativos, mas de
qualidade no assegurada.
No Brasil, o uso incorreto de medicamentos
deve-se comumente a: polifarmcia, uso
indiscriminado de antibiticos, prescrio
no orientada por diretrizes, automedicao
inapropriada e desmedido armamentrio
teraputico disponibilizado comercialmente.
O uso abusivo, insuficiente ou inadequado de
medicamentos lesa a populao e desperdia os
recursos pblicos.
O contrrio dessa realidade constitui o que se
denominou de uso racional de medicamentos,
referindo-se necessidade de o paciente receber
o medicamento apropriado, na dose correta, por
adequado perodo de tempo, a baixo custo para
ele e a comunidade.3
e usados propiciam benefcios individuais,
institucionais e nacionais.
Para o usurio, a escolha racional proporciona
mais garantia de benefcio teraputico (eficcia
e segurana) a menor custo, contribuindo
para a integralidade do cuidado sade.
Institucionalmente, h melhoria do padro de
atendimento, maior resolubilidade do sistema e
significativa reduo de gastos. Em plano nacional,
condutas racionais acarretam consequncias
positivas sobre mortalidade, morbidade e qualidade
de vida da populao, aumentando a confiana do
usurio na ateno pblica sade.
Para a OMS, a forma mais efetiva de melhorar
o uso de medicamentos na ateno primria em
pases em desenvolvimento a combinao de
educao e superviso dos profissionais de sade,
educao do consumidor e garantia de adequado
acesso a medicamentos apropriados. Todavia
qualquer uma dessas estratgias, isoladamente,
logra impacto limitado.2
No que se refere qualificao dos servios
farmacuticos, o Ministrio da Sade disponibiliza
aos gestores do SUS o HRUS Sistema
Nacional de Gesto da Assistncia Farmacutica
que objetiva aperfeioar o gerenciamento da
Assistncia Farmacutica, permitindo melhorar
as aes de planejamento, monitoramento e
avaliao. Alm disso, o sistema HRUS tem
a finalidade de contribuir de maneira efetiva na
promoo do uso racional de medicamentos. No
mdulo do Componente Bsico do HRUS foram
disponibilizados os temas reunidos sob o ttulo
de CONDUTAS BASEADAS EM EVIDNCIAS

9
 Ministrio da Sade
SOBRE MEDICAMENTOS UTILIZADOS
EM ATENO PRIMRIA SADE com
informaes sobre o uso de medicamentos na
ateno primria. Vinculadas aos processos
de prescrio, dispensao, administrao e
monitoramento, tais informaes podero ser
acessadas pela equipe de sade para fundamentar
indicao e seleo de medicamentos essenciais
que atendam s prioridades da ateno primria
em sade pblica.
Para realizar uso racional de medicamentos,
preciso selecionar informaes provenientes
de conhecimentos slidos e independentes e,
por isso, confiveis. Essa postura corresponde
ao paradigma conceituado por David L. Sackett4
como o uso consciente, explcito e judicioso da
melhor evidncia disponvel para a tomada de
deciso em pacientes individuais.
Esse constitui um processo sistemtico e
contnuo de autoaprendizado e autoavaliao,
sem o que as condutas se tornam rapidamente
desatualizadas e no racionais.
As decises em sade pblica tomadas
por vrios atores gestores, financiadores,
profissionais, pblico crescentemente se
fundamentam em evidncias. Para isso,
necessrio filtrar eficientemente a informao
relevante para uma prtica em particular ou uma
determinada poltica, por meio de anlise e sntese
dos mltiplos esforos de pesquisa.5
A ferramenta de ensino aqui proposta representa
a opinio de quem capta a informao atualizada e
disponvel em slidas e ticas pesquisas cientficas,
analisa e interpreta criticamente seus resultados e
determina sua aplicabilidade e relevncia clnica
no contexto da ateno primria nacional. Tal
reviso se guia pela hierarquia da evidncia,
internacionalmente estabelecida e aceita. Tem por
base a farmacologia clnica que objetiva caracterizar a
eficcia e a segurana de frmacos no homem a partir
da investigao farmacolgico-clnica que integra
conceitos de epidemiologia e clnica e quantifica
benefcios e riscos.
Em sade, a avaliao de condutas racionais
passa por um procedimento-chave: a comparao
entre diferentes estratgias (tratar versus no tratar,
novo procedimento teraputico versus procedimento
usual, medicamento versus placebo, medicamento
novo versus medicamento j existente). Estudos de
interveno focados em comparaes e com alta
validade metodolgica so os melhores instrumentos
para orientar condutas. Mesmo assim, persiste a
incerteza que permeia os melhores estudos cientficos.
O grande desafio do paradigma das evidncias que
fundamentam condutas a transio entre a pesquisa
e a prtica do estudo ao problema clnico, do
participante do estudo ao paciente, e vice-versa.6
A qualidade e a fora das comparaes
provm das fontes que as subsidiaram. Para
tanto, a avaliao crtica da literatura disponvel
imprescindvel. A qualidade da evidncia indica
a extenso de sua confiabilidade e se a estimativa
de efeito est correta. A fora da evidncia indica
sua relevncia clnica e aplicabilidade, ou seja,
a capacidade de se ajustar prtica clnica e a
estimativa de que a recomendao por ela gerada
tenha mais benefcio do que risco.7
Deseja-se que a informao a ser repassada
tenha linguagem simplificada, concisa e de fcil
compreenso, sem deixar, todavia, de usar a
terminologia da investigao cientfica que permite
ao leitor ajuizar por si prprio sobre a fidedignidade
do que est lendo. Assim, a seguir, coloca-se um
glossrio de termos comumente empregados na
investigao farmacolgico-clnica que constaro dos
temas a serem elaborados. Tambm se definem a
hierarquizao dos estudos como fontes de evidncia
e os graus de recomendao por eles gerados.
No entanto chama-se a ateno para a diferena
entre significncia estatstica e significncia
clnica. A primeira tem sido comumente usada
para convencer os profissionais de sade sobre os
benefcios clnicos de certa interveno. Entretanto
ela s representa a probabilidade de estar certa ou
errada a afirmativa de que determinada diferena
entre tratamentos existe. A segunda refere-se
utilidade dos resultados obtidos em pesquisa
para a prtica clnica, sendo encarada como a
relevncia clnica dos achados. A falha na nfase
da importncia clnica tem levado a frequentes
concepes errneas e discordncias a respeito
da interpretao dos resultados de ensaios clnicos
e tendncia de igualar significncia estatstica
com significncia clnica.8
Com a explicitao dos fundamentos que
nortearo busca, triagem, interpretao e relato de
informaes atualizadas sobre temas relevantes
em ateno primria sade, espera-se que o
leitor, com facilidade e satisfao, se aproprie
desse conhecimento e o aplique nas condutas
cotidianas da prtica clnica.
A referncia a fontes atualizadas e confiveis
como as revises sistemticas da Cochrane
Library permitir que os que tomam decises
em sade pblica (gestores, clnicos, profissionais
da sade em geral e pesquisadores) avaliem a
efetividade de diferentes intervenes quanto a
razes ticas, sociais e econmicas, dentro de
seu prprio cenrio, para no fugir ao contexto da
aplicabilidade do conhecimento.5
10
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Glossrio9
Nveis de evidncia referem-se hierarquia
dos desenhos dos estudos que so agrupados por
sua suscetibilidade a vieses.
Fora da evidncia corresponde
combinao de desenho do estudo, qualidade do
estudo e preciso estatstica (valor de P e intervalos
de confiana).
Magnitude da evidncia refere-se ao tamanho
do efeito estimado, significncia estatstica e
importncia (clnica ou social) de um achado
quantitativo. A significncia estatstica um clculo
numrico, mas o julgamento da importncia de um
efeito medido relaciona-se ao contexto da deciso.
Poder do estudo probabilidade de detectar
diferena realmente significativa entre elementos
em comparao.
Validade interna diz-se do estudo em que as
evidncias de associao (ou sua falta) tm mnima
chance de dever-se ao acaso e no existem erros
sistemticos.
Validade externa diz-se do estudo em que os
resultados podem ser generalizados para outras
amostras ou populaes.
Significncia farmacolgico-clnica e
aplicabilidade correspondem aplicao
pragmtica dos resultados de uma investigao
com validades interna e externa. A magnitude do
efeito observado e outros aspectos relacionados
interveno justificam seu emprego em pacientes.

Quadro 1 - Qualificao dos estudos que fundamentam os graus de recomendao10

Nvel do Estudo Caracterizao

Ensaio clnico randomizado com desfecho e magnitude de efeito clinicamente

relevantes, correspondentes hiptese principal em teste, com adequado poder e
I mnima possibilidade de erro alfa
Meta-anlises de ensaios clnicos, comparveis e com validade interna, com adequado
poder final e mnima possibilidade de erro alfa

Ensaio clnico randomizado que no preenche os critrios do nvel I

II
Anlise de hipteses secundrias de estudos de nvel I

Estudo quase-experimental com controles contemporneos selecionados por mtodo

III sistemtico independente de julgamento clnico
Anlise de subgrupos de ensaios clnicos randomizados

Estudo quase-experimental com controles histricos

IV
Estudos de coorte

V Estudos de caso e controles

VI Sries de casos

Quadro 2 - Graus de recomendaes teraputicas10

Graus de Recomendao Caracterizao

A Pelo menos um estudo de nvel I

B Pelo menos um estudo de nvel II

C Pelo menos um estudo de nvel III ou dois de Nvel IV ou V

Somente estudos de nvel VI

D
Recomendaes de especialistas

11
 Ministrio da Sade

Desfechos clnicos avaliados em afirmar que h 95% de confiana de que o intervalo

investigaes farmacolgico-clnicas10
Desfecho Primordial evento de maior
hierarquia na pesquisa clnica que corresponde,
em termos prticos, condio percebida como
relevante pelo prprio paciente e tem grande
impacto clnico. Mortalidade, morbidade, des-
conforto, disfuno, descontentamento e despesa
(custo) so clssicos desfechos primordiais.
Desfecho Intermedirio corresponde
a parmetro fisiolgico, fisiopatolgico,
comportamental ou de outra natureza que se
associa de forma causal com o desfecho primordial
(Ex. Nveis de presso arterial representam
desfechos intermedirios para eventos primordiais
cardiovasculares decorrentes de hipertenso arterial).
Desfecho Substituto corresponde a
desfecho mais facilmente afervel e passvel de
espelhar o efeito da interveno sobre o desfecho
primordial. Difere do desfecho intermedirio por
no estar associado produo do desfecho
primordial (Ex. Frequncia de internao
hospitalar bom desfecho substituto para
controle de sintomas de uma dada doena).
Medidas de frequncia, propores,
taxas e distribuio8
obtido inclua o real valor da mdia da populao. O
intervalo de confiana tambm pode ser calculado
para dados apresentados como risco relativo (RR)
ou razo de chances (RC ou OR). Nesse caso,
se o intervalo engloba o valor 1, que representa
ausncia de risco, infere-se que no h diferena
estatisticamente significativa entre os grupos
experimentais. Segue-se raciocnio similar para
dados apresentados sob a forma de tamanho de
efeito. Se o intervalo de confiana engloba o valor
zero (ausncia de efeito), conclui-se pela aceitao
da igualdade entre grupos.10
Medidas de Associao
Risco relativo (RR) corresponde ocorrncia
do evento nos expostos comparada do grupo
controle. Calcula-se pelo risco absoluto do evento
nos expostos / risco absoluto nos no expostos.
Se o risco de sofrer o evento for igual nos dois
grupos, o RR 1 (sem diferena); se o RR for >
1 no grupo exposto, o fator de exposio lesivo;
se RR < 1, protetor.
Razo de Chances, Razo de Odds, Risco
Relativo Estimado (OR) a medida de associao
dos estudos de casos e controles. Avalia a chance
de exposio entre os casos comparativamente
chance de exposio entre os controles.

A magnitude e a gravidade dos problemas de

Medidas de Impacto e Benefcio
sade pblica so muitas vezes expressas como
medidas de frequncia, propores e taxas.
Risco Atribuvel (RA) permite identificar
Prevalncia proporo de pessoas na populao
quanto do risco total de desenvolver uma doena
que tem algum atributo ou condio em dado ponto no
em pessoas expostas deve-se exposio, ou
tempo ou durante especfico perodo de tempo.
seja, o impacto da exposio.
Incidncia (taxa de incidncia) nmero
Reduo Relativa de Risco (RRR) expressa,
de novos eventos (por exemplo, novos casos de
em termos relativos, quanto um tratamento superior
doena) em definida populao, ocorrendo em
a outro. Informa a percentagem de reduo de risco
especfico perodo de tempo.
do evento determinada pelo tratamento.
Incidncia cumulativa proporo de
Reduo Absoluta de Risco (RRA) expressa,
pessoas que desenvolvem a condio num
em termos absolutos, quanto um tratamento
perodo fixo de tempo. Essa proporo
superior a outro, mediante clculo das diferenas
sinnimo de risco.
entre eles. A RRA permite avaliar a reduo de
Frequncia refere-se contagem de dados
risco atribuvel a uma exposio ou tratamento.
qualitativos, em que se verifica o nmero absoluto
Nmero de pacientes de que necessrio
(frequncia absoluta) ou relativo (frequncia
tratar (Number Needed to Treat = NNT, em
relativa, em percentual) de eventos.
ingls) corresponde ao nmero de pacientes que
Mdia a medida de localizao central,
necessita ser tratado por determinado perodo de
representada pela mdia aritmtica dos
tempo para prevenir ou curar um evento. Quanto
valores obtidos.
maior for o NNT de determinado medicamento,
Desvio-padro a medida de disperso ou
maior precauo ser necessria para decidir
variabilidade mais comumente usada.
implement-lo, pois muitos pacientes precisaro
Intervalo de confiana corresponde ao
ser tratados para que um se beneficie.
intervalo de valores passveis de ocorrerem na
Nmero de pacientes de que necessrio
populao, situados em torno da mdia calculada
tratar para se detectar dano (NND; Number
para a amostra, com um grau de confiana de 95%
Needed To Harm = NNH, em ingls) parmetro
ou 99%. Quando se estabelece IC95%, pode-se

12
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
utilizado para avaliar o risco aumentado de um evento
adverso associado a uma dada interveno. Calcula-
se, em comparao ao tratamento controle, quantos
pacientes precisam ser submetidos a tratamento
para provocar um evento adverso. Quanto maior for
o NND, mais conveniente ser a interveno com
um dado medicamento, pois significa que muitos
precisam ser expostos para que ocorra um dano.
Erros Aleatrios8,10
H duas possibilidades de acerto em teste
estatstico: (a) os grupos estudados so realmente
diferentes ou (b) os grupos realmente se
comportam de forma semelhante. H tambm duas
possibilidades de erro:
Erro alfa (erro tipo I) ocorre quando o
teste detecta diferena entre grupos que, na
realidade, so similares, propiciando concluso
falsamente positiva. Assim, erro alfa a
probabilidade de ser apontada diferena entre
grupos, inexistente na populao.
Portanto, s deve ser considerado em estudos
que concluem pela diferena entre grupos.
Erro beta (erro tipo II) ocorre quando o teste
estatstico conclui pela no diferena entre
grupos que so, de fato, diferentes, levando
concluso falsamente negativa. Erro beta
a probabilidade de dizer que no h diferena
entre os grupos, quando, na realidade, ela existe.
S pode ser cogitado quando no h diferena
estatisticamente significativa entre os grupos
estudados, tendo maior risco de ocorrncia
em experimentos com pequena amostragem.
Os estudos devem ser planejados com poder
suficiente para evitar erro beta, o qual usualmente
superior a 80% (0,8). Isso conseguido com
tamanho de amostra adequado magnitude da
associao que se espera observar.
Nvel de significncia do teste estatstico
corresponde taxa de erro de tipo I ou alfa
que o estudo se prope a tolerar. Usualmente
estabelecido em 0,05 ou 0,01, ou seja, a
probabilidade de afirmar que h diferena
13
significativa entre os grupos, quando, na verdade,
ela no existe, igual ou inferior a 5% ou 1%,
respectivamente. Por conveno, so consideradas
chances suficientemente pequenas de erro de tipo
I, de modo que se aceita a afirmativa de que a
diferena deva existir. No entanto, como so nveis
arbitrrios, quando se estabelece, por exemplo,
nvel de 0,05, prefere-se falar em tendncia, e
no em significncia.
Valor P estima quantitativamente a chance
de os resultados observados deverem-se
apenas a erros aleatrios e no influncia
das variveis analisadas no estudo. Expressa,
assim, a probabilidade de haver erros alfa (P)
ou beta (P). No entanto a maior parte das
publicaes expressa a probabilidade de P
alfa ou simplesmente P. Aplicando o conceito
de probabilidade a um P de 0,05, diz-se que o
resultado (evento) obtido poder aparecer cinco
vezes em 100 repeties do experimento (nmero
de vezes que o evento pode ocorrer). Valores de
P iguais ou inferiores a 0,05 so considerados
estatisticamente significativos.
Poder estatstico a probabilidade de um
experimento detectar diferena significativa quando
ela realmente existe. Quanto maior o poder do
estudo, maior a probabilidade de detectar diferena
realmente significativa. A probabilidade de cometer
erro de tipo II decresce medida que o tamanho de
amostra aumenta. Logo, o poder da prova aumenta
com a realizao de maior nmero de observaes.
Por isso, se explicita o nmero de pacientes da
amostra estudada.
Erros sistemticos10
Consistem em desvios da verdade que distorcem
os resultados de pesquisas. No acontecem pelo
acaso, mas por erros em amostragem, aferio de
exposio ou eventos, anlise e interpretao dos
dados, entre outros. Apesar de haver mais de 70
vieses j catalogados, os trs principais so vieses
de seleo, aferio e confuso.
 Ministrio da Sade
Referncias
1 GROL, R.; GRIMSHAW, J. From best evidence
to best practice: effective implementation of
change in patients care. The Lancet, London, v.
362, n. 9391, p. 1225-1230, 2003.
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Fundamentos da Teraputica Racional. 4 ed. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010, p. 26-41.
9 RYCHETNIK, L. et al. A glossary for evidence
based public health. J. Epidemiol. Community
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10 FUCHS, S. C.; FUCHS, F. D. Mtodos de
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Koogan, 2010. p. 9-25.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema Importncia dos Medicamentos
2
Essenciais em Prescrio e
Gesto Racionais
Lenita Wannmacher
Construo de sentido nada mais do que o processo de fazer escolhas e colocar-se
diante dos fatos de forma inteligente atuante e no passiva, informada e no arrastada pelo
senso comum e pela fala sem substncia.
Modernamente os medicamentos so parte
importante da ateno sade. No s salvam
vidas e promovem a sade, como previnem
epidemias e doenas. Acesso a medicamentos
direito humano fundamental. H aceitao mundial
do conceito de medicamentos essenciais. Esses
constituem poderosa ferramenta para promover
sade equitativa, j que tm comprovado impacto
em acesso, por serem um dos elementos mais
custo-efetivos nos cuidados sade. Assim,
construir lista de medicamentos essenciais pode
ajudar os pases a racionalizar compra e distribuio
de medicamentos, reduzindo custos e garantindo
apropriada qualidade de atendimento.1
No Brasil, a stima edio da Relao Nacional
de Medicamentos Essenciais (Rename)2 foi
publicada em 2010, qual se seguir a nova verso
do Formulrio Teraputico Nacional. O objetivo
desses documentos servir de ferramenta que
oriente o uso racional de medicamentos prioritrios
sade pblica no Brasil, envolvendo aspectos
relativos ateno sade, como prescrio,
dispensao, administrao e emprego pelo
usurio, bem como aqueles relacionados gesto,
abrangendo seleo, suprimento e acesso a eles
pela populao.
Por isso, parece oportuno falar sobre a histria
dos medicamentos essenciais e de sua importncia
para a assistncia e a gesto pblica de sade.
Trajetria dos medicamentos essenciais
na Organizao Mundial da Sade (OMS)
Em 1975, a Assembleia Mundial da Sade pediu
OMS para assessorar os estados-membros
a selecionar medicamentos essenciais com
qualidade e custo razovel. Em 1977, publicou-se a
primeira lista modelo de medicamentos essenciais
Jornalista Cludia Laitano
Zero Hora, 30 de setembro de 2006.
com 205 itens (186 medicamentos). Desde ento,
16 revises foram publicadas, e a maioria dos 193
pases-membros adotaram listas de medicamentos
essenciais. Isso faz com que a questo dos
medicamentos essenciais continue como ponto-
chave nas estratgias da OMS para 200820133, e
que a diretora geral, Dra. Margaret Chan, assim se
expresse: O conceito de medicamentos essenciais
uma das maiores aquisies de sade pblica na
histria da OMS. to relevante hoje como foi sua
concepo h 30 anos.4
A partir de 2002, a OMS modificou o conceito
de medicamentos essenciais. Esses deixaram de
ser direcionados somente a doenas prevalentes,
passando a ser selecionados para situaes
prioritrias em sade pblica. Isso se deveu
necessidade de incorporar antirretrovirais lista. A
OMS tambm adotou novos critrios para seleo
dos medicamentos. As decises passaram a ser
fortemente baseadas em evidncia, e os pareceres
comearam a ser antecipadamente publicados na
pgina eletrnica da instituio para que qualquer
pessoa ou organizao pudesse opinar sobre o
que se apresentaria para discusso e deciso
na prxima reunio do comit. Dessa forma, a
preocupao com a melhor evidncia cientfica
e a transparncia intentou obter maior grau de
credibilidade internacional s aes da entidade.
Usadas como ferramentas para a tomada de
deciso em sade pblica, as listas tm auxiliado
gestores, profissionais da sade e o pblico em
geral a lidar com medicamentos eficazes, seguros
e de qualidade, a menor custo. O nus econmico
desses produtos se faz sentir especialmente em
pases pobres que tm limitados recursos. Por isso,
particularmente importante para promoo da sade
investir em estratgias globais e integradas que sejam
eficazes. Quando se trata de tomar decises em
sade, essas podem estar mais bem fundamentadas
15
 Ministrio da Sade
pela anlise da evidncia proveniente de revises
sistemticas de fontes primrias fidedignas.5
A partir de 2007, criou-se na OMS um
subcomit para selecionar medicamentos
essenciais para crianas. Em 2009, foram
publicadas duas novas listas de medicamentos
essenciais: uma geral (a 16, contendo todos
os medicamentos selecionados) e uma para
crianas (a 2).
As listas modelos so revisadas a cada dois
anos. A 17 Lista Modelo de Medicamentos
Essenciais da OMS foi elaborada pelo comit de
especialistas reunido em 2011, em Accra, Gana.
Os relatos das decises tomadas e suas
justificativas se colocam na web (http://www.who.
int/medicines) logo em seguida s reunies, sendo
posteriormente impressas sob forma de relatos
tcnicos que incluem as prprias listas.6
A Lista Modelo da OMS tem sido incorporada
a algumas polticas, como a adoo obrigatria
desses medicamentos em doaes feitas
por alguns organismos internacionais e o
ressarcimento dos custos da prescrio por
seguros-sade de alguns pases.
Propsito e consequncias de
seleo e uso de medicamentos
essenciais
Trabalhar com conceito e lista de
medicamentos essenciais faz parte das dez
recomendaes que melhoram o uso de
medicamentos em pases em desenvolvimento. 7
Aquele conceito foi criado com a viso de que
as pessoas, em qualquer lugar, tenham acesso aos
medicamentos prioritrios para a sade pblica
quando deles necessitarem, os quais devem ser
eficazes, seguros e de qualidade assegurada,
sendo prescritos e usados racionalmente.
Figura 1- Lista de Medicamentos Essenciais (ME): determinantes, extenses e consequncias
16
Os critrios de seleo, fortemente baseados em
evidncias e em sequncia hierrquica, englobam:
Eficcia
Segurana
Convenincia para o paciente
Qualidade assegurada
Custo comparativamente favorvel
Cada pas utiliza a lista modelo da OMS de modo
flexvel e adaptvel s suas condies. A deciso
sobre quais medicamentos essenciais sero
selecionados permanece uma responsabilidade
nacional. Nessa perspectiva, a seleo leva
em conta as doenas de relevncia para a
populao, as condies organizacionais dos
servios de sade, a capacitao e experincia
dos profissionais, a qualidade dos medicamentos
registrados e disponveis no pas e os recursos
financeiros alocados para a sade.
Na prtica clnica, trabalhar com nmero limitado
de medicamentos essenciais favorece a qualidade de
ateno sade, melhor gesto de medicamentos,
mais fcil auditoria, mais fcil treinamento do
prescritor e melhor informao ao paciente, o que
foi verificado inclusive em pases ricos.8
A lista de medicamentos essenciais deve
orientar e racionalizar o suprimento de
medicamentos no setor pblico, a produo
local de medicamentos e as aes no mbito da
assistncia farmacutica.
A estratgia de emprego de medicamentos
essenciais importante vertente para o uso racional
de medicamentos.
A lista de seleo de medicamentos essenciais
deve ter extenses, como um formulrio teraputico
e protocolos clnicos, tudo isso influenciando positi-
vamente a preveno e o tratamento de doenas
prevalentes e relevantes para o pas (Figura 1).
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

No Brasil, em 2010, sero publicadas novas Alm dos critrios maiores j mencionados, h
verses do Formulrio Teraputico Nacional (FTN) e outros condicionantes da seleo de medicamentos
dos Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas que essenciais. Muitas vezes o representante
podero ser acessadas no site do Ministrio da Sade. escolhido por ser usado em mais de uma doena.
Custo alto no exclui da lista um medicamento, se
este representa a melhor escolha para uma condio
Seleo de medicamentos essenciais
especfica. Ao contrrio, se todos os critrios
hierarquicamente mais importantes (eficcia,
Os medicamentos essenciais so selecionados
segurana e convenincia ao paciente) forem
a partir do elenco de medicamentos registrados no
similares, a deciso pender em favor do que tiver
Pas. Mas nem todos os medicamentos registrados
preo mais justo, para tornar-se mais facilmente
so essenciais. Na atualidade, cresce o nmero
disponvel aos pacientes que dele necessitarem.
de medicamentos colocado para comercializao,
Da lista de essenciais so excludos
sendo que apenas 1% representa reais inovaes
medicamentos de similar eficcia e segurana, de
com relevncia clnica. H, pois, um armamentrio
recente introduo no mercado, com insuficiente
excessivo e repetitivo, criando-se famlias de
experincia de uso e eficcia ou segurana no
medicamentos, em que os mais novos so muito
definidamente comprovadas.
semelhantes em eficcia e segurana (me-toos) aos
Na lista, certos medicamentos tm indicaes
j existentes. As poucas diferenas encontradas
muito especficas ou requerem alto grau de
dizem respeito a aspectos farmacocinticos
expertise para assegurar uso seguro e eficaz,
que, por vezes, repercutem favoravelmente na
sendo colocados na chamada lista complementar
teraputica. Em outras, no entanto, aquelas
da Lista Modelo da OMS. Outros induzem rpida
diferenas no so significativas para obteno de
resistncia microbiana, so muito caros ou podem
respostas teraputicas. Apesar dessa realidade,
desenvolver dependncia fsica e psquica.
os rgos reguladores europeu (EMEA) e norte-
Quaisquer dessas condies restringem o
americano (FDA) aprovaram mais medicamentos
emprego a determinadas indicaes clnicas.
em 2008 do que em 2007.9
Na Rename, e em outras listas elaboradas no
O cerne da seleo racional o processo
Brasil, esses medicamentos so considerados
comparativo, em que representantes de mesma
de uso restrito, estando assinalados com a letra
classe teraputica so cotejados entre si para
R seguida de um nmero que corresponde nota
determinar seu real e relevante benefcio clnico
de rodap explanatria.
para o paciente. Assim, levando em conta os efeitos
Na lista, devem constar as designaes
de classe, escolhe-se um representante com base em
genricas dos medicamentos includos (no Brasil,
forte evidncia de eficcia e segurana, comprovada
segundo a Denominao Comum Brasileira
por amplos ensaios clnicos randomizados (ECRs),
DCB, 2010)12, sem usar nomes de marca ou
com robusta base metodolgica e desfechos de
fabricantes especficos, o que melhora a prtica de
alta relevncia clnica, geradores de resultados
prescrio e dispensao, contribuindo para o uso
generalizveis e aplicveis s condies usuais.
racional e a informao independente, diminuindo
Meta-anlises e revises sistemticas desses
o desperdcio e evitando erros de medicao.
ECRs sintetizam os resultados das fontes primrias
Para evitar monoplio e preos excessivos,
e constituem um dos pilares da evidncia, mesmo
escolhem-se, preferencialmente, medicamentos
quando essa ainda no se construiu.
produzidos por mltiplos fabricantes. Preferem-
Mostrar que existe incerteza quanto ao
se monofrmacos, aceitando as associaes em
benefcio de determinada deciso constitui per
doses fixas somente quando aumentam a eficcia,
se um benefcio, pois evita uso emprico ou fruto
retardam a resistncia microbiana ou melhoram a
de propaganda dos produtores e aponta para
adeso dos pacientes a tratamento. A escolha pode
a necessidade de pesquisa futura. De todas as
ser influenciada por facilidades de estocagem,
revises sistemticas existentes, sobressaem-se
principalmente em locais midos e quentes.
as da Cochrane Collaboration, que se mostram
A lista de medicamentos essenciais deve ser
mais relevantes e, principalmente, isentas.10
instrumento educativo e orientador da prtica dos
H alguns anos, uma reviso Cochrane
profissionais que a ela recorrem. Por isso, deve
analisou os efeitos da reduo de osmolaridade da
ser nica, organizada por grupos farmacolgicos
soluo de reidratao em crianas com diarreia.
utilizados para manejar manifestaes gerais
Seus resultados foram centrais para que OMS e
de doena (dor, inflamao, alergia, infeco,
Unicef recomendassem hidratao oral com sais
neoplasia, intoxicao, distrbios carenciais) e
de osmolaridade reduzida, que passaram a ser
tratar doenas de diferentes sistemas orgnicos.
manufaturados e distribudos. Esse um exemplo
A repetio de medicamentos com mltiplas
da utilizao pragmtica de um desfecho clnico
indicaes clnicas em diferentes grupos nos
relevante para a ateno primria em sade.11

17
 Ministrio da Sade
quais se inserem (ex.: cido acetilsaliclico como
analgsico, anti-inflamatrio, antiplaquetrio etc.)
d melhor ideia do armamentrio teraputico
disponvel. As justificativas de incluso
introduzidas nas prprias listas favorecem a
explicitao da evidncia e reforam o aspecto
educativo. Tambm so selecionadas formas
farmacuticas cabveis para adultos e crianas,
com as respectivas concentraes. Em princpio,
escolhem-se as menores concentraes, pois
mais fcil administrar mltiplos de uma forma
farmacutica slida do que fracion-la. Para
aqueles que atendem crianas, sugere-se a
leitura da 2 Lista Modelo de Medicamentos
Essenciais para Crianas (atualizada em
maro de 2010) e do Formulrio Modelo de
Medicamentos Essenciais para Crianas 2010,
baseado na lista mencionada, ambos da OMS
e disponibilizados em formato PDF na web:
http://www.who.int/medicines/publications/
essentialmedicines/en/index.html e www.who.
int/entity/selection_medicines/list/WMFc_2010.
pdf, respectivamente.
Frustraes, desafios e expectativas
Grande proporo de profissionais da sade,
em todos os nveis da gesto pblica, desconhece
as listas de medicamentos essenciais existentes
no Pas. Constitui um desafio a divulgao dessas
listas, abrangendo o maior nmero possvel de
prescritores, setores acadmicos, servios de
sade e organismos profissionais.
Outra dificuldade consiste na falta de adeso
dos profissionais em prescrever medicamentos
essenciais. Estudo indiano mostrou que a
prescrio medicamentosa era irrestrita, e
que os mdicos prescreviam muitas vezes as
mais onerosas alternativas e que 510% das
prescries continham o mesmo antibitico sob
diferentes nomes comerciais.13
A falta de adeso dos clnicos se deve a
desconhecimento, preconceitos, arraigados
hbitos de prescrio e influncia da propaganda
de medicamentos. Profissionais que atendem em
diferentes setores (pblico, seguro-sade, privado)
tm diferentes comportamentos prescritivos numa
mesma jornada de trabalho, como se coubesse
diferena de tratamento da mesma doena em
pacientes atendidos nesses diversos cenrios.
Levantamento14 realizado em municpios de trs
estados brasileiros (Rio Grande do Sul, Santa
Catarina e Mato Grosso do Sul) avaliou a adeso
de prescritores de unidades de sade a listas de
medicamentos essenciais municipais (Remumes),
nacional (Rename) e mundial (Lista Modelo da
OMS) e a disponibilidade desses medicamentos nos
18
servios de ateno primria e secundria no mbito
do SUS. Foram encontrados 476 medicamentos
diferentes nas receitas avaliadas, prescritos 5.222
vezes a 2.411 pacientes, correspondendo a 2,17
(1,49) medicamentos por prescrio. Observou-
se 0,5% de medicamentos no identificados, em
decorrncia de letras ilegveis ou ausncia de registro
na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa).
Do total de medicamentos prescritos nos locais
estudados, 76,4% constavam nas Remunes, 76,8%
na Rename e 63% na lista da OMS. A variao entre
os locais investigados foi de 25,7% a 92,9% para a
Remune, 45,4% a 88,2% para a Rename e 34,9% a
72,1% para a lista da OMS. Do total de medicamentos
prescritos, 76,1% estavam disponveis nas farmcias
dos locais pesquisados nos dias em que a coleta
de dados foi realizada, variando de 51% a 93%.
Quando analisados os medicamentos essenciais
em separado, a disponibilidade aumentou em todos
os locais, com mdia geral de 88,1%. A prescrio
de aproximadamente 24% de medicamentos no
constantes nas listas municipais pode ser resultado
da no adeso ou do desconhecimento dos
prescritores a essas listas.
Os pacientes, por sua vez, desacreditam os
medicamentos recebidos do setor pblico, sendo
muitas vezes instigados por propaganda de
medicamentos feita pela mdia ou presses de
organizaes de pacientes. Falta-lhes adequada
e completa informao sobre os tratamentos que
lhes so prescritos. Da decorre o uso incorreto,
responsvel por pobre resposta, reforando a
descrena nos medicamentos fornecidos pelo
setor pblico, e o emprego de representantes
no listados. Estudo sulafricano15 mostrou que
medicamentos genricos, bem como os distribudos
gratuitamente pelo Estado, eram considerados
de pobre qualidade e vistos com suspeita pelos
pacientes. Os autores preconizam a necessidade
de campanhas estratgicas sobre qualidade de
medicamentos essenciais e genricos, tendo por
alvo consumidores e prescritores.
Os esclarecimentos e justificativas da seleo
de medicamentos essenciais, suas extenses,
como formulrio teraputico e diretrizes clnicas,
e harmonizao entre listas de essenciais e
programas nacionais de enfrentamento de
determinadas doenas constituem estratgias de
real implementao dos medicamentos essenciais.
Cada vez mais, a gesto da sade pblica
deve fundamentar escolhas clnicas e polticas em
evidncia cientfica, proveniente da anlise isenta do
que consegue melhorar a qualidade do atendimento
sade da populao dentro dos recursos disponveis.
A pesquisa clnica pode auxiliar nas decises sobre
o que prioritrio em atendimento, desenvolvimento
de infraestrutura e financiamento.16
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
As decises baseadas em evidncias
devem ser adaptadas aos recursos financeiros
diponveis, levando em conta as necessidades e
os valores da populao.17
O maior desafio generalizar e internalizar um
novo paradigma o das condutas baseadas em
evidncias em todos os profissionais da sade. Por
ser forma de pensar com pouco mais de dez anos
de existncia, alguns de seus precursores assim
se expressam: A medicina baseada em evidncia
percorreu um longo caminho, mas os desafios
remanescentes sugerem que sua segunda dcada
ser mais excitante que a primeira.18
A expectativa atual de que a disseminao
desses conceitos e paradigmas no Mdulo
do Componente Bsico do HRUS logre
modificar a tradio prescritiva, com
consequente benefcio para os pacientes
atendidos no mbito da ateno primria.
Sem dvida, isso tambm se deve traduzir em
melhoria da gesto com respeito a acesso aos
19
medicamentos, como foi o intento da poltica
canadense Canadas Access to Medicines
Regime que planejou o incremento daquele
acesso em pases em desenvolvimento. Para
que haja efetiva adeso de profissionais e
pblico em geral, importante a cobertura da
mdia para facilitar o debate entre os diversos
atores e valorizar aspectos relevantes para
o uso de medicamentos essenciais, como
direitos humanos, inovao farmacutica e
competitividade econmica. 19
Na atualidade, aumentar o acesso a
medicamentos essenciais tem-se tornado um
dos mais visveis desafios globais na promoo
sade.20
Forte deciso poltica para assegurar
abastecimento e favorecer acesso de medicamentos
essenciais, aliada ampla divulgao de seu
benefcio na sade dos indivduos, constitui
estratgia para que se amplie o uso racional de
medicamentos na ateno sade no Brasil.
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
3
Uso Indiscriminado de Antimicrobianos
e Resistncia Microbiana
Ricardo Ariel Zimerman
Introduo
A associao entre o uso de antimicrobianos
e o desenvolvimento de resistncia bacteriana
conhecida desde a introduo da penicilina,
tendo sido, a partir de ento, sistematicamente
confirmada aps o lanamento de diversos
representantes de cada uma das diferentes
classes farmacolgicas.1 O perodo necessrio
para a ocorrncia desse fenmeno mostrou-se
surpreendentemente curto para muitos frmacos,
enfatizando a imensa capacidade de adaptao
dos micro-organismos a ambientes hostis,
artificialmente criados pelo homem.2
Embora essas observaes devessem
intuitivamente soar como um sinal de alerta
para a necessidade de se promover emprego
teraputico mais racional desses insumos, o
que tem ocorrido, na verdade, exatamente
o oposto. Em alguns pases, antimicrobianos
so utilizados sem receita mdica em at
dois teros das ocasies. Mesmo quando
formalmente prescritos, sua indicao pode
ser desnecessria em at 50% dos casos. 3
No existem evidncias claras sobre as mais
importantes causas implicadas nesse consumo
desmedido, mas se acredita que diversos
fatores contribuam de forma crucial, tais como a
expectativa do paciente em receber tratamento
eficaz, o tempo cada vez mais exguo das
consultas mdicas (demanda elevada e baixa
remunerao), o medo de litgio e as presses
da indstria farmacutica e dos planos de
sade (para reduo do nmero de reconsultas
e de pedidos de exames diagnsticos). 3,4 Alm
disso, talvez por falta de informao, muitos
profissionais encaram o risco de induo de
resistncia como algo essencialmente terico
ou pouco provvel. 5 O atual texto versa sobre o
emprego ambulatorial de antimicrobianos, onde
se concentram 80% do consumo humano. 6
A promoo do uso racional de antimicrobianos
neste contexto fundamental, j que infeces
causadas por bactrias comunitrias resistentes
so de mais difcil tratamento e se associam a
maior morbidade.7 O crescimento no nmero
de pacientes imunocomprometidos e com
21
patologias complexas tratados em domiclio facilita
a disseminao na comunidade de bactrias
multirresistentes originrias dos hospitais, fazendo
com que as outrora ntidas fronteiras que separa-
vam o hospital da comunidade se tornem
cada vez mais nebulosas. Nesse contexto, o uso
abusivo de antimicrobianos mantm terreno frtil
para abrig-las.
H provas, cada vez mais irrefutveis, de
que o mau uso de antimicrobianos o principal
responsvel pela seleo de resistncia. Essa
assertiva deve ser introjetada pelo prescritor
que trabalha no setor de ateno primria
sade, sobretudo porque lida com infeces
de menor gravidade, nem sempre de etiologia
bacteriana (por exemplo, infeces respiratrias
altas de origem viral em crianas), que no
necessitam de antimicrobianos ou que curam
facilmente com antibiticos mais comuns e com
menor potencial de induo de resistncia. A
deciso teraputica sobre eventual prescrio
de antibiticos deve fundamentar-se em real
indicao, e a seleo dos mesmos deve levar
em conta os malefcios do emprego inadequado
desses frmacos.
Algumas estratgias podem ser teis para
minimizar a seleo de micro-organismos
resistentes, aumentando a vida til dos
antimicrobianos disponveis.
O uso de antimicrobianos como fator
de seleo de micro-organismos
resistentes
As evidncias de que o uso de antimicrobianos
a principal fora motora para o desenvolvimento da
resistncia bacteriana vm de diversas observaes.
Por exemplo, as taxas de resistncia so maiores
em contextos de consumo mais intenso desses
frmacos. H frequente surgimento de resistncia
durante o curso da terapia, com consequente
falncia teraputica. Universalmente constata-
se correlao temporal entre a comercializao
de novos agentes e o posterior desenvolvimento
 Ministrio da Sade
de resistncia microbiana aos mesmos, s vezes
aps curto perodo de sua introduo no mercado.6,8
Diversos estudos tm demonstrado que o
advento de resistncia, embora mais dramtico
no contexto hospitalar e particularmente entre
pacientes gravemente enfermos, tambm
se tem disseminado entre micro-organismos
comunitrios causadores de infeces de
alta prevalncia, como as urinrias, de trato
respiratrio e de pele/partes moles. Mais do que
isso, esse fenmeno parece estar intimamente
associado a incremento no consumo de diversos
antimicrobianos utilizados no manejo dessas
sndromes. Na Dinamarca, por exemplo,
demonstrou-se aumento importante no consumo
de ciprofloxacino (representante da classe das
fluorquinolonas), de 0,13 doses dirias definidas
(DDD) por 1.000 habitantes/dia (DID) em 2002
para 0,33 DID em 2005. Como consequncia,
durante o mesmo perodo, a frequncia
de isolamento de Escherichia coli a elas
resistentes, em amostras de urina, apresentou
elevao de 200%. 4
No entanto um problema importante do
trabalho supracitado e de outros estudos
semelhantes a natureza ecolgica de sua
concepo, onde a relao entre a prescrio
e a resistncia avaliada somente em nvel
populacional. Alm de apresentar limitao
inerente na habilidade de demonstrar
causalidade, as evidncias oriundas de estudos
com esse desenho podem ter menor capacidade
de sensibilizar o clnico que se encontra na linha
de fogo, e cuja maior preocupao o bem-
estar de seu paciente. Assim, o risco de eventual
seleo de resistncia pode ser considerado
secundrio ou mesmo menosprezado. 5
Por esse motivo, reviso sistemtica publicada em
2010 foi particularmente importante, j que confirmou
a relao causa-efeito entre uso de antimicrobianos
e desenvolvimento de resistncia no contexto
comunitrio e em mbito individual. A meta-anlise5
de 24 estudos originais avaliou o impacto do risco de
resistncia microbiana adquirida aps o tratamento
antimicrobiano de pacientes com infeces
respiratrias e urinrias e de seu uso em voluntrios
assintomticos. Dentro de um ms de exposio a
antimicrobiano por pacientes com infeco urinria,
a estimativa de risco de nova infeco por E. coli
resistentes (ao mesmo agente utilizado, a outro ou
a mltiplos antimicrobianos, dependendo do estudo)
foi cerca de quatro vezes maior em comparao
observada nos no expostos (OR= 4,4; IC95%:
3,785,12). Como era de se esperar, houve reduo
da magnitude da associao conforme se avaliavam
os dados que incluam exposies mais remotas.
Ainda assim, persistiu diferena estatisticamente
significativa mesmo at 12 meses aps o uso de
22
antimicrobianos (OR = 1,33; IC 95%: 1,151,53).
Em relao s infeces respiratrias, o risco de
aparecimento de micro-organismos resistentes foi
duas vezes maior (OR= 2,37; IC 95%: 1,254,5)
com a utilizao de antimicrobianos dentro de um
perodo de at 12 meses. Embora a meta-anlise
tenha vrias limitaes importantes, principalmente a
possvel existncia de vis de publicao, conseguiu
evidenciar que a prescrio de antimicrobianos
causa resistncia e que o impacto no vagamente
distribudo para a sociedade ou para o ecossistema
como um todo. Ao contrrio, sentido diretamente
pelo paciente que recebe o frmaco.
Em alguns estudos, a relao causa-efeito fica
mais evidente quando se observa a associao
entre medidas de intensidade de exposio
tempo de uso dos antimicrobianos (at sete dias
de uso versus mais de sete dias) ou nmero de
prescries anuais (uma versus trs ou mais) e
magnitude dos efeitos observados.5
Estratgias para minimizar a resistncia
Reduo no nmero de prescries
Se o uso de antimicrobianos o principal fator
causal no incremento das taxas de resistncia
bacteriana, parece lgico assumir que a reduo se
o uso de antimicrobianos o principal fator causal
no incremento das taxas de resistncia bacteriana,
parece lgico assumir que a reduo no consumo
desses frmacos deveria trazer impacto positivo
sobre a regresso do fenmeno. No entanto, em
ambiente ambulatorial, a hiptese extremamente
difcil de ser testada, pois requer grandes e
prolongadas mudanas nos perfis de prescries.
Alm disso, os poucos estudos assim gerados
costumam estar condenados a terem desenho
retrospectivo e ecolgico, o que dificulta bastante
a confirmao de elo causal entre alteraes nos
padres de uso e eventuais modificaes nas
taxas de resistncia. Como consequncia, h
poucas evidncias disponveis que sirvam como
base slida de conhecimento. De qualquer forma,
algumas experincias internacionais forneceram,
indubitavelmente, interessantes insights sobre a
questo e merecem ser brevemente revisadas.
Na Finlndia, durante a dcada de 1980,
observou-se triplicao no consumo de
antimicrobianos da classe dos macroldeos.
Como resultado, a frequncia de isolamento de
Streptococcus pyogenes (Estreptococo do grupo
A) resistentes eritromicina, empregada em casos
de hipersensibilidade penicilina, passou de 5% no
perodo de 19881989 para 13% em 1990.9 Ento,
as autoridades sanitrias publicaram diretrizes de
restrio de uso de eritromicina, resultando em
diminuio no consumo do frmaco de 2,4 doses
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
dirias definidas (DDD) por 1.000 habitantes/dia
(DID) em 1991 para 1,28 DID em 1992. De forma
semelhante, as taxas de resistncia, que eram
de 16,5% em 1992, passaram a cair, de forma
estatisticamente significativa, a partir de 1994,
atingindo o patamar de 8,6% em 1996. Em 1995,
graas introduo de novos representantes
macroldeos (principalmente roxitromicina e
azitromicina), o consumo voltou a subir, chegando
a 1,74 DID. Vrios achados interessantes podem
ser extrados desse estudo. Em primeiro lugar,
ficou claro que possvel obter, ao menos em
contexto de alto padro sociocultural, importantes
mudanas nos perfis de uso comunitrio de
antimicrobianos, a partir do desenvolvimento de
protocolos clnicos e de treinamento adequado
para sua implementao. Tambm a educao da
populao sobre o problema, por meio de ampla
publicidade nacional, foi fundamental para garantir
a efetiva adeso s recomendaes. Em segundo
lugar, evidenciou-se que, ao menos para o binmio
macroldeo/S. pyogenes, possvel reduzir as taxas
de resistncia com a adoo de uma estratgia de
consumo mais moderado do antimicrobiano. No
entanto a mudana no perfil de suscetibilidade no
foi imediata. Foram necessrios mais de dois anos
de ampla restrio de uso de eritromicina para que
os efeitos comeassem a ser verificados. O novo
incremento no uso de macroldeos em 1995 foi
seguido de nova elevao nas taxas de resistncia,
comprovando a relao causa-efeito da associao
e demonstrando que os benefcios conquistados
podem ser rapidamente perdidos, caso as polticas
de uso racional sejam descontinuadas.
Outra experincia com resultados positivos
envolveu a reduo de consumo de ciprofloxacino.
Em Israel, em virtude de possvel ataque bioterrorista
com Bacillus anthracis, lanou-se, em outubro
de 2001, uma estratgia de restrio nacional ao
uso do frmaco, com intuito de se preservarem
estoques para eventual necessidade de profilaxia
ps-exposio em massa.1 Dessa forma, foi possvel
a conduo de um estudo ecolgico retrospectivo e
quase experimental que correlacionou a mudana
na utilizao da ciprofloxacino frequncia de
isolamento de Escherichia coli resistentes s
fluorquinolonas em infeces urinrias comunitrias
em trs momentos distintos: antes, durante e aps
o perodo da interveno. Observou-se reduo
estatisticamente significativa de mais de 40%
no consumo do frmaco entre os perodos pr-
interveno (mdia de 6.996 661 DDD/ms) e
interveno (mdia de 5.067 755 DDD/ms) e
entre este perodo e a ps-interveno (mdia
de 6.895 640 DDD/ms). Como consequncia,
verificou-se imediata reduo de 25% nas taxas de
no suscetibilidade das E.coli s fluorquinolonas (de
12% para 9%). A relao inversa encontrada entre
consumo de ciprofloxacino e suscetibilidade ao
frmaco foi linear, com o ms de maior consumo
(8.321 DDD/ms) tambm respondendo pela
maior taxa de resistncia (14%) e o de menor
(4.027 DDD/ms), pela menor taxa encontrada
durante o estudo (9%). 1 No houve perodo de
latncia entre a interveno e os resultados.
Isto , as alteraes nos padres de prescrio
do antimicrobiano estudado se associaram a
impacto imediato nos perfis de suscetibilidade
no micro-organismo avaliado.
Entretanto nem todos os estudos baseados em
polticas de reduo de uso de antimicrobianos
apresentaram resultados favorveis. O exemplo
negativo mais chamativo ocorreu na Inglaterra,
onde a preocupao com a toxicidade dos derivados
sulfonamdicos levou reduo gradual em seu
consumo, culminando com a restrio formal das
indicaes aprovadas para uso de cotrimoxazol
(sulfametoxazol/trimetoprima) em 1995. Como
consequncia, no perodo compreendido entre
1991 e 1999, observou-se diminuio superior a
97% nas prescries do frmaco (de 320.000 para
cerca de 7.000). No entanto a anlise de amostras
clnicas de origem predominantemente ambulatorial
de E. coli no demonstrou qualquer reduo de
resistncia aos derivados sulfonamdicos (46% em
1999 versus 39,7% em 1991; diferena de 6,2%; IC
95%: - 0,9 a 13,3).10
Por que motivo alguns experimentos teriam se
associado a resultados favorveis e outros no?
Existem algumas hipteses que parecem plausveis.
Para que a reduo no consumo de determinado
antimicrobiano seja seguida de reduo nas taxas
de resistncia, ao menos dois requisitos devem
ser preenchidos. Em primeiro lugar, importante
que a presso seletiva imposta para manuteno
dos determinantes genticos de resistncia seja
verdadeiramente aliviada. Para isto, a exposio de
todo o ecossistema a determinado antimicrobiano deve
ser globalmente reduzida. Por exemplo, a despeito
da diminuio de 97% no consumo ambulatorial de
cotrimoxazol observada no estudo supracitado, mais
de 80 toneladas do frmaco foram empregadas,
apenas em 1998, como complemento nutricional
animal.10 Esse fato abre a possibilidade de exposio
humana sustentada via cadeia alimentar, apesar da
reduo do nmero de prescries mdicas. Alm
disso, o gene sul II de resistncia s sulfonamidas foi
encontrado de forma progressivamente frequente em
isolados de E.coli entre 1991 e 1999. Notavelmente,
esse gene foi localizado em grandes plasmdeos
conjugveis, portadores de mltiplos genes de
resistncia a outros antimicrobianos (fenmeno de
corresistncia). Assim, possvel que o aumento
compensatrio no uso de outros frmacos (p. ex.,
trimetoprima em monoterapia) tenha forado a
persistncia desses plasmdeos e, dessa forma, dos
23
 Ministrio da Sade
elementos de resistncia s sulfonamidas, apesar
do quase abandono de seu uso. Em segundo lugar,
provvel que, mesmo sendo a presso seletiva
efetivamente reduzida, as taxas de resistncia
somente diminuam se houver algum preo a ser
pago pelo micro-organismo pela manuteno de
determinado mecanismo de resistncia. Isto , se
houver reduo da capacidade replicativa (fitness)
da bactria. Por exemplo, sabe-se que a perda da
suscetibilidade s fluorquinolonas principalmente
causada por mutaes cromossomiais que tendem
a desestabilizar o genoma bacteriano. Como
consequncia, a capacidade replicativa (fitness)
das cepas resistentes pode ser 98% menor do
que a das cepas suscetveis. Esse fenmeno pode
Quadro 1- Impacto da restrio de uso de antimicrobianos em relao reverso de resistncia
Resultado da restrio
Antimicrobiano com
Micro-organismo avaliado
uso restrito
reduo da resistncia
S. pyogenes
Eritromicina (estreptococo grupo A)
S. pneumoniae
Eritromicina
(pneumococo)
Sulfametoxazol E. coli
Ciprofloxacino E. coli
H, pois, certo corpo de evidncias de
que a reduo de uso de antimicrobianos
pode associar-se recuperao de eficcia
desses frmacos. Parece claro que deva
existir um patamar de restrio, alm do qual
poderia aumentar a morbidade. No entanto
o uso excessivo no se associa a melhores
desfechos em sade, como foi observado nos
pases do sul da Europa, em que antibiticos
so substancialmente mais utilizados do que no
norte do continente europeu. 11
Mesmo que no suficientes para combater
a resistncia bacteriana j estabelecida,
as estratgias baseadas em menor uso de
antimicrobianos podem ser fundamentais para
prevenir o surgimento de mais resistncia. por
isso que medidas nacionais destinadas a maior
controle de uso desses frmacos deveriam ser
desenvolvidas e amplamente implementadas.
O ideal seria dispor de informaes fidedignas
sobre as mudanas nos padres brasileiros de
24
explicar o rpido retorno suscetibilidade das E.coli
a esta classe, observado assim que o consumo
interrompido, e a presena de mutaes de resistncia
passa a ser evolutivamente desinteressante para a
bactria.1 Os resultados por vezes mistos encontrados
nos estudos podem refletir, desta forma, impactos
diferentes na eficcia de estratgias de reduo de
consumo de antibiticos entre diferentes pares de
antimicrobianos e micro-organismos, conforme o
preenchimento ou no dos supracitados requisitos.
No Quadro 1 resumem-se as diferentes
correlaes (positivas ou negativas) entre
reduo de consumo e restaurao de ao de
antimicrobianos, encontradas na literatura.
da classe sobre a Comentrio
Demora superior a dois anos
Positivo para o efeito ser observado.
Negativo
Mesmo aps reduo susten-
Negativo tada de mais de 97% no uso.
Rpida queda nas taxas de
resistncia aps reduo
de uso. Retorno aos nveis
Positivo basais aps novo incremento
de uso, comprovando relao
causa-efeito.
prescries de antimicrobianos e correlacion-
las com a evoluo dos perfis de resistncia
de micro-organismos oriundos de amostras
ambulatoriais. Polticas poderiam, ento,
ser construdas, levando em considerao
os problemas particulares encontrados em
diferentes locais do territrio nacional.
Outras estratgias
evidente que, em diversas ocasies, realmente
persiste, aps reviso criteriosa da relao de risco
(toxicidade, hipersensibilidade, resistncia e custo-
benefcio), a indicao de uso de antimicrobianos
em contexto ambulatorial. Mesmo nesses casos,
no entanto, existe a possibilidade de se reduzir a
presso seletiva mediante a adoo de esquemas
mais curtos de tratamento, seguindo o princpio
de prazo mnimo eficaz de uso. Cada vez mais se
acumulam evidncias sobre a segurana dessa
estratgia. Em ensaio clnico randomizado (ECR),
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
duplo-cego e controlado por placebo,12 pacientes
adultos com pneumonia adquirida na comunidade
(PAC), de leve a moderadamente grave,
receberam 72 horas de amoxicilina intravenosa
em hospital. Aps esse perodo, havendo melhora
objetiva e tolerabilidade, foram randomizados
para amoxicilina oral (750mg, a cada 8 horas)
ou placebo por mais cinco dias. Pacientes com
pneumonia severity index score > 110 (ndice
de gravidade baseado em critrios clnicos,
laboratoriais e radiolgicos que pode prever
desfechos duros), imunodeficincias, empiema,
histria de internao prvia recente ou alergia
a betalactmicos, alm de gestantes, foram
excludos. As taxas de cura no grupo que recebeu
trs dias de antimicrobiano foram idnticas s
do grupo que recebeu oito dias (93% para cada
grupo na anlise por protocolo e 89% na anlise
por inteno de tratar). Foi possvel, inclusive,
demonstrar a no inferioridade do tratamento por
trs dias no subgrupo de pacientes com infeco
de corrente sangunea secundria causada
por Streptococcus pneumoniae, complicao
sabidamente associada maior gravidade. Apesar
do excesso de pacientes com sintomas basais
mais intensos e de fumantes no grupo dos trs
dias de tratamento, o que pode ser interpretado
como potencial vis conservador, houve mesma
segurana de uso por prazo teraputico menor,
ao menos em pacientes no muito graves e sem
derrame pleural excessivo. Semelhantemente,
dois outros ECRs13,14 realizados em populao
peditrica confirmaram que trs dias de
tratamento para PAC podem ser to eficazes
quanto prazos mais prolongados, pelo menos
para casos no graves. Esses achados so
extremamente significativos, pois sndromes
respiratrias infecciosas podem ser responsveis
por at 75% das prescries de antimicrobianos
no contexto ambulatorial.12
Da mesma forma, para tratamento de infeces
urinrias baixas no complicadas (cistites) em
no gestantes, outra causa frequente de uso de
antimicrobianos, mais de trs dias de tratamento
so claramente desnecessrios.15 Essa sndrome
principalmente causada por bacilos Gram
negativos (especialmente E. coli) que apresentam
particular tendncia a desenvolvimento de
resistncia. Com frequncia ainda se utilizam
perodos teraputicos de 7 a 14 dias, embora
no tenham sido estabelecidos com base em
evidncias slidas e, quase invariavelmente, no
sejam endossados por mais recentes e mais bem
conduzidos estudos de restrio de prazo.
Outra estratgia consiste em empregar
posologias modificadas de antimicrobianos
na tentativa de otimizar o ndice farmacodinmico
do regime teraputico. Sabe-se que a resistncia
25
bacteriana pode advir da aquisio de novo
material gentico, por exemplo, por conjugao
e importao de um plasmdeo, ou mediante a
chamada resistncia mutacional, correspondente
ao surgimento de mutaes cromossomiais nos
genes originalmente presentes em determinado
micro-organismo. Ambos os mecanismos podem
reduzir a suscetibilidade a certos antimicrobianos.
Como exemplo do primeiro caso, cita-se a
aquisio de genes produtores de betalactamases
por parte dos bacilos Gram negativos, geralmente
se associando a alto grau de resistncia, com
elevadas concentraes inibitrias mnimas
(CIMs) observadas em betalactmicos suscetveis
ao dessas enzimas. Dessa forma, o estado de
resistncia/suscetibilidade passa a ser claramente
dicotmico. Por exemplo, a modificao posolgica
de ampicilina (aumento de dose ou infuso lenta)
no lograria resultado adequado no tratamento
de infeces graves causadas por cepas de
E. coli resistentes. No entanto os mecanismos
de resistncia mutacional geralmente operam
de forma progressiva, com mltiplas mutaes
sequenciais que devem acumular-se para
gerar estado de resistncia de alto nvel. Nesse
caso, populaes bacterianas presentes em
determinados stios infecciosos podem ser mistas
e exibir diferentes CIMs. A CIM mais elevada
denominada de concentrao de preveno de
mutagnese (CPM), j que, pelo menos in vitro,
a exposio a concentraes de antimicrobianos
abaixo da CPM resultaria em seleo das
bactrias com CIM mais elevado, redundando
em perda progressiva de suscetibilidade.
O mesmo, no entanto, no ocorreria com a
obteno de concentraes acima da CPM, pois,
neste caso, toda a populao bacteriana seria
extinta por igual, abolindo-se a presso seletiva
e a eventual possibilidade de emergncia de
resistncia. Para arquitetar prescries que
explorem este princpio, deve-se reconhecer o
parmetro farmacocintico/armacodinmico (PK/
PD) associado maior atividade bactericida para
cada classe de antimicrobiano. Por exemplo, no
caso dos betalactmicos, esta ao independe do
pico de concentrao atingida, mas intimamente
relacionada ao tempo ao longo do dia em que a
concentrao de frmaco livre de ligao proteica
(biologicamente ativo) no stio infeccioso mantm-
se acima das CIMs dos micro-organismos (fT>
CIM). Ao contrrio, para alguns antimicrobianos,
como fluorquinolonas, a atividade antibacteriana
depende da relao entre a rea sob a curva
de concentrao/tempo (area under the curve),
uma medida de exposio corporal, e a CIM
(fAUC/CIM). A Figura 1 demonstra os diferentes
parmetros PK/PD que mais bem predizem a
ao bactericida de diversos antimicrobianos.
 Ministrio da Sade

Figura 1 - Diferentes parmetros PK/PD que melhor predizem ao bactericida

Concentrao Concentrao mxima (C. mx) a atividade dos

aminoglicosdeos depende da relao * f C mx/CIM.

rea sob a curva concentrao/tempo (ASC) a atividade das

fluorquinolonas e dos glicopeptdeos depende da relao *f ASC/CIM.

Tempo (T) a atividade dos betalactmicos depende

da relao * f T> CIM.

}
CPM
CIM zona de presso seletiva
**

Tempo

* f (free): frao de frmaco livre de ligao proteica.

** Para preveno de emergncia de resistncia substituir o CIM dos diferentes parmetros pela CPM.

Em estudo de coorte com controle histrico, em todos os desfechos de eficcia.17 A presso

pacientes internados com infeces causadas por seletiva poderia ser duplamente aliviada com a
Pseudomonas aeruginosa receberam infuses utilizao preferencial do primeiro esquema que
dirias de piperacilina/tazobactan, administradas se associaria a maior probabilidade de manter
lentamente ao longo de quatro horas.16 Em modelo a relao fAUC/CIM acima do necessrio para
de simulao de Monte Carlo, demonstrou-se preveno de emergncia de mutantes, com a
que a probabilidade de atingir parmetro PK/PD possibilidade de se utilizarem prazos menores
preditivo de sucesso com o frmaco (fT > CIM por de terapia. No entanto importante ressaltar
50% do tempo) no era uniformemente mantida que as posologias que tentam incrementar
para todos os valores de CIM considerados como o ndice farmacodinmico ainda requerem
de suscetibilidade ao frmaco. De fato, para maior comprovao clnica antes de serem
eventuais cepas com CIM de 16mg/L, menos universalmente adotadas.
de 30% dos pacientes atingiriam tal objetivo ao Outra estratgia importante seria restringir
invs dos 100% observados caso a posologia a utilizao de antibiticos com alta
modificada fosse preferida. O subgrupo de capacidade de induo de resistncia.
pacientes mais graves (com escore APACHE Ento, a restrio preferencial na utilizao
17) apresentou reduo marcada na mortalidade de determinados antibiticos passaria a ter
em 14 dias de seguimento (de 31,6 % durante lugar no emprego racional desses frmacos.6
o perodo de utilizao de infuso convencional O uso de cefalosporinas e de fluorquinolonas
para 12,2% com a infuso lenta). No mbito em infeco hospitalar demonstra efeito nocivo
comunitrio, um possvel cenrio para aplicao maior sobre a resistncia do que o de outros
dos conceitos de PK/PD se relaciona ao uso compostos. A primeira classe associa-se a risco
de fluorquinolonas, j que a resistncia a essa de aquisio de enterobactrias (principalmente
classe mediada por mecanismos mutacionais. Klebsiella pneumoniae e E.coli) produtoras
Em ECR, duplo-cego e multicntrico, conduzido de betalactamases de espectro estendido
em pacientes com PAC em todos os estratos (ESBL),18,19 Staphylococcus aureus meticilina-
de gravidade, compararam-se dois esquemas resistente (MRSA)20 e espcies de Enterococcus
de levofloxacino: 750mg/dia durante 5 dias resistentes vancomicina.6 A relao entre uso de
versus 500mg/dia durante 10 dias. Confirmou- fluorquinolonas e multirresistncia pode ser ainda
se a no inferioridade do primeiro esquema maior. Foram elas as principais responsveis por

26
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
seleo de MRSA em meta-anlise recente20 e
de Pseudomonas aeruginosa produtora de beta-
metalo lactamases (enzimas capazes de induzir
alto nvel de resistncia contra praticamente todos
os beta-lactmicos) em estudo conduzido no Rio
de Janeiro,21 alm de terem sido responsabilizadas
por aquisio de Acinetobacter baumannii22,23 e
enterobactrias multirresistentes em diversas
outras publicaes.18,19,24 Nos estudos conduzidos
em hospitais, frequentemente a substituio
de uso dessas duas classes por penicilinas
combinadas a inibidores de betalactamase
(ampicilina/sulbactam ou piperacilina/tazobactam)
se associa a melhorias nos perfis gerais de
suscetibilidade microbiana.6 Porm as evidncias
disponveis sobre eventuais diferenas entre
os antimicrobianos no contexto comunitrio so
escassas. RCT, duplo-cego e controlado por
placebo avaliou a resistncia de estreptococos
na flora oral de voluntrios sadios sob exposio
de azitromicina (n=74) ou claritromicina (n=74)
ou placebo (n=76). Ambos os antibiticos
aumentaram significativamente a proporo de
estreptococos resistentes a macroldeos em
comparao ao placebo. A resistncia foi maior
depois da exposio a azitromicina do que aps o
uso de claritromicina, atingindo a maior diferena
no dia 28 (17,4%; IC95%: 9,225,6; P<0,0001).
A resistncia se instalou mais rapidamente no
grupo que recebeu azitromicina. No entanto
observou-se maior frequncia de resistncia de
alto grau (mediada pelo gene erm) nos indivduos
que haviam recebido claritromicina.25 Em outra
publicao, no se demonstrou diferena no
risco de aquisio de Haemophilus influenzae
resistentes ampicilina entre usurios prvios de
penicilina ou de cefalosporina.26
O uso de fluorquinolonas capaz de induzir
resistncia a mltiplos antimicrobianos, ao menos
em contexto hospitalar. Vrios mecanismos
poderiam explicar essa associao, incluindo
induo de bombas de efluxo capazes de eliminar
diversos antimicrobianos de dentro da clula
bacteriana,27 seleo de plasmdeos com mltiplos
genes de resistncia e induo de estado de
instabilidade gentica em algumas bactrias,
facilitando o surgimento de outras mutaes e de
aquisio de DNA externo.6 Adicionalmente, essa
classe apresenta grande potencial de uso abusivo,
devido a excelente biodisponibilidade oral, amplo
espectro, baixa toxicidade e, em alguns casos,
preos cada vez menores.1,4
27
No entanto a despeito de algumas classes terem
maior tendncia induo de resistncia do que
outras, no se conhece antimicrobiano que seja
totalmente proscrito ou que seja to ecologicamente
correto a ponto de resistir ao mau uso sistemtico.
Assim, manter certa heterogeneidade de uso ao
invs de prescrever sempre o mesmo agente pode
ser interessante para conferir-lhe vida til mais
prolongada. Na Gr-Bretanha, ampla adoo de
prescrio montona de ciprofloxacino para gonorreia
resultou em rpida elevao nas taxas de resistncia
(10%) no micro-organismo que at ento apresentava
suscetibilidade praticamente universal ao frmaco.6
Outra possibilidade utilizar diferentes
antimicrobianos em combinaes. Em tese, esta
prtica aumentaria a chance de emprego de
pelo menos um agente eficaz no tratamento de
determinada infeco. Nesse caso, se houvesse
eventual resistncia a um dos antimicrobianos
empregados, mas no a todos, o micro-organismo
seria destrudo pelo(s) agente(s) que mantivesse(m)
atividade no esquema, no ocorrendo evoluo de
resistncia. O achado de que algumas combinaes
apresentam sinergismo in vitro tambm poderia
justificar a conduta, por reduzir ainda mais o risco de
emergncia do fenmeno mediante incremento da
ao bactericida. No entanto, tal estratgia tem sido
estudada principalmente no manejo de infeces
hospitalares e, a despeito de todos os racionais
tericos sugerirem bases biolgicas para benefcio,
as evidncias tm sido quase invariavelmente
negativas, tanto para demonstrao de melhores
desfechos clnicos28-30 quanto para eventual efeito
na preveno de emergncia de resistncia.31
Como medidas paliativas, tais estratgias
podem ajudar a frear o processo de emergncia
de resistncia. No entanto, pouco provvel que
consigam reverter totalmente o fenmeno. Assim,
o futuro da antibioticoterapia depender, em ltima
instncia, do desenvolvimento de novos frmacos.
No entanto por consider-los comercialmente
pouco atrativos, a indstria farmacutica tem
desacelerado seu desenvolvimento e produo,
justamente num cenrio em que seriam essenciais.6
Todavia importante observar que o surgimento
de novos antimicrobianos, acompanhado da
avidez do prescritor pela novidade, redundar
fatalmente em induo de resistncia, com perda
da suscetibilidade prvia dos micro-organismos.
O Quadro 2 resume os mritos relativos
das diferentes aes destinadas ao manejo da
resistncia microbiana.
 Ministrio da Sade

Quadro 2 - Diferentes estratgias para reduzir resistncia microbiana

Estratgia para combater o fenmeno da

Comentrio
resistncia

Reduo global no nmero de prescries Meta alcanvel com segurana na maioria dos contextos. Eficcia
de antimicrobianos dependente do binmio bactria/antimicrobiano avaliado.

Meta alcanvel sem aparente comprometimento de eficcia mesmo

Reduo no prazo de uso
em sndromes comunitrias mais graves, como pneumonia.

A implicao de certas classes como agentes de maior potencial de

Restrio preferencial de certas classes
seleo de resistncia foi confirmada, at o momento, principalmente
(p.ex., fluorquinolonas)
em contexto hospitalar.

Baseada em resultados desfavorveis com uso extenso e montono

Promoo de uso heterogneo
de mesmo antimicrobiano.

Estratgia estudada principalmente no contexto hospitalar.

Uso de antimicrobianos em combinao Apesar de apresentar mritos tericos, os resultados tm sido
sistematicamente negativos.

Garante eficcia, pelo menos temporria, no tratamento de infeces

Lanamento de novos antimicrobianos
se o uso for comedido e racional.

Pelo exposto, fica claro que o principal fator
associado seleo de resistncia bacteriana
o emprego pouco racional de antimicrobianos. O
profissional da sade que trabalha na assistncia
deve manter esse fato em mente. S se prescrevem
antimicrobianos aps cuidadosa reviso de relao
custo-benefcio.
A educao e a conscientizao da populao tm
papel fundamental para evitar consumo exagerado,
tanto por automedicao quanto por presses
desnecessrias sobre os profissionais da sade.
Entidades governamentais e mdia constituem pea-
chave nesse processo educacional.
Por ltimo, a indstria farmacutica deveria
voltar a investir no desenvolvimento de novos
agentes, de preferncia realmente inovadores,
que trouxessem, por meio de mecanismos de ao
originais, maior espectro de atividade para cobrir
micro-organismos com perfis de resistncia cada
vez mais complexos.
Atualmente, importante utilizar as
estratgias aqui discutidas que apresentam
evidncia de benefcio, tais como prescries por
prazos mnimos eficazes, manuteno de certa
heterogeneidade de uso e eventual aplicao de
conceitos farmacocinticos e farmacodinmicos.
Isto fundamental para no se perder
rapidamente a batalha contra as infeces.

Antibioticoterapia apropriada significa no usar antimicrobianos na ausncia de indicao, nem em es-

quema errado ou por tempo demasiado. Ao escolher um antibitico, os prescritores devem preocupar-
se com os interesses presentes (cura da infeco) e futuros (reduo de resistncia adquirida) dos
pacientes e das comunidades.3

28
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
4 Interaes de Medicamentos
Rogrio Hoefler e Lenita Wannmacher
A longevidade da populao mundial crescente.
Com isso, observa-se aumento na incidncia de
doenas crnicas degenerativas e consequente
incremento no uso de medicamentos (polifarmcia).
O emprego concomitante de mltiplos frmacos
torna-se comum e traz consigo risco elevado de
interaes entre medicamentos. Isso pode acarretar
efeitos adversos, ou os efeitos teraputicos dos
frmacos associados podem ser alterados, com
consequncias graves para a sade do paciente.1
Por outro lado, as associaes de frmacos podem
trazer benefcio teraputico em situaes especficas,
quando h reforo da eficcia (analgsico no
opioide + analgsico opioide), preservao do
efeito de um dos frmacos associados (anestsico
local + simpaticomimtico) e reduo da resistncia
microbiana (esquema trplice com antituberculosos).
Em qualquer circunstncia, imprescindvel
o reconhecimento das eventuais interaes
existentes entre os medicamentos previamente
prescritos aos pacientes (iniciando por anamnese
acurada), para, fundamentalmente, controlar os
riscos potenciais da provenientes.
Interaes de medicamentos (IMs) so eventos
clnicos em que os efeitos de um frmaco so
alterados pela presena de outro frmaco, alimento,
bebida ou algum agente qumico ambiental.2
Quando dois medicamentos so administrados
concomitantemente a um paciente, eles podem agir
de forma independente ou interagir entre si, com
aumento ou diminuio de efeito teraputico ou
txico de um ou de ambos.2
O desfecho de uma IM pode ser perigoso quando
promove aumento da toxicidade de um frmaco.
Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina
podem ter sangramentos se passarem a usar cido
acetilsaliclico sem reduzir a dose do anticoagulante.2
Algumas vezes, a interao reduz a eficcia de um
frmaco, o que pode ser to nocivo quanto a toxicidade.
Por exemplo, tetraciclina sofre quelao por anticidos
e alimentos lcteos, sendo excretada nas fezes sem
produzir o efeito antimicrobiano desejado.2
As interaes benficas terapeuticamente
aumentam a eficcia dos frmacos associados (p.
ex.: associao de diurticos a anti-hipertensivos)
ou exercem efeito corretivo sobre a reao adversa
consequente ao uso de um deles (p. ex.: diurtico
retentor de potssio corrige a hipopotassemia
induzida por tiazidas).2
Embora muitos estudos tenham mostrado que
as associaes de frmacos podem causar interaes
clinicamente significantes, poucos examinaram seu
impacto sobre sade e bem-estar do paciente.3
Um deles4 comparou as informaes sobre IMs
que constavam em quatro compndios internacionais.
Foram identificadas e analisadas 1.095 interaes
graves para uma lista de 50 frmacos. O autor concluiu
no haver consistncia na incluso e classificao das
IMs de maior significncia, relativas aos 50 frmacos
examinados. Isso pode refletir a falta de padronizao
da terminologia usada para classificar as IMs e
a carncia de boas provas epidemiolgicas para
avaliar a relevncia clnica das interaes. Por isso
importante que os profissionais da sade atentem para
a frequncia da ocorrncia das IMs e para o impacto
que possam ter sobre a sade dos pacientes.
Epidemiologia das interaes de
medicamentos
Problemas teraputicos provenientes de interaes
entre frmacos so significantes e associam-se de
0,6% a 4,8% das internaes hospitalares.5
Estudo transversal que envolveu a anlise de
1.553 prescries mdicas dispensadas em trs
farmcias comunitrias identificou 10,5% de IMs
em todas as prescries, sendo que 1,9% delas
correspondiam a interaes graves. O risco de
interao aumentou com o nmero de frmacos
prescritos. Os autores concluram que os mdicos,
especialmente psiquiatras, cardiologistas e
neurologistas, deveriam ser mais atentos para
evitar IMs clinicamente significantes.6
Outro estudo transversal que incluiu 624 pacientes
ambulatoriais, com mais de 50 anos de idade e
sndrome de dor no maligna, verificou que o nmero
mdio de analgsicos no opioides prescritos por sete
dias foi de 5,9 2,5, e que cerca de 80% dos pacientes
receberam prescrio de medicamentos com uma
ou mais potenciais IM, das quais 3,8% deveriam ser
evitadas. Associaram-se significantemente a risco de
IM o uso de cinco ou mais frmacos (OR ajustado:
4,34; CI 95%: 2,766,83), a idade do paciente a partir
31
 Ministrio da Sade

de 60 anos (OR ajustado: 1,66; CI 95%: 1,012,74) e
a presena de doena cardiovascular (OR ajustado:
7,26; CI 95%: 4,6111,44).1
Em estudo realizado em trs farmcias
comunitrias na Crocia (n = 265) pacientes
ambulatoriais hipertensos, com 65 anos ou mais e
em uso de dois ou mais frmacos) identificaram-se
215 combinaes de frmacos, administradas a 240
(90,6%) pacientes, com risco potencial de apresentar
interaes clinicamente relevantes. O nmero mdio
de IM por paciente foi de quatro.7
As IMs causam 4,8% das hospitalizaes
atribudas a frmacos nos idosos. Na maioria dos
casos, so equivocadamente diagnosticadas como
deteriorao clnica da doena bsica, baixa adeso
ao tratamento prescrito ou infeco.1
Estudo transversal finlands investigou o potencial
de IM em 1987 residentes de clnicas geritricas
do pas, os quais tinham idade mdia de 83,7 (
7,7) anos e regularmente recebiam em mdia 7,9
( 3,6) medicamentos por dia. Na populao em
estudo, 34,9% usavam pelo menos um medicamento
potencialmente no apropriado, o que ocorria
fundamentalmente com emprego de psicotrpicos
e polifarmcia (nove ou mais medicamentos por
dia). De todos os participantes, 4,8% estavam
suscetveis a IM clinicamente relevantes, ocorrendo
principalmente com diurticos poupadores de
potssio, carbamazepina e codena.8
Em estudo transversal e retrospectivo, foram
analisados prescries e registros mdicos de um
hospital pblico no Brasil, para identificar potenciais IMs.
Essas aumentaram com idade do paciente, nmero de
frmacos prescritos, tempo de internao e envolvimento
de muitos mdicos no cuidado ao paciente.9
Amplo estudo que analisou mais de cinco milhes
de prescries na Frana identificou que 2% dos
pacientes de ambulatrio receberam prescrio
de associaes de frmacos com contraindicao
absoluta ou relativa.10
Poucos estudos tiveram como foco a relao
entre as interaes e outros importantes fatores, tais
como durao do perodo de internao, mortalidade
e custo de hospitalizao.
Classificao das interaes de
medicamentos
H quatro principais categorias de IM:
farmacocintica, farmacodinmica, de efeito e
farmacutica.
Nas interaes farmacocinticas, um frmaco
interfere sobre absoro, distribuio (ligao
a protenas plasmticas e fluxo sanguneo),
biotransformao ou excreo do outro frmaco.11
Isso mais comumente mensurado por mudana
em um ou mais parmetros cinticos, tais
como concentrao srica mxima, rea sob
a curva (AUC) concentrao-tempo, meia-
vida, quantidade total do frmaco excretada
na urina etc. Considerando-se que diferentes
representantes de mesmo grupo farmacolgico
podem apresentar perfil farmacocintico
variado, as interaes podem ocorrer com um
medicamento e no obrigatoriamente com seu
congnere. O Quadro 1 apresenta os mecanismos
das interaes farmacocinticas e o Quadro 2,
alguns exemplos de interaes farmacocinticas
comuns na prtica clnica.12

Quadro 1 - Mecanismos das interaes farmacocinticas2

Na absoro
Alterao no pH gastrintestinal.
Adsoro, quelao e outros mecanismos de formao de complexos.
Alterao na motilidade gastrintestinal.
M absoro causada por frmacos.

Na distribuio
Competio na ligao a protenas plasmticas.
Hemodiluio com diminuio de protenas plasmticas.

Na biotransformao
Induo enzimtica (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitona, primidona, rifampicina e tabaco).
Inibio enzimtica (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritro-
micina, fluconazol, fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).

Na excreo
Alterao no pH urinrio.
Alterao na secreo tubular renal.
Alterao no fluxo sanguneo renal.
Alterao em excreo biliar e ciclo ntero-heptico.

32
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Quadro 2 - Exemplos de interaes farmacocinticas12

Processo Agente precipitante Agente afetado Mecanismo proposto

Sais de alumnio, clcio, tetraciclina quelao, diminuio da ao

magnsio e ferro antimicrobiana
Sais de ferro micofenolato mofetila (no determinado)
Sais de zinco vitamina A (no determinado)
Absoro
Metoclopramida paracetamol acelerao do esvaziamento gstrico
Rifampicina, ampicilina, contraceptivos orais alterao de flora e menor
tetraciclina, sulfas, absoro, com falha na
cefalotina e cefalexina contracepo
cido acetilsaliclico naproxeno competio pelas protenas
Sulfonamidas tolbutamida plasmticas
Distribuio Epinefrina anestsicos locais vasoconstrio, preservao
anestsica

Barbitricos varfarina, antidepressivos induo enzimtica

Suco de pomelo albendazol, antagonistas do inibio enzimtica
(grapefruit) clcio, ciclosporina,
hipolipemiantes, sildenafila,
benzodiazepnicos

Carbamazepina fenitona induo enzimtica

Tabaco teofilina induo enzimtica
Alopurinol azatioprina inibio enzimtica
Dissulfiram lcool etlico, metadona, metabolismo diminudo
claritromicina
Metronidazol lcool metabolismo diminudo
Isoniazida contraceptivos orais induo enzimtica
Cimetidina propranolol, quinidina, induo enzimtica
teofilina, fenobarbital,
carbamazepina, varfarina
imipramina, triptanas
Propofol alfentanila retardo na depurao
Biotransformao Ciprofloxacino glibenclamida, teofilina inibio enzimtica
Nefazodona loratadina inibio enzimtica
Rifampicina, rifabutina varfarina, contraceptivos induo enzimtica (para todos)
orais, ciclosporina,
teofilina, glicocorticoides,
cetoconazol, itraconazol,
quinidina, nifedipino,
midazolam, digoxina,
digitoxina, verapamil,
inibidores de protease,
zidovudina
Bicarbonato de sdio barbitricos, cido aumento de excreo por alcalinizao
acetilsaliclico urinria
Diurticos osmticos ltio aumento de excreo
Excreo Probenecida penicilinas retardo na excreo
Tiazidas ltio reduo de excreo
Inibidores da ECA ltio aumento na reabsoro tubular

33
 Ministrio da Sade
Muitas IMs podem ser explicadas por alteraes
em enzimas biotransformadoras, presentes no
fgado e em tecidos extra-hepticos. Salientam-se
as enzimas do citocromo heptico P450 (CYP), as
quais so afetadas pela administrao de muitos
frmacos.11 A coadministrao de dois substratos
da mesma enzima e a de um substrato com
inibidor ou indutor enzimticos envolvem o risco de
interao, podendo levar a aumento (toxicidade) ou
reduo (ineficcia teraputica) das concentraes
plasmticas dos frmacos coadministrados. Ajustes
de doses podem, ento, ser requeridos para evitar
efeitos adversos ou falha teraputica.13
As alteraes observadas em razo das
interaes farmacocinticas ganham importncia
conforme a magnitude de aumento ou reduo das
concentraes sangunea e tissular de um frmaco
ou de seus metabolitos.14
Ao se avaliar risco potencial, extenso
e significncia clnica de uma interao
farmacocintica, necessrio considerar os
fatores relacionados ao frmaco (potncia, dose/
concentrao do inibidor/ indutor, ndice teraputico
do substrato, extenso da biotransformao
do substrato pela enzima afetada, presena
de metabolitos ativos ou txicos) e ao paciente
(predisposio gentica, suscetibilidade a efeitos
adversos, fatores epidemiolgicos).13
Em geral, uma interao frmacocintica
clinicamente relevante pode ser esperada
quando um frmaco de baixo ndice teraputico
Quadro 3 - Exemplos de interaes farmacodinmicas12
Agente precipitante Agente afetado
Trimetoprima sulfametoxazol
Aminoglicosdeos pancurnio
Neostigmina suxametnio
Naloxona morfina
Flumazenil benzodiazepnicos
Ondansetrona tramadol
Interaes de efeito ocorrem quando dois
ou mais frmacos em uso concomitante tm
aes farmacolgicas similares ou opostas,
atuando em stios e por mecanismos diferentes.
Podem produzir sinergias ou antagonismos sem
modificar a farmacocintica ou o mecanismo de
ao dos frmacos envolvidos. Por exemplo,
potencializao do efeito sedativo de hipnticos e
anti-histamnicos pelo etanol.2
coadministrado com potente inibidor ou indutor
de sua principal via de biotransformao. Em
contraste, tendo a maioria dos frmacos muitas
vias de biotransformao, a inibio de enzima
de importncia marginal na depurao total de
um frmaco pode apresentar limitado efeito sobre
sua biodisponibilidade. Nesse caso, o resultado da
interao pode ser apenas aumento mnimo nas
concentraes plasmticas do frmaco afetado.13
As interaes farmacodinmicas decorrem de efeito
sinrgico ou antagnico entre frmacos coadministrados
no stio da atividade biolgica (receptor, enzima),
envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos
desejados se processam e, assim, alterando a ao de
um ou ambos os medicamentos.
Um frmaco pode aumentar o efeito do
agonista (sinergia) por estimular a receptividade
de seu receptor celular ou inibir enzimas que o
inativam no local de ao. A diminuio de efeito
(antagonismo) pode dever-se competio pelo
mesmo receptor, tendo o antagonista puro maior
afinidade e nenhuma atividade intrnseca. Um
exemplo de interao sinrgica no mecanismo
de ao o aumento do espectro bacteriano de
trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em
etapas diferentes de mesma rota metablica. J o
antagonismo ocorre no uso de naloxona frente
toxicidade de opioides.2
O Quadro 3 apresenta alguns exemplos
de interaes farmacodinmicas comuns na
prtica clnica. 12
Interao resultante Mecanismo proposto
atuao em etapas diferentes de
sinergia
mesma rota metablica
sinergia sensibilizao de receptor
sinergia inibio de enzimas inativadoras
antagonismo competio por receptor
antagonismo competio por receptor
antagonismo bloqueio de receptores
Interaes farmacuticas, tambm chamadas
de incompatibilidade de medicamentos, ocorrem
in vitro, isto , antes da administrao dos frmacos
no organismo, quando se misturam dois ou mais
deles numa mesma seringa, recipiente ou equipo.
Tais interaes se devem a reaes fsicoqumicas
entre os frmacos em mistura, havendo ou no
alterao macroscpica (alterao de cor, floculao,
precipitao) que as identifique.
34
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Interaes entre medicamentos
de uso comum na clnica
A maioria dos medicamentos, quando
associados, tem a capacidade de interagir entre si,
com ou sem repercusso clnica de monta. Esse
aspecto precisa ser levado em conta no momento
de prescrever um determinado medicamento. Por
isso, se preconiza a monoterapia quando possvel,
ainda mais que a associao de frmacos nem
sempre se traduz por melhores resultados
teraputicos. Porm h tratamentos que exigem
a associao de mais de um medicamento, como
quimioterapias antineoplsica e antirretroviral,
por exemplo. O reconhecimento das potenciais
interaes vital para selecionar as combinaes a
serem utilizadas, bem como para avaliar a relao
risco/benefcio dessa tomada de deciso.
Frmacos que atuam em sistema
nervoso central
Nos idosos so frequentes as comorbidades,
dentre as quais se salienta a demncia, qual
podem superajuntar-se depresso e agitao
psicomotora. Na doena parkinsoniana, tambm
comum a coexistncia de depresso. Estima-se
que epilepsia ocorra em 1,8% a 2,0% dos idosos. Ao
mesmo tempo, esses pacientes no esto isentos
de morbidades como doenas cardiovasculares,
distrbios da coagulao, diabetes melito,
dislipidemias, osteoporose etc. Alguns exemplos
de interaes so chamativos.
Paciente com doena de Parkinson que recebe
anticolinrgico (triexifenidil) e antidepressivo
tricclico (imipramina) pode desenvolver quadro
psictico atropnico (interao de efeito).
Os frmacos usados no manejo da epilepsia
so usuais indutores ou inibidores do metabolismo
heptico, assim afetando outros medicamentos
destinados ao controle das comorbidades. Em estudo
de coorte retrospectivo, a exposio a frmacos
antiepilpticos gerou IM em 45,5% (4.406/9.682)
dos pacientes. Frmacos cardiovasculares,
hipolipemiantes e psicotrpicos foram os mais
comumente coadministrados com antiepilpticos.15
Os medicamentos ansiolticos e sedativos
tambm se potencializam, podendo levar a
quedas e fraturas.
Antidepressivos so utilizados no controle
da depresso e de vrios dos distrbios de
ansiedade. Inibidores seletivos de recaptao da
serotonina (ISRS) tm capacidade de inibir as
enzimas de metabolizao heptica, interferindo
com as concentraes plasmticas de seus
substratos.5 Em razo do mecanismo de ao mais
seletivo, esses antidepressivos apresentam risco
relativamente baixo para IMs farmacodinmicas.
Porm, devido aos efeitos inibitrios sobre vrias
enzimas do sistema citocromo P450, podem
induzir interaes frmacocinticas clinicamente
relevantes.13
Concentraes plasmticas de antipsicticos
fenotiaznicos (clorpromazina, levomepromazina,
perfenazina e tioridazina), clotiapina e risperidona
podem ser aumentadas por interaes com
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina ou sertralina que
inibem as enzimas que biotransformam a maioria
dos antipsicticos. Antidepressivos so comumente
empregados em associao com antipsicticos.
Frmacos que atuam em sistema
cardiovascular
A hipertenso arterial pode coexistir com outras
doenas, como artrite reumatoide, por exemplo.
A administrao simultnea de anti-hipertensivos
(diurticos, betabloqueadores, inibidores da
enzima de converso de angiotensina IECA)
com anti-inflamatrios no esteroides (AINEs)
reverte o efeito anti-hipertensivo (interao
de efeito). IECA no devem ser administrados
simultaneamente com suplemento de potssio,
pois h risco de hiperpotassemia.
Na preveno primria e secundria de
cardiopatia isqumica, se usam estatinas
para o controle dos distrbios lipdicos.
Sinvastatina, lovastatina e atorvastatina so
biotransformadas no fgado, principalmente
pelas enzimas CYP3A4, e so suscetveis
a interaes quando coadministradas com
frmacos potencialmente inibidores desta
enzima (interao frmacocintica). A elevao
dos nveis de atorvastatina pode aumentar o
risco de rabdomilise. 16
O emprego simultneo de agentes antitrombticos
visa aumentar sua eficcia por meio da conjuno
de diferentes mecanismos de ao. No entanto esse
procedimento pode acarretar interaes, sendo
aumento na incidncia de sangramento uma de
suas consequncias. Isso ocorre na associao de
varfarina (anticoagulante) com cido acetilsaliclico
ou clopidogrel (antiplaquetrios).17 O uso prolongado
de baixas doses de cido acetilsaliclico, como
antiagregante plaquetrio, associado com AINEs
(ex.: ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco), aumenta
o risco de efeitos adversos gastrintestinais e alguns
AINEs podem reduzir o efeito antitrombtico do
cido acetilsaliclico.18
Varfarina interage em elevada porcentagem
(6884%) com outros frmacos, suplementos
dietticos, alimentos e etanol. Por exemplo, o
risco de sangramentos gastrintestinais graves
entre pessoas expostas interao entre
35
 Ministrio da Sade

varfarina e AINEs cinco vezes maior do que em
pessoas que usam apenas varfarina.19 Interaes
potenciais ocorrem em cerca de dois teros dos
usurios de cumarinas. As mais importantes
delas envolvem frmacos comumente prescritos,
como antibacterianos e AINEs.20 H relatos
consistentes de interaes entre varfarina e
certos frmacos comumente empregados,
as quais podem ser vistas no Quadro 4. Em
pacientes que estejam iniciando tratamento
com varfarina, deve-se considerar o uso de
alternativas com menor potencial para produzir
interaes com ela. Recomenda-se tambm a
realizao de testes de INR para ajuste de doses
mais frequentes, durante as duas primeiras
semanas do tratamento, ou a suspenso de uso
de outros medicamentos ou alimentos.22

Quadro 4 - Interaes de anticoagulantes orais21

Probabilidade de
Aumenta o efeito do coagulante Diminui o efeito do coagulante
ocorrncia

lcool (com doena heptica), amiodarona, Barbituratos, carbamazepina,

cimetidina, clofibrato, eritromicina, fluconazol, clordiazepxido, colestiramina,
Altamente provvel isoniazida, metronidazol, omeprazol, griseofulvina, nafcilina, rifampicina,
fenilbutazona, piroxicam, propafenona, sucralfato, alimentos ricos em vitamina
propranolol, trimetoprima/sulfametoxazol K (abacate e nutrio enteral)

Paracetamol, andrgenos, cido acetilsaliclico,

ciprofloxacino, dissulfiram, itraconazol,
Provvel Dicloxacilina
quinidina, fenitona, sinvastatina, tamoxifeno,
tetraciclina, vacina da influenza

Fonte: (GUS; FUCHS, 2010, com adaptaes)

Antineoplsicos
Nos EUA, cerca de 60% dos pacientes
com cncer tm idade igual ou superior a
65 anos, e at 80% deste grupo apresentam
comorbidades. Estas comorbidades podem
levar prescrio de mltiplos medicamentos
em adio aos antineoplsicos. 23
Adicionalmente, os parmetros farmacocinticos
podem estar alterados em razo do
comprometimento da absoro por mucosites,
aumento do volume de distribuio devido a
edema e m nutrio e alterao da excreo
por disfuno orgnica. Um estudo de interaes
reais demonstrou que 2% dos pacientes
hospitalizados com cncer tiveram uma IM
como causa da admisso.10
O baixo ndice teraputico dos
quimioterpicos e as disfunes orgnicas
relacionadas idade so fatores agravantes.23
Alm disso, muitos pacientes com cncer
usam medicamentos isentos de prescrio e
tratamentos alternativos ou complementares.24
Anticonvulsivantes, antidepressivos e e efeitos adversos diversificados. O manejo
antifngicos associam-se ocorrncia de
interaes relevantes.24 Exemplos de frmacos
frequentemente empregados como suporte
em pacientes com cncer so os analgsicos
opioides, antiemticos, corticosteroides,
antidepressivos e antimicrobianos.
Antirretrovirais
A escolha racional de combinaes de
antirretrovirais no incio do tratamento da infeco
pelo HIV importante porque a magnitude e a
durao da resposta so maiores nesse momento.
Mais de 20 medicamentos individualizados ou em
combinaes em doses fixas foram aprovados
para tratamento de HIV/aids. Essas combinaes
so selecionadas em funo de sua demonstrada
eficcia e tolerabilidade. Dentre os fatores que
reduzem a efetividade de tratamento em longo prazo,
encontram-se as interaes de medicamentos.
Porm interaes de antivirais entre si e com
outras classes farmacolgicas podem potencializar
benefcio teraputico, atingir maiores concentraes
plasmticas, favorecer tolerabilidade e aumentar
eficcia clnica.25 Pacientes acometidos
dessa sndrome apresentam comorbidades,
principalmente infeces oportunistas propiciadas
pela imunodeficincia. Dentre elas, salienta-se
a tuberculose que, em pacientes infectados pelo
HIV, tem histria natural, apresentao clnica
da coinfeco complexo devido toxicidade
e interaes dos frmacos.26 Considerando a
concomitncia de infeco por HIV e tuberculose,
importante lembrar que rifampicina ajuntada a
alguns no anlogos de nucleosdeos, em especial
nevirapina, e inibidores da protease pode reduzir

36
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
significantemente os nveis sricos dos antivirais
por induo do sistema microssomal heptico, com
risco de resistncia a tratamento. Contudo rifam-
picina pode ser utilizada com qualquer anlogo de
nucleosdeo. Essas particularidades determinam a
necessidade de ajustes no tratamento conjunto de
tuberculose e infeco por HIV.25
Uma varivel importante nos pacientes infectados
pelo HIV a biotransformao mediada por enzimas do
sistema citocromo P450. Em comparao a voluntrios
normais, 17 pacientes tiveram menor atividade de
vrias enzimas hepticas, bem como variabilidade
intraindividual. Com isso, se alteram as reaes de
biotransformao de fases I e II, obrigando a ajustes
de doses de vrios frmacos coadministrados.27
Interaes de medicamentos
com alimentos
A via preferencial escolhida para a
administrao de medicamentos a oral, entre
outras razes, por sua comodidade e segurana.
Assim, de importncia fundamental conhecer
os frmacos cuja velocidade de absoro e/ou
quantidade absorvida podem ser afetadas na
presena de alimentos.28 Nesse caso, a interdio
de alguns alimentos ou a definio de horrio de
administrao longe da ingesto de alimentos
so medidas cruciais. Frmacos, incluindo
antimicrobianos, anticidos e laxativos, podem,
por sua vez, afetar a absoro de nutrientes.9
A absoro dos nutrientes e de alguns
frmacos ocorre por mecanismos semelhantes
e frequentemente competitivos e, portanto,
apresentam como principal stio de interao o
trato gastrintestinal.29
Alimentos atrasam o esvaziamento gstrico
e reduzem a absoro de muitos frmacos; a
quantidade total absorvida de frmaco pode ser
ou no reduzida. Contudo alguns frmacos so
preferencialmente administrados com alimento,
seja para aumentar a absoro ou para diminuir o
efeito irritante sobre o estmago.2
H muitos frmacos para os quais as interaes
com alimentos so inexistentes ou negligenciveis.28
Interaes de medicamentos com
plantas medicinais e fitoterpicos
A popularidade do uso de fitoterpicos e plantas
medicinais torna importante o entendimento das
potenciais interaes entre esses produtos e os
frmacos prescritos. A ocorrncia de interaes
com fitoterpicos pode ser maior que as interaes
entre medicamentos, pois esses normalmente
contm substncias qumicas simples, enquanto
37
quase todas as plantas (mesmo produtos
contendo apenas uma planta) contm misturas de
substncias farmacologicamente ativas.
Em reviso sistemtica30 que avaliou publicaes
(relatos de casos, sries de casos e ensaios
clnicos) sobre interaes entre plantas medicinais
e frmacos convencionais, foram encontrados 108
casos de interaes suspeitas, das quais 13%
foram classificadas como bem documentadas e
18,5% como possveis interaes. Varfarina foi o
frmaco mais comum (18 casos) e erva de so joo,
a planta mais comum (54 casos) nos relatos. Essa
afeta a depurao de muitos frmacos, incluindo
ciclosporina, antidepressivos (predominantemente
ISRS), digoxina, indinavir e femprocumona. O
mecanismo da interao multifatorial. A planta
parece induzir a atividade da enzima CYP3A4,
embora os dados sejam conflitantes. Casos de
sndrome serotoninrgica podem ocorrer, por
exemplo, com a interao entre erva de so joo
e um ISRS.
H razovel documentao sobre interaes
entre anticoagulantes cumarnicos e a erva de so
joo, Panax ginseng e Ginkgo biloba. Contudo,
a maioria dos casos relatados provavelmente
fruto de efeitos anticoagulantes aditivos e no
de interaes propriamente ditas. Ginkgo biloba
e alho interferem com a funo plaquetria e
esto associados com sangramentos, mesmo na
ausncia de varfarina ou outro anticoagulante.
Em muitos casos, no h mecanismo
plausvel para explicar o fenmeno observado e
a causalidade incerta.
Interpretao e interveno2
frequentemente difcil detectar uma IM,
sobretudo pela variabilidade observada entre
pacientes. No se sabe muito sobre os fatores de
predisposio e de proteo que determinam se
uma interao ocorrer ou no, por isso, na prtica
ainda muito difcil predizer o que acontecer
quando um paciente individual fizer uso de dois
frmacos que teoricamente interagem entre si.
Uma soluo prtica para esse problema
selecionar frmaco com baixo potencial de
interao (p. ex: substituio de cimetidina por
outro antagonista H2). Contudo, se no houver
alternativa, possvel administrar medicamentos
que interagem entre si sob cuidados apropriados.
Se os efeitos so bem monitorados, muitas vezes a
associao pode ser viabilizada pelo simples ajuste
de doses. Muitas interaes so dependentes de
dose; nesses casos, a dose do frmaco indutor
da interao poder ser reduzida para que o
efeito sobre o outro frmaco seja minimizado. Por
exemplo, isoniazida aumenta as concentraes
 Ministrio da Sade
plasmticas de fenitona, particularmente nos
indivduos que so acetiladores lentos de
isoniazida, e as concentraes podem elevar-se at
nvel txico. Se a concentrao srica de fenitona
for monitorada e a dose reduzida adequadamente,
o anticonvulsivante poder manter-se dentro da
margem teraputica.
A incidncia de reaes adversas causadas por
IM desconhecida. Em muitas situaes em que
so administrados medicamentos que interagem
entre si, os pacientes necessitam apenas de
acompanhamento e conhecimento dos problemas
potenciais causados pela interao.
O mdico deve estar informado sobre
associaes de medicamentos potencialmente
perigosas e alertar o paciente para que observe
sinais e sintomas que denotem efeitos adversos.
Pacientes idosos ou com mltiplas doenas,
disfuno renal ou heptica e aqueles que
utilizam muitos medicamentos simultneos so
os mais suscetveis s interaes. Nesses,
deve-se redobrar a ateno na indicao e
seleo de medicamentos.
Orientaes gerais
Embora ocorram muitas interaes entre
medicamentos, somente uma pequena parte delas
clinicamente relevante. Tratamento com mltiplos
medicamentos est associado com a ocorrncia
de IMs, reaes adversas, erros de medicao
e aumento do risco de hospitalizao, e muitos
estudos sugerem que as IMs podem ser a causa
de at 3% de todas as admisses hospitalares.
Habitualmente, quando inevitvel o uso de
mltiplos medicamentos, os potenciais benefcios
das associaes devem ser cotejados com o risco
da ocorrncia de IMs clinicamente relevantes,
considerando a disponibilidade de alternativas. A
verificao de prescries, manualmente ou com
o auxlio de programas informatizados, permite
melhorar significantemente a identificao de IM
potencialmente perigosas.6
O monitoramento das IMs potenciais pode
melhorar a qualidade do cuidado ao paciente.
Mdicos, bem como farmacuticos, devem
manter vigilncia nos casos de potenciais IMs, e
tomar medidas apropriadas de ajustes da terapia
conforme necessrio.6
Os profissionais de sade devem estar
atentos s informaes sobre IMs, ser capazes
de descrever o resultado da potencial interao
e sugerir intervenes apropriadas. Tambm
responsabilidade dos profissionais de sade
aplicar a literatura disponvel para uma situao
e individualizar recomendaes com base em
caractersticas especficas de um paciente.
quase impossvel lembrar todas as
interaes de medicamentos conhecidas,
mas h princpios gerais que requerem pouco
esforo de memorizao. 2
Atente para frmacos com baixo ndice
teraputico ou que requeiram manuteno
estrita de concentrao srica (ex.: digitlicos,
fenitona, carbamazepina, varfarina, teofilina,
ltio, aminoglicosdeos, imunossupressores,
citotxicos etc.).
Identifique os principais indutores
(barbitricos, carbamazepina, fenitona,
primidona, rifampicina, tabaco) e inibidores
(alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, dissulfiram,
ciprofloxacino, eritromicina, fluconazol,
fluoxetina, isoniazida, cetoconazol, metronidazol
e verapamil) enzimticos.
Considere os idosos como grupo de maior
risco, devido reduo das funes heptica e renal
e das comorbidades que exigem uso concomitante
de mltiplos medicamentos.
Tenha em mente que interaes podem
envolver produtos de venda sem prescrio,
fitoterpicos, alimentos, agentes qumicos no
medicinais, etanol e tabaco.
38
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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40
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
5
Uso Racional de Anti-inflamatrios
No Esteroides
Rafael Mota Pinheiro e Lenita Wannmacher
Introduo
A inflamao , antes de tudo, processo til e
benfico para o organismo, compensando quebra
de homeostasia e repondo normalidade tissular.
Esse processo de defesa e reparao s deve
ser combatido quando as manifestaes clnicas
agudas (classicamente tumor, calor, rubor e dor) so
intensas e desconfortveis, e se o processo adquire
maior repercusso sistmica e carter subagudo
ou crnico, com manifestaes sintomaticas
incapacitantes e danos tissulares cumulativos,
como deformidades e perdas funcionais.1
Do ponto de vista farmacolgico, deve
haver cautela no tratamento da inflamao.
Processos inflamatrios localizados e antipirticos e antiagregantes plaquetrios so
autolimitados merecem apenas medidas no
medicamentosas sintomticas (gelo, repouso,
imobilizao) ou analgsicos no opioides.
Quando h comprometimento sistmico, o
tratamento pode incluir anti-inflamatrios
no esteroides e esteroides e outras classes
farmacolgicas com especificidade contra
elementos do processo inflamatrio. 1
No vasto armamentrio de frmacos com ao
no processo inflamatrio, existe a classe de anti-
inflamatrios no esteroides (AINEs) composta
por grupos quimicamente heterogneos, mas que
compartilham propriedades analgsica, antitrmica,
anti-inflamatria e antitrombtica. Esses agentes
tm apenas efeito sintomtico nas doenas ou
processos inflamatrios em que esto indicados.1
AINEs classificam-se em inibidores no
seletivos e seletivos de COX-2. Estes ltimos
incluem agentes mais antigos (etodolaco,
meloxicam e nimesulida) e coxibes.
A Relao Nacional de Medicamentos
Essenciais (Rename) 2010 inclui dois
representantes do grupo dos AINEs: cido
acetilsaliclico (AAS) sob forma de comprimidos
(500mg) e ibuprofeno sob forma de comprimidos
(200, 300 e 600mg) e soluo oral (50mg/ml). 2
No Brasil, vrios AINEs so facilmente
encontrados ao alcance de todos em farmcias.
Inclusive naproxeno, ibuprofeno e cetoprofeno
constam da lista de Medicamentos Isentos de
41
Prescrio (MIP) de 2003, embora sejam agentes
com diferentes potenciais de toxicidade.3
Isso favorece a automedicao com AINEs,
desconsiderando restries de indicao,
efeitos adversos e interaes medicamentosas
potencialmente prejudiciais com outros
frmacos comumente utilizados na ateno
primria sade.
O foco desta reviso consiste na prescrio
racional de AINEs, visando minimizar uso
indiscriminado e riscos inerentes.
As evidncias sobre a eficcia dos AINEs
como analgsicos (em dores agudas e crnicas),
apresentadas e discutidas em outros nmeros
desta srie de publicaes.
Indicaes e restries aos AINEs
Os AINEs, ao inibirem a sntese de
prostaglandinas e tromboxano mediante
a inativao das enzimas ciclooxigenases
constitutiva (COX-1) e induzvel (COX-2), so
teis no manejo de manifestaes sintomticas
musculoesquelticas em pacientes com artrite
reumatoide, polimiosite, lpus eritematoso
sistmico, esclerose sistmica progressiva,
poliarterite nodosa, granulomatose de
Wegener, espondilite anquilosante e
entesopatias. Demonstram eficcia em
serosites lpicas (pleurite e pericardite).
So tambm usados como adjuvantes no
tratamento da gota aguda e em osteoartrose,
artroplastia e fibrose cstica. 1
Embora haja uso para controle de dor em artrite
reumatoide, reviso no encontrou evidncias
sobre o uso de AINEs nessa condio.4
Em osteoartrose de joelho, AINEs superam
placebo e analgsicos comuns no controle da dor.
No h evidncia de diferena de efeito entre os
diversos representantes dos AINEs. Porm AINEs
orais so mais eficazes do que AINEs tpicos no
controle de dor aguda.5
 Ministrio da Sade
No se encontraram comparaes entre AINEs
e colchicina para o tratamento da gota aguda.6
Reviso sistemtica Cochrane evidenciou
que ibuprofeno, dado em alta dose por tempo
prolongado, melhorou uma srie de desfechos
clnicos em crianas com fibrose cstica
(funo pulmonar, estado nutricional, uso de
antibioticoterapia intravenosa, admisses
hospitalares, sobrevida, comprometimento
radiolgico pulmonar) em relao a placebo. 7
No se recomendam AINEs para dores leves
e moderadas em geral, na crena de que tenham
efeito superior ao de analgsicos sem efeito anti-
inflamatrio. Tambm no esto indicados na
forma injetvel para tratamento de dores intensas
(como a ps-operatria), o que motivado pelo
medo da utilizao de analgsicos opioides.
Tampouco devem ser empregados em situaes
em que a reao inflamatria no deva ser
inibida, como traumas e infeces. Nos primeiros,
a inflamao componente indispensvel
reparao tecidual e nos segundos representa
uma das defesas do organismo. Em muitas
condies, o tratamento deve ser direcionado
especificamente gnese do problema (por
exemplo, antimicrobianos em infeces).1
Questiona-se a prescrio de coxibes com
finalidades anti-inflamatria e analgsica, j
que sua eficcia similar de AINEs no
seletivos, tendo custo consideravelmente
mais alto e menor segurana cardiovascular.
Por tudo que se evidenciou nos ltimos anos,
parece prudente adotar atitude de cautela em
relao aos representantes que permanecem no
mercado, evitando us-los como medicamentos
de primeira linha. 8
O uso de AINEs deve ser considerado com
cautela em pacientes idosos, visto o aumento
do risco de sangramento gastrointestinal e
perfuraes, manifestaes que podem ser fatais.
Em gestantes, os AINEs no so
recomendados. Se forem muito necessrios,
cido acetilsaliclico em baixas doses
provavelmente o mais seguro, pois no se
associa a efeitos teratognicos em humanos.
Todavia deve ser suspenso antes do tempo
previsto para o parto a fim de evitar complicaes
como trabalho de parto prolongado, aumento de
hemorragia ps-parto e fechamento intrauterino
prematuro do ducto arterioso.
Em crianas, seu uso tambm restrito, pelo
receio do aparecimento de sndrome de Reye.
Uma exceo o uso de ibuprofeno intravenoso
(sol. inj. 5mg/ml) em recm-nascidos prematuros
e/ou de baixo peso para fechamento da patncia
do ducto arterial.9 Todavia no existe tal forma
farmacutica no Brasil.
Pacientes com histria de ulcerao
pptica ou em alto risco para o desenvolvimento
de efeitos adversos gastrintestinais
preferencialmente no devem receber AINEs.
Se o tratamento for imprescindvel, medidas de
proteo gstrica devem ser providenciadas (p.
ex.: uso de antissecretores gstricos).
Pacientes com disfuno heptica ou renal
devem ser acompanhados devido aos possveis
efeitos adversos dos AINEs.
Deve-se evitar o uso de AINEs, principalmente
coxibes, em pacientes com insuficincia
cardaca grave e cardiopatia isqumica pelo
risco de induo de infarto do miocrdio e
acidente vascular enceflico.
Levantamento norte-americano assinalou
aumento significativo de risco de infarto do
miocrdio e de hemorragia gastrintestinal
com rofecoxibe. Celecoxibe associou-se
significativamente a aumento de risco de
acidente vascular enceflico e de hemorragia
gastrintestinal. AINEs no seletivos no se
associaram a efeitos adversos de infarto do
miocrdio e acidente vascular enceflico,
mas aumentaram a incidncia de hemorragia
gastrintestinal. No perodo de 19992004, houve
estimativa de 26.603 mortes atribudas a ambos
os coxibes, enquanto AINEs no seletivos se
associaram a excesso de 87.327 hemorragias
digestivas e 9.606 mortes no mesmo perodo. 10
Com esses frmacos, pois, se observa mais
morbidade (comprometimento gastrointestinal
mais comum), mas menor mortalidade.
Histrico de hipersensibilidade a AINEs
(incluindo cido acetilsaliclico) manifesta por
reaes urticria generalizada, angioedema,
edema de glote, laringoespasmo, rinite, dermatite,
hipotenso e choque anafiltico contraindica
o uso de AINEs. Aproximadamente 510%
de pacientes adultos asmticos tm sintomas
agravados com uso de AINEs. A resposta
usualmente comea aps uma hora do uso de
cido acetilsaliclico ou AINEs e se caracteriza
por rinorreia, lacrimejamento e broncoespasmo.11
Em casos de pacientes com asma brnquica
e que necessitem de cido acetilsaliclico, a
dessensibilizao provou beneficiar o controle da
asma e ser custo-efetiva.12
Existe hipersensibilidade cruzada, de
modo que pacientes que a apresentem a um
representante, no devem receber qualquer
AINEs. Para controle de dor e inflamao,
agentes de outras classes farmacolgicas
devem ser prescritos.
42
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Seleo dos AINEs
A seleo do AINE ideal depender de fatores de
risco individuais, da resposta teraputica desejada
e de preferncias pessoais. Todos os AINEs tm
eficcia anti-inflamatria similar. Evidncias de alta
qualidade comprovam que coxibes comparados
a antigos inibidores orais de COX-2, AINEs orais
entre si e AINEs orais versus paracetamol so
igualmente eficazes na reduo de dor em doenas
musculoesquelticas agudas e crnicas.13
Porm podem originar diferenciadas respostas
individuais. Preferncias pessoais com agentes
particulares no foram reproduzidas em estudos
clnicos e podem ser fruto do acaso ou de flutuaes
naturais na atividade da doena. Em pacientes no
responsivos a um dado AINE, pode-se substitu-lo
por outro, preferencialmente de diferente grupo.
Havendo eficcia similar, a escolha deve basear-se
em outros critrios: toxicidade relativa, convenincia de
administrao para o paciente, custo comparativamente
favorvel e experincia de emprego.
Quadro 1 - Esquemas teraputicos anti-inflamatrios de AINE para adultos e crianas
Representante
Prodose oral
CIDO ACETILSALICLICO
Adulto 1.000mg
Criana
IBUPROFENO*
Adulto 300 600mg
Criana > de 3 meses 5 10mg/kg/dose
* Formas farmacuticas disponveis no mercado brasileiro: comp. 200, 300, 400 e 600mg; suspenso oral 20 ou 30 ou 50 ou 100mg/ml; suspenso
oral gotas 50mg/ml; soluo oral 20 ou 40 ou 50 ou 100 ou 200mg/ml.
Seguimento dos AINEs
Objetivos teraputicos desses anti-inflamatrios
so vrios, dada a multiplicidade de manifestaes
clnicas das doenas para as quais esto
indicados. Diminuio de dor, eritema e edema
so medidas clnicas de eficcia dos AINEs. Em
artrite reumatoide e osteoartrose, reduo de
rigidez matinal e sensibilidade articular e aumento
de capacidade funcional comprovam o benefcio
desses medicamentos.
43
Prescrio dos AINEs
Para os AINEs considerados medicamentos
essenciais, os esquemas teraputicos esto
descritos no Quadro 1. importante lembrar
que dobrar dose de um AINE somente leva
a discreto aumento de efeito (efeito teto) que
pode no ser clinicamente relevante, mas
resulta em incremento de efeitos adversos. 14
Preferencialmente so usados por via oral,
mas existem AINEs tpicos (em forma de
gel, aerossol e creme) com os quais se
demonstrou reduo de dor aguda de origem
musculoesqueltica em 50% comparativamente
a placebo (NNT de 4,5; IC95%: 3,95,3), sem
ocorrncia dos efeitos adversos sistmicos
associados com o uso oral. 14
O intervalo de dose de cido acetilsaliclico
de seis horas, uma vez que a dose anti-
inflamatria excede a analgsica, o que satura o
mecanismo de detoxificao (cintica de ordem
zero), aumentando a meia vida.
Esquema de administrao
Dose mxima diria Intervalo entre doses
5.000mg 6 horas
No recomendado
2.400mg 6 horas
40mg/kg/dia 68 horas
Efeitos adversos
Contemporaneamente muito se publica sobre
efeitos adversos de AINEs no seletivos e seletivos de
COX-2. Procura-se dimensionar a questo dos efeitos
gastrintestinais, tanto no que se refere real incidncia
de efeitos irritativos induzida por agentes no seletivos
quanto propalada ausncia desses efeitos atribuda
a inibidores seletivos de COX-2. No menos interesse
gerado pelos efeitos desses ltimos sobre o sistema
cardiovascular. Em relao cardiotoxicidade,
questiona-se se prpria de rofecoxibe e celecoxibe
ou efeito de classe, comum a todos os representantes.
 Ministrio da Sade
Riscos Gastrintestinais e Estratgias
de Proteo
Achado endoscpico de leso na mucosa
gastroduodenal aparece em 2040% dos pacientes
em uso de AINEs. Apesar de contemporaneamente
ocorrer diminuio na incidncia geral de lcera pptica,
h aumento daquelas associadas a uso de AINEs em
adultos e idosos, em quem riscos de complicaes e
necessidade de internao so maiores.15
A agncia inglesa reguladora de medicamentos
(MHRA) categorizou o risco gastrintestinal
dos AINEs em trs nveis: baixo (ibuprofeno),
intermedirio (diclofenaco, naproxeno,
indometacina e piroxicam) e alto (azapropazona).16
Reviso sistemtica comparou AINEs no
seletivos (em doses usuais) em relao a
sangramento digestivo alto ou perfurao. Os
riscos relativos estimados (RR) foram 3,98 (IC95%:
3,364,72) para diclofenaco, 5,63 (IC95%: 3,83
8,28) para naproxeno e 2,69 (IC95%: 2,173,33)
para ibuprofeno. O mais alto risco foi observado
com cetorolaco (RR=14,54; IC95%: 5,8736,04)
e piroxicam (RR=9,94; IC95%: 5,9916,50). A
comparao entre AINEs no seletivos e coxibes
mostrou riscos relativos de 4,50 (IC95%: 3,825,31)
e 1,88 (IC95%: 0,963,71), respectivamente.17
A preveno de lceras gstricas e duodenais
em usurios crnicos de AINEs sem possibilidade
de suspend-los pode ser obtida com misoprostol,
inibidores da bomba de prtons (IBP) e doses
duplas de antagonistas H2.
Em usurios de AINEs, o emprego concomitante
de doses usuais de antagonistas H2 diminui o
risco de lcera duodenal, mas no o de lcera
gstrica, a mais frequentemente associada a anti-
inflamatrios. Sendo assim, os antagonistas H2 vm
sendo preteridos em relao a outras opes.18
Meta-anlise Cochrane demonstrou que
misoprostol, IBP e dose dobrada de antagonistas
do receptor H2 (ARH2) reduziram o risco de
lcera gstrica e duodenal induzida por AINEs. O
misoprostol foi tambm associado a excesso de 1,6
vezes no risco de desistncia de tratamento devido
a nuseas (RR=1,25; IC95%: 1,071,48), diarreia
(RR= 2,36; 2,012,77) e dor abdominal (RR= 1,36;
1,201,55). O uso de ARH2 em dosagem padro
para preveno de lcera duodenal foi eficaz, mas
no foi capaz de reduzir o risco de aparecimento
endoscpico de lcera gstrica, o que ocorreu
quando a dose foi dobrada. Comparativamente a
placebo, essa estratgia reduziu risco de lcera
duodenal e gstrica significativamente (RR=0,25;
0,110,65 e RR=0,44; 0,260,75, respectivamente).
Efeitos semelhantes foram observados com uso de
IBP para lceras duodenal (RR= 0,20; 0,100,39) e
gstrica (RR=0,39; 0,310,50).19
A comparao entre omeprazol (20mg/dia),
44
ranitidina, misoprostol e sucralfato no tratamento
de lceras associadas a uso de AINEs foi
favorvel ao primeiro.20
Embora com eficcia semelhante, IBP so
mais bem tolerados do que misoprostol e mais
comumente utilizados para este fim.
O impacto econmico das complicaes
gastrintestinais associadas ao uso de AINEs
pode ser grande. Em pacientes de baixo risco,
uso isolado de AINEs no seletivos foi mais
custo-efetivo. Entretanto, em pacientes que
utilizam cido acetilsaliclico ou apresentam
alto risco de desenvolvimento de evento
gastrintestinal, a adio de inibidor de bomba
de prtons a um AINE no seletivo pode ser a
estratgia preferencial. 21
Estudo de custo-efetividade em pacientes com
osteoartrite demonstrou que a adio de IBP a
qualquer AINE aumenta a estimativa de ganho na
qualidade de vida ajustada, com pouco ou nenhum
custo adicional. Os autores ainda assumem um
efeito de classe para todos os IBPs e afirmam
que a custo-efetividade maior quando o mais
barato IBP usado, mantendo-se mesmo luz
dos estudos que relacionam o uso crnico de IBP
a risco de fraturas.22
Reviso sistemtica sugere, aps modelagem
econmica, que a associao de antagonistas
de receptores H2 ou IBP a AINE no seletivo
seja estratgia custo-efetiva para evitar lcera
endoscpica em pacientes que necessitam de uso
prolongado de AINEs.23
Riscos cardiovasculares e
trombticos
A deciso de iniciar tratamento com AINEs
deve sempre ser precedida de avaliao
individual do risco cardiovascular do paciente,
considerando cuidadosamente o balano entre
benefcios e riscos. Tanto coxibes quanto AINEs
no seletivos tm diferentes graus de segurana
cardiovascular. Particularmente rofecoxibe e
diclofenaco associam-se a mais acentuadas
morbidade e mortalidade cardiovasculares. Por
isso, devem ser prescritos com muita cautela,
inclusive a indivduos sadios, j que so frmacos
vendidos sem prescrio mdica.24
Meta-anlise quantificou, ao combinar estimativas
diretas e indiretas, o risco relativo de ocorrncia de
evento vascular em pacientes sob uso de AINEs
no seletivos e inibidores seletivos de COX-2. Em
comparao a placebo, inibidores seletivos de COX-
2 associaram-se significativamente a aumento de
42% na incidncia de eventos cardiovasculares
(P = 0,003), principalmente infarto do miocrdio
(P = 0,0003), sem significativa heterogeneidade
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
entre diferentes agentes. A incidncia de eventos
vasculares graves foi similar entre inibidores
seletivos de COX-2 e qualquer AINE no seletivo.
No entanto, a comparao de inibidor seletivo de
COX-2 versus naproxeno (RR=1,57; 1,212,03)
mostrou diferena estatisticamente significante,
beneficiando naproxeno. Em comparao a
placebo, o risco relativo foi de 0,92 (IC95%: 0,67
1,26) para naproxeno; 1,63 (IC95%: 1,122,37)
para diclofenaco; e 1,51 (IC95%: 0,962,37) para
ibuprofeno. Apesar das diferenas numricas entre
os riscos relativos de naproxeno e ibuprofeno, os
intervalos de confiana apresentados para ambos
contm a unidade, o que fala a favor da no
diferena estatisticamente significativa em relao
ao comparador (placebo).25
Estudo prospectivo de casos e controles
verificou que o risco de eventos cardiovasculares
isqumicos associou-se no significativamente
a uso corrente de AINEs (OR ajustado = 1,16;
IC95%: 0,951,42). O risco aumentou com
consumo de altas doses (OR =1,64; IC 95%: 1,06
2,53) e nos pacientes com doena isqumica
cardaca prvia (OR =1,84; IC95%: 1,133,00). O
risco foi mais aparente com eventos isqumicos
sem elevao de segmento ST.26
Coorte dinamarquesa de base populacional
(4.614.807 indivduos com mais de 10 anos que
tiveram pelo menos uma prescrio de diclofenaco
entre 1997 e 2005, dos quais 1.028.437 foram
includos no estudo) verificou que o uso de
diclofenaco e de rofecoxibe associou-se a aumento
do risco de morte por doena cardiovascular
(OR= 1,91; IC95%: 1,622,42 e OR=1,66;
IC95%: 1,062,59, respectivamente) de forma
dosedependente. Houve tendncia a aumento
de risco de acidente vascular enceflico fatal
e no fatal com ibuprofeno. Naproxeno no
se associou a aumento de risco cardiovascular
(OR=0,84; 0,501,42). Dadas as diferentes
respostas, a escolha do AINE apropriado deve
levar em considerao o perfil de cada paciente.27
O uso prolongado de AINEs pode aumentar
em 56mmHg a presso mdia em pacientes com
hipertenso arterial sistmica e pode interferir
com a eficcia de alguns anti-hipertensivos.28
Em reviso sistemtica, demonstrou-se aumento
no risco de hipertenso relacionado ao uso de
ibuprofeno (RR= 4,0; IC95%: 1,114,9), efeito no
observado com o uso de naproxeno (RR= 2,3; 0.8
6,2). Ibuprofeno aumentou 4,3mmHg (2,96,5mmHg)
na presso sistlica e 1,8mmHg (0,53,0mmHg) na
presso diastlica.29
Em meta-anlise de 51 ensaios clnicos
aleatrios (n= 130.541 participantes) evidenciou-
se aumento do risco relativo para desenvolver
hipertenso com uso de coxibes (especialmente
rofecoxibe e etoricoxibe) versus naproxeno
45
(RR=1,31; IC95%: 1,081,6). Entretanto o
risco relativo no foi significativamente maior
(RR =1,12; IC95%: 0,931,35; P=0,23) quando
se compararam coxibes versus outros AINEs
(exceto naproxeno). 30
Estudo de casos e controles demonstrou
aumento do risco relativo ajustado para
hospitalizao associada insuficincia cardaca
por uso de AINEs (todos RR=1,3; IC95%: 1,1
1,6; ibuprofeno RR=1,4; 1.02,0; diclofenaco
RR=1,1; 0,81,5).31
Meta-anlise de estudos observacionais
(casos e controles e coortes) e ensaios clnicos
aleatrios demonstraram que o uso de AINE no
seletivo aumenta o risco relativo de insuficincia
cardaca em 30-100%. Entretanto, o risco absoluto
pequeno: menos de um paciente desenvolve
insuficincia cardaca atribuda a AINEs por 100
pacientes ano de tratamento.32
Riscos renais
A inibio da produo de prostanoides
vasodilatadores pelos AINEs pode comprometer o
fluxo sanguneo renal e exacerbar leses isqumicas.
Estudo de casos e controles aninhado em
uma coorte 33 avaliou a associao entre AINEs
e insuficincia renal aguda (IRA). Em usurios
correntes de AINEs (40% de prescries
com diclofenaco e 29% com ibuprofeno), o
risco relativo para IRA foi de 3,23 (IC95%:
1,795,82) em comparao a no usurios
na populao geral, tendo declinado com a
suspenso do tratamento. Esse aumento de
risco ocorreu em terapia curta e prolongada,
mas foi discretamente maior com uso de altas
doses de AINEs. Diclofenaco apresentou
maior risco (RR= 3,1; IC95%: 1,47,0) do que
ibuprofeno (RR = 2,6; IC95%: 1,06,9). Histria
de insuficincia cardaca (IC), hipertenso,
diabetes e hospitalizaes no ano anterior
associaram-se a maior risco de IRA. Sugeriu-
se modificao de efeito de AINEs em pacientes
com hipertenso ou IC. Por isso, AINEs devem
ser usados com cautela nesses pacientes.
O uso de AINEs deve ser evitado em pacientes
com depurao plasmtica de creatinina menor que
20ml/min ou em uso concomitante de outros frmacos
nefrotxicos (p. ex.: aminoglicosdeos, diurticos,
inibidores da enzima de converso de angiotensina
IECA e antagonistas de receptores de angiotensina
ARA-II). Em pacientes com insuficincia renal moderada
(DCE 5010ml/min), deve-se usar a menor dose efetiva
e monitorar a funo renal. Esse monitoramento deve
ser feito em 1 a 2 semanas aps incio ou aumento
da dose de AINEs, particularmente em pacientes em
uso de IECA, ARA-II, diurticos de ala e poupador de
potssio ou com funo renal alterada.34
 Ministrio da Sade
A leso renal mais comumente induzida por
AINEs insuficincia renal aguda mediada
hemodinamicamente. Outras sndromes clnicas
incluem nefrite intersticial aguda e hipertenso.
Pode haver piora de insuficincia renal crnica e
reteno de sdio e gua.35
Riscos gestacionais e fetais
Durante o primeiro e o segundo trimestres da
gravidez, o uso de AINE no recomendado.
Se for absolutamente necessrio, emprega-se o
frmaco com maior experincia de uso, na menor
dose e pelo menor tempo possvel. Ibuprofeno
o agente preferencial na gravidez, mas seu
uso offlabel, pois a ausncia de investigao
no permite aos fabricantes arrol-lo como
seguro no incio da gravidez. Porm, est
contraindicado aps 30 semanas de gestao
pelo risco de fechamento prematuro do ducto
arterial e diminuio do lquido amnitico. O
fechamento prematuro do ducto arterial, evento
raro em decorrncia do uso de AINEs antes da
29a semana, aumentado em 5070% na 34a
semana, chegando a 100% a partir da 36a semana
de gravidez. Aps 30 semanas, se o uso de AINEs
se fizer necessrio, deve-se monitorar circulao
fetal e lquido amnitico por ultrassonografia,
uma ou at duas vezes por semana.36
A maioria dos dados sobre riscos do uso de
AINEs antes da 30a semana de gravidez foi
obtida de estudos observacionais e deve ser
interpretada com cautela.
Estudo de base populacional demonstrou
aumento de 80% na taxa de risco de aborto
espontneo associado a AINEs (HR =1,8; IC95%:
1,03,2), aumentando esse risco com uso prximo
da concepo (HR= 5,6; IC95%: 2,313,7) ou por
mais de uma semana (HR= 8,1; IC95%: 2,823,4).37
Estudo observacional encontrou razo de
chances ajustada de 2,21 (IC95%: 1,712,85) para
defeitos congnitos quando AINEs foram usados
no primeiro trimestre de gravidez. Ainda apresentou
OR de 3,34 (IC95%: 1,875.98) para alteraes
relacionadas ao fechamento do septo cardaco.38
Reviso sistemtica que incluiu 22 estudos
de casos e controles, sete coortes e um ensaio
clnico aleatrio investigou a associao entre
uso de cido acetilsaliclico e AINEs e risco de
malformaes congnitas. Em relao a cido
acetilsaliclico (11 estudos), somente dois estudos
de casos e controles demonstraram aumento
significativo no risco de malformao (OR =1,64;
IC95%: 1,302,04). Com respeito a uso de AINEs,
dois estudos os associaram a aumento daquele
risco. Nessa reviso, nenhum medicamento
associou-se significativamente elevao de risco
de malformao cardaca. Porm, dois estudos
evidenciaram associao significativa de risco de
malformao orofacial quando o AINE foi usado
durante o primeiro trimestre de gravidez.39
Meta-anlise de oito estudos demonstrou risco
15 vezes maior de fechamento do ducto arterioso
mediante exposio indometacina (OR =15,04;
IC95%: 3,2968,68) comparativamente ao de
placebo ou outro AINE.40
Meta-anlise Cochrane demonstrou que
ibuprofeno e indometacina so efetivos no
fechamento de ducto arterial patente em prematuros
ou recm-nascidos de baixo peso.41
Interaes
AINE e paracetamol so frequentemente
prescritos simultaneamente. Coorte retrospectiva
de base populacional (1,2 milho de pacientes)
comparou os riscos da associao de ibuprofeno
e paracetamol com os do uso dos frmacos
separadamente. No se identificaram diferenas
entre uso concomitante e isolado dos dois frmacos.42
Apesar de evidncias ex-vivo demonstrarem
interao entre cido acetilsaliclico e ibuprofeno,
no existem evidncias clnicas adequadas sobre
perda do efeito cardioprotetor do primeiro quando
administrado concomitantemente com ibuprofeno.43
O National Institute for Health and Clinical
Excellence reconhece que todo AINE pode
antagonizar os efeitos cardioprotetores do cido
acetilsaliclico. Assim, recomenda que a paciente
com osteoartrite que necessite usar cido
acetilsaliclico em baixa dosagem deva ser prescrito
outro analgsico que no AINE para o adequado
manejo de dor.44
A FDA recomenda aos profissionais de
sade o espaamento de tempo entre as
administraes desses dois frmacos. Tambm
destaca haver risco mnimo de diminuio do
efeito antiplaquetrio do cido acetilsaliclico
com uso ocasional de ibuprofeno. Entretanto,
sugere que pacientes em uso de cido
acetilsaliclico de liberao imediata usem a dose
de ibuprofeno (400mg) pelo menos 30 minutos
(ou mais) aps a ingesto daquele ou ento 8
horas antes de sua administrao para evitar a
possvel reduo dos efeitos antiplaquetrios. 45
Pacientes em tratamento anti-hipertensivo
com diurticos de ala, antagonistas de
receptores de angiotensina II (ARA-II)
e inibidores da enzima de converso da
angiotensina (IECA) e betabloqueadores alfa
no devem receber AINEs pelas interaes
medicamentosas desvantajosas (reverso do
efeito anti-hipertensivo) que se estabelecem.
Pequeno estudo controlado por placebo
demonstrou que AINEs (piroxicam e ibuprofeno)
elevaram a presso sistlica em pacientes que
46
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
recebiam lisinopril/hidroclorotiazida), enquanto
paracetamol no afetou o efeito anti-hipertensivo
da associao. Porm, em pacientes que recebiam
anlodipina, ibuprofeno ou piroxicam no produziram
mudanas significativas da presso arterial.46
Estudo de coorte acompanhou duas
populaes de alto risco para eventos renais
uma de pacientes que usavam furosemida,
IECA ou ARA-II (coorte de medicamentos) e
outra de pacientes diabticos (coorte diabetes)
comparando-as com pacientes sem alto risco
(coorte de referncia) com relao a efeitos
adversos de AINEs e coxibes. Apesar da
aumentada vulnerabilidade a reaes adversas
de AINEs e coxibes nas populaes de alto risco
para eventos renais, os efeitos desses frmacos
foram equivalentes aos apresentados pela
populao de referncia.47
Uso de diurticos poupadores de potssio,
especialmente triantereno, concomitantemente a
AINEs, deve ser analisado com cautela. H risco de
hipercalemia, devendo ser monitorados os nveis de
potssio. Uso concomitante de AINEs e diurticos de
ala tambm requer monitoramento, visto os riscos
potenciais de reduo do efeito anti-hipertensivo
e aumento de incidncia de insuficincia renal.
A interao entre a maioria dos AINEs (exceto
indometacina) e diurticos tiazdicos parece pouco
reduzir o efeito anti-hipertensivo desses.48
A combinao de IECA ou ARA-II com diurtico
pode causar insuficincia renal aguda (IRA) mesmo
com o uso concomitante de curto prazo de AINEs.49
Estudo de casos e controles mostrou que uso
concomitante de medicamentos cardiovasculares
e AINEs aumentou em cinco vezes o risco de
IRA. Diurticos associados apresentaram o maior
risco (RR = 11,6; IC95%: 4,232,2), seguidos de
antagonistas dos canais de clcio (RR= 7,8; IC95%:
3,020,5). 33
No mercado brasileiro, existem vrias
apresentaes comerciais que combinam doses
fixas de diurticos com IECA ou com ARA-II,
motivando preocupao quanto ao uso de AINEs
nesses pacientes.
O risco de sangramento gastrintestinal
aumentado quando um AINE administrado com
inibidores seletivos da recaptao de serotonina
(ISRS). Meta-anlise de estudos observacionais
(n=153.000) mostrou aumento significativo do risco
de sangramento gastrintestinal aps uso de ISRS
(OR= 2,36; IC95%: 1,443,85), chegando a OR de
6,33 (IC95%: 3,4011,82) com uso concomitante de
ISRS e AINEs. Para cada 411 pacientes com mais
de 50 anos e sem fator de risco para sangramento
gastrintestinal, o uso de ISRS acarretar um
47
sangramento digestivo alto (NND de 411), o mesmo
acontecendo com 106 pacientes nas mesmas
condies, porm submetidos a uso concomitante de
AINEs e ISRS.50
Os destaques dessa reviso so:
AINEs s devem ser indicados para
doenas inflamatrias com repercusso sistmica
caracterizada por manifestaes sintomticas
incapacitantes e danos tissulares cumulativos,
como deformidades e perdas funcionais.
AINEs orais e injetveis no constituem
primeira escolha para controle de dor leve
e moderada e dor intensa (ps-operatria),
respectivamente.
AINEs no so recomendados para
idosos, gestantes, crianas (cido acetilsaliclico),
pacientes com histria de ulcerao pptica,
disfuno heptica ou renal, doena
cardiovascular e hipersensibilidade a cido
acetilsaliclico e AINEs. Sendo imperativo o uso,
as menores doses eficazes, a curta durao de
tratamento, o monitoramento de efeitos adversos
e a ateno s interaes medicamentosas so
cuidados imprescindveis.
Como todos os AINEs tm eficcia similar,
sua seleo leva em conta critrios de toxicidade
relativa, convenincia de administrao para o
paciente, custo comparativamente favorvel e
experincia de emprego.
Todos os AINEs tm efeito teto, pelo que o
aumento de dose no eleva a eficcia teraputica,
mas resulta em incremento de efeitos adversos.
Efeitos adversos gastrintestinais so mais
notrios com AINEs no seletivos, ocorrendo
mesmo na vigncia de pouco tempo de uso. A
necessidade de uso prolongado, principalmente
em pacientes de risco, deve acompanhar-se do
emprego preventivo de antissecretores gstricos.
A sequncia decrescente de AINEs relativa ao
potencial de risco gastrintestinal : cetorolaco,
piroxicam, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno.
Coxibes se associam menor
gastrotoxicidade e aumento discreto de risco
cardiovascular absoluto. A sequncia decrescente
de AINEs no seletivos relativa ao potencial de
risco cardiovascular : diclofenaco, ibuprofeno (ver
observao no texto), naproxeno.
preciso estar atento para interaes
medicamentosas entre AINEs e desses com
outros frmacos, especialmente alguns anti-
hipertensivos, diurticos retentores de potssio
e antidepressivos (ISRS).
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
6
Tratamento de Enxaqueca:
escolhas racionais
Lenita Wannmacher
Introduo
Enxaqueca um distrbio neurovascular
comum, caracterizado por episdios recorrentes
de cefaleia, disfuno autonmica (nusea,
vmito) e, em alguns pacientes, sintomas
neurolgicos de aura (foto e fonofobias). 1
Usualmente unilateral e pulstil, de intensidade
varivel, sendo agravada por atividade fsica
rotineira. Em mdia, o nmero de crises de 1,5
por ms, e a durao varia de 2 a 48 horas. 2 Sua
prevalncia varia de 10 a 20% na populao,
sendo as mulheres acometidas cerca de quatro
vezes mais do que os homens. 3 Predomina em
pessoas com idade variando entre 35 e 45 anos.
Aps 4550 anos, o predomnio em mulheres
tende a cair. Nessas, a prevalncia maior na
idade reprodutiva, o que consistente com a
relao entre menstruao e enxaqueca. 4
Ocorre em 3 a 10% das crianas, afetando
igualmente ambos os gneros antes da
puberdade, mas com predomnio em meninas
aps 10 anos de idade. A apresentao da
enxaqueca influenciada pela idade da criana.
Por vezes, a cefaleia se acompanha de palidez,
nusea e vmito e alivia com o sono. Aura e
sintomas neurolgicos prolongados so incomuns
em crianas. Em adolescentes, a apresentao
de enxaqueca similar a dos adultos.
Mais de um tero dos pacientes apresenta
aura causada por vasoconstrio cerebral (rara)
e disfuno neuronal. A cefaleia associada ocorre
na vigncia de fluxo cortical reduzido.5
A enxaqueca pode assumir carter crnico,
com cefaleias dirias que ocorrem por 15 dias ou
mais por ms, durante trs meses consecutivos,
sem patologia subjacente. Afeta 2 a 4% e 0,8 a 2%
dos adolescentes de sexo feminino e masculino,
respectivamente.6 Estima-se que crianas com
enxaqueca percam uma e meia semana de
escola por ano em comparao a controles.
Profilaxia deve ser considerada em crianas com
episdios frequentes e incapacitantes.7
So fatores condicionantes de enxaqueca:
predisposio familiar, estresse, ingesto de
lcool, fumo, falta de alimentao e sono, mudana
51
climtica, odores e perfumes, menstruao,
exerccio e uso de contraceptivos orais. Cerca
de 50% das crianas tero remisso espontnea
aps a puberdade.6 A enxaqueca crnica tem-
se associado a excesso de medicao para
enxaqueca, distrbios temporo-mandibulares,
apneia obstrutiva do sono e obesidade.
A histria natural da enxaqueca compreende
trs estados com aura (distrbios neurolgicos
prodrmicos), sem aura e aura sem enxaqueca
que podem ocorrer em qualquer momento. O
episdio de enxaqueca autolimitado e raramente
resulta em complicaes neurolgicas permanentes.
Quando uma crise intensa se prolonga por mais
de 72 horas, com repercusses fsicas e emocionais,
diz-se que o paciente est em estado enxaquecoso
(ou migranoso), o qual frequentemente causado
por abuso de medicamentos, associando-se
cefaleia de rebote. O padro de crise sempre o
mesmo para cada indivduo, variando apenas em
intensidade. O espaamento entre crises varivel.
A etiologia da enxaqueca ainda
controversa. Prope-se que seja resposta
do crebro e de seus vasos sanguneos a
algum gatilho frequentemente externo. A
enxaqueca se inicia com neuroinflamao de
nociceptores menngeos, sensibilizando neurnios
perifricos e subsequentemente resultando em
hiperexcitabilidade do sistema nervoso central.
A ativao de microglias e astrocitos produz e
libera substncias neuroexcitatrias, incluindo
xido ntrico e citocinas inflamatrias, o que
contribui para a sensibilizao do trigmio.
Pode ainda haver disfuno endotelial e
hipercoagulabilidade, bem como reatividade
vascular patolgica. A ativao de nociceptores
menngeos e vasculares, associada a
modificaes na modulao central da dor,
provavelmente a responsvel pela cefaleia. 8,9
Esse distrbio tem marcadas repercusses
econmicas para o indivduo e a sociedade,
devido a faltas na escola e no trabalho, reduo
de eficincia no emprego, procura de servios
mdicos e setores de emergncia.
 Ministrio da Sade
Tem-se pesquisado a associao entre
enxaquecas e doena cardiovascular, incluindo
acidente vascular enceflico, infarto do
miocrdio e morte por doena cardiovascular.
Reviso sistemtica e meta-anlise 10 de
estudos de casos e controles e coortes mostrou
associao entre enxaqueca e acidente
vascular enceflico isqumico (nove estudos;
RR=1,73; IC95%: 1,312,59), havendo maior
risco em mulheres, indivduos com menos de
45 anos, fumantes, usurias de contraceptivos
orais e em enxaqueca com aura. Em oito
estudos, no se verificou associao entre
enxaqueca e infarto do miocrdio (RR=1,12;
IC95%: 0,951,32), o mesmo acontecendo
em relao morte de origem cardiovascular
(cinco estudos; RR= 1,03; IC95%: 0,791,34).
No entanto, em um estudo realizado em
mulheres enxaquecosas com aura, aqueles
riscos aumentaram em duas vezes.
Meta-anlise 11 de 21 estudos observacionais
(13 casos e controles, 8 coortes; n=622.381)
confirmou a associao entre enxaqueca e
acidente vascular isqumico, com razo de
chances ajustada de 2,30 (IC95%: 1,912,76).
Esse resultado confirma a necessidade de
identificar pacientes enxaquecosos de alto risco
e reduzir os fatores condicionantes modificveis.
O manejo da enxaqueca pode ser agudo
(tratamento na vigncia da crise) ou crnico
(nos perodos intercrises), sendo, ento,
considerado profiltico, pois visa impedir a
repetio dos episdios.
A enxaqueca aguda muitas vezes
refratria aos tratamentos usuais. Estudos
atuais se voltam para a pesquisa de novas
alternativas (sumatriptana injetvel, diclofenaco
efervescente e di-hidroergotamina inalada
oralmente) para manejo das crises. 9 J para
tratamento preventivo em enxaqueca crnica
tm sido testados topiramato, gabapentina,
tizanidina e toxina botulnica de tipo A. Tambm
procedimentos neuromoduladores, como
estimulao do nervo ocipital, podem ser
eficazes em pacientes afetados. 12
Tratamento e profilaxia incluem medidas no
medicamentosas e medicamentosas.
Medidas no medicamentosas
A identificao e a possvel remoo de
condicionantes eliminam ou minimizam a
necessidade de medicamentos.
Na crise de enxaqueca, repouso em quarto
escuro e silencioso por vezes suficiente para
abortar a dor. Em pacientes com dor leve e
sintomas iniciais, compararam-se acupuntura,
sumatriptana e placebo no abortamento da
crise completa, o que ocorreu em 35%, 36%
e 18%, respectivamente. O risco relativo de
ter crise completa foi de 0,79 (IC95%: 0,64
0,99) para acupuntura versus placebo, de
0,78 (IC95%: 0,620,98) para sumatriptana
versus placebo e de 1,03 (IC95%: 0,641,68)
para acupuntura versus sumatriptana. Em
pacientes que, apesar do tratamento, no
obtiveram alvio de dor, um segundo estudo
de interveno foi tentado, cujo desfecho era
reduo em pelo menos 50% da dor em duas
horas. O segundo tratamento com acupuntura
atingiu o objetivo em 13% dos pacientes,
enquanto a segunda injeo de sumatriptana
o fez em 55% dos pacientes e sumatriptana
em substituio a placebo melhorou a dor em
80% dos pacientes. 13
Para profilaxia, recomendam-se sono e
alimentao regulares, exerccios fsicos e no
ingesto de alimentos desencadeantes, como vinho
tinto e outras bebidas alcolicas, chocolate, queijo,
embutidos, alimentos ricos em glutamato de sdio
e nitritos.14 Outras medidas incluem hipnoterapia,
biofeedback, homeopatia, acupuntura, estimulao
nervosa eltrica transcutnea (TENS), ajustes
oclusais, manipulao cervical, tcnicas de
relaxamento e abordagens psicolgicas e cognitivo-
comportamentais, com resultados variveis.
Reviso Cochrane15 analisou 22 ensaios
clnicos randomizados (n=4.419 participantes)
que compararam, por ao menos oito semanas,
os efeitos de acupuntura verdadeira com
controle (tratamento no profiltico ou a
cuidados de rotina) ou acupuntura simulada
(14 estudos). Em relao ao controle, aps trs
a quatro meses, os pacientes que receberam
acupuntura tiveram menos episdios de
cefaleia. Em relao interveno simulada
(sham), a acupuntura verdadeira no mostrou
superioridade estatisticamente significativa, mas
os estudos variaram consideravelmente. Quatro
estudos compararam acupuntura a tratamento
medicamentoso profiltico, mostrando-se a
acupuntura discretamente mais efetiva e com
menos efeitos adversos.
Pequeno ensaio clnico randomizado
e monocego (n=64) comparou tcnicas
de biofeedback mais instruo bsica de
relaxamento a tcnicas de relaxamento isoladas.
Todos os pacientes receberam educao
a respeito de teoria da dor. As tcnicas de
relaxamento diminuram frequncia e intensidade
das crises de dor nos primeiros trs meses
efeito que perdurou por 36 meses e as tcnicas
de biofeedback no acrescentaram benefcio
adicional aos desfechos.16
52
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Evitar alimentos que contm feniletilamina, Medidas Medicamentosas

tiramina, aspartame, glutamato monossdico,
nitratos, nitritos, alm de lcool e cafena, tem Na Relao Nacional de Medicamentos Essenciais
sido preconizado na profilaxia de crises, bem (Rename) 2010, os medicamentos listados para
como utilizar alguns suplementos com magnsio, controle da enxaqueca so: cido acetilsaliclico
riboflavina, cido alfalipoico e coenzima Q10. 17 (comprimido de 500mg), paracetamol (comprimido
Estudo aberto investigou o uso da associao de 500mg e sol. oral de 200mg/ml), cloridrato de
de gingkoldeo B, coenzima Q10, riboflavina e amitriptilina (comprimido de 25mg) e cloridrato de
magnsio durante trs meses em crianas em propranolol (comprimido de 10mg e 40mg).21
idade escolar, verificando reduo significativa
na frequncia mensal de crises de enxaqueca
Tratamento sintomtico das crises
(9,71 4,33 vs. 4,53 3,96; P< 0,001).18
Alguns extratos de plantas tambm tm
Vrios medicamentos, isoladamente ou em
sido associados diminuio da frequncia
combinao, so usados para controle sintomtico
de crises de enxaqueca, tais como artemisia
das crises (Quadro 1), objetivando cessao da dor
(Tanacetum parthenium L.), Petasites hybridus
ou seu alvio em tempo curto (cerca de duas horas).
L. e gingkoldeo B (componente do extrato de
Geralmente so preferidas as apresentaes orais.
folhas de Gingko biloba).19 Reviso Cochrane
Como a peristalse est diminuda durante a crise,
de cinco ensaios clnicos randomizados e
preparaes efervescentes ou dispersveis tambm
controlados por placebo (n=343) mostrou que
so preferidas por terem absoro mais rpida
artemisia no foi mais eficaz do que placebo e
que a dos comprimidos convencionais. Alm disso,
no apresentou problemas de segurana. 20
outras vias de administrao podem ser utilizadas.
Os estudos disponveis ainda so
Com base nos dados existentes, vrios grupos
limitados, dificultando o estabelecimento de
farmacolgicos mostram-se eficazes em reduzir
recomendaes a respeito do uso de terapias
dor sustentadamente. Os resultados so melhores
no convencionais.
quando o tratamento iniciado precocemente, sendo
suficientes, ento, menores doses dos medicamentos.

Quadro 1 - Medicamentos utilizados no alvio de crises de enxaqueca

Alcaloides do ergot: ergotamina, di-hidroergotamina

Triptanas: sumatriptana, zolmitriptana, naratriptana, rizatriptana, eletriptana, almotriptana, frovatriptana

Analgsicos no opioides e AINEs: cido acetilsaliclico, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, cido tolfenmico

Combinao de cido acetilsaliclico, paracetamol e cafena

Combinao de analgsicos opioides e no opioides: codena + paracetamol

Antiemticos: metoclopramida

Coadjuvante: cafena

A American Academy of Family Physicians frovatriptana (orais) so indicados para pacientes

e o American College of Physicians American
Society of Internal Medicine22 propem que a
prescrio em ateno primria conste das
seguintes alternativas como terapia de primeira
linha: AINEs (cido acetilsaliclico associado ou
no a metoclopramida, ibuprofeno, naproxeno,
cido tolfenmico) e a associao de paracetamol,
cido acetilsaliclico e cafena. Agentes especficos
para enxaqueca di-hidroergotamina (intranasal),
sumatriptana (oral ou subcutnea), zolmitriptana,
naratriptana, eletriptana, rizatriptana, almotriptana,
que no respondem a AINEs ou tm crises graves.
Ainda recomendam antiemticos para vmitos e
nuseas, considerados sintomas incapacitantes
na crise de enxaqueca. J o Formulrio Modelo da
OMS 2008 preconiza o uso de agonistas seletivos
de receptores 5HT1B/1D quando no h resposta
aos analgsicos comuns e no indica ergticos
pelos efeitos adversos potenciais.23 O Formulrio
Modelo para Crianas 2010 da OMS24 preconiza
o uso de ibuprofeno (comprimidos de 200mg e
400mg) e paracetamol (comprimidos de 500mg e

53
 Ministrio da Sade
soluo oral de 25mg/ml) para tratamento de crise
e de propranolol (comprimidos de 20mg e 40mg)
para a profilaxia.
cido acetilsaliclico tem sido recomendado
com e sem antiemtico. Reviso Cochrane25
de 13 ensaios clnicos randomizados (4.222
adultos) que compararam 900mg ou 1.000mg
de cido acetilsaliclico, isoladamente ou em
combinao com 10mg de metoclopramida,
a placebo ou outros comparadores ativos,
principalmente sumatriptana 50mg ou 100mg
evidenciou que todos os tratamentos ativos
superaram o placebo. Para cido acetilsaliclico
isolado versus placebo, os NNTs foram de 8,1,
4,9 e 6,6 para iseno de dor por duas horas,
alvio de dor por duas horas e alvio de dor
por 24 horas. Para cido acetilsaliclico mais
metoclopramida versus placebo, os NNTs foram
respectivamente de 8,8, 3,3 e 6,2. Sumatriptana
50mg no diferiu de cido acetilsaliclico isolado,
porm a dose de 100mg superou a combinao
j referida para iseno de dor por duas horas.
A associao com metoclopramida reduziu
significativamente nusea (P < 0,00006) e
vmito (P = 0,002) comparativamente a cido
acetilsaliclico isolado. Os efeitos adversos foram
leves e transitrios, embora mais frequentes
do que com placebo, mas menos comuns em
comparao sumatriptana. Logo, 1.000mg de
cido acetilsaliclico comportam-se similarmente
a 50100mg de sumatriptana no tratamento de
crises de enxaqueca.
Paracetamol tambm pode ser utilizado, tendo
eficcia bem demonstrada. Em comparao a
placebo, paracetamol 1.000mg fez cessar a dor em
duas horas (52% vs. 32% com placebo; P=0,001)
e reduziu sua intensidade em duas horas (82% vs.
46%, respectivamente; P<0,001).26 A combinao
fixa com paracetamol, cido acetilsaliclico e
cafena mostrou ser mais eficaz do que os frmacos
isoladamente, tendo tolerabilidade aceitvel.27
Ensaio clnico randomizado (n=1.743)28 comparou
as associao em doses fixas a diferentes
combinaes dos dois analgsicos ou a cada um
deles isoladamente ou a placebo. Na reduo da
dor em 50%, a associao superou a combinao
dos dois analgsicos sem cafena (P = 0,01), cido
acetilsaliclico (P = 0,03), paracetamol (P = 0,001),
cafena (P < 0,0001) e placebo (P < 0,0001). A
incidncia de efeitos adversos foi baixa.
AINEs so agentes de primeira linha para
tratamento de crises leves a moderadas de
enxaqueca ou crises graves a eles responsivas no
passado. Evidncias mais consistentes existem
para ibuprofeno e naproxeno sdico que se
mostraram superiores a placebo.
Ibuprofeno tambm se mostrou eficaz no
tratamento de crises de enxaqueca. Meta-anlise29
54
de ensaios clnicos randomizados avaliou o uso
de baixas doses (200mg e 400mg) em adultos,
as quais se mostraram superiores a placebo em
alvio e cessao de dor moderada e intensa em
duas horas. Para a dose de 200mg, o NNT foi de
8 (IC95%: 520) para alvio de dor e 13 (IC95%:
850) para sua cessao. As razes de risco para
alvio e cessao de dor foram 1,89 (P < 0,0001) e
2,15 (P = 0,0063), respectivamente, para a dose de
400mg. Essa dose associou-se a alvio de fotofobia
(30%; P < 0,01) e fonofobia (49%; P < 0,0001).
Meta-anlise30 de 11 ensaios clnicos
randomizados e controlados por placebo que
avaliaram os efeitos de paracetamol, ibuprofeno,
sumatriptana, zolmitriptana, rizatriptana e di-
hidroergotamina em crianas e adolescentes com
crise de enxaqueca identificou que somente
ibuprofeno (NNTs de 2,4 e 4,9) e sumatriptana
(NNTs 7,4 e 6,9) superaram significativamente o
placebo no alvio e na cessao da dor em duas
horas, respectivamente. Ainda, ibuprofeno mostrou
maior benefcio absoluto do que sumatriptana.
Naproxeno mostrou-se mais eficaz do que
placebo no tratamento agudo de enxaqueca em
adultos com crises moderadas e severas. Em
meta-anlise31 de quatro estudos, as razes de
risco agrupadas foram de 1,58 (IC95%: 1,41
1,77; P < 0,00001) e 2,22 (IC95%:1,463,37; P =
0,0002), respectivamente, para alvio e cesso da
cefaleia em duas horas. Os efeitos adversos foram
significativamente maiores em comparao aos
do placebo (P = 0,02), correspondendo nusea,
tontura, dispepsia e dor abdominal.
Ensaio clnico randomizado e duplo-cego32
comparou naproxeno 500mg e sumatriptana
100mg em relao recorrncia de cefaleia por 48
horas aps a sada do atendimento de emergncia
de 383 pacientes com enxaqueca sem aura.
Aproximadamente trs quartos dos pacientes
referiram recorrncia da dor em 48 horas. Os dois
medicamentos produziram resultados comparveis,
tanto em eficcia quanto em perfil de efeitos adversos.
Triptanas, agonistas de receptores 1B/1D de
serotonina, apresentam similar eficcia entre os
diferentes representantes com relao eficcia e
segurana. Tm indicao em crises de dor intensa
e quando h refratariedade ao uso de analgsicos e
anti-inflamatrios. Podem ser usadas por vias oral
(todas), subcutnea (sumatriptana) e intranasal
(sumatriptana, zolmitriptana).
Reviso Cochrane33 de 25 estudos (16.200
participantes) mostrou que sumatriptana em doses
de 100mg, 50mg e 25mg superou o placebo em
termos de cessao da dor, alvio da dor e alvio da
incapacidade em duas horas. No controle da crise,
mostrou-se mais eficaz do que ergotamina + cafena.
Estudo multicntrico, randomizado, duplo-cego
e cruzado (n= 133)34 no detectou diferenas
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
estatisticamente significativas entre frovatriptana
2,5mg e zolmitriptana 2,5mg em termos de taxas
de controle e recorrncia de crise, bem como
preferncia de uso referida pelos pacientes.
Houve tendncia a menos efeitos adversos e
menor tempo para aparecimento de nova crise em
48 horas com frovatriptana (P< 0,05).
Dada a similaridade de resposta teraputica
entre triptanas de uso oral, seu custo passa a ser
determinante da escolha quando houver indicao
de uso. Tal custo varivel em diferentes pases
e depende do nmero de comprimidos requeridos
para cada episdio.35
Apesar da mutiplicidade de agentes desta
classe farmacolgica, aproximadamente 25%
dos pacientes com hemicrnea no respondem
s triptanas. Provavelmente nusea, vmito e
gastroparesia contribuam para a irresponsividade.
Para esses, tm sido desenvolvidas novas
alternativas, tais como formulao injetvel
subcutnea de sumatriptana sem agulha,
diclofenaco efervescente, mesilato de di-
hidroergotamina para inalao oral e antagonistas
(olcegepant intravenoso e telcagepant oral) de
neuropeptdeo relacionado ao gene calcitonina,
liberado durante a crise de enxaqueca. Todavia
comparaes diretas com os medicamentos
tradicionais ainda so insuficientes para determinar
o real benefcio das novas terapias.36
Em presena de nuseas, metoclopramida
(agente antiemtico e procintico) pode ser
associada a medicamentos antienxaqueca para
acelerar a absoro destes ltimos. Entretanto,
no recomendada rotineiramente em adultos e
no deve ser administrada a crianas, pois pode
causar distonia. Ondansetrona e congneres,
em monoterapia, no demonstraram eficcia em
enxaqueca. Em ensaio clnico piloto, randomizado,
duplo-cego, cruzado (n=16),37 a associao de
metoclopramida (10mg) e sumatriptana (50mg)
foi comparada sumatriptana mais placebo em
pacientes com crises moderadas a graves no
responsivas a triptanas. A associao aliviou ou fez
cessar a dor em duas horas em 44% das 16 crises,
em comparao a 31% com sumatriptana isolado.
As taxas de recidiva no diferiram significativamente
entre as intervenes.
Atribui-se cafena a propriedade de aumentar a
velocidade de incio de efeito de cido acetilsaliclico,
paracetamol, ibuprofeno e ergotamina. Uma
combinao em doses fixas de cido acetilsaliclico
(250mg) + paracetamol (200mg) + cafena (50mg)
foi comparada a combinaes dos dois analgsicos
em mesmas doses, seu uso isolado em doses
duplas, dose dupla de cafena e placebo em 1.743
pacientes em crise de enxaqueca. A combinao
em doses fixas superou todos os comparadores no
alvio de 50% da dor. Todos os tratamentos ativos,
55
exceto cafena isolada, diferiram significativamente
do placebo (P < 0,0001). A incidncia de efeitos
adversos foi baixa com qualquer dos tratamentos.28
Ergotamina e di-hidroergotamina orais tm sido
preteridas no tratamento agudo de enxaqueca por
apresentarem menor eficcia que triptanas e pela alta
incidncia de efeitos adversos em comparao com
placebo, AINEs e sumatriptana. Di-hidroergotamina
pode ser til em pacientes com crises de maior durao
ou alta taxa de recorrncia com uso de triptanas. As
principais vantagens de ergotamina e di-hidroergotamina
so baixo custo e grande experincia de uso. Complexa
farmacologia, farmacocintica desfavorvel, efeitos
vasoconstritores generalizados e sustentados, e alta
frequncia de abuso e cefaleias de rebote constituem
as principais desvantagens desses frmacos.2
Tratamento sintomtico em
emergncias
Crises de enxaqueca graves, prolongadas
e no responsivas automedicao so
tratadas em servios clnicos ou de emergncia
com di-hidroergotamina (via intravenosa ou
intramuscular) ou sumatriptana (via subcutnea).
Se houver insucesso teraputico, utilizam-se
metoclopramida (10mg, por via intravenosa),
proclorperazina (10mg, por via intravenosa) ou
clorpromazina (trs injees intravenosas de
0,1mg/kg, uma a cada 15 minutos). Fenotiazinas
so eficazes no manejo da hemicrnea aguda,
realizado em ambiente hospitalar.38
Meta-anlise de sete estudos (n=742) avaliou
administrao de dexametasona em adio aos
demais medicamentos usados em emergncia.
Dexametasona mostrou modesta, porm significativa
reduo na taxa de pacientes com moderada a
intensa cefaleia nas 2472 horas de seguimento
(RR = 0,87; IC95%: 0,800,95; reduo de risco
absoluto = 9,7%). Efeitos adversos associados
administrao de dose nica foram infrequentes,
leves e transitrios. Logo, dexametasona eficaz
em prevenir a recorrncia da enxaqueca no
atendimento de emergncia.39
Raramente h necessidade de hospitalizao
em estados enxaquecosos. Neles se emprega
di-hidroergotamina intravenosa, por trs a
quatro dias, suspendem-se todos os outros
frmacos e administram-se lquidos intravenosos,
especialmente se houver desidratao associada.
Reviso sistemtica40 qualitativa de 14 estudos
analisou o tratamento dado a crianas tratadas
em servio de emergncia por enxaqueca
aguda e estado migranoso. Um estudo analisou
pacientes em quem outros tratamentos falharam.
Proclorperazina foi mais eficaz do que cetorolaco
em aliviar a dor em uma hora. Outros frmacos
 Ministrio da Sade
utilizados na ausncia de tratamento prvio foram
ibuprofeno e paracetamol, ambos superando o
placebo no alvio da dor. A eficcia de sumatriptana
intranasal, rizatriptana oral e zolmitriptana oral
no ficou esclarecida. Sumatriptana oral e oral di-
hidroergotamina no foram eficazes.
Profilaxia da enxaqueca
A profilaxia pode reduzir a gravidade e a frequncia
das crises, mas no as elimina por completo. Assim,
o tratamento sintomtico sempre necessrio. A
abordagem teraputica inclui mudanas de estilo
de vida (afastando desencadeantes) e emprego de
frmacos, tais como betabloqueadores (atenolol),
antidepressivos tricclicos (imipramina), antagonistas
dos canais de clcio (verapamil) e anticonvulsivantes
(topiramato). Na profilaxia, a eficcia dos
medicamentos avaliada por diminuio de durao
e intensidade das crises e seu espaamento num
perodo de dois a trs meses. Apenas para alguns
Quadro 2 - Indicao de profilaxia para enxaqueca23
No resposta ao tratamento sintomtico agudo ou impossibilidade de faz-lo.
Aumento progressivo na frequncia das crises de enxaqueca.
Ocorrncia de crises uma ou mais vezes ao ms.
Incapacitao decorrente da gravidade e durao das crises.
Abuso de medicamentos para tratar as crises.
Betabloqueadores adrenrgicos constituem
medicamentos de primeira escolha, especialmente
em pacientes com enxaqueca associada estresse.
Apresentam boa tolerabilidade. O tratamento costuma
durar seis meses, e o efeito benfico se prolonga por
mais tempo.
Reviso Cochrane43 de 58 estudos (n= 5.072)
comparou propranolol a placebo (26 comparaes)
e a outros frmacos (47 comparaes). Propranolol
foi significativamente superior ao placebo na
profilaxia da enxaqueca. Sem seguimento de longo
prazo, esses estudos no permitiram verificar se o
efeito era estvel aps a suspenso do tratamento.
As 47 comparaes com antagonistas do clcio,
outros betabloqueadores e uma variedade de
medicamentos no evidenciaram diferenas em
relao a propranolol.
Ensaio clnico randomizado e controlado por
placebo (n=232 adultos),44 com seguimento de 16
meses, alocou os pacientes com ao menos trs
enxaquecas incapacitantes por ms para adicionar
frmacos h evidncias consistentes sobre
eficcia na preveno de enxaqueca. Se alguns
desses frmacos em monoterapia no se mostram
eficazes, combinaes deles devem ser tentadas,
antes de substituir por medicamentos de segunda
escolha. A eficcia profiltica de magnsio,
riboflavina e coenzima Q10 baixa. Porm,
muitas vezes, so usados pela ausncia de efeitos
adversos. Magnsio pode ser particularmente til
durante a gravidez. Ensaios clnicos controlados
no evidenciaram que acupuntura se diferencie do
placebo. Toxina botulnica A no eficaz na
profilaxia da enxaqueca.41
Reviso sistemtica Cochrane42 de 15 estudos
comparou 11 frmacos a placebo na preveno
de enxaqueca em crianas. Propranolol reduziu
em dois teros a frequncia da cefaleia (NNT
= 1,5; IC95%: 1,152,1). Flunarizina superou
significativamente o placebo (P < 0,001).
A indicao de profilaxia se faz para pacientes
com as condies descritas no Quadro 2.
betabloqueador, placebo, tcnica comportamental
mais placebo e tcnica comportamental mais
betabloqueador terapia sintomtica das crises.
Esta ltima terapia combinada significativamente
reduziu em 50% as crises de enxaqueca em 30
dias, o que no foi visto com placebo, frmaco
e procedimento isolados, comparativamente a
tratamento otimizado s das crises.
Antidepressivos tricclicos so usados em
doses inferiores s antidepressivas, com menor
latncia para o incio de efeito analgsico. Reviso
sistemtica45 de 37 estudos mostrou que tricclicos
reduzem o nmero de crises de enxaqueca
comparativamente a placebo (diferena mdia:
-0,70; IC95%: -0,93 a -0,48), mas no quando
comparados a inibidores seletivos da recaptao de
serotonina (ISRS). A resposta aos tricclicos aumenta
com o prolongamento da durao de tratamento
(P<0,0005). Os tricclicos tambm reduzem a
intensidade da dor em 50%, superando o placebo
(RR =1,80; 1,242,62) e os ISRS (RR=1,72; 1,15
56
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
2,55). Porm causam mais efeitos adversos do que
os comparadores, incluindo boca seca (P<0,0005),
sedao (P<0,0005) e ganho de peso (P<0,001),
sem que isso cause desistncia do tratamento.
Amitriptilina 25 a 50mg/dia foi comparada
toxina botulnica A 250U no tratamento de
enxaqueca crnica de 72 pacientes. Reduo de
50% no nmero de dias com dor ocorreu em 67,8%
dos pacientes que receberam a botulina versus
72% dos do grupo da amitriptilina (RR=0,94;
IC95%: 0,110,8; P=0,78). Tambm no houve
diferena entre os grupos com relao reduo
na intensidade da dor (P=0,79) e ao nmero de
doses dos frmacos sintomticos usados para
manejo da crise (P=0,76).46
Anticonvulsivantes, especialmente topiramato
e cido valproico, tm sido avaliados no tratamento
preventivo da enxaqueca crnica. Reviso
sistemtica Cochrane47 de 13 estudos (n = 1.773)
demonstrou que anticonvulsivantes, considerados
como classe, dobram o nmero de pacientes que tm
a frequncia de crises reduzida em 50% ou mais em
comparao a placebo (RR=2,25; IC95%: 1,792,84;
NNT de 3,9; IC95%: 3,44,7). Em seis estudos que
avaliaram valproato de sdio, os NNDs, para efeitos
adversos clinicamente relevantes, variaram de 7,0 a
18,8. Em seis estudos com topiramato (100mg), os
NNDs, para sete eventos adversos, variaram entre
2,4 e 31,2. Apesar da grande variao, parecem ter
tolerabilidade aceitvel.
Em ensaio clnico randomizado, duplo-cego e
controlado por placebo48, topiramato (100 e 200mg/
dia), administrado por 18 semanas, reduziu a
frequncia mdia mensal de crises, j no primeiro
ms de profilaxia (P<0,05). As taxas de resposta
para o desfecho mnimo de 50% de reduo na
frequncia mensal de crise foram de 39% (com
50mg/dia; P =0,01), 49% (com 100mg/dia; P<0,001)
e 47% (com 200mg/dia; P<0,001) em comparao
ao placebo (23%). Parestesias, fadiga, nuseas e
diarreia foram as principais causas de suspenso
do tratamento com topiramato. Logo, a dose de
100mg/dia gera maior resposta que a de 50mg/dia
e no suplantada pela de 200mg/dia.
Outro ensaio clnico randomizado e controlado
por placebo (n=306)49 verificou que topiramato
(100mg/dia) reduziu em 25% a frequncia de
crises por ms (68,6% vs. 51,6%; P = 0,005).
A diminuio da mdia mensal de dias com
cefaleia foi de 5,8 vs. 4,7 dias (P = 0,067). A
reduo da intensidade da dor e do consumo de
medicamentos sintomticos no foi significativa
(P = 0,077). Os resultados desse estudo mostram
modestos benefcios com topiramato.
Raros so os estudos com comparaes
diretas entre medicamentos ativos. Em um deles,50
compararam-se propranolol (3mg/kg/d) e valproato
de sdio (30mg/kg/d) por seis meses no tratamento
preventivo de enxaqueca em 60 crianas. A
reduo em 50% na frequncia de crises foi de
83% no grupo de propranolol e de 63% no grupo de
valproato de sdio. Ambos os frmacos diminuram
a durao da cefaleia em relao ao basal,
assim como a intensidade de dor e similarmente
obtiveram completa cessao das crises, sem que
houvesse diferena estatisticamente significativa
entre eles. Para ambos, os efeitos adversos foram
bem tolerados pelos pacientes. O nico parmetro
em que houve diferena foi a frequncia mdia de
cefaleia por ms, favorecendo propranolol.
Meta-anlise de oito ensaios clnicos
randomizados, duplo-cegos e controlados
por placebo (n=1.601 pacientes com menos de
15 episdios de cefaleia/ms por trs meses)
testou a eficcia profiltica de toxina botulnica
do tipo A. O frmaco no superou o placebo
na reduo do nmero de crises em 30, 60 e 90
dias depois da injeo.51
Prescrio
O Quadro 3 apresenta as doses comumente
utilizadas em tratamento de crises e profilaxia de
enxaqueca em adultos e crianas.
57
 Ministrio da Sade

Quadro 3 - Esquemas de administrao de medicamentos utilizados no tratamento de crises e na

profilaxia de enxaqueca23, 24

Medicamento Prodose ou dose diria Via de administrao Intervalo entre doses

Tratamento de crises
cido acetilsaliclico A: 1.000mg Oral 6 horas
A: 1.000mg
Paracetamol C: 15mg/kg at 1.000mg Oral 4 6 horas
Dose mxima: 60mg/kg/d
A: 400600mg (comp.)
C > 3 meses: 510mg/kg
Ibuprofeno Oral 6 8 horas
(comp. ou sol. oral)
Dose mxima: 40mg/kg/d
A: 100mg Oral
10mg (5mg/narina Intranasal Pode repetir aps 2 horas
Dose mxima: 40mg/d
Succinato de sumatriptana* 6mg Subcutnea Pode repetir em 1 hora;
mximo de 2 inj./24 horas

C 2039 kg: 10mg Intranasal

C 40kg: 20mg
A: 1020mg Oral, intramuscular, intrave- 8 horas
Metoclopramida ** C > 10kg: 0,10,2mg/kg nosa lenta (15min)

Profilaxia de enxaqueca
A: 40mg
Cloridrato de propranolol
C > 2 anos: 1020mg Oral 812 horas
***
Dose mxima: 4mg/kg/d
A: 25mg/dia (comp.)
Amitriptilina Oral 24 horas
C: 0,251mg/kg/dia

* Para pacientes que no respondem a analgsicos e AINEs; sumatriptana como exemplo de triptanas.
** Para pacientes com nusea e vmito. Cautela em crianas e adolescentes devido s reaes motoras.
Administrar preferencialmente 1015 minutos antes do analgsico para aproveitamento do efeito
procintico, j que h gastroparesia durante a crise de enxaqueca.
*** Propranolol como exemplo de betabloqueadores.

Evidncias contemporneas Metoclopramida deve ser indicada na

sobre manejo medicamentoso
de enxaqueca
Para tratamento sintomtico da crise usual
de enxaqueca, cido acetilsaliclico (1.000mg),
paracetamol (1.000mg), ibuprofeno (200
400mg), associados ou no a metoclopramida
ou cafena, mostram-se eficazes e so agentes
de primeira escolha.
O controle da crise melhor quando
o tratamento iniciado precocemente, sendo
suficientes, ento, menores doses dos medicamentos.
O abuso de medicamentos antienxaqueca
(doses excessivas ou administraes frequentes) induz
cefaleia de rebote e se associa a estado enxaquecoso.
A associao de cido acetilsaliclico e
metoclopramida tem eficcia comparvel de
sumatriptana oral em crises leves e moderadas
de enxaqueca.
presena de nusea e vmito.
Ibuprofeno tem eficcia dose-dependente
na crise de enxaqueca.
Triptanas so apropriadas para tratamento
de enxaqueca moderada e grave em pacientes no
responsivos aos agentes de primeira escolha. Todos
os representantes desta classe tm eficcia similar.
As evidncias no atestam superioridade de eficcia
de triptanas comparativamente a analgsicos e
AINEs em pacientes a eles responsivos.
Medicamentos profilticos de escolha
so betabloqueadores adrenrgicos e
antidepressivos tricclicos.
Anticonvulsivantes demonstram eficcia
profiltica, mas no superam os betabloqueadores e
apresentam a desvantagem de mais efeitos adversos.
Os efeitos adversos descritos nos ensaios
clnicos so tratveis, transitrios e no ocasionam
desistncia do tratamento.

58
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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61
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
7
Uso Racional de Estatinas na
Preveno de Cardiopatia Isqumica
Lenita Wannmacher e Andry Fiterman Costa
Introduo
Cardiopatia isqumica doena crnica
de origem multifatorial, tendo como causa
predominante a aterosclerose coronariana,
associada ou no trombose. Os fatores
predisponentes dessa condio so hipertenso
arterial sistmica, diabetes melito, insuficincia
cardaca, consumo de cigarro, obesidade e
hiperlipidemia. Manifesta-se sob variadas
formas (angina de peito estvel, angina instvel
e infarto do miocrdio) em indivduos adultos,
usualmente a partir dos 40 anos.1
Cardiopatia isqumica permanece como
importante causa de morte, embora esta tenha
declinado metade nos Estados Unidos, de
1980 a 2000. Tal queda tem sido atribuda ao
controle dos fatores de risco, verificando-se
que a preveno primria (procedimentos com
intuito de evitar a ocorrncia em indivduos
livres da doena) e a preveno secundria
(procedimentos que visam evitar a recorrncia
dessas sndromes e morte por cardiopatia
isqumica) contriburam para menor mortalidade
em 251.170 (79%) indivduos assintomticos
e 64.930 (21%) pacientes com cardiopatia
isqumica, respectivamente.2
No Brasil, em 2005, as doenas
cardiovasculares foram responsveis por 24%
dos bitos. Indicadores nacionais demonstraram
que mortalidade e incidncia de doena arterial
coronariana encontravam-se estveis na ltima
dcada, mas com distribuio distinta entre as
diferentes regies do pas: algumas com reduo
semelhante observada nos Estados Unidos e
outras em franca ascenso.3
A interveno sobre a histria natural
da cardiopatia isqumica pode ser feita
em trs nveis. Primeiramente, possvel
fazer preveno primria com medidas no
medicamentosas ou frmacos. Em segundo
lugar, tratam-se as manifestaes clnicas da
doena arterial coronariana com medicamentos
ou procedimentos (tratamento cirrgico ou
63
angioplastia). Posteriormente a uma manifestao
clnica tratada e controlada, faz-se preveno
secundria para evitar novos eventos.1
Considerando ser cardiopatia isqumica uma
das doenas que mais mata no mundo e existirem
intervenes que comprovadamente reduzem
mortalidade e outros desfechos primordiais, qualquer
medida que objetive substituir as existentes deve,
ao menos, demonstrar-se igual a elas.
Preveno Primria Papel
das Estatinas
A cardiopatia isqumica pode cursar com longo
perodo assintomtico ou de forma subclnica.
Assim, as medidas atuais de preveno primria
so direcionadas para o risco basal estimado de
eventos cardiovasculares em mdio e longo prazos.
Fazem-se estimativas de risco para eventos em
dez anos, estabelecendo escores que orientam
a deciso de instituir medidas de preveno em
indivduos assintomticos, principalmente quando
se trata de prescrio medicamentosa.1
A eficcia da preveno primria ficou bem
clara no estudo norte-americano previamente
citado, no qual a reduo de mortalidade em
pessoas assintomticas foi atribuda cessao
do tabagismo (46.315 menos mortes), controle da
presso arterial sistlica (97.555 menos mortes)
e queda da colesterolemia (107.300 menos
mortes). Estatinas, medicamentos utilizados em
hiperlipidemia, contriburam para aproximadamente
16.580 menos mortes, isto , 1/6 da reduo de
mortalidade atribuda ao controle dos lipdeos.2
A preveno primria requer avaliao de risco
global (Quadro 1) para identificar indivduos com
probabilidade de ter aterosclerose acelerada e aqueles
com provvel aterosclerose sob risco de desenvolver
eventos isqumicos agudos. A coexistncia de vrios
fatores atua de modo multiplicativo.4
 Ministrio da Sade

Quadro 1 - Avaliao do risco global para doena coronariana1

FATORES DE RISCO

Idade: Homens > 45 anos; Mulheres > 55 anos

Histria familiar
Infarto do miocrdio ou morte sbita em pai ou familiar de primeiro grau de sexo masculino com menos de 55 anos
Infarto do miocrdio ou morte sbita em me ou familiar de primeiro grau de sexo feminino com menos de 65 anos
Tabagismo atual
Hipertenso arterial sistmica: PA > 140/90 mmHg; paciente em uso de medicamento anti-hipertensivo
HDL colesterol baixo (< 40 mg/dl)
Dieta no saudvel
Obesidade
Sedentarismo

FATOR DE PROTEO

HDL - colesterol alto (> 60 mg/dl)

Na dependncia dos fatores de risco apresen-
tados, usam-se intervenes no farmacolgicas ou
medicamentosas na preveno de morbimortalidade
relacionada aterosclerose coronariana. A prescrio
de medicamentos deve sempre ser coadjuvada pelas
medidas no medicamentosas.5
A mais intensa interveno preventiva deve ser
dirigida a indivduos com maior risco, pois da deriva
o maior benefcio. Isso significa priorizar aqueles
com risco anual superior a 23% de eventos,
estimado pelo clssico escore Framinghan.6
No entanto, para alguns autores, o escore
Framinghan superestima a populao de alto
risco em 18,3% e os candidatos a usar terapia
hipolipemiante em 31%7.
Para controle de hiperlipidemia (colesterol total,
lipoprotena de baixa densidade LDL, lipoprotena
de muito baixa densidade VLDL e triglicerdeos), um
dos fatores de risco para cardiopatia isqumica, usam-
se medidas no medicamentosas e medicamentosas.
A deciso sobre a correta opo pode ser auxiliada
pela estimativa de risco em dez anos (Quadro 2).

Quadro 2 - Preveno primria de dislipidemia (Adaptado de Polanczyk e col.1)

Risco em 10 anos para DAC Terapia indicada

>30% ao ano Dieta + estatina

(diabetes e colesterol >320mg/dl)

2030 % Dieta pobre em colesterol

Estatina se adultos >40 anos e LDL >120mg/dl

1019% Dieta pobre em colesterol e mudana de estilo de vida

Estatina se adultos > 40 anos e LDL >160mg/dl

<10% Dieta pobre em colesterol e mudana de estilo de vida

Estatina se adultos > 40 anos e LDL >190mg/dl

64
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Em adultos sem doena cardiovascular,
a avaliao do perfil lipdico deve ser feita a
cada cinco anos, mediante dosagem srica de
colesterol total, HDL-colesterol (fator protetor) e
triglicerdeos. A determinao do LDL-colesterol
feita pela frmula: Colesterol total HDL-colesterol
triglicerdeos/5. Essa frmula pode ser utilizada
para pacientes com nveis de triglicerdeos
inferiores a 400mg/dl, pois acima desses nveis a
estimativa pouco precisa. Nesse caso, prefere-se
a avaliao do colesterol no HDL (colesterol total
HDL-colesterol).
Os nveis de LDL-colesterol que indicam
abordagem teraputica dependem do perfil
de risco dos indivduos. Aps os resultados
de ensaios que avaliaram o chamado controle
estrito, os valores de LDL-colesterol passaram
a ser 100mg/dl e 70mg/dl para pacientes de
moderado e muito alto risco, respectivamente 8.
Quando se considera o colesterol no HDL,
as metas consideradas so 30mg/dl mais
elevadas, ou seja, 130mg/dl e 100mg/dl,
respectivamente, para risco moderado a alto
e muito alto.
Meta-anlise de 11 estudos mais atuais
demonstrou no haver relao entre nveis basais
de LDL-colesterol e reduo de mortalidade de
todas as causas (P =0,97) quando estatinas
foram usadas em pacientes sem doena prvia,
mas com alto risco. Reduo absoluta (P = 0,62)
ou relativa (P = 0,46) de LDL-colesterol tambm
no se associou com benefcio de estatinas
sobre mortalidade. Mais do que dosagens de
colesterol, tem sido levado em conta o perfil de
risco dos indivduos.9
Dieta e mudana de estilo de vida
So medidas recomendadas particularmente
para indivduos com obesidade (IMC 30 kg/m2)
e obesidade abdominal (circunferncia de cintura
102cm para homens e 88cm para mulheres).
Nos Estados Unidos, entre 1999 e 2008,
obesidade e obesidade abdominal aumentaram
em homens, e obesidade abdominal aumentou
em mulheres. A tendncia a aumento de peso
global, incluindo as crianas.10
Em crianas e adolescentes, reviso sistemtica
de 22 estudos detectou significativo espessamento
da camada mdia-intimal da artria cartida
associado obesidade em comparao a grupo-
controle, o que pode predizer futuros riscos para
doena cardiovascular.11
Por essas razes, dieta saudvel
recomendada com vista reduo de obesidade
como fator de risco cardiovascular. A dieta deve
ser corroborada por atividade fsica regular, na
luta contra o sedentarismo.
65
Dietas pobres em colesterol so indicadas por
seis meses antes de tratamento medicamentoso
em indivduos com um fator de risco e por trs
meses quando h dois fatores de risco.4
Houve muita expectativa de que a
suplementao do cido graxo mega-3
(proveniente de leo de peixe e plantas) na dieta
fosse benfica na preveno de eventos isqumicos
coronarianos. Reviso Cochrane de 48 ensaios
clnicos (36.913 participantes) e 41 estudos de coorte
demonstrou ausncia de benefcio em reduo de
morte total, infarto do miocrdio no fatal e acidente
vascular cerebral.12
Estatinas
Estatinas regulam a velocidade de sntese
do colesterol, reduzindo seus nveis em
maior proporo que os dos demais lipdeos.
Possivelmente, alm do efeito hipocolesterolemiante,
tenham aes anti-inflamatrias (demonstradas
por reduo de concentraes sricas de protena
C reativa) e redutora de presso arterial. Existem
diversas estatinas testadas e comercializadas para
uso em preveno cardiovascular. Na Rename
2010, a estatina escolhida foi sinvastatina em
comprimidos de 10mg, 20mg e 40mg.13
Meta-anlise de 75 estudos fez comparaes
diretas entre diferentes estatinas. Doses dirias
de atorvastatina 10mg, fluvastatina 80mg,
lovastatina 4080 mg e sinvastatina 20mg
podem reduzir LDL-colesterol em 3040%,
e fluvastatina 40mg, lovastatina 1020mg,
pravastatina 2040mg e sinvastatina 10mg o
fazem em proporo de 2030%. As nicas
estatinas que reduziram LDL-colesterol em mais
de 40% foram rosuvastatina e atorvastatina em
dose diria igual ou superior a 20mg. A meta-
anlise indicou diferena estatisticamente
significante, mas clinicamente pouco relevante
(<7%), entre estatinas com relao ao efeito
hipocolesterolemiante. Comparaes em
preveno de doena arterial coronariana e
segurana dos frmacos no foram feitas por
haver insuficincia de dados. Logo, em doses
equivalentes, as estatinas so terapeuticamente
equivalentes na reduo de LDL-colesterol.14
Meta-anlise de 19 estudos de preveno
primria (n=63.899) verificou que pessoas tratadas
com estatinas (lovastatina, pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina) tiveram risco relativo de 0,93 (IC95%:
0,870,99; P=0,03) para mortalidade de todas as
causas. Dados agrupados de 18 estudos (n=59.469)
mostraram risco relativo de 0,89 (0,810,98; P=0,01)
para morte cardiovascular. Dados de 17 estudos
mostraram risco relativo de 0,85 (0,70,95; P=0,004)
para eventos vasculares maiores e de 0,77 (0,63
0,95; P=0,01) para infarto do miocrdio.15
 Ministrio da Sade
Meta-anlise de dez ensaios clnicos randomizados
(n= 70.388 pessoas sem doena cardiovascular
estabelecida, mas com risco cardiovascular) com
seguimento de 4,1 anos mostrou que o tratamento
com estatinas reduziu significativamente o risco
de mortalidade de todas as causas (OR= 0,88;
IC95%: 0,810,96), eventos coronarianos maiores
(OR= 0,70; 0,610,81) e eventos cerebrovasculares
maiores (OR= 0,81; 0,710,93).16
Meta-anlise de seis estudos de preveno
primria realizados em mulheres mostrou
reduo do risco de morte por todas as causas
de 0,90 (IC95%: 0,601,35; P=0,61) e de evento
coronariano de 0,78 (IC95%: 0,640,96; P=0,02).
Em mulheres moderadamente hiperlipidmicas,
o uso de estatinas foi benfico em prevenir
doena arterial coronariana, mas no modificou a
mortalidade em geral.17
Outra meta-anlise de oito estudos que
investigaram o benefcio de estatinas em
preveno primria cardiovascular durante 3,9
anos em homens (30.194) e mulheres (19.052) no
evidenciou reduo de risco na mortalidade total
em ambos os gneros. Houve reduo significativa
no risco de eventos coronarianos em homens
(RR=0,59; IC95%: 0,480,74; P = 0,0001), mas
no em mulheres (RR=0,89; 0,791,00; P = 0,05)18.
Ainda, meta-anlise de ensaios clnicos
(n= 266.973) que compararam tratamentos
hipocolesterolemiantes versus controles em
relao ao risco total de acidente vascular
enceflico detectou razo de chance de 0,85
(IC95%: 0,780,92; P < 0,001) com uso de
estatinas. O benefcio de outras intervenes foi
menor e no estatisticamente significativo (dieta:
OR= 0,92; fibratos: OR= 0,98 e outros tratamentos:
OR= 0,81). Houve associao significativa entre
reduo percentual de LDL-colesterol e de
acidentes vasculares enceflicos (P = 0,0017).
Cada 1% de reduo de colesterol total predisse
reduo de risco relativo de 0,8% em acidente
vascular enceflico.19
H um nico ensaio clnico randomizado
de preveno primria em pacientes de
risco intermedirio (estimativa de eventos
cardiovasculares de 10% a 20% em 10 anos, pelo
escore de Framingham) que avaliou desfechos
primordiais com rosuvastatina. Incluiu homens
acima de 50 anos e mulheres acima de 60 anos,
sem histria de eventos cardiovasculares e sem
diagnstico de diabetes melito, com nveis de LDL-
colesterol abaixo de 130mg/dl e de protena C
reativa altamente sensvel igual ou acima de 2mg/l.
A interveno, comparada a placebo, reduziu
significativamente desfechos cardiovasculares
maiores e mortalidade total em indivduos sem
doena arterial coronariana prvia e com nveis
normais ou baixos de colesterol.20
66
Entretanto, esse estudo deu margem a
grande controvrsia, sendo desacreditado por
alguns autores devido finalizao precoce, no
definio explcita a priori de critrios, incidncia
de eventos muito aqum da esperada, grande
potencial de conflitos de interesses, entre outros
problemas metodolgicos.21,22
Em relao preveno primria de doena
coronariana, outro tpico entra em discusso: o uso
de estatinas em diabticos de tipo 2 sem elevao
dos nveis de colesterol. O American College of
Physicians recomenda o uso de moderadas doses
de estatinas em diabticos acima de 55 anos ou nos
mais jovens com outro fator de risco para cardiopatia
isqumica23. Baseou-se em meta-anlise de seis
ensaios clnicos de preveno primria em que
medicamentos hipolipemiantes reduziram os riscos
de eventos cardiovasculares em diabticos de tipo
2 (RR= 0,78; IC95%: 0,670,89; reduo de risco
absoluto: 0,03; IC95%: 0,010,04 em 4,3 anos de
tratamento; NNT = 3435 pacientes).24
Outra meta-anlise de 12 estudos mostrou
eficcia significativa de estatinas em reduzir risco
cardiovascular em indivduos no diabticos
e diabticos, sendo os ltimos os que mais se
beneficiam. Em preveno primria, a reduo de
eventos coronrios maiores foi de 21% (IC95%:
11%30%; P < 0,001) em diabticos e 23% (12%
33%; P = 0,0003) em no diabticos.25
A deciso sobre preveno primria de eventos
cardiovasculares com medicamentos leva em conta
a questo de fazer intervenes com potencial de
risco e determinado custo econmico em pessoas
sadias. Isso s se justifica quando h indicao
clnica bem precisa, com evidncia de benefcio
clnico incontestvel, razovel segurana e custo
suportvel pelo indivduo e a comunidade. Na
Blgica, 8% da despesa total com medicamentos
correspondiam ao uso de estatinas. Para analisar
esse gasto, foram identificadas 11 avaliaes
econmicas. Nove estudos compararam estatinas
a no tratamento e os resultados foram muito
heterogneos. Quando cessao do tabagismo e
uso de baixa dose de cido acetilsaliclico foram
includos na anlise, a terapia com estatinas
tornou-se menos custo-efetiva. A prescrio da
estatina de menor preo ainda determinou um
incremento de custo em homens com 60 anos, em
comparao baixa dose de cido acetilsaliclico,
o que tambm ocorreu em homens com risco
moderado e 50 anos de idade. Baixa dose de
cido acetilsaliclico foi mais custo-efetiva do
que a cessao do tabagismo. Do ponto de
vista econmico, a preveno com baixa dose
de cido acetilsaliclico foi a interveno mais
custo-efetiva para a preveno primria, e parar
de fumar, a estratgia dominante, deveria ser
sempre encorajada.26
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Estudo farmacoeconmico norte-americano
de custo-efetividade avaliou o impacto do uso de
estatinas na populao entre 35 e 85 anos de idade
para preveno primria de doena cardiovascular,
segundo diretrizes. O atendimento pleno dessas
teria requerido comear a terapia com estatina (9,7
milhes) ou intensific-la (1,4 milho) em 11,1 milhes
de adultos para evitar 20.000 infartos do miocrdio e
10.000 mortes cardiovasculares por ano, a um custo
anual de 3,6 bilhes de dlares (42.000 dlares/
QALY) se a estatina custasse 2,11 dlares por
unidade. Com estatina de alto custo, o atendimento
s diretrizes no seria custo-efetivo. Com custo
menor do que 0,10 dlares por unidade, tratar todas
as pessoas que tivessem nveis de LDL-colesterol
> 130mg/dl seria custo-efetivo. Dependendo do
custo das estatinas e da possibilidade de custear
esse tratamento pelo sistema de sade, estratgias
alternativas devem ser preferidas.27
Nos Estados Unidos, avaliou-se a custo-
efetividade de sinvastatina genrica 40mg/
dia com base em ensaio clnico randomizado
realizado em 20.536 adultos com diferentes nveis
de risco cardiovascular. Em seguimento mdio
de cinco anos, o uso de sinvastatina reduziu
os custos estimados com hospitalizaes por
eventos vasculares em aproximadamente 20%
(CI95%: 1524) em diferentes subcategorias
dos participantes. Ao custo dirio de um dlar
por 40mg da sinvastatina genrica, a estimativa
de custo para prevenir uma morte vascular por
perodo de cinco anos variou de 1.300 dlares
pelo mesmo tempo entre participantes com 42%
de risco de evento vascular a 216.500 dlares
entre aqueles com 12% de risco. O custo foi menor
nos pacientes com 40 a 49 anos e risco de 42%
em comparao ao verificado em pessoas com 70
anos ou mais e risco de 12% em 5 anos. Assim, o
tratamento com sinvastatina parece custo-efetivo,
sofrendo variaes com nvel de risco e idade.28
Deve-se tomar cuidado na transposio dos
resultados de estudos de custo-efetividade de
outras culturas, pois no somente os custos diretos
podem ser diferentes, mas tambm os indiretos, os
intangveis e as preferncias sociais que so levadas
em conta em estudos nos quais a qualidade de vida
envolvida. Estudo brasileiro de custo-efetividade
encontra-se em andamento para tentar colaborar na
anlise econmica do uso preventivo de estatinas.
Preveno Secundria Papel
das Estatinas
Aproximadamente 10% dos sobreviventes
de infarto do miocrdio morrem dentro do
primeiro ano de seguimento. Aps essa fase, a
mortalidade de 2% a 5% ao ano. Proporo
67
adicional apresenta novo infarto ou outras
manifestaes de cardiopatia isqumica,
algumas vezes de carter sbito. A frequncia
dessas complicaes e a falta de sinais
prodrmicos em muitos pacientes reforam a
importncia do emprego de medicamentos ou
outros procedimentos com intuito de preveni-
las, mesmo em pacientes assintomticos.
Tm maior probabilidade de ocorrncia de
novo evento isqumico os que apresentam
disfuno ventricular (detectada clinicamente
ou por mtodos complementares), angina
ps-infarto, evidncia de isquemia no teste de
esforo, leses nos trs vasos coronarianos
ou no tronco da coronria esquerda e arritmias
ventriculares no fim da fase aguda. 1
Em preveno secundria, trs intervenes
so primordiais: abandono do tabagismo, reduo
do LDL-colesterol e controle de hipertenso arterial.
Medidas no medicamentosas
Em preveno secundria de cardiopatia
isqumica, dentre as medidas no
medicamentosas, destaca-se o abandono do
tabagismo que pode reduzir em at 50% a
incidncia de novo infarto. Exerccios dinmicos
(caminhar, correr e nadar) aumentam a
capacidade funcional, proporcionam sensao
de bem-estar e ajudam a combater a depresso
que acomete alguns pacientes aps o infarto. 29
Na preveno secundria, tambm cabem as
orientaes dietticas discutidas previamente.
Estatinas
Nos ltimos 15 anos, 17 grandes ensaios
clnicos e controlados evidenciaram que
estatinas diminuem LDL-colesterol e previnem
eventos cardiovasculares e morte em pacientes
com doena coronariana e alto risco para
eventos ateroesclerticos.
Meta-anlise de sete ensaios clnicos
randomizados e controlados (29.395 pacientes)
comparou diferentes intensidades da terapia com
estatinas. Comparativamente a regimes menos
intensivos, os mais intensivos reduziram mais os
nveis de LDL-colesterol e os riscos de infarto do
miocrdio e de acidente vascular enceflico. No
entanto, no houve maior reduo em mortalidade
cardiovascular. Comparativamente aos regimes de
menor intensidade, os mais intensos associaram-
se a aumento na suspenso de tratamento (2,5%),
elevao de aminotransferases (1%) e miopatia
(0,5%). As baixas propores expressam a boa
tolerabilidade das estatinas e seu favorvel perfil
de efeitos adversos.30
 Ministrio da Sade
Acredita-se que a maioria dos pacientes possa
ser manejada com doses moderadas de estatinas,
reservando-se doses altas para aqueles com maior
risco para a ocorrncia de eventos.1
Meta-anlise mostrou que estatinas
comparativamente a placebo reduziram colesterol
total em torno de 1,54 mmol/l (59,6mg/dl) e 1,37
mmol/l (53mg/dl) em estudos de preveno
secundria e primria, respectivamente. Tal reduo
traduziu-se em reduo de risco cardiovascular na
ordem de 18% por mmol (38,6mg/dl) (RR=0,82;
CI95%: 0,720,93) nos ensaios de preveno
secundria. No estudo de coorte includo, o uso de
estatina reduziu o colesterol total em cerca de 0,98
mmol/l (38,6mg/dl) em comparao a no uso, o
qual se associou a 28% de reduo (HR ajustada
= 0,72; IC95%: 0,510,98) na recorrncia de infarto
de miocrdio. Logo, medidas de colesterol total,
e no somente LDL-colesterol, so vlidas para
orientar a deciso sobre introduo de estatinas
para preveno de cardiopatia isqumica.31
Meta-anlise de nove estudos avaliou a eficcia
de estatinas na preveno secundria de eventos
coronarianos em 19.569 pacientes com idades
entre 65 e 82 anos. As taxas de morte de todas
as causas foram de 15,6% com estatinas e de
18,7% com placebo. A reduo de risco foi de
22% em cinco anos. Estatinas ainda reduziram
significativamente a mortalidade por doena
coronariana em 30%, o infarto de miocrdio no
fatal em 26%, a necessidade de revascularizao
em 30% e o acidente vascular enceflico em 25%.
O NNT estimado para salvar uma vida foi de 28
(IC95%: 1556).32
Com relao preveno secundria da
recorrncia de AVE, ensaio clnico randomizado,
duplo-cego e controlado por placebo (n=4.731)
avaliou o efeito de atorvastatina em pacientes que
tinham tido AVE ou acidente isqumico transitrio no
perodo de um a seis meses antes do incio do estudo
e apresentavam nveis de LDL-colesterol de 100
190mg/dl. Durante o estudo, o nvel mdio de LDL-
colesterol foi de 73mg/dl e 129mg/dl entre pacientes
recebendo a estatina e o placebo, respectivamente.
Durante os 4,9 anos de seguimento, 265 pacientes
(11,2%) que receberam atorvastatina e 311 (13,1%)
do grupo placebo tiveram AVE fatal ou no fatal
(reduo absoluta de risco = 2,2%; HR ajustada =
0,84; IC95: 0,710,99; P=0,03). A mortalidade por
todas as causas no diferiu significativamente entre
os grupos (P=0,98). Houve discreto aumento na
incidncia de AVE hemorrgico.33
Na preveno secundria de eventos
coronarianos em diabticos de tipo 2, meta-
anlise de oito estudos mostrou reduo de risco
cardiovascular (RR=0,76; IC: 0,590,93; reduo
de risco absoluto = 0,07; IC = 0,030,12 em 4,9 anos
de tratamento; NNT =1314). Doses moderadas de
estatinas foram suficientes para obter benefcio em
pacientes com diabetes.24
No se encontraram estudos com definio
de benefcio clnico em relao rosuvastatina,
embora existam comprovaes sobre a reduo
dose-dependente dos nveis lipdicos. Publicao
do programa global GALAXY, que investigou
o impacto dessa estatina na reduo de risco
cardiovascular, refere no haver definio entre
o estabelecido efeito hipolipemiante e o benefcio
clnico associado.34-36
Ensaio clnico randomizado comparou
sinvastatina com rosuvastatina na preveno
secundria de eventos coronarianos agudos em
1.263 pacientes com infarto do miocrdio prvio,
medindo o benefcio laboratorial por meio do
alcance de alvos lipdicos estabelecidos pela
European Society of Cardiology 2003 (ESC-03).
No se observou diferena entre as estatinas no
alcance daqueles alvos (OR: 1,16; IC95%: 0,88
1,53; P = 0,29).37
Uso crnico de estatinas tem gerado
preocupao quanto ao custo que acarreta
gesto pblica. No Brasil, sinvastatina listada
como medicamento essencial. Novo protocolo
clnico nacional, presentemente em discusso,
pretende incluir sinvastatina e pravastatina, a
ltima disponibilizada para pacientes que fazem
uso de terapia antirretroviral.38
Embora considerado um tratamento custo-efetivo
em relao correo de hiperlipidemia e preveno
de doena cardiovascular, h interesse em determinar
qual o representante mais custo-efetivo.
Reviso sistemtica de 32 ensaios randomizados
que compararam estatinas a placebo ou entre si
refere ser difcil diferenci-las quanto eficcia e
segurana. Na preveno secundria de eventos
cardiovasculares, a razo incremental de custo-
efetividade (ICERs) aumenta com a idade e varia
com o risco. O risco absoluto de morte coronariana
e infarto do miocrdio no fatal maior, com
consequente menor NNT, em preveno secundria
comparativamente primria. Assim, do ponto
de vista econmico, a preveno secundria
considerada mais custo-efetiva quando direcionada
a populaes de mais alto risco.39
A poltica de restrio de uso das estatinas
de maior custo (atorvastatina e rosuvastatina) na
Finlndia teve impacto positivo, pois a prescrio
dessas decaiu e houve importante substituio por
representante de menos custo.40
68
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Quadro 3 - Evidncias contemporneas sobre estatinas na preveno de cardiopatia isqumica

Prevenes primria e secundria de cardiopatia isqumica exercem impacto na reduo de

mortes decorrentes dessa condio.
A deciso de fazer preveno de cardiopatia isqumica com medicamentos em pessoas sadias,
porm com risco, s se justifica quando h indicao clnica bem definida, evidncia de benefcio
clnico incontestvel, razovel segurana e custo suportvel pelo indivduo e comunidade.
Em preveno primria, intervenes como cessao do fumo, dieta e exerccios precedem o
tratamento medicamentoso nos pacientes de menor risco.
Em preveno primria de cardiopatia isqumica, a introduo de estatinas depende do perfil de
risco e da idade dos indivduos.
Para definir a necessidade de tratamento medicamentoso em pacientes com doena coronariana,
necessrio avaliar o risco cardiovascular global e no apenas os nveis sricos de colesterol.
Em doses equivalentes, todas as estatinas mostram reduo dose dependente de LDL-colesterol
e colesterol total em 2040%. Rosuvastatina e atorvastatina reduziram esses lipdeos em mais de
40%, o que se mostrou estatisticamente significativo, mas no clinicamente relevante.
Em preveno primria, o benefcio mais notrio em infarto do miocrdio, eventos
cardiovasculares maiores e mortalidade cardiovascular.
Em preveno primria, as evidncias mostram benefcio heterogneo em mortalidade de todas
as causas e menor benefcio em mulheres comparativamente a homens.
Preveno primria de eventos coronarianos com estatinas em pacientes com diabetes de tipo 2
reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares.
Dada a similaridade de eficcia e segurana de diferentes estatinas, o mais baixo custo unitrio
torna-se um critrio que tem impacto positivo no sistema pblico de sade.
Em preveno secundria de cardiopatia isqumica, trs intervenes so primordiais: abandono
do tabagismo, reduo da hiperlipidemia e controle da hipertenso arterial.
Em preveno secundria, estatinas reduzem taxas de reinfarto, necessidade de
revascularizao, acidente vascular enceflico e mortalidade por doena coronariana em pacientes
idosos e de alto risco, com NNT para salvar uma vida de 28.
A maioria dos pacientes pode ser manejada com doses moderadas de estatinas, reservando-se
regimes mais intensos para pacientes com muito alto risco para ocorrncia de eventos cardacos.
Na preveno secundria de eventos coronarianos em diabticos de tipo 2, evidenciou-se
reduo de risco cardiovascular com doses moderadas de estatinas, com NNT de 13 a 14.
No h ainda estudos de grande porte e com validade interna que avaliem desfechos de real
interesse com novas estatinas. Por isso, essas no devem ser preferidas em detrimento daquelas
que j evidenciaram ntidos benefcios.
O benefcio das estatinas ocorre independentemente de nvel de colesterol atingido ou de
variao srica do colesterol.

69
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
8
Medicamentos de Uso Corrente no
Manejo de Dor e Febre
Lenita Wannmacher
Introduo
Para manejo de dor leve moderada e
febre, condies prevalentes no atendimento de
adultos e crianas, usam-se preferencialmente
analgsicos no opioides que incluem paracetamol,
cido acetilsaliclico e ibuprofeno, este como
representante dos anti-inflamatrios no esteroides
(AINEs) por apresentar menor potencial de efeitos
adversos.1 Todos esses frmacos, inclusive os
AINEs no citados, tm propriedades analgsica
e antitrmica, mas as atividades anti-inflamatria
e antiplaquetria no so compartilhadas por
paracetamol e dipirona. Esta, embora largamente
utilizada, vista com restrio, como ser
posteriormente explicado.
Sua propriedade analgsica atribuda inibio
de ciclo-oxigenase 2 (COX-2), enzima induzida pela
reao inflamatria e responsvel pela formao de
prostaglandinas. Estas sensibilizam nociceptores
terminaes nervosas livres de nervos sensitivos
presena de outras substncias alggenas
(bradicinina, histamina, serotonina, H+, K+ e ATP),
liberadas a partir de estmulos traumticos ou
lesivos. O bloqueio da sntese de prostaglandinas
determina analgesia e reduz a resposta inflamatria.2
Quadro 1 - Analgsicos no opioides listados na Rename 2010
Nome Genrico
cido acetilsaliclico a comprimido
Dipirona sdica b soluo injetvel
comprimido
Ibuprofeno c
soluo oral
comprimido
Paracetamol c
soluo oral
a
Neste contexto no se encontra o comprimido de 100mg porque o frmaco no usado comumente em crianas.
b
A soluo injetvel destinada ao tratamento de hipertermia em pacientes hospitalizados sem disponibilidade da via oral.
c
Ibuprofeno e paracetamol existem em diferentes formas farmacuticas e concentraes.
A propriedade antitrmica tem sido
imputada inibio de ciclo-oxigenases no
crebro, levando ao bloqueio de sntese de
prostaglandinas no hipotlamo.
Tais medicamentos tambm atuam sobre
a enzima ciclo-oxigenase 1 (COX-1), a qual
expressa constitutivamente na maioria
dos tecidos e catalisadora da formao de
prostaglandinas com funes homeostticas,
tais como proteo de mucosa gstrica, autor-
regulao de fluxo sanguneo renal, ativao
de agregao plaquetria e regulao de
homeostase vascular. A inibio de COX-1,
interferindo nessas funes, condiciona algumas
das reaes adversas desses frmacos,
exceo de paracetamol que no produz
dano gastrintestinal ou efeitos cardiorrenais
indesejveis. Isso se explica por paracetamol
exercer fraca inibio sobre COX-1 e COX-2
perifricas, tendo ao basicamente central, o
que tambm ocorre com dipirona.
Os analgsicos no opioides constantes na
Relao Nacional de Medicamentos Essenciais
(Rename 2010)3 e suas apresentaes esto
listados no Quadro 1.
Apresentao Concentraes
500 mg
500 mg/ml
200 mg e 300 mg
50 mg/ml
500 mg
200 mg/ml
73
 Ministrio da Sade
Seleo
Paracetamol o agente de primeira escolha
para tratamento de dores leves a moderadas, tanto
agudas quanto crnicas, associadas ou no
reao inflamatria perifrica, mostrando-se eficaz e
tendo melhor perfil de segurana comparativamente
aos outros analgsicos no opioides.4 Nos Estados
Unidos, o agente mais prescrito para o tratamento
de dores agudas.5
Com doses usuais, comprova-se eficcia em dor
ps-operatria. Reviso Cochrane6 de 51 ensaios
clnicos randomizados, duplo-cegos e controlados
por placebo (n=5.762 adultos) avaliou eficcia de
dose oral nica de paracetamol para tratamento
de dores agudas ps-operatrias moderadas e
intensas. Aproximadamente metade dos pacientes
tratados alcanou pelo menos 50% de alvio da
dor em 4 a 6 horas em comparao com 20% dos
alocados para placebo. NNT para esse desfecho foi
de 3,5 (IC95%: 2,74,8) com 500mg, 4,6 (IC95%:
3,95,5) com 600650mg e 3,6 (IC95%: 3,44)
com 9751.000mg. Esses resultados comprovam o
efeito teto (ver adiante). Aproximadamente metade
dos pacientes necessitou de analgesia adicional
em 4 a 6 horas, em comparao com 70% daqueles
que receberam placebo. Eventos adversos
(nusea, vmito e sonolncia) categorizaram-
se como de leve moderada intensidade, mais
provavelmente relacionados aos procedimentos
anestsico-cirrgicos.
Reviso Cochrane7 de 21 ensaios clnicos
randomizados, duplo-cegos e controlados por
placebo (n=2.048) avaliou eficcia e segurana de
paracetamol aps exodontias de terceiros molares.
Paracetamol reduziu significativamente a frequncia
e intensidade de dor em avaliaes de 4 e 6 horas
(perodo em que esse sintoma habitualmente
alcana seus nveis mximos). Razes de risco
para alvio da dor foram de 2,85 (IC95%: 1,894,29)
em 4 horas e de 3,32 (IC95%: 1,885,87) em 6
horas. Comparativamente, dose de 1g determinou
benefcio estatisticamente superior a doses
inferiores a 1g. Seis horas aps administrao de 1g
de paracetamol, NNT para alvio de dor foi de 3. No
houve diferenas significativas quanto frequncia
de eventos adversos (19% no grupo paracetamol
versus 16% no placebo). NND foi de 33 (IC95%:
14,3 ao infinito) para todas as doses.
Reviso Cochrane8 de 65 ensaios clnicos
(n=11.237) mostrou que AINEs superaram o placebo,
apresentando mais efeitos adversos e mais alto custo.
Porm, no foram mais eficazes do que paracetamol
para o controle de dor lombar aguda e crnica.
Paracetamol mostrou menos efeitos adversos.
O BMJ Clinical Evidence9 enfatiza que a ingesto
de menos de 125mg/kg em adultos no leva a
risco significativo de hepatotoxicidade. O limiar de
74
toxicidade aps ingesto aguda parece ser maior em
crianas, sendo dose nica de 200mg/kg raramente
associada hepatotoxicidade. Em doses que no
excedam 4g dirios, paracetamol seguro mesmo
em pacientes que sofrem de alcoolismo.10 Raramente
tm-se descrito interaes clinicamente relevantes
com paracetamol. Em estudos experimentais,
identificaram-se vrios compostos capazes de
contribuir para a hepatotoxicidade de paracetamol,
mas tal no ocorreu com doses teraputicas.11
Entretanto o uso de mltiplas preparaes que
contm paracetamol (em geral combinaes em
doses fixas), ou emprego simultneo com opioides,
constitui fator de risco para hepatotoxicidade.9
Mais favorvel perfil de efeitos adversos
comparativamente a outros analgsicos, melhor
tolerabilidade digestiva em relao aos AINEs
e baixo custo tornam recomendvel o uso de
paracetamol, desde que sejam empregadas
corretas prodoses (para obter eficcia) e
reconhecidas as doses mximas dirias
permitidas (para evitar efeitos txicos). Preconiza-
se o no emprego de subdoses, sem o que per-
durar a impresso de que o medicamento tem
menor eficcia, levando administrao de
outros analgsicos carreadores de maior risco.12
Ibuprofeno intercambivel com paracetamol,
apresentando similar eficcia. Dose oral nica de
ibuprofeno tambm foi avaliada no controle de
dor ps-operatria em reviso Cochrane13 de 72
estudos (9.186 participantes). Comparativamente a
placebo, doses de 200mg e 400mg determinaram
46% e 54% de obteno de alvio de dor de ao
menos 50%, com NNTs de 2,7 (2,5 a 3,0) e 2,5 (2,4
a 2,6), respectivamente. A necessidade de nova
administrao dentro de 6 horas foi menos frequente
com a maior dose. Uso de sais mais solveis
de ibuprofeno mostrou maior eficcia. Eventos
adversos foram raros e no diferiram dos do placebo.
Ibuprofeno s deve ser prescrito a crianas com mais
de trs meses, exceto para fechamento de ductus
arteriosus patente em recm-nascidos de baixo peso.
Dentre os AINEs, ibuprofeno considerado
o representante de primeira escolha por
ter o menor risco gastrintestinal, enquanto
diclofenaco e naproxeno tm risco intermedirio
e piroxicam e cetorolaco, o maior risco. 4
Ibuprofeno e paracetamol demonstram a
mesma tolerabilidade. 14
cido acetilsaliclico opo alternativa para
paracetamol, apresentando eficcia analgsica
equivalente. No entanto seus efeitos adversos
podem limitar o uso em algumas situaes clnicas.
Por isso, paracetamol preferido em pacientes
suscetveis a efeitos adversos dos salicilatos e em
crianas com infeces virais.
Reviso Cochrane15 de 72 ensaios clnicos
randomizados, duplo-cegos e controlados por
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
placebo (n=6.550 adultos) avaliou eficcia e
segurana de dose oral nica de cido acetilsaliclico
para tratamento de dores agudas moderadas a
intensas. Houve benefcio significativo com doses
de 600/650mg, 1.000mg e 1.200mg, em relao a
placebo, observando-se, respectivamente, NNTs
de 4,4 (IC95%: 44,9), 4 (IC95%: 3,25,4) e 2,4
(IC95%: 1,93,2) para, pelo menos, 50% de alvio
da dor. Esse efeito analgsico foi muito similar ao
de paracetamol em doses equipotentes. Dose
nica de 600/650mg produziu significativamente
mais sonolncia e irritao gstrica que placebo,
com NND de 28 (IC95%: 1952) e 38 (IC95%:
22174), respectivamente. Sonolncia foi similar
relatada com ibuprofeno, mais incidente aps
cirurgias dentrias. Em dores agudas de moderadas
a intensas, cido acetilsaliclico tem clara resposta
analgsica dependente de dose, aumentada com
duplicao da dose usual. Entretanto, mesmo em
dose nica, ocorre irritao gstrica em 1 a cada 38
pacientes tratados.
Dipirona largamente empregada no Brasil, o
que no ocorre na maioria dos pases europeus e
nos Estados Unidos, de onde foi banida h muitos
anos, em decorrncia de reaes alrgicas graves
(como edema de glote e anafilaxia) e idiossincrsicas
(agranulocitose potencialmente fatal). Apresenta
similar eficcia antitrmica e analgsica quando
comparada aos outros analgsicos no opioides.
Reviso Cochrane16 de 15 ensaios clnicos
randomizados (oito controlados por placebo) avaliou
eficcia e segurana de dose nica de dipirona no
tratamento de dores ps-operatrias moderadas
a intensas. Dose oral de 500mg, dada a 173
partipantes, resultou em alvio de, pelo menos, 50%
da dor em perodo de 4 a 6 horas em 70% deles.
Dose oral nica de 500mg mostrou eficcia similar
de 400mg de ibuprofeno. No foram relatados
efeitos adversos importantes.
Outra reviso Cochrane17 de quatro estudos
(n=636 adultos) mostrou que dipirona foi eficaz
em cefaleia tensional (dois estudos) e enxaqueca
(um estudo). Somente dois estudos referiram
efeitos adversos, sem encontrar eventos graves
ou agranulocitose. Porm este um efeito
idiossincrsico raro, e a amostra foi relativamente
pequena. Dipirona oral em dose de 1g foi mais
eficaz do que 1g de cido acetilsaliclico em
cefaleia tensional.
No manejo da dor da clica renal, reviso
Cochrane18 de 11 estudos mostrou que dipirona em
dose nica (dada a 550 participantes) equiparou-
se a outros analgsicos em eficcia. Dipirona por
via intramuscular foi menos eficaz do que 75mg de
diclofenaco. Dipirona por via intravenosa foi mais
eficaz do que a administrada por via intramuscular.
Boca seca e sonolncia foram os efeitos adversos
relatados. No houve meno agranulocitose.
75
A eficcia de dipirona precisa ser balanceada
com as reaes adversas que acarreta, dentre as
quais foram descritas: leucopenia, agranulocitose,
pancitopenia, anemia aplstica, anafilaxia, reaes
dermatolgicas graves e distrbios gastrintestinais.12
Agranulocitose rara, mas grave doena, com
taxa de fatalidade em torno de 610%. A associao
de dipirona agranulocitose apresenta incidncia
varivel em diferentes estudos. A variabilidade
geogrfica, com taxas de risco entre 0,8 e 23,7,
pode ser parcialmente explicada por diferenas
em padres de uso, doses, durao de tratamento
e uso concomitante de outros medicamentos.19
Em estudo multicntrico de casos e controles20,
realizado em Barcelona, a agranulocitose adquirida na
comunidade teve incidncia anual de 3,46:1 milho,
aumentando com a idade. A taxa de fatalidade foi de
7% e a de mortalidade foi de 0,24:1 milho. Cinco
medicamentos foram responsveis por 68,6% dos
casos, dentre os quais a dipirona (OR: 25,76; IC95%:
8,3979,12). A incidncia anual atribuda a cada
frmaco individualmente foi inferior a 1:1 milho. Os
mesmos autores analisaram, em separado, o risco
atribudo dipirona mediante acesso a banco de
dados de vigilncia de discrasias sanguneas, incluindo
177 casos e 586 controles pareados. A exposio
dipirona na semana precedente ao dia ndice ocorreu
em 30 casos de agranulocitose (16,9%) e em nove
controles (1,5%). A incidncia atribuda foi de 0,56
(0,40,8) casos por milho de habitantes por ano. O
risco desapareceu depois de mais de 10 dias da ltima
dose do medicamento e aumentou com a durao de
uso. Os casos de agranulocitose foram expostos
dipirona por mais tempo que os controles.21 Entre os
fatores de mau prognstico para o aparecimento de
agranulocitose, esto contagem de leuccitos inferior
a 100/mm3, idade superior a 65 anos, septicemia ou
choque e comorbidades graves.
Outros efeitos adversos descritos incluem nefrite
intersticial, hepatite, alveolite, pneumonite e doenas
cutneas graves como as sndromes de Stevens-
Johnson e de Lyell. Dipirona pode causar vasculite
por hipersensibilidade, clinicamente manifesta como
sndrome de choque, de incio agudo ou demorado
e de difcil recuperao. Nessa reao, reposio de
volume e administrao de vasopressores falham na
elevao da presso arterial em razo da destruio
das clulas endoteliais vasculares, decorrente da
vasculite induzida por dipirona. 22
Anlise secundria de coorte de gestantes (n=5.564)
atendidas pelo SUS em seis capitais brasileiras, entre
1991 e 1995, das quais 555 (11,5%) relataram uso de
dipirona, no mostrou associao entre a exposio
a esse frmaco e anomalias congnitas (OR= 1,11;
IC95%: 0,582,10), morte intrauterina (OR =0,69;
IC95%: 0,331,43), parto prematuro (OR=0,94; IC95%:
0,73-1,20) e baixo peso ao nascer (OR=0,88; IC95%:
0,641,22).23
 Ministrio da Sade
No Brasil, a permanncia de produtos
comerciais com dipirona, isoladamente ou em
associao, atende a uma tradio de prescrio.
Seu uso no se baseia em evidncias, mas na
crena de eficcia superior de outros analgsicos
e antitrmicos. Muitos profissionais da sade
consideram que os efeitos adversos so to raros
que no se constituem em problema de sade
pblica. Tendo igual eficcia e menor segurana
em relao a outros analgsicos, considera-se
que no h razo para seu emprego.12
Prescrio
Em dores leves, inicia-se pela menor dose
teraputica do agente selecionado, a qual pode
ser dobrada ou triplicada quando h necessidade
de maior efeito analgsico. Nesta eventualidade,
deve-se cotejar o benefcio da advindo com o
maior risco de reaes adversas. Analgsicos
no opioides apresentam efeito teto, ou seja,
aps determinada dose, a eficcia analgsica
no aumenta, apenas os efeitos indesejveis o
fazem. Como h variao individual de respostas
a diferentes dosagens, uma forma de no induzir
toxicidade considerar como doses mximas
Quadro 2 - Administrao oral de analgsicos no opioides recomendada para adultos
Medicamento Prodose (mg)
cido acetilsaliclico A: 500-1000
Paracetamol A: 500-1000
Ibuprofeno A: 200-400
Fonte: (FERREIRA, 2010, com adaptaes)
a
Dose mxima diria reduzida em alcoolistas crnicos e hepatopatas.
b
Na dependncia da concentrao da apresentao e do intervalo entre administraes.
Analgsicos em esquema de demanda podem
ser prescritos para dores leves. Porm, devem ser
institudos precocemente, visto ser mais fcil tratar
dor inicial do que a j instalada. Vrios agentes inibem
hiperalgesia, justificando a melhor resposta clnica
obtida com tratamento precoce. O tratamento de
dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j foram
desencadeados mecanismos que a intensificam.
Em dores moderadas e intensas, preferem-se
administraes em intervalos fixos.
A prescrio desses frmacos para crianas
pequenas envolve algumas peculiaridades. A
primeira diz respeito forma farmacutica, a se
levando em conta aspectos como apresentaes
lquidas orais, mais fceis de serem deglutidas,
com mais altas concentraes que permitam usar
pequenos volumes e com aceitvel palatabilidade
76
valores que no excedam de 1,5 a 2 vezes as
doses inicialmente recomendadas.24
Em reviso sistemtica25 de 50 ensaios
clnicos randomizados e duplo-cegos, em que
se compararam efeitos de cido acetilsaliclico,
paracetamol e ibuprofeno no tratamento de
dores agudas, observou-se que doses de
1.000/1.200mg de cido acetilsaliclico foram
estatisticamente mais eficazes que as de
500/600mg, com NNT de 16 (IC95%: 8 a >100).
Houve diferena estatisticamente significativa
de eficcia analgsica entre 200mg e 400mg
de ibuprofeno, com NNT de 10 (IC95%: 623),
e entre 500mg e 1.000mg de paracetamol, com
NNT de 9 (IC95%: 620), privilegiando as maiores
doses. Logo, confirma-se que a resposta a esses
trs analgsicos dependente de dose.
Como esses analgsicos podem ser vendidos
sem prescrio, importante que os consumidores
sejam adequadamente informados para no exceder
as doses mximas dirias e no utilizar subdoses.
Tambm devem ser alertados para atentar
somao de doses quando usam com frequncia
as comuns associaes em doses fixas, o que pode
levar inadvertidamente sobredosagem.
No Quadro 2, listam-se esquemas de
administrao de analgsicos comuns.
Intervalo (h) Dose mxima/dia (g)
4 4
4 4(3,35)a
4-6 1,2-2,4b
para propiciar maior adeso a tratamento.
Suspenses so amplamente difundidas e aceitas
por crianas, pelo sabor adocicado e flavorizado. No
entanto, a preparao que mais contm acar,
podendo limitar o uso em pacientes com diabetes
melito, alm de favorecer a ocorrncia de cries.
Alm disso, suspenses podem conter partculas
slidas do frmaco, no dissolvidas mesmo depois
da agitao. Se esta no for adequada, podem estar
sendo oferecidas doses inferiores ou superiores
num mesmo volume. As preparaes comerciais
devem conter dispositivos calibrados que permitam
administrar o volume correto, o que no garantido
com utenslios de uso domstico.26
Supositrios de paracetamol e ibuprofeno
inexistem no Brasil, ao contrrio de em outros
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

pases. Apesar da possibilidade de absoro
errtica por essa via, muitas vezes a soluo
em criana que vomita aps a administrao
de formulaes orais. De qualquer modo, a
administrao retal deve ser exceo, pois o maior
nmero de contraes pulsteis no reto infantil
pode condicionar expulso dos supositrios,
prejudicando a resposta teraputica. Alm disso, o
pH local mais alcalino na maioria das crianas, o
que contribui para a ineficcia.26
No Brasil, a nica formulao para administrao
retal o supositrio infantil de dipirona com
300mg. Seu maior problema consiste na excessiva
concentrao para crianas com menos de quatro
anos, o que constitui uma contraindicao ao
uso. No entanto, verifica-se que dipirona assim
prescrita, havendo recomendao de que o
supositrio seja dividido em duas ou trs partes, o
que farmacotecnicamente inaceitvel.
No Quadro 3, descrevem-se os elementos
prescritivos de analgsicos e antitrmicos
para crianas e no Quadro 4, os esquemas de
administrao em diferentes faixas etrias.

Quadro 3 - Analgsicos e antitrmicos para crianas

Agente Forma farmacutica Dose Dose mxima Intervalo

Paracetamol Sol. oral 100 e 200mg/ml 10 a 15mg/kg 50-75mg/kg/dia* 4-6 h
Susp. oral 100 e 32mg/ml

Ibuprofeno Sol. oral 20, 40, 50, 100 e 200mg/ml 5 a 10mg/kg 40mg/kg/dia 6-8 h
Susp. oral 20, 30, 50 e 100mg/ml

* Mximo de cinco doses por dia (correspondendo a 5075mg/kg/dia).

Quadro 4 - Esquema de administrao oral de paracetamol e ibuprofeno em crianas

Paracetamol Ibuprofeno
Peso corporala (kg) Faixa etria
Prodose (mg) Intervalo (h) Prodose (mg) Intervalo (h)
2,7-4,9 0-3 meses 40 6-8 - -
5-8 4-11 meses 80 6-8 50 6-8
8,1-10,9 12-23 meses 120 4-6 75 6-8
11-15,9 2-3 anos 160 4-6 100 6-8
16-21,9 4-5 anos 240 4-6 150 6-8
22-26,9 6-8 anos 320 4-6 200 6-8
27-32,9 9-10 anos 400 4-6 250 6-8
33-43 11 anos 480 4-6 300 6-8
Fonte: (FERREIRA, 2010, com adaptaes)
a
Recomenda-se o uso preferencial do clculo com base no peso corporal. Caso este no esteja disponvel, usa-se, ento, a
idade como parmetro de escolha da dose a ser empregada.

Em manejo de febre reduzir a temperatura. Por vezes o af em diminu-la

Febre no doena por si s, mas sim
manifestao de uma srie de agravos sade.
Apresenta-se como aumento da temperatura corporal,
vasoconstrio perifrica, aumento das frequncias
cardaca e respiratria, falta de apetite, dores
musculares difusas, sonolncia e mal-estar geral.
Por isso, em primeiro lugar, fundamental descobrir
a causa da febre para que o manejo no se limite a
contribui para o mascaramento da doena e o retardo
no estabelecimento de um diagnstico. O controle da
hipertermia visa ao conforto do paciente e pode ser
obtido com medidas no medicamentosas e antitr-
micos (primordialmente paracetamol e ibuprofeno).27
Em crianas, febre comum e causa
comprometimento de estado geral, levando
ansiedade a pais e cuidadores que, por vezes,
mostram a fobia da febre. Esta se acentua

77
 Ministrio da Sade
naqueles que julgam que febre alta se associa a
convulses. Privilegiam o uso de medicamentos
por desacreditarem nos tratamentos no
medicamentosos, como resfriamento corporal
(banho e compressas mornas etc.) e ambiental
(por exemplo, arejamento do quarto), retirada de
roupas e abundante hidratao.28
Reviso Cochrane29 de 12 estudos (n=1.509
participantes) com grande variabilidade no mostrou
diferena significativa entre paracetamol e resfriamento
com esponjas na reduo da temperatura aps 2
horas do incio do tratamento (dois estudos; n=120;
RR=1,84; IC95%: 0,94-3,61). No se observaram
efeitos adversos graves. O nmero de crianas com
efeitos adversos leves no diferiu significativamente
quando se compararam paracetamol e placebo ou
paracetamol e mtodos fsicos, mas os estudos foram
pequenos. Com mtodos fsicos de resfriamento,
os efeitos mais comuns foram calafrios, choro e
desconforto. Em conjunto, as evidncias apontam para
o papel coadjuvante dos mtodos fsicos no controle
da hipertermia, sobretudo enquanto se aguarda o
perodo de latncia dos medicamentos.
Ensaio clnico randomizado brasileiro30
comparou a eficcia de dipirona (20mg/kg, por
via oral) dipirona mais esponjas tpidas durante
15 minutos na reduo de temperatura superior a
o
38 C em 106 crianas entre seis meses a cinco
anos. Aps os primeiros 15 minutos, a queda de
temperatura foi significativamente maior no grupo
que usou esponjas (P < 0,001). Entre 30 e 120
minutos, o melhor controle de febre foi observado no
grupo que recebeu dipirona. Choro e irritabilidade
ocorreram nas crianas sob o uso de esponjas.
Esses resultados corroboram o papel coadjuvante
do mtodo fsico durante a latncia do antitrmico.
Dentre os erros frequentemente cometidos com
antitrmicos, figuram seu uso em qualquer elevao
de temperatura corporal, sem levar em conta sua
variao rtmica diria (que oscila fisiologicamente
entre 36oC no incio da manh e 37,5oC ao fim da
tarde), e a excessiva repetio de administraes,
sem observar o perodo de latncia desses frmacos.
Como antitrmicos so consumidos sem necessidade
de prescrio mdica, o desconhecimento do tempo
necessrio para se iniciar o efeito conduz falsa
ideia de que alguns antitrmicos (paracetamol e
ibuprofeno, por exemplo) no sejam to eficazes,
exigindo a administrao de outro agente (em geral
dipirona) para supresso da febre. Tal opinio e a
prtica decorrente so muito difundidas em pediatria.
A presumvel vantagem de dipirona pode ser explicada
pelo fato de ser utilizada aps paracetamol, somando
os efeitos de ambos, e em momento mais prximo ao
fim natural do episdio febril. Outra explicao para
a pretensa ineficcia antitrmica de paracetamol e
ibuprofeno em crianas o emprego de subdoses
teraputicas ou a no espera do perodo de latncia.31
78
Seleo
Os antitrmicos de uso corrente so paracetamol
e ibuprofeno. cido acetilsaliclico no tem sido
utilizado em crianas com varicela ou influenza pelo
risco de sndrome de Reye. Esse efeito adverso
raro. Mais comumente, o problema consiste no
aumento relativo de concentrao do medicamento,
devido diminuio de volume circulante originada
pela desidratao que acompanha a hipertermia.
Assim, o antitrmico em doses teraputicas gera
alcalose respiratria, compensada por acidose
metablica. Aumentos importantes de concentrao
srica determinam diretamente acidose metablica.32
Tambm pode provocar reaes alrgicas como
urticria e broncoespasmo em crianas atpicas.
Ibuprofeno foi diretamente comparado a
paracetamol em reviso sistemtica e meta-anlise
de 85 estudos que avaliaram a eficcia analgsica
e antipirtica e a segurana. Ibuprofeno mostrou-se
mais eficaz do que paracetamol em adultos (diferena
mdia estandardizada =0,69; IC95%: 0,570,81) e
crianas (diferena mdia estandardizada = 0,28;
IC95%: 0,100,46) com relao analgesia aps 2
horas da administrao. Com respeito antitermia em
adultos, os dados no permitiram a comparao. Em
crianas, a reduo de temperatura por 4 horas aps
uma dose foi discretamente superior com ibuprofeno
(diferena mdia estandardizada = 0,26; IC95%:
0,100,41). Com relao a efeitos adversos, os dois
frmacos no exibiram diferena estatisticamente
significativa em adultos (OR=1,12; IC95%: 1,00
1,25) e crianas (OR=0,82; IC95%: 0.601,12).33
Outra reviso sistemtica34 de 24 ensaios
clnicos randomizados e controlados por placebo,
realizados em crianas e adolescentes at 18
anos, comparou segurana e tolerabilidade de
paracetamol e ibuprofeno. No se evidenciou
diferena entre eles e placebo com relao a
sintomas gastrintestinais, asma e efeitos renais.
Em outro estudo,35 crianas entre 6 meses e
6 anos, com temperaturas iguais ou superiores a
38,8oC foram alocadas para receber cetoprofeno
xarope 0,5mg/kg, ibuprofeno suspenso 5mg/kg ou
paracetamol suspenso 15mg/kg a cada 6 horas.
Todos os trs antitrmicos determinaram similar
reduo da hipertermia e no houve aumento de
efeitos adversos com cetoprofeno.
Os efeitos antipirticos de dipirona, ibuprofeno
e paracetamol foram comparados em ensaio
clnico randomizado, duplo-cego e realizado em
628 crianas. A normalizao de temperatura
foi equivalente com dipirona (82%) e ibuprofeno
(78%) e menor com paracetamol (68%; P=0,004).
Dipirona teve efeito mais duradouro, medido em
quatro e seis horas.36
Dipirona pela gravidade e pela
imprevisibilidade de seus potenciais efeitos
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
adversos s deve ser empregada em pacientes
com febre que necessitem de via parenteral
(forma injetvel) e no possam pagar o preo
de outro antitrmico-analgsico-anti-inflamatrio
injetvel. Apesar de o baixo custo ser atrativo,
mesmo o uso hospitalar visto com reservas.
Ensaio clnico randomizado37 realizado em 30
pacientes adultos, criticamente doentes e com
temperaturas acima de 38,5oC comparou os
efeitos antipirticos da administrao intravenosa
de dipirona e propacetamol (j aprovado no Brasil)
e do resfriamento externo. Todos diminuram a
temperatura similarmente em duas e quatro horas,
mas dipirona determinou significativa queda na
presso arterial mdia e no dbito urinrio em
relao s medidas basais, pelo que no deve
ser recomendada em pacientes instveis. O
resfriamento determinou maior gasto de energia
para cada grau Celsius de queda na temperatura,
contrariamente aos dois frmacos que reduziram
o gasto energtico e o consumo de oxignio em
57%. Segundo os autores, a similar eficcia
antitrmica das trs alternativas, os efeitos
adversos hemodinmicos da dipirona e sua
associao com rara, mas potencialmente
letal agranulocitose, devem desencorajar
o uso rotineiro desse medicamento em
pacientes instveis.
Coorte prospectiva38 mostrou que a A anlise farmacoeconmica42 desse estudo
administrao precoce de dipirona em pacientes
com dengue se associou mais baixa contagem de
plaquetas e a risco aumentado de desenvolvimento
de dengue hemorrgica.
Prescrio
Em adultos e crianas, usam-se os mesmos
esquemas teraputicos para controle de dor e febre.
Diante de no resposta com a menor dose, a maior
deve ser empregada, pois comprovadamente eficaz
e segura. A via de administrao preferencial, como
j comentado, a oral. Em hipertermia, respeitados
os intervalos de 4 e 68 horas para paracetamol e
ibuprofeno, respectivamente, a medida da temperatura
prxima ao trmino de cada perodo condicionar a
repetio da administrao.
Em levantamento norte-americano,39 50%
dos respondentes, em sua maioria pediatras,
recomendavam aos pais a alternncia entre
antitrmicos a cada administrao.
Ensaio clnico randomizado, duplo-cego e
controlado por placebo40 comparou a eficcia
de paracetamol isolado com a de paracetamol
alternado com ibuprofeno em 38 crianas, entre
seis meses e seis anos, que procuraram um servio
ambulatorial por hipertermia superior a 38oC. O
grupo do esquema alternado apresentou apenas
tendncia a mais baixas temperaturas s 4 horas
79
(37,4oC vs. 38oC; P = 0,05) e significativa diferena
em 5 horas (37,1oC vs. 37,9oC; P=0,0032), o
que explicado pela maior durao de efeito de
ibuprofeno. Os pais no perceberam diferena de
eficcia entre os dois esquemas.
Outro ensaio clnico randomizado41 comparou a
administrao conjunta de paracetamol e ibuprofeno
com cada um dos frmacos em separado, administrados
por 48 horas a crianas entre seis meses e seis anos,
com temperaturas entre 37,841oC. As prodoses de
paracetamol foram de 15mg/kg, em 4 administraes
em 24 horas, no mximo. As de ibuprofeno foram de
10mg/kg, a cada 68 horas, em 3 administraes em
24 horas, no mximo. O uso de ambos os frmacos fez
cessar a febre mais rapidamente do que paracetamol
isolado (P = 0,015), mas no em relao a ibuprofeno
(P = 0,8). Para tempo adicional sem febre (2,5h)
nas primeiras 24 horas, os frmacos administrados
conjuntamente foram superiores a paracetamol (P
< 0,001) ou ibuprofeno (P = 0,008), administrados
isoladamente. Um quarto das crianas retornou
ao normal em 48 horas e um tero, em cinco dias.
No foram observadas diferenas quanto a efeitos
adversos. Os antitrmicos administrados conjunta-
mente mostraram-se a opo de menor custo, devido
ao menor uso de servios de ateno sade, o que
redundou em menor gasto com transporte e menor
absentesmo dos pais ao trabalho.
no evidenciou forte diferena de custo entre os
trs tratamentos, mas dados clnicos e de custo
juntos mostraram que o uso de ambos os frmacos
foi mais custo-efetivo.
Uso de antitrmicos na preveno de
convulses febris
Convulses febris ocorrem em 2-5% das crianas
nos Estados Unidos. Uma primeira convulso febril
acarreta baixo risco de mortalidade e morbidade e no se
associa a qualquer dano cerebral. Somente uma minoria
recorre e desenvolve epilepsia. Anticonvulsivantes
podem prevenir a recorrncia das convulses, mas no
alteram o risco de subsequente epilepsia.43
Apesar da difundida crena de que altas
temperaturas se associam a convulses,
febre de breve durao e pouca intensidade
(temperatura inferior a 40oC) correlaciona-
se com risco de recidivas de convulses. Tal
crena ocasiona a instalao imediata de terapia
antitrmica, pelo medo de alcanar altos nveis
de temperatura, mesmo em crianas sem risco
adicional para convulses.31,44
Ensaio clnico randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo e realizado em 231 crianas45
avaliou a eficcia de altas doses de diferentes
antipirticos na preveno de recorrncia por dois
anos aps uma primeira convulso febril. Aps 8
 Ministrio da Sade

horas de uma administrao retal de diclofenaco
ou placebo, usaram-se ibuprofeno, paracetamol
ou placebo por via oral. Em 851 episdios febris,
89 incluram uma convulso. A recorrncia ocorreu
em 54 crianas (23,4%). No houve diferena
significativa entre os grupos em relao preveno
das convulses febris: 23,4% dos que receberam
antipirticos e 23,5% dos alocados a placebo
(diferena: 0,2; IC95%: -12.8 a 17,6; P = 0,99).
Assim, importante despender tempo para
aconselhar os pais, desestimulando seus
medos e ansiedades, provocados pela ideia de
convulso, mediante informaes que enfatizem
o prognstico normalmente benfico da maior
parte das convulses febris.32

Quadro 5 - Evidncias contemporneas sobre o uso de antitrmicos

Todos os analgsicos no opioides tm igual eficcia no tratamento de dores agudas e crnicas de intensidade leve
moderada. Sua escolha baseia-se em segurana, convenincia de uso e facilidade de acesso.

Para dores leves e moderadas, doses nicas de anti-inflamatrios no esteroides tm atividade analgsica
comparvel de paracetamol. Dentre eles, ibuprofeno a primeira escolha devido ao melhor perfil de segurana.

Considerando a similar eficcia dos analgsicos no opioides no controle de dor e febre, escolher os que apre-
sentam risco potencial mais previsvel consequentemente mais fcil de ser prevenido atende aos preceitos do
uso racional de medicamentos.

Febre sintoma, no doena, s precisando ser controlada quando compromete o estado geral do paciente.

Antipirticos no previnem o aparecimento de convulses ou sua recorrncia.

Informaes adequadas a pais e cuidadores podem evitar a fobia da febre.

Esponjas mornas so sinrgicas com os medicamentos em relao eficcia antitrmica, especialmente du-
rante a latncia do frmaco.

Dipirona, por seus potenciais efeitos adversos, no deve ser primeira escolha em pacientes febris que possam
ter acesso a alternativas igualmente eficazes e mais seguras.

Doses teraputicas de paracetamol so seguras em indivduos normais, hepatopatas e alcoolistas.

80
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
9 Uso Racional de Antidepressivos
Lenita Wannmacher
Introduo
Distrbios depressivos englobam depresso
maior (em episdio nico ou de forma recorrente),
distimia (forma mais leve e crnica) e tipos
no especificados de depresso. Observa-se
que depresso pode ocorrer primariamente,
sem definidos fatores desencadeantes, ou ser
secundria a outras doenas e senectude.
Pode ter incio precoce (antes de 21 anos), que,
diferentemente da doena de incio tardio, tem
como fatores preditivos histria de hipomania,
alta recorrncia, depresso atpica e histria
familiar de mania/hipomania. Excesso de sono
e agitao psicomotora so sintomas distintivos.
Nesses pacientes, estabilizadores de humor
poderiam ter melhores resultados em longo
prazo do que antidepressivos.1
Por suas caractersticas clnicas, depresso
pode ser categorizada em melanclica, atpica,
catatnica (grave e rara forma de depresso
maior), ps-parto e distrbio afetivo sazonal.
Considera-se que depresso seja ocasionada
por menor liberao de monoaminas endgenas
serotonina, norepinefrina e dopamina nas
sinapses de neurnios cerebrais. Falta de
norepinefrina relacionar-se-ia com perda de
energia, ateno e interesse pela vida; a de
serotonina explicaria ansiedade, obsesses e
compulses; a de dopamina ligar-se-ia reduo
de ateno, motivao, prazer e interesse pela
vida. O tratamento medicamentoso direciona-
se fundamentalmente a essa causao. Outras
explicaes biolgicas tm sido propostas:
hiperatividade do eixo hipotlamo-hipfise-
adrenal, com aumentada liberao de cortisol;
alterao de ritmo circadiano; privao de luz
na depresso sazonal (meses de inverno);
diminuio de estrgenos na menopausa;
envolvimento de citocinas e nutrientes
essenciais (vitaminas B12 e A, cido flico,
magnsio e cobre).
Determinantes psicolgicos (traos
personalidade e desenvolvimento, emocionalidade
negativa e falta de autoestima) e cognitivos tm sido
aventados, justificando abordagens psicoterpicas
e cognitivo-comportamentais para tratamento.
Aspectos sociais no podem ser esquecidos,
tais como pobreza, isolamento social, mau
funcionamento familiar e negligncia ou abuso
infantis. Em levantamento norte-americano,
baixo estado socioeconmico associou-
se a pobres desfechos ps-tratamento de
depresso, atribudos a diferenas em qualidade
de atendimento, alm de outros fatores de
contraposio eficcia dos tratamentos, como
presena de estresse crnico.2
Identificar distrbios de humor reveste-se de
importncia, na medida em que so comuns, srios,
incapacitantes e tratveis. Costumam ocorrer
mais em mulheres do que em homens, embora
a diferena tenha se estreitado, provavelmente
devido ao maior compartilhamento de papeis
sociais entre homens e mulheres.3
Dentre as consequncias da depresso
maior, encontram-se aumento de morbidade,
absentesmo e reduzido desempenho laboral
e escolar, diminuindo significativamente a
produtividade dos indivduos acometidos. Isso
representa nus econmico, acrescido do custo de
consultas, gasto com medicamentos e eventuais
hospitalizaes. A mais grave consequncia o
suicdio, geralmente no fatal.4
Aspecto a considerar que os pacientes
acometidos so frequentemente vistos por
mdicos generalistas, que devem estar alertas
para a exteriorizao dos distrbios, desenvolver
habilidade diagnstica e reconhecer adequadas
estratgias de tratamento.
O tratamento de distrbios depressivos envolve
medidas no medicamentosas e medicamentosas.
Modalidades Teraputicas
Em depresso grave, recomenda-se
eletroconvulsoterapia (ECT), nica interveno
capaz de, aguda e emergencialmente, contrapor-
de se depresso em pacientes que tentam
suicdio ou tm grande risco de perpetr-lo.5
Nessa condio, tal procedimento supera a
farmacoterapia, pois os antidepressivos tm
latncia prolongada.6
83
 Ministrio da Sade
Meta-anlise Cochrane7 de 23 estudos
que compararam exerccio a no tratamento
ou interveno controle mostrou benefcio
clnico daquela medida (diferena mdia:
0,82; IC95%: 1,12 a 0,51). Porm, ao serem
includos somente trs ensaios com adequada
randomizao, cegamento para a condio
experimental e anlise por inteno de tratar, a
diferena mdia foi de 0,42 (IC95%: -0,88 a
0,03), com efeito moderado e no significativo.
Intervenes psicolgicas breves (16 a 20
sesses), incluindo terapia cognitiva, aconselhamento,
tratamento de resoluo de problemas e terapia
interpessoal, tambm foram avaliadas.
Em reviso do BMJ Clinical Evidence, 8
englobando sete revises sistemticas e
um ensaio clnico randomizado, as duas
modalidades teraputicas psicolgicas
consideradas definidamente benficas em
adultos com depresso maior de graus leve e
moderado foram terapia cognitiva e psicoterapia
interpessoal, sem que se demonstrasse reduo
na frequncia das recidivas.
Em crianas e adolescentes a depresso
costuma ser responsiva a terapias psicolgicas.
Ensaio clnico randomizado (n=316)9 alocou
adolescentes para receber preventivamente
programa cognitivo-comportamental ou cuidado
convencional. Durante o seguimento, houve
menor incidncia de episdios depressivos
nos adolescentes submetidos ao programa em
comparao aos que receberam cuidados usuais
(21,4% vs. 32,7%; HR= 0,63; IC95%: 0,400,98).
Isso se verificou em adolescentes cujos pais no
apresentavam depresso. Ao contrrio, naqueles
com pais em vigncia de depresso, a interveno
no foi mais eficaz em prevenir incidncia de
depresso do que o procedimento controle (31,2%
vs. 24,3%; HR= 1,43; IC95%: 0,762,67).
Meta-anlise10 de 15 estudos realizados em
adultos examinou os resultados de tratamentos
psicolgicos executados em servios de ateno
primria, verificando tamanho mdio de efeito
estandardizado de 0,31 (IC95%: 0,170,45),
o qual correspondeu a NNT de 5,75. Quando o
tratamento foi prescrito por mdicos generalistas,
o efeito foi maior (d = 0,43; NNT de 4,20).
Fitoterapia outra modalidade de tratamento,
tendo sido estudado o extrato da erva de so joo
(Hypericum perforatum), considerado alternativa
para tratamento de depresso leve e moderada.11
Esse extrato, como monoterapia, tem adequado
perfil de segurana, mas potencial de relevantes
interaes com outros frmacos.
Em reviso sistemtica Cochrane12 de 29
estudos (n=5489), o extrato comparado a placebo
(18 estudos) mostrou discreta superioridade,
mas os resultados foram heterogneos. Ensaios
84
comparativos com antidepressivos usuais
(tricclicos e inibidores seletivos de recaptao de
serotonina ISRS) foram mais homogneos, no
se evidenciando diferena de eficcia, mas menor
suspenso de tratamento devida a efeitos adversos.
Meta-anlise13 de 13 estudos controlados por
placebo comparou eficcia e tolerabilidade de
Hypericum perforatum com inibidores seletivos de
recaptao de serotonina (ISRS), no mostrando
diferenas significativas em relao resposta
clnica (RR= 0,99; IC95%: 0,911,08; P=0,83),
remisso (RR=1,1; IC95%: 0,901,35; P=0,35),
reduo mdia de escores de escala de Hamilton
em relao aos valores basais (RR=0,32; IC95%:
-1,280,64; P=0,52) e efeitos adversos (RR= 0,85;
IC95%: 0,71,04; P=0,11).
Massagem, como estratgia usada em
indivduos deprimidos, tambm foi avaliada por
meta-anlise14 de 17 estudos (n=786) de moderada
qualidade, a qual mostrou significativa eficcia
da terapia em relao ao controle de sintomas
depressivos. No entanto, a heterogeneidade dos
estudos no permite generalizar resultados.
Medicamentos antidepressivos classificam-se em
tricclicos; atpicos; inibidores seletivos de recaptao
de serotonina (ISRS), norepinefrina, serotonina e
norepinefrina, serotonina, norepinefrina e dopamina;
inibidores da monoamina oxidase A; ltio.15
Desses, a Rename 2010 contempla cloridrato
de amitriptilina, cloridrato de clomipramina e
cloridrato de nortriptilina, como representantes
dos tricclicos (ADT). Inclui fluoxetina, inibidor
seletivo da recaptao de serotonina. Ainda
lista carbonato de ltio, predominantemente
considerado como medicamento antimania, mas
que tambm usado em depresso de pacientes
com distrbio bipolar. Os demais frmacos
selecionados (carbamazepina e cido valproico)
so estabilizadores do humor, geralmente
coadjuvantes da terapia antimania. Todos so
medicamentos sujeitos a controle especial.16
Seleo
Os antidepressivos de uso corrente tm similar
eficcia quando comparados entre si, bem como
similar velocidade de incio de resposta clnica
(duas a trs semanas de latncia). Diferem
quanto incidncia de efeitos indesejveis, a qual
costuma ser menor nos agentes mais seletivos
(ISRS, por exemplo).
A escolha de um antidepressivo leva em conta
eficcia, segurana, tolerabilidade, toxicidade em
superdosagem, resposta prvia do paciente ou de
um familiar a um determinado agente, experincia
do mdico no manejo de um dado representante,
ocorrncia de situaes especiais que exijam
antidepressivos isentos ou com menor grau de
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
alguns dos efeitos adversos e custo. Na prtica
clnica, pacientes com depresso leve e moderada
so menos tolerantes a efeitos adversos. J nos
gravemente deprimidos, a falta de eficcia o
aspecto a ser mais fortemente considerado.
Seja qual for o agente selecionado, uma
vez obtida a resposta teraputica, o tratamento
deve ser continuado, pois se demonstra
diminuio de recidivas em um a trs anos em
comparao a placebo, e reduo metade no
risco absoluto de recorrncia em comparao
suspenso de tratamento. Esse benefcio deve
ser sopesado com potenciais efeitos adversos,
como cardiotoxicidade. 6
Em caso de no resposta com doses adequadas
de determinado antidepressivo, deve-se, em
primeiro lugar, verificar a adeso do paciente
ao tratamento. Se essa for boa, o diagnstico
deve ser reconsiderado, sendo pesquisadas
comorbidades. Se o tratamento medicamentoso
for ainda conveniente, pode-se substituir o primeiro
frmaco por outro de diferente mecanismo de
ao. Se ainda assim no houver sucesso, pode-
se adicionar ltio ao frmaco inicial.
Outra alternativa consiste na combinao de
antidepressivo com antipsictico, o que seria
compreensvel na depresso atpica, mais
comumente resistente ao tratamento-padro. Meta-
anlise17 de cinco estudos investigou a resposta de
pacientes atendidos em ambulatrio combinao
de olanzapina/fluoxetina dada por oito semanas
em comparao quelas obtidas com monoterapia
de cada um dos frmacos associados. A reduo
de escores de escala especfica para depresso foi
significativamente maior com a combinao do que
com cada frmaco isoladamente (P < 0,001 para
ambas as comparaes).
A seguir, discutem-se as peculiaridades dos
antidepressivos para tratamento de depresso
maior de pacientes em diferentes condies.
Uso em adultos
Reviso sistemtica Cochrane18 de 14 estudos
controlados por placebo avaliou eficcia e
segurana de antidepressivos (ADT e ISRS)
em pacientes deprimidos at 65 anos de idade,
atendidos em servios de ateno primria.
Ambas as classes de antidepressivos superaram
o placebo, com NNTs mdios de nove e sete,
respectivamente, para ADT e ISRS. Efeitos
adversos foram previsivelmente maiores com os
frmacos, com NND de 4 a 30 para ADT e 20 a
90 para ISRS. Isso mostra a similar eficcia entre
eles, com maior perfil de segurana de ISRS.
Outra reviso Cochrane19 verificou que
amitriptilina foi to eficaz quanto os demais
antidepressivos (ADT, ISRS e compostos novos),
mas apresentou mais efeitos adversos. Compara-
tivamente aos ISRS, foi menos bem tolerada, com
consequente maior abandono de tratamento.
Reviso sistemtica Cochrane20 evidenciou
diferenas estatisticamente significativas de
eficcia e tolerabilidade entre fluoxetina e outros
antidepressivos seletivos, porm sem implicaes
definitivas na prtica clnica. Fluoxetina foi mais bem
tolerada do que ADT como grupo, particularmente
em relao amitriptilina e imipramina.
Em casos mais graves, ADT tm maior
indicao. Esses agentes tambm so utilizados
em distrbios de ansiedade, como o obsessivo-
compulsivo e as manifestaes fbicas. Em
casos de depresso maior leve e moderada, so
preferidos ISRS porque apresentam mais favorvel
perfil de efeitos adversos.
Como qualquer frmaco, os antidepressivos
apresentam efeitos adversos, dos quais o risco de
suicdio tem sido muito discutido. Meta-anlise21 de
372 ensaios clnicos randomizados, duplo-cegos
e controlados por placebo (n= 99.231 adultos)
verificou que antidepressivos prescritos para
indicaes no psiquitricas muito raramente se
associaram a comportamento e ideao suicidas.
Em pacientes sob uso de antidepressivos para
indicaes psiquitricas, o risco se associou
idade, declinando medida que esta avanava.
Comparativamente ao placebo, o risco de ideao e
de comportamento suicida foi maior em adultos com
menos de 25 anos. Provavelmente a neutralizao
do risco em idades mais avanadas se relacione
com maiores cuidados de proteo.
Uso em crianas e adolescentes
Nesta faixa etria, a depresso tem incio mais
insidioso e se manifesta predominantemente por
irritabilidade, ao invs de tristeza. Associa-se a
outras condies, tais como ansiedade, distrbio
de conduta, hipermotricidade e problemas de
aprendizagem. Pode afetar 2% das crianas (612
anos) e 48% dos adolescentes (1318 anos), com
pico de incidncia em torno da puberdade. Na pr-
adolescncia, meninos e meninas so igualmente
afetados pela doena. Porm, predominam meninas
entre os adolescentes. Depresso em crianas
atribuda combinao de vulnerabilidade
gentica, experincias negativas durante o
desenvolvimento precoce e exposio a estresse.
Ensaios que pesquisam resultados de tratamento
mostram alta resposta a placebo nessa faixa etria,
sugerindo que a depresso infantil seja processo
autolimitado. Porm, cerca de 40% das crianas
afetadas apresentam recorrncia, um tero delas
tenta suicdio, e 34% morrem por suicdio. Filhos
de pais deprimidos apresentam duas a trs vezes
mais risco de desenvolver distrbio depressivo.22
85
 Ministrio da Sade
O diagnstico de depresso na infncia
nem sempre adequadamente feito, ou, por
vezes, sequer suspeitado.
Desde a introduo de ISRS em 1990, tm-se
descrito efeitos adversos desses antidepressivos, na
infncia e na adolescncia, sendo ideao suicida e
alteraes de comportamento os mais srios dentre
eles. Por isso, se privilegiam terapias psicolgicas
(cognitivo-comportamental, interpessoal ou
familiar), prescrevendo medicamentos s quando
houver depresso moderada ou grave, sob estrito
monitoramento de efeitos adversos e com terapia
psicolgica coadjuvante. No h indicao de
emprego de ISRS em depresso leve. Em ensaios
clnicos, fluoxetina foi o nico antidepressivo cujos
benefcios equilibraram riscos.23
Meta-anlise 24 de 15 estudos em crianas com
depresso maior mostrou favorvel resposta a
antidepressivos, correspondendo a NNT de 10
(IC95%: 7 a 15), enquanto ideao/tentativa
suicida em ensaios controlados por placebo
ocorreu em 0,9% (IC 95%: 0,1% a 1,9%). Para
crianas com idade inferior a 12 anos, somente
fluoxetina superou o placebo.
Meta-anlise Cochrane25 de 10 ensaios
clnicos randomizados evidenciou que crianas
e adolescentes respondiam ao tratamento com
ISRS em 812 semanas (RR=1,28; IC95%: 1,17
1,41), mas tambm ocorreu aumento de risco de
ideao/comportamento suicida (RR=1,80; IC95%:
1,192,72). Fluoxetina foi o nico antidepressivo
que consistentemente (trs estudos) reduziu
sintomas de depresso tanto em crianas como em
adolescentes. Ocorrncia de efeitos adversos foi
maior nos pacientes que faziam uso de ISRS. Os
autores alertaram para o fato de crianas atendidas
clinicamente serem mais propensas a risco de
suicdio comparativamente s participantes de
estudos. No est claro se uso de ISRS pode levar
a risco de suicdio completo, o que seguramente
pode ocorrer com depresso no tratada.
Uso em depresso perinatal
Depresso gestacional e depresso ps-parto
so agora designadas como depresso perinatal,
perodo que se inicia mais frequentemente no
terceiro trimestre gestacional e continua at
trs meses aps o parto. Seus sintomas so
similares aos da depresso em outras fases da
vida, adicionados de culpa pela incapacidade de
cuidar adequadamente do recm-nascido. De fato,
depresso no tratada compromete ligao me-
filho, desenvolvimento cognitivo e emocional do
recm-nascido, amamentao e outros cuidados
exigidos pela criana. A maioria dos episdios de
depresso perinatal resolve-se espontaneamente
dentro de trs a seis meses, mas uma em cada
quatro mes afetadas permanece deprimida no
aniversrio de um ano de seu filho.26
O balano entre os efeitos nocivos da
depresso perinatal versus os do tratamento
com antidepressivos sobre o recm-nascido,
especialmente associados a ISRS, difcil de ser
feito com base nos estudos contemporneos. Os
resultados sobre risco de malformaes congnitas
maiores e de outras complicaes ao nascimento
so controversos. Apesar disso, recomenda-se
prescrio de antidepressivos somente quando a
doena grave ou h histria prvia de depresso. O
uso desses medicamentos, durante a amamentao,
no se associou a efeitos nocivos no lactente.27
Dentre os ISRS, a fluoxetina mostrou-se
mais eficaz em comparao a placebo. Agentes
tricclicos apresentaram resultados similares aos
dos ISRS. Apesar de insuficientes dados, revisores
do BMJ Clinical Evidence consideram esses
antidepressivos como tendo benefcio provvel em
depresso perinatal.26
Nesta condio, medidas no medicamentosas
tm sido preconizadas. Interveno com
visitadores treinados capazes de identificar
depresso ps-parto, informar adequadamente a
purpera e dar-lhe suporte psicolgico mostrou-
se benfica em 612 meses em comparao ao
cuidado usual.28
Uso em idosos
A incidncia de depresso alta em idosos,
caracterizando-se por mltiplas e frequentes
queixas fsicas, irritao e tendncia a iluses. A
inconformidade com as limitaes impostas pela
idade pode induzir seu desenvolvimento. Nessa
faixa etria, a depresso se associa a situaes
e estilos de vida (diminuio de atividades dirias,
morte de pessoas prximas, abandono ou falta
de solicitude de familiares, moradia em casas
geritricas). Tambm influenciam doenas prprias
da idade e medicamentos usados por elas.
No Brasil, a prevalncia estimada de depresso
em idosos alta. Meta-anlise29 de 17 estudos
(n= 15491 idosos) mostrou taxas de 7% para
depresso maior, 26% para sintomas depressivos
clinicamente significativos (SDCS) e 3,3% para
distimia. As duas primeiras condies se associaram
significativamente com doenas cardiovasculares.
Meta-anlise30 de 24 estudos transversais e sete
coortes prospectivas, realizados em pessoas a partir
de 60 anos, verificou associao entre depresso
e acidente vascular cerebral, doena cardaca ou
pulmonar crnicas, perda de audio e de viso.
Outra meta-anlise31 mostrou que idosos com
doena crnica tiveram maior risco de depresso
em comparao queles sem doena crnica (RR=
1,53; IC95%: 1,20-1,97).
86
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Em quadros agudos, o tratamento da doena
similar ao de outras faixas etrias, com o
cuidado de usar medicamentos com menor
potencial de efeitos adversos e de interaes
medicamentosas. Abordagens psicolgicas e
exerccio so importantes na manuteno. Terapias
ocupacionais e de sociabilizao mostram-se
benficas, prevenindo a sndrome do desuso.32
A nfase nas medidas no medicamentosas em
idosos beneficia a reduo de efeitos adversos e
interaes medicamentosas, j que habitualmente
ocorre polifarmcia nessa faixa etria.
Prescrio
Uma vez selecionado o antidepressivo, preciso
definir seu esquema de administrao.
Tricclicos (ADT)15
Inicia-se o tratamento com pequenas doses,
incrementando-as gradualmente, por esquema de
tateio. Resposta prvia do paciente pode servir de
guia para o tratamento em curso.
Os nveis sricos s se tornam estveis aps
vrios dias de uso, mesmo que as doses sejam
constantes. Embora isso acontea, concorrendo
para a latncia observada em relao resposta
antidepressiva, efeitos adversos podem ser
precoces. Seu surgimento, aliado ausncia
de resposta positiva, pode levar a abandono
do tratamento. Evitam-se efeitos adversos
iniciais com fracionamento da dose diria.
Incrementos iniciais se fazem a cada dois dias
e, depois, semanalmente, pois h que esperar
o estado de equilbrio plasmtico. Com ADT,
geralmente o efeito ideal obtido com doses
dirias no inferiores a 150mg. Nos idosos, mais
87
suscetveis a efeitos adversos, as doses iniciais
devem corresponder metade das empregadas
nos adultos. Nesses pacientes, o tratamento
antidepressivo s determina efeito timo aps seis
semanas. Alteraes metablicas e fsicas prprias
da idade precisam ser levadas em considerao.
No se deve descartar resposta farmacolgica
e, com isso, substituir o agente originalmente
dado antes que transcorra o perodo de latncia
(duas a trs semanas).
A durao de tratamento, feito com doses
convencionais e toleradas pelo paciente, costuma
ser de quatro a seis semanas ou at o paciente
tornar-se assintomtico. Mantm-se o tratamento
com a mesma dose at completar quatro a seis
meses para consolidar a remisso. Considera-
se continuar o tratamento, alm desse tempo,
para reduzir risco de recidiva em paciente que
teve dois ou mais episdios nos ltimos cinco
anos. A suspenso do antidepressivo tricclico
deve ser lenta e gradual, para evitar sintomas de
retirada (tontura, cefaleia, parestesias, nusea,
ansiedade e irritabilidade).
Inibidores Seletivos de Recaptao
de Serotonina (ISRS)15
So administrados na dose recomendada,
aps um ou poucos dias de uso de menor dose.
A durao de tratamento com ISRS a mesma de
ADT, porm alguns frmacos podem ser suspensos
de uma s vez (fluoxetina, por exemplo), enquanto
outros necessitam de retirada gradual (venlafaxina,
por exemplo). Em alguns pacientes com doena
recidivante, terapia por longos perodos ou mesmo
por toda a vida deve ser considerada.
Todos os antidepressivos so administrados
preferencialmente por via oral.
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
10
Uso Racional de Contraceptivos
Hormonais Orais
Jaqueline Neves Lubianca e Lenita Wannmacher
Introduo
A anticoncepo amplamente realizada
no mundo inteiro. No Brasil, o uso de mtodos
anticoncepcionais cresceu acentuadamente ao
longo das ltimas dcadas, alcanando, em 2006,
80,6% no grupo de mulheres com idades entre 15
e 44 anos (8.707 entrevistas em 2006), segundo
a terceira edio (2006) da Pesquisa Nacional de
Demografia e Sade (PNDS). Apenas dois mtodos
a plula e a esterilizao feminina responderam
por mais de dois teros da contracepo. Dados
da PNDS 2006 revelaram aumento na prevalncia
do uso de anticoncepcionais e de outros mtodos
contraceptivos (como vasectomia e preservativo) e
reduo significativa da prevalncia da esterilizao
feminina em comparao aos dados da PNDS 1996.
Em 2006, a escolha do mtodo contraceptivo mostra-
se influenciada pela renda. Na classe de mais baixa
renda e nas mulheres de menor escolaridade, ainda
predominam o no uso de qualquer mtodo (26,3%)
e a esterilizao feminina (32,3%). O uso de anticon-
cepcionais ocorreu em 27,4% de todas as mulheres
em conjunto. Outros mtodos (DIU, diafragma,
injees e outros) foram escolhidos por 7%.1
Entretanto, em faixas etrias mais jovens,
o controle da natalidade ainda um problema.
Em 2005, do total de 3.030.211 nascidos vivos
no Brasil, 21,82% correspondiam a mes com
idade entre 10 e 19 anos de idade, comprovando
a falta de orientao e de adeso aos mtodos
anticoncepcionais entre adolescentes.2
A eficcia da contracepo (resultado obtido
quando o uso ocorre em condies ideais) e
sua efetividade (resultado do uso corrente, tanto
correto como incorreto) podem ser expressas
por meio do ndice de Pearl, correspondente ao
nmero de gestaes (falha) ocorridas em 100
mulheres que utilizaram sistematicamente o
mtodo durante um ano.
Os anticoncepcionais orais (AO) tm sido objeto
de contnua investigao, pois constituem o mais
efetivo mtodo reversvel e o de maior prevalncia
de uso dentre as medidas medicamentosas.
A eficcia e a continuidade de uso, verificadas
em ensaios clnicos controlados, costumam ser
maiores que as observadas na prtica diria. Isso
se deve a que os primeiros se processam em locais
escolhidos, com pacientes selecionadas e em
condies de vigilncia rigorosas.
Os AOs compreendem combinaes de
estrgenos e progestgenos (AOs combinados, por
exemplo: etinilestradiol + levonorgestrel) e aqueles
que s contm progestgenos (AOs agentes
progestognicos, por exemplo: levonorgestrel e
noretisterona). Esses representantes foram os
listados na Rename 2010.3
Contemporaneamente no mais se discute
a eficcia desses frmacos, mas ainda se
polemiza a respeito de efeitos adversos (como
tromboembolismo venoso)4 e sobre as novas
geraes de contraceptivos orais.5
O objetivo desta reviso orientar a prescrio
racional de AO, capacitando o leitor a escolher o
composto mais adequado para cada paciente,
considerando os benefcios no contraceptivos
e os potenciais riscos s usurias. As evidncias
disponveis sobre vantagens potenciais de cada
formulao e seu perfil de efeitos adversos so
apresentadas e discutidas para fundamentar a
escolha desses frmacos.
Anticoncepcionais Orais Combinados
Anticoncepcionais orais combinados
(AOC) so formulaes que associam
etinilestradiol (EE) a diversos progestgenos.
Se a concentrao dos dois hormnios for a
mesma em todos os comprimidos da cartela,
eles so monofsicos, do contrrio sero
bifsicos (duas concentraes) ou trifsicos
(trs concentraes). Os bi/trifsicos no
apresentam nenhuma vantagem em relao
aos monofsicos, no havendo justificativas
plausveis para seu emprego. 6,7 A eficcia dos
anticoncepcionais orais combinados de 99,9%
e sua efetividade varia entre 97-98%.
A classificao dos AOs em geraes,
frequentemente adotada, parece variar
91
 Ministrio da Sade

substancialmente, no havendo consenso entre unicamente ou, ainda, no apresentando

diferentes publicaes. Essa classificao parece
ter razes puramente cronolgicas e comerciais
(momento do lanamento do produto no mercado
farmacutico), referindo-se dose de EE e tipo
de progestgeno ou a tipo de progestgeno
definio clara (Quadro 1).8 Pela discordncia de
informaes, prefervel conhecer as diferentes
combinaes e suas respectivas dosagens
hormonais. Aspecto mais consensual preferir
menores concentraes de EE.

Quadro 1 - Classificao dos AOCs em geraes

Primeira gerao: AO com 50g ou mais de EE, geralmente combinado com estranas.

Segunda gerao: AO com 35-30g de EE, associado a levonorgestrel ou norgestrel.

Terceira gerao: AO com 30g ou menos de EE, associado a desogestrel, gestodeno ou norgestimato.

AOC no classificados em geraes: acetato de ciproterona e drospirenona.

Benefcios no contraceptivos inibidores de prostaglandinas, antifibrinolticos,

dos AOCs
Em reduo de durao/volume menstrual
Com o uso de AOC, o sangramento uterino
deveria ser sempre previsvel e de menor durao,
pois o que ocorre aps o trmino da cartela no
sangramento menstrual. A concentrao hormonal
presente no AOC bloqueia a produo de hormnios
pelo ovrio, suprimindo o crescimento do endomtrio.
Ocorre apenas pequeno crescimento endometrial
secundrio presena de etinilestradiol (EE).
Quando se suspende a plula ao trmino da
cartela, a falta de EE provoca efeito de retirada sobre
o endomtrio que descama, causando sangramento.
Concentraes muito baixas de estrgeno so
incapazes de gerar qualquer estmulo sobre o
endomtrio. Ento, ao longo do tempo, predomina
o efeito progestognico, gerando atrofia. Plulas
combinadas com 15g de EE frequentemente no
induzem sangramento de retirada.
Reviso sistemtica9 de 17 artigos publicados
entre 1986 e 2006 descreveu padres de
sangramento, segundo critrios da OMS, em
mulheres saudveis usando AO. A maioria dos
estudos mostrou que usurias de AO tm maior
nmero de dias com sangramento/spotting no
primeiro perodo de referncia (primeiros 90 dias),
o qual diminui progressivamente no 4 perodo de
referncia (final do primeiro ano).
Em reduo de menorragia
Menorragia (intenso sangramento menstrual)
condio benigna, apesar de ser debilitante do
ponto de vista de sade e social. Medicamentos
para reduzir sangramento excessivo incluem
AOC e outros hormnios. AOC supostamente
ofereceriam o benefcio de produzir descamao
regular de um endomtrio mais fino, assim tratando
a menorragia. Reviso Cochrane10 de um estudo
de delineamento cruzado com dados do primeiro
perodo de tratamento (ciclos 3 e 4) de 45 mulheres
no mostrou diferena significativa entre tratamentos
feitos com cido mefenmico, danazol, naproxeno
e AOC. Devido ao tamanho do estudo, no houve
suficiente evidncia para testar a eficcia de AOC
nesta condio.
Apesar de a experincia clnica e o raciocnio
fisiopatolgico apontarem para provvel efeito de
AOC sobre sangramento menstrual aumentado,
no existem estudos adequados para confirmao
desse efeito.
Em reduo da dismenorreia
Dismenorreia queixa ginecolgica comum.
Postula-se que a mesma responda favoravelmente
inibio da ovulao, por afinamento do
endomtrio e menor produo de prostaglandinas,
com reduo de contratilidade uterina e clica.
Estudos epidemiolgicos sugeriram que AOC
(em doses menores do que 35g) poderiam
tratar efetivamente essa condio. Reviso
Cochrane11 de dez estudos bastante heterogneos
(6 comparando diferentes AOC a placebo e 4
comparando diferentes concentraes de AOC)
evidenciou melhora das clicas com uso de AOC em
baixa e mdia dosagem de estrgeno (7 estudos;
n=497 mulheres; OR= 2,01; IC95%: 1,32-3,08) em
comparao a placebo. Anlise de sensibilidade,
removendo estudos com problemas metodolgicos,
manteve a significncia do benefcio do tratamento
(OR= 2,99; IC95%: 1,76-5,07). No se evidenciou

92
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
diferena entre os vrios AOCs pesquisados.
Concluiu-se pela limitada evidncia de benefcio
com uso de AOC de baixa e mdia concentrao
no tratamento de dismenorreia.
Em reduo de risco de cncer de endomtrio
O uso prolongado de AOC diminui o risco de
cncer de endomtrio por ter efeito predominante
de atrofia endometrial. A reduo de inflamao
no endomtrio pode tambm explicar a menor
incidncia de carcinoma endometrial em usurias
desses contraceptivos.12 Em estudo de coorte,13
usos corrente e recente (menos de 5 anos da
suspenso) da plula significativamente associaram-
se reduo de risco (RR=0,58; IC95%: 0,42-
0,79) de cncer de endomtrio em comparao a
mulheres que nunca usaram AOC.
Em reduo de cncer de ovrio
Emprego de AOC associa-se reduo
significativa de risco de cncer de ovrio,
provavelmente por inibir a ovulao. Na coorte
inglesa, 13 o uso prolongado da combinao
hormonal associou-se significativamente ao
risco reduzido de cncer de ovrio (RR=0,38;
IC95%: 0,16-0,88). Analisando o tempo
decorrido desde o ltimo uso de AOC, verificou-
se que a proteo relativa a cncer ovariano
prolongou-se at 15 anos aps a suspenso.
Com intervalos maiores de tempo, a reduo
no foi mais estatisticamente significativa.
Em reduo do cncer de intestino grosso ou reto
Na mesma coorte,13 AOC associou-se
significativamente reduo de 28% (RR=0,72;
IC95%: 0,58 - 0,90) no risco de cncer de clon/reto,
mesmo aps ajuste para idade, paridade, fumo,
nvel social e uso de terapia de reposio hormonal.
A fora do estudo est em ter includo mais de
um milho de mulheres/ano de observao, com
Quadro 2 - Benefcios no contraceptivos de AOC
Benefcios
Reduo de volume/durao de sangramento menstrual
Reduo de menorragia
Reduo de dismenorreia com AOC de baixa e mdia dosagem
Reduo no risco de cncer de endomtrio
Reduo no risco de cncer de ovrio
Reduo no risco de cncer de intestino grosso e reto
Reduo no risco de qualquer cncer
Melhora de acne
93
seguimento mdio de 36 anos. Praticamente todas
as mulheres no momento da anlise eram ps-
menopusicas, idade na qual a maioria dos tumores
comea a incidir, fornecendo grande nmero de
eventos para anlise. A durao mdia de uso do
AOC foi de 44 meses.
Em reduo de outros tumores malignos e dos
tumores ginecolgicos agrupados
Na coorte13 acima descrita, encontrou-se
reduo de 12% no risco de qualquer cncer entre
usurias de AOC (RR =0,88; IC95%: 0,83 - 0,94)
e de 29% nos tumores ginecolgicos principais
(RR=0,71; IC95%: 0,60 - 0,85).
Em melhora de acne e hirsutismo
Emprego de AOC, por meio de diferentes
mecanismos hormonais, apresenta potencial para
melhorar acne e hirsutismo em usurias.
Reviso Cochrane de 25 estudos14 comparou
AOC versus placebo e outras terapias ativas para
tratamento de acne. AOC reduziram nmero e
gravidade de leses de acne comparativamente
a placebo. Comparaes entre diferentes tipos de
progestgenos e diferentes concentraes no
produziram claras diferenas.
Ensaio clnico randomizado, duplo cego e
controlado por placebo15 randomizou mulheres
com acne facial leve e moderada para receber
etinilestradiol (EE)/dienogeste (n=525), EE/acetato
de ciproterona (n=537) ou placebo (n=264) por 6
ciclos. As duas combinaes produziram efeitos
similares sobre reduo das taxas de leses
inflamatrias e foram superiores ao placebo.
Hirsutismo funcional requer tratamento crnico,
cosmtico ou farmacolgico, este realizado com
AOC e agentes antiandrognicos.16
O Quadro 2 sumariza os principais benefcios no
contraceptivos dos AOCs, incluindo nvel de evidncia
e grau de recomendao para cada desfecho.
Nvel de evidncia Grau de Recomendao
III C
II B
I B
IV C
IV C
IV C
IV C
I A
 Ministrio da Sade

Indicao e Seleo dos AOCs

AOC so preferentemente indicados para
mulheres sadias, no fumantes, com menos de 35
anos de idade (categoria 1). Isso porque muitos
dos efeitos nocivos desses frmacos se expressam
predominantemente quando h condies
adicionais de risco, como fumo (categorias 2, 3 ou
4, dependentemente de idade e intensidade
do tabagismo), idade alm de 35 anos (categoria 2),
obesidade (categoria 2) e hipertenso (categorias
3 ou 4).17,18
Em 2004, a Organizao Mundial da Sade
(OMS) publicou critrios de elegibilidade para uso de
AOC, de acordo com sua relao risco-benefcio em
diversas situaes (Ver Quadro 3).18

Quadro 3 - Critrios de elegibilidade de AOC em diferentes categorias de risco

Categoria 1: O mtodo pode ser empregado sem restries.

Categoria 2: O mtodo pode ser empregado, pois as vantagens geralmente superam os riscos comprova-
dos e possveis.

Categoria 3: O mtodo no deve ser empregado, a menos que o profissional de sade julgue que a paciente possa
us-lo com segurana. Os riscos comprovados e possveis superam os benefcios do mtodo. Deve ser o mtodo
de ltima escolha e, caso seja utilizado, necessita acompanhamento rigoroso.

Categoria 4: O mtodo no deve ser empregado, pois apresenta risco inaceitvel.

O Quadro 4 explicita as situaes que configuram American College of Obstetricians and Gynecologists
as condies especiais para uso restrito ou no (ACOG) e da OMS. 17,18
indicao de AOC, mesclando as diretrizes do

94
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Quadro 4 - Diretrizes para uso de AOC em condies especiais
Condio
Tabagista com < 35 anos
Tabagista com > 35 anos
Obesidade (IMC > 30 kg/m2)
Hipertenso arterial sistmica (HAS)
- Controlada
(PAS de 140-159mmHg e PAD de
90-99mmHg)
- No controlada
(PAS >160mmHg e PAD > 100mmHg
Histria de AVE isqumico, cardiopa-
tia isqumica, TVP, EP
Estados de hipercoagulabilidade
Diabetes melito
Hipercolesterolemia
Mltiplos fatores de risco cardiovas-
culares*
Enxaqueca
Cncer de mama, doena atual
Doena passada, sem atividade por
5 anos
Histria familiar de cncer de mama
Lactao
Cirrose
Hepatite viral
AVE acidente vascular enceflico
EP embolia pulmonar IMC ndice de massa corporal
* Fatores de risco cardiovascular: fumo, diabetes, obesidade, HAS, histria familiar de doena arterial coronariana precoce, HDL colesterol < 35mg/dl e
triglicerdeos > 250mg/dl.
** Aura: sintomas visuais, reversveis, que duram de 5 a 60 minutos antes da cefaleia, manifestando-se como linha em ziguezague na periferia do campo
visual, escotomas cintilantes, com perda parcial ou total do campo visual.
ACOG
Cautela (independente do nmero de
cigarros)
Uso aceitvel em mulheres com < 35
anos, sem evidncia de dano vascular em
rgos-alvo.
Risco inaceitvel
Risco inaceitvel, exceto em pacientes
anticoagulados.
Contraindicado, pois h 8 vezes mais
risco de TVP/ EP
AOC de baixa dose pode ser empregado
em diabticas de tipo 1, < 35 anos, sem
complicaes e outros fatores de risco.
Risco aceitvel se LDL-colesterol <
160mg/dl, na ausncia de outros fatores
de risco cardiovasculares, para AOC < 35
g EE
Considerar outro mtodo contraceptivo,
incluindo o progestgeno isolado, se LDL-
colesterol > 160mg/dl e houver mltiplos
fatores de risco
Risco geralmente > benefcio
(2 a 3 vezes mais risco de AVE isqumico,
apesar do risco absoluto pequeno na
ausncia de outros fatores de risco).
Risco inaceitvel (ACOG, 2000)
Risco inaceitvel (ACOG, 2000)
No contraindica AO, mesmo em porta-
doras da mutao BRCA1; pode haver
benefcio por efeito protetor do ovrio.
IAM infarto agudo do miocrdio TVP trombose venosa profunda
95
OMS
Benefcio > risco (Categoria 2)
< 15 cigarros/dia: frequentemente risco >
benefcio (Categoria 3)
> 15 cigarros/dia: risco inaceitvel (Catego-
ria 4)
Risco aumentado para AVE e IAM
Categoria 2
Risco frequentemente > benefcio (Categoria 3)
Risco inaceitvel (Categoria 4)
Risco aumentado para AVE e IAM
Risco inaceitvel
Benefcio > risco, na ausncia de dano
em rgos-alvo ou diabetes 20 anos de
durao
Razo benefcio-risco depende de presen-
a ou ausncia de outros fatores de risco
cardiovasculares (Categorias 2 ou 3)
Risco geralmente > benefcio ou risco
inaceitvel, dependendo do fator de risco
(Categorias 3 ou 4)
Sem aura**:
< 35 anos benefcio > risco (Categoria 2)
> 35 anos risco > benefcio (Categoria 3)
Com aura, independente da idade: risco
inaceitvel (Categoria 4)
Risco inaceitvel
Risco geralmente > benefcio
Sem restries ao uso (Categoria 1)
(pequeno aumento de risco em portadoras
de mutao BRCA1)
Antes de 6 semanas - Categoria 4
Aps 6 semanas - Categoria 3
Indicao para AO s com progestgeno
Compensada - Categoria 1
Descompensada - Categoria 4
Aguda - Categoria 3 ou 4 (depende da
gravidade do caso)
Se a paciente j fazia uso - Categoria 2
Crnica - Categoria 1
 Ministrio da Sade
Paralelamente, a Comisso sobre Fertilidade e
Sade Materna da Food and Drug Administration
(FDA) recomendou que mulheres sadias com
mais de 40 anos podem continuar usando
anticoncepcionais orais, preferentemente
com baixas concentraes de estrgenos e
progestgenos de perfil de risco conhecido. Tal
recomendao procura estimular o emprego de
mtodos reversveis nos Estados Unidos.19, 20
A publicao do ACOG em 2006 tambm
refora essa recomendao para mulheres com
mais de 35 anos, saudveis e no fumantes, uma
vez que grandes estudos norte-americanos de
base populacional no evidenciaram aumento
de risco de infarto do miocrdio em usurias de
menos de 50g de etinilestradiol. Mulheres na
perimenopausa poderiam, secundariamente,
apresentar reduo de sintomas vasomotores e de
risco para cncer de endomtrio e ovrio com o
emprego dos contraceptivos.
Por outro lado, sabendo-se que idade e
obesidade so fatores de risco independentes
para eventos cardiovasculares e para
tromboembolismo venoso (marcadamente em
usurias de AO com mais de 39 anos), a razo
risco-benefcio dever ser individualizada,
particularmente em mulheres com sobrepeso.
Outro ponto a considerar seria o desconhecido
excesso de risco de cncer de mama em mulheres
entre 45-50 anos associado ao uso de AO, uma
vez que ainda so escassas as publicaes sobre
o assunto. O ACOG sugere que, na ausncia de
melhor evidncia, se assuma que o risco de cncer de
mama decorrente do uso de AOC nessas mulheres
seja semelhante ao encontrado com a terapia de
reposio hormonal na menopausa.
Em relao seleo da formulao, a
combinao etinilestradiol + levonorgestrel tem
comprovada eficcia e algumas vantagens
comparativas em termos de segurana. No
existe justificativa para o emprego de compostos
com mais de 50g de EE, pois os que tm
menor concentrao estrognica (35, 30, 20
ou 15g) apresentam eficcia similar e definido
menor risco de fenmenos tromboemblicos e
cardiovasculares. O menor risco cardiovascular
para AOC com dose de EE ultrabaixa (15g)
ainda no foi claramente demonstrado e, em
contrapartida, eles definidamente exercem menor
controle de ciclo (menos ciclos normais, mais
sangramentos de escape, maior ausncia de
sangramento de retirada).
Levonorgestrel, contido em AOC de 2 gerao,
apresenta vantagens em relao a outros AOCs com
progestgenos de 3 gerao, especialmente pelo
menor risco de fenmenos tromboemblicos.20,21
O estudo MEGA20 demonstrou que usurias de
AOC contendo levonorgestrel apresentam 4 vezes
96
mais risco de trombose venosa profunda (OR= 3,6;
IC95%: 2,9- 4,6) comparativamente a no usurias
da plula. No mesmo tipo de comparao, o risco foi
maior 5,6 vezes com gestodeno (IC 95%: 3,7-8,4),
6,3 vezes com drospirenona (IC 95%: 2,9-13,7), 6,8
vezes com acetato de ciproterona (IC 95%: 4,7-10,0)
e 7,3 vezes com desogestrel (IC 95%: 5,3-10,0). O
maior risco ocorreu nos primeiros meses de uso,
com qualquer tipo de AOC. Confirma-se, assim, o
menor risco para TVP com uso de levonorgestrel.
Apesar de alguns frmacos comercializarem a
ideia de serem especialmente benficos no combate
androgenicidade, importante lembrar que o
uso contnuo de qualquer AOC resulta em melhora
das caractersticas andrognicas, com exceo
da superioridade da ciproterona no desfecho da
melhora da acne inflamatria. Outro apelo novidade
consiste na contraposio ao aumento do peso
corporal, apregoada no lanamento de drosperinona,
progestgeno anlogo da espironolactona, cujo uso
determinaria menor reabsoro de sdio e maior
diurese, reduzindo a reteno de lquidos e os
sintomas relacionados a esse efeito (aumento de
peso, edema, dor e intumescimento das mamas).
Apesar de haver reduo de peso estatisticamente
significativa ao redor do 6 ms de uso da associao,
aquela no foi clinicamente importante ( 500g) e se
mostrou transitria.22,23
Assim sendo, compostos de 3 gerao no
constituem escolha preferencial.
Prescrio de AOC
Orientaes para uso de AOC com 35 a 20
microgramas de etinilestradiol
Tomar um comprimido, por via oral, uma vez ao
dia e no mesmo horrio, por 21 dias, parar sete dias
(sangramento de privao) e reiniciar nova cartela
no oitavo dia.
Observaes:
1. A primeira cartela deve ser iniciada no
primeiro dia de fluxo menstrual. Lembrar que so
necessrios sete dias de uso contnuo para obter
efeito contraceptivo (se houver relaes antes desse
perodo, usar preservativos).
2. No reiniciar o uso se no houver fluxo
menstrual, pela possibilidade de gestao.
3. Se esquecer um comprimido por menos
de 12 horas, tom-lo assim que lembrar (inclui a
possibilidade de tomar dois comprimidos de uma
s vez) e o seguinte no horrio habitual no h
perda de eficcia. Se esquecer um comprimido
por mais de 12 horas, a proteo contraceptiva
pode ser reduzida.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
4. No fazer pausa anual para preservar a
ovulao, pois mesmo em uso prolongado, o efeito
da plula reversvel.
Orientaes de uso para AOC com 15
microgramas de etinilestradiol
Tomar um comprimido, por via oral, uma vez ao dia e
no mesmo horrio, por 24 dias, parar 4 dias (sangramento
de privao) e reiniciar no 5 dia de pausa.
Observaes:
1. A primeira cartela deve ser iniciada no 1 dia
do ciclo menstrual.
2. Na troca de contraceptivo, iniciar no dia
posterior ao trmino da cartela anterior (no
fazer a pausa).
3. No reiniciar se no houver menstruao,
excluir possibilidade de gestao.
4. Se esquecer um comprimido por menos de
12 horas, tom-lo assim que lembrar (inclui a
possibilidade de tomar dois comprimidos de uma
s vez) e o seguinte no horrio habitual no h perda
de eficcia. Se esquecer um comprimido por mais de
12 horas, a proteo contraceptiva pode ser reduzida.
Das gestaes que ocorrem durante o uso,
muito poucas podem ser atribudas falha do
mtodo. Na maioria dos casos, a concepo
ocorreu por irregularidade na tomada, ou m-
absoro do frmaco (vmitos, gastrenterite,
colite ulcerativa, doena de Crohn, interaes com
indutores enzimticos que reduzem a concentrao
plasmtica dos anticoncepcionais orais).
Seguimento dos AOC
Usurias de AOC devem ser vistas aps os trs
primeiros meses de uso e, subsequentemente, a
cada 6-12 meses, na busca de efeitos adversos
menores, controle de presso arterial e peso. As
pacientes devem ser alertadas para sinais e sintomas
de efeitos adversos maiores, basicamente para TVP
e EP, quando se faz necessrio atendimento mdico
imediato. Em cada consulta, deve ser reforada a
adeso da paciente ao tratamento.
Uso de AOC de baixa dosagem (35g ou
menos) associa-se a baixos riscos relativo e
absoluto de doena cardiovascular em mulheres
saudveis. Nesses casos, o benefcio supera os
riscos. importante monitorar a presso arterial.
O uso de AOC aumenta em duas vezes a chance
de desenvolver hipertenso a longo prazo. Em
pacientes j hipertensas, a presso arterial pode
ser agravada com o uso de plula, triplicando a
razo de chance (OR=2,67) de no controle da PA
( 140/90mmHg) em comparao a no usurias.24
Outro estudo25 demonstrou que a suspenso
do AOC em mulheres hipertensas reduziu em
15mmHg a presso arterial sistlica e em 10mmHg
a presso arterial diastlica.
Em relao densidade de massa ssea (DMO),
os dados em usurias de AOC so controversos.
Alguns estudos sugeriram que usurias de AOC
de primeira gerao, por perodos prolongados,
apresentavam maior densidade mineral ssea
(DMO), com menor incidncia de osteoporose.
Outros, ao contrrio, sugeriram que usurias de
AOC de baixa dosagem poderiam ter reduzida
densidade mineral ssea, principalmente as muito
jovens, em fase de aquisio da massa ssea.
Tambm se cogitou da possibilidade de aumento
do risco de fraturas em usurias de AOC em
comparao a no usurias.
Reviso sistemtica26 de 86 estudos foi
inconclusiva com relao diminuio de DMO e ao
risco de fraturas em adolescentes e mulheres jovens
em uso de AOC quando comparadas a no usurias.
Estudo de coorte27 de 5 anos de
durao comparou efeitos de acetato de
medroxiprogesterona depot DMPA (n=115),
enantato de noretisterona (n=115) e AOC (n=116)
sobre DMO em adolescentes (15-19 anos) em uso
corrente e em 144 no usurias (controles). DMO
aumentou em todos os grupos, sendo o percentual
de aumento anual de 1,49% em no usurias, 1,39%
com DMPA, 1,03% com enantato de ciproterona e
0,84% com AOC. Houve recuperao da DMO com
a suspenso de enantato de noretisterona.
Em um quase experimento,28 envolvendo
mulheres entre 18 e 33 anos, compararam-se
efeitos do uso de acetato de medroxiprogesterona
injetvel (DMPA), AOC (com 30g ou 35g de
etinilestradiol) e contracepo no hormonal
(controles) sobre DMO, por 24 meses. Usurias
de DMPA apresentaram reduo de 5,7% na DMO,
diferentemente daquela encontrada em usurias
de AOC e controles. Nestes dois grupos, no houve
diferena significativa sobre DMO.
Em 2006, estudo aberto, controlado e parcialmente
randomizado avaliou o efeito de dois AOCs (20g
etinilestradiol/100mg levonorgestrel e 20g EE/150g
desogestrel) sobre DMO de 52 mulheres jovens
durante 12 meses, em comparao a no usurias
de AOC. O grupo que recebeu a combinao com
levonorgestrel no apresentou perda de massa ssea
na coluna vertebral; o grupo que recebeu desogestrel
perdeu 1,5% no perodo de um ano.29
Pequeno nmero de pacientes e avaliao de
desfechos intermedirios em vez de primordiais
(fraturas) no permitem definitivas concluses.
Ainda no existem evidncias suficientes para
definir efeito de AOC no sistema sseo.
97
 Ministrio da Sade
O medo da induo de cncer tem sido um
dos fatores para pouca adeso ao uso de AOC.
Reviso sistemtica30 de coortes e estudos de
casos e controles indicou leve aumento de risco
de cncer de mama, o qual desaparece 5-10 anos
aps a suspenso do uso. Uso prolongado de AOC
associou-se a aumento de risco de cncer de colo
uterino. Usurias correntes mostraram aumentado
risco para cncer de fgado. Nenhuma coorte
prospectiva e com seguimento de longo prazo
demonstrou incidncia aumentada de risco de cn-
cer e mortalidade em usurias de AOC.
Em relao mortalidade, ampla coorte inglesa31
com 39 anos de seguimento (n=46.112) comparou
esse risco entre usurias de AOC (819.175 usurias-
anos) e mulheres que nunca os usaram (378.006
mulheres-anos). Comparativamente s que nunca
usaram, as usurias de AO tiveram reduo
significante de morte de qualquer causa (RR
ajustado= 0,88; IC95%: 0,82-0,93). Isso tambm
ocorreu com mortes devidas a diferentes cnceres,
problemas cardiovasculares, doena isqumica
coronariana e outras doenas. No se verificou
relao entre mortalidade e durao do uso de AOC.
As interaes medicamentosas que ocorrem com
os AOC podem obrigar a reforar ou substituir as
medidas contraceptivas nas mulheres submetidas
a tratamentos com esses frmacos, especialmente
sob exposio prolongada. So exemplos de
frmacos que reduzem a concentrao do AOC:
rifampicina, antirretrovirais (nelfinavir, lopinavir,
ritonavir) e anticonvulsivantes (fenobarbital,
carbamazepina, oxcarbamazepina, felbamato,
fenitona, topiramato, vigabatrina).18 Em relao
concentrao dos antirretrovirais na vigncia de
uso de AOC, a maioria no se altera ou no h
dados publicados, com exceo do amprenavir,
que sofre reduo na sua concentrao.
Anticoncepcionais s Progestognicos
MINIPLULAS
Indicao e seleo
Progestgenos usados isoladamente
(miniplulas) so acetato de noretisterona e
levonorgestrel. Miniplulas tm maior ndice de
falha (ndice de Pearl de 0,5 em 100 mulheres/
98
ano). A eficcia contraceptiva pode ser perdida
em 27 horas aps a ltima dose. Sua ao envolve
espessamento do muco cervical e inibio da
implantao do embrio no endomtrio. As
concentraes de progestgenos encontradas
em miniplulas so insuficientes para bloquear
a ovulao.
Esses contraceptivos so indicados quando h
intolerncia ou contraindicao formal ao uso de
estrgenos e durante a amamentao, pois no
inibem a produo de leite. Nessa circunstncia,
tambm se admitem os anticoncepcionais
combinados de baixas concentraes estrognicas,
desde que se mantenha alta a frequncia das
mamadas (aleitamento materno exclusivo).
Reviso sistemtica Cochrane32 de seis estudos
comparou plulas s com progestgenos entre si,
com AOC ou outros contraceptivos. Na comparao
entre levonorgestrel e desogestrel, este no se
associou a menor risco de gravidez acidental, mas
causou mais problemas de sangramento, embora a
diferena no tenha sido significativa. A comparao
entre levonorgestrel e mifepristona mostrou similar
eficcia. No estudo que comparou dois AOCs com
dois progestgenos isolados, a plula que continha
30g de levonorgestrel mostrou maior eficcia do
que a que continha 350g de noretisterona.
Contraindicao relativa a uso de anticoncepcionais
com progestgeno isolado diabetes melito
gestacional (DMG) prvio porque aqueles diminuem
tolerncia glicose e aumentam resistncia
insulina, constituindo fatores de risco para diabetes
tipo 2 e doena cardiovascular. Estudo de coorte33
que envolveu 904 mulheres com esta condio
avaliou o risco de desenvolvimento de diabetes melito
tipo 2 durante 7 anos com o uso de contracepo
oral hormonal. A incidncia cumulativa da doena
entre usurias de AOC e usurias de mtodos no
hormonais foi similar. Contrariamente, usurias de
progestgeno isolado, durante a amamentao,
apresentaram risco quase trs vezes maior de
desenvolver diabetes melito tipo 2 nos primeiros dois
anos, aps o parto, em comparao ao uso equiva-
lente de AOC de baixa dosagem (RR ajustado= 2,87;
IC95%: 1,57-5,27). A magnitude do risco aumentou
com a durao de uso ininterrupto.
H condies em que o contraceptivo s
progestognico prefervel (Ver Quadro 5). 1
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Quadro 5 - Condies preferenciais de uso de contraceptivo s progestognico
Enxaqueca, especialmente na presena de sinais focais
Mulheres com mais 35 anos, tabagistas ou obesas
Histria de doena tromboemblica
Hipertenso em mulheres com mais de 35 anos ou doena vascular
Lpus Eritematoso Sistmico com doena vascular, nefrite ou anticorpos antifosfolipdios
Menos de trs semanas de ps-parto
Hipertrigliceridemia
Doena arterial coronariana
Insuficincia Cardaca Congestiva
Doena cerebrovascular
Prescrio
O uso de miniplulas contnuo. Quando prescritas
no puerprio de mulheres que amamentam, podem
ser dadas seis semanas aps o parto ou no mnimo
14 dias antes do retorno da atividade sexual. O uso
deve ser bastante regular, respeitando rigidamente o
horrio de tomada. Se a paciente esquecer um ou dois
comprimidos, tomar um assim que lembrar e outro no
horrio habitual, utilizando mtodos adicionais at que
14 comprimidos tenham sido tomados. Se esquecer
mais de dois comprimidos, iniciar outro mtodo de
contracepo at que ocorra fluxo menstrual.
Seguimento
Os eventos adversos mais comuns dos AOs
s progestognicos so sangramento irregular,
oligomenorreia ou amenorreia, acne, mastalgia,
nuseas, aumento de peso, alteraes do humor e
diminuio da libido.
Anticonvulsivantes, rifampicina e griseofulvina
podem diminuir a sua eficcia.
Contracepo de Emergncia
Anticoncepo de emergncia tem emprego ps-
coital para prevenir gravidez aps relao sexual
que ocorreu na ausncia de contracepo. Uso
incorreto dos mtodos anticoncepcionais e violncia
sexual seriam outras indicaes de uso dessa plula.
Tem sido subutilizada em todo o mundo,
contribuindo para a manuteno das taxas de
abortamentos provocados. Este procedimento tem
gerado controvrsias internacionais. No por sua
eficcia, que inconteste. Nem por sua segurana,
que aceitvel quando adequadamente administrada.
As polmicas so mais de ordem ideolgica e poltica,
e muitas decises tm sido tomadas sem o suporte
das evidncias cientficas.34
99
A anticoncepo de emergncia emprega dose
nica de 1,5mg de levonorgestrel que mostra
a mesma eficcia de duas doses de 0,75mg a
cada 12 horas (fraes evitadas de gravidez
de 84% e 79%, respectivamente; NS), sem
aumentar os efeitos adversos. A administrao
at 120 horas aps a relao sexual ainda
conferiu proteo, embora quanto maior o
tempo decorrido, menor seja o efeito protetor. A
administrao at 72 horas, de qualquer um dos
mtodos, leva a menor ocorrncia de falhas.
Administrar a primeira dose aps 72 horas da
relao sexual aumenta as chances de gestao
em 50%, mas a tentativa de evit-la ainda deve
ser proposta frente pequena ocorrncia de
efeitos adversos. 35
Esse procedimento deve ser ocasional e no
empregado de forma regular, pois h mtodos
mais eficazes para uso rotineiro. Entretanto, h
evidncias de que o mtodo est sendo usado
repetidamente, principalmente por mulheres
com intercursos espordicos. Para avaliar
a eficcia e a segurana do uso pericoital de
levonorgestrel e outros hormnios, reviso
Cochrane 36 de 21 estudos verificou que a dose
de 0,75mg de levonorgestrel razoavelmente
eficaz e segura, obtendo ndice de Pearl de 5,1
por 100 mulheres-anos.
Outros hormnios no foram muito estudados,
no permitindo concluses. Muitas mulheres
aderem ao mtodo, apesar das frequentes
irregularidades menstruais.
Os efeitos adversos mais comuns so nusea
e vmito. Mastalgia, fadiga e tontura tambm
so relatadas. Essas reaes so menores com
levonorgestrel em comparao com o mtodo
de Yuzpe. Cefaleia associa-se mais comumente
com o uso de dose nica de levonorgestrel
em comparao com o regime de duas doses
(RR=1,23; IC95 %: 1,04-1,47).37
 Ministrio da Sade
No h contraindicaes absolutas para a
contracepo de emergncia, alm da gravidez.
O sangramento uterino costuma ocorrer em 98%
das mulheres dentro de 21 dias do uso do mtodo.
Se tal no acontecer, indica-se o teste de gravidez.
Esse procedimento ao prevenir gravidezes no
desejadas, provenientes de coitos desprotegidos
tem o potencial de reduzir o custo com abortamentos
e cuidados mdicos adicionais.
Muitos trabalhos tm pesquisado a eficcia da
preveno de gravidez pelo fato de os frmacos
selecionados serem disponibilizados fcil e
precocemente. Em estudo preliminar,38 realizado com
50 adolescentes em ps-parto, a disponibilizao
prvia de contraceptivo de emergncia reduziu o
risco de repetida gravidez, embora no tenha havido
diferena significativa entre essa interveno e o
cuidado usual de contracepo no ps-parto.
Os destaques desta reviso podem ser
vistos a seguir.
Anticoncepcionais orais combinados so
preferentemente indicados para mulheres
sadias, no fumantes, com menos de 35 anos
de idade.
AOC monofsicos so os frmacos de escolha,
pois os bifsicos e trifsicos no apresentam
nenhuma vantagem em relao queles, no
havendo justificativas para seu emprego.
Uso prolongado de AOC protege de risco
de cncer, principalmente de endomtrio,
ovrio, intestino grosso e reto.
Independentemente dos componentes da
combinao, todos os AOCs melhoram
significativamente leses de acne.
No devem ser empregados AOC com
mais de 50g de EE, pois doses menores
de EE (35, 30, 20 ou 15g), possuem a
mesma eficcia contraceptiva, com definido
menor risco de fenmenos tromboemblicos
e cardiovasculares. Nessas diferentes
100
concentraes, todos apresentam eficcia e
perfil de efeitos adversos similares.
Em mulheres hipertensas, o uso de AOC
aumenta o risco de no controle de PA, o qual
reversvel com a suspenso da plula.
Em relao perda de massa ssea, as
evidncias no so suficientes para definir o
efeito dos AOCs sobre o sistema sseo.
Usurias de AOC (20g etinilestradiol/
levonorgestrel) com menos de 16 anos, em
fase de aquisio de massa ssea, no
apresentaram perda de densidade mineral
ssea, medida na coluna vertebral, no perodo
de um ano de uso.
Mulheres entre 18 e 33 anos, usurias
de AOC com 30g ou 35g de EE no
diferiram das que fizeram contracepo
no hormonal (controles) quanto
DMO, sugerindo que doses maiores de
etinilestradiol possam proteger da perda
de massa ssea.
Usurias de AOC mostraram reduo
significativa de morte de qualquer causa em
comparao a mulheres que nunca usaram
esses contraceptivos.
Miniplulas tm maior ndice de falha,
s devendo ser indicadas quando h
intolerncia ou contraindicao formal
ao uso de estrgenos e durante a
amamentao. Dose oral nica de
1,5mg de levonorgestrel, administrada
preferencialmente at 72 horas aps relao
sexual na ausncia de contracepo,
constitui esquema muito eficaz, bem tolerado
e cmodo para a paciente.
A realizao at 120 horas (cinco
dias) de contracepo de emergncia
com levonorgestrel mantm a eficcia
contraceptiva, embora a administrao at
72 horas leve a menor ocorrncia de falhas.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
11 Uso Racional de Anti-Hipertensivos
Flvio Danni Fuchs
Introduo
Hipertenso arterial sistmica causa de
cardiopatia hipertensiva e fator de risco maior
para doenas decorrentes de aterosclerose
e trombose, as quais se exteriorizam por
acometimento isqumico cardaco, cerebral,
vascular perifrico e renal. Em decorrncia do
comprometimento cardaco, hipertenso tambm
leva insuficincia cardaca. tambm fator de
risco para Alzheimer e demncia senil. Por tudo
isso, a doena se caracteriza como uma das
maiores causas de reduo em expectativa e
qualidade de vida dos indivduos.
Os riscos decorrentes da elevao da presso
arterial (PA) so diretamente proporcionais aos
valores pressricos usuais dos indivduos, no
existindo ponto que delimite claramente valores
normais e anormais de presso arterial. 1 O risco
para eventos cardiovasculares aumenta de
forma constante a partir de valores de 75mmHg
e 115mmHg para presses diastlica e sistlica,
respectivamente, dobrando a cada 10mmHg do
primeiro valor e a cada 20mmHg do segundo. O
diagnstico de hipertenso firmado com PA
140/90mmHg, ponto no qual os riscos aumentam
mais intensamente, por partirem de valores
basais maiores (associao exponencial).
Valores de PA entre 120 e 139mmHg para a PA
sistlica ou 80 e 89mmHg para a PA diastlica
(pr-hipertenso) se associam com risco
aumentado para eventos cardiovasculares,
especialmente em pacientes com doena
cardiovascular prvia ou diabetes, e tambm
com risco elevado para hipertenso plena. 2
Aproximadamente a metade dos infartos e 2/3
dos acidentes vasculares cerebrais decorrem de
PA superior a 120/80mmHg, independentemente
de outros fatores de risco cardiovasculares.
Preveno primria e tratamento de hipertenso
podem ser feitos por meio do controle de fatores
de risco para hipertenso arterial, promovendo
a mudana de estilo de vida dos indivduos
(tratamento no medicamentoso). Controles de
excesso de adiposidade e consumo abusivo de sal
so as medidas mais eficazes. Restrio do abuso
de bebidas alcolicas e dietas ricas em produtos
103
lcteos, frutas e verduras so outras intervenes
eficazes. A mudana de estilo de vida, entretanto,
muito dificilmente atingida. A restrio de cloreto de
sdio tambm problemtica, pois mais de 2/3 do
sal ingerido provm de alimentos industrializados.
Assim, o uso de medicamentos indicado para
tratar pacientes com hipertenso arterial e prevenir
as consequncias da doena em pacientes com
pr-hipertenso e doena cardiovascular.3
H inmeras classes de frmacos anti-
hipertensivos com muitos representantes eficazes
em reduzir a presso arterial. A Relao Nacional
de Medicamentos Essenciais (Rename) 2010
inclui diurticos (hidroclorotiazida, furosemida,
espironolactona), bloqueadores adrenrgicos
(metildopa, metoprolol, propranolol, atenolol),
bloqueadores de canais de clcio (anlodipino,
verapamil), vasodilatadores diretos (hidralazina,
nitroprusseto de sdio), inibidores da enzima
conversora da angiotensina IECA (captopril,
enalapril) e antagonista de receptores de
angiotensina II ARA2 (losartana). H inmeros
outros representantes comercializados, que, em
geral, no apresentam vantagens em relao
aos frmacos da Rename. Destacadas excees
so clortalidona, diurtico mais eficaz que
hidroclorotiazida,4 e diurticos poupadores de
potssio, como amilorida e triantereno, muito
teis quando associados hidroclorotiazida
ou clortalidona. So, em geral, frmacos bem
tolerados e com baixo potencial para efeitos
adversos graves.5
Indicaes e Restries aos
Anti-hipertensivos
Para pacientes hipertensos no responsivos
a intervenes no medicamentosas e queles
com pr-hipertenso e diabetes melito ou
doena cardiovascular prvia, indica-se
tratamento medicamentoso.
O tratamento de hipertenso arterial
sistmica visa preveno primria de doenas
cardiovasculares e renais e no ao controle de
 Ministrio da Sade
sintomas, como cefaleia e epistaxe, pois esses no
se associam aos nveis pressricos.5 O benefcio
daquele tratamento deve ser aferido por desfechos
primordiais, como reduo de incidncia de
infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral,
insuficincia cardaca e outras consequncias.
O efeito de frmacos sobre a presso arterial
(desfecho intermedirio) aceito como medida de
eficcia dos medicamentos, pois antev a eficcia
na preveno de desfechos primordiais (morte
por doena cardiovascular, infarto do miocrdio,
acidente vascular cerebral, doena vascular
perifrica e insuficincia renal).
Os anti-hipertensivos no tm, a priori,
contraindicaes de uso, com exceo de
intolerncia prvia ao agente selecionado ou a
outros representantes do grupo. So frmacos
pouco alergnicos. No h contraindicao de
uso em pacientes com insuficincia renal ou
heptica. Na presena da primeira, diurticos
tiazdicos perdem eficcia, sendo necessrio
empregar furosemida e, em casos de doena renal
terminal, dilise. Pacientes idosos se beneficiam do
tratamento, recomendando-se to somente doses
iniciais mais baixas para evitar o risco de hipotenso
arterial. No h contraindicao para emprego
em crianas, mas nestas so preferveis medidas
no medicamentosas, especialmente controle da
obesidade. A gestao consiste em contraindicao
absoluta para uso de IECA. Betabloqueadores
podem provocar bradicardia fetal, mas podem ser
empregados, se necessrio.
Seleo de Anti-hipertensivos
Magnitude do benefcio
A documentao da eficcia de anti-
hipertensivos na preveno de incidncia de
doena cardiovascular provavelmente a mais
volumosa e consistente entre as referentes a
intervenes que visam combater fatores de
risco. Mais de 50.000 pacientes com hipertenso
leve e moderada foram randomizados em quase
duas dezenas de ensaios clnicos controlados por
placebo, inicialmente com pacientes mais jovens
e posteriormente em idosos e muito idosos. Meta-
anlise de praticamente todos os ensaios clnicos
que compararam anti-hipertensivos a placebo
demonstrou claramente que o tratamento era
eficaz em prevenir eventos primordiais em todas
as faixas etrias.6 A magnitude da preveno
foi a prevista pela meta-anlise de coortes,1 ou
seja, para a reduo de 5mmHg na PA diastlica
ou 10mmHg na PA sistlica, houve reduo
aproximada de 25% na incidncia de cardiopatia
isqumica e de 40% na incidncia de AVC. Essa
reduo ocorreu mesmo em pacientes com
104
presso arterial dentro de limites pr-hipertensivos,
em geral em estudos de preveno secundria de
eventos cardiovasculares.7
Comparao de eficcia de agentes anti-
hipertensivos de 1 escolha
A expectativa de que novos agentes anti-
hipertensivos tivessem efeitos adicionais
(pleiotrpicos) ao efeito hipotensor, associada
ao interesse dos fabricantes de medicamentos
em aproveitar um grande mercado, determinou a
realizao de inmeros ensaios clnicos em que
se comparavam os novos agentes a placebo em
diferentes condies clnicas. Particularmente,
representantes de IECA e de antagonistas de
receptores da angiotensina (ARA-2) mostraram-se
eficazes em prevenir eventos cardiovasculares em
pacientes com diabetes ou evento cardiovascular
prvio, independentemente da presso arterial
de arrolamento, tornando-se frmacos de
eleio nessas situaes. Evidenciou-se que os
benefcios desses frmacos provinham do efeito
hipotensor, sendo proporcionais reduo da
presso arterial.3,6
Seguiram-se muitos estudos comparando novos
frmacos com diurticos e betabloqueadores,
realizados sob o pressuposto de que as alternativas
antigas fossem menos eficazes. Tais estudos
contaram tambm com a exigncia de organismos
reguladores e o interesse comercial da indstria
farmacutica, que patrocinou a maioria deles. Muitos
incluram comparaes inadequadas e outros
apresentaram fortes vieses de interpretao ao
serem publicados. Ao conjunto de influncias sobre
planejamento, apresentao e interpretao de
estudos patrocinados pela indstria farmacutica,
visando favorecer seus produtos, denominou-se
vis corporativo.8 Essa influncia determinou que
os anti-hipertensivos preferenciais na maioria dos
pases sejam representantes de IECA e ARA-2,
determinando custos de tratamento que no se
justificam por maior eficcia.
O estudo ALLHAT, correspondente maior e
melhor comparao entre anti-hipertensivos, foi
um divisor de guas na definio dos agentes
a serem empregados como primeira opo.9
Demonstrou que clortalidona teve eficcia
similar a enalapril e anlodipino na preveno
de infarto, mas superou os outros agentes na
preveno de AVC (especialmente em pacientes
de raa negra), insuficincia cardaca e doena
renal terminal em pacientes com diabetes.10
Participantes que desenvolveram diabetes
durante o seguimento do estudo tiveram menor
incidncia de eventos cardiovasculares quando
tratados com clortalidona em comparao com
os outros tratamentos.11
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Meta-anlise de praticamente todos os ensaios de estudos e eventos em cada comparao

clnicos comparativos entre anti-hipertensivos no muito grande, de forma que as estimativas de
demonstrou vantagem substancial de qualquer risco podem ser tomadas como precisas. Para
grupo, descartando os efeitos pleiotrpicos.6 a preveno de insuficincia cardaca, a meta-
So notveis excees a maior eficcia de anlise se restringiu comparao com placebo.
betabloqueadores utilizados logo aps a ocorrncia Todos os grupos foram eficazes, mas os diurticos
de infarto e a menor eficcia desses agentes para se destacaram (RR = 0,59; IC 95%: 0,45 a 0,78),
prevenir AVC.6 A Figura 1 apresenta a comparao comparativamente a betabloqueadores (0,77;
de eficcia entre os diversos grupos de frmacos 0,69 a 0,87), inibidores da ECA (0,74; 0,68 a
anti-hipertensivos na preveno de cardiopatia 0,81), ARA2 (0,82; 0,73 a 0,92) e bloqueadores
isqumica e AVC. Note-se ali que o nmero dos canais de clcio (0,81; 0,69 a 0,94).6

Figura 1 - Comparao entre grupos de agentes anti-hipertensivos em preveno de doena

arterial coronariana (DAC) e acidente vascular cerebral (AVC); risco relativo inferior a 1,0 favorece
o grupo de comparao.

DAC AVC
Trials Eventos Trials Eventos

Diurticos* 15 4229 0.99 (0.91-1.08) Diurticos* 15 2255 0.94 (0.82 to 1.09)

BB* 10 2182 1.04 (0.92 to 1.17) BB* 13 2004 1.18 (1.03 to 1.36)

I-ECA* 21 6026 0.97 (0.90 to 1.03) I-ECA* 17 2951 1.06 (0.94 to 1.20)

BRA * 10 2744 1.04 (0.94 to 1.16) BRA * 07 1643 0.90 (0.71 to 1.13)

BCC* 21 6288 1.00 (0.91 to 1.10) BCC* 25 4981 0.91 (0.84 to 0.98)

0,7 1,0 1,4 0,7 1,0 1,4

* vs outros
Risco relativo * vs outros Risco relativo

BB: betabloqueadores; IECA: inibidores da enzima de converso da angiotensina;

BRA: bloqueadores de receptores de angiotensina; BCC: bloqueadores de canais de clcio.
FONTE: (Adaptada da referncia 6).

Diretrizes elaboradas pelos mesmos autores Comparao entre diurticos

dos estudos com vis corporativo incorporaram os
defeitos dos estudos originais, avalizando indicaes O diurtico preferencial deve ser clortalidona,
preferenciais para certos anti-hipertensivos, com que detm maior eficcia hipotensora e durao
base em interpretao distorcida da evidncia.12 de ao.4,5 Como este no o agente disponvel
Diurticos so pelo menos to eficazes quanto na rede, pode-se empregar hidroclorotiazida,
outras opes anti-hipertensivas para prevenir mas a equivalncia de dose de 2:1, ou seja,
eventos cardiovasculares em ampla gama de so necessrios 2mg de hidroclorotiazida para
condies, como gravidade de hipertenso, idade, reproduzir o efeito diurtico e hipotensor de 1mg de
gnero, raa e presena de comorbidades (eventos clortalidona. A despeito dessa eficcia hipotensora
clnicos prvios e diabetes melito). Levando em diversa, as doses recomendadas para ambos os
conta tolerabilidade, pelo menos equivalente agentes so similares (12,5 a 50mg). Quando
de outros grupos, e melhor relao de custo- do emprego de doses mais altas, recomenda-se
efetividade, diurticos so a primeira escolha para associar um diurtico poupador de potssio.
o tratamento da hipertenso arterial.4,5

105
 Ministrio da Sade
Escolha de associaes de anti-hipertensivos
Significativa proporo de pacientes hipertensos
necessita de dois ou mais agentes para adequado
controle de presso arterial. Praticamente todas as
associaes de anti-hipertensivos tm efeito aditivo
na reduo da PA e presumivelmente na preveno
de eventos cardiovasculares,13 mas h poucos
estudos comparativos entre agentes empregados
como segunda opo na preveno de desfechos
primordiais. A associao de agentes IECA e ARA-
2 deve ser evitada, pois aumenta a incidncia
de disfuno renal.14 Anlodipino foi superior
hidroclorotiazida no estudo ACCOMPLISH,15 em que
a primeira opo foi benazepril, um agente IECA. A
menor eficcia hipotensora de hidroclorotiazida tem
explicao plausvel, pois clortalidona fora superior
a anlodipino no estudo ALLHAT.4 Na falta de
adequados estudos comparativos, recomenda-
se associar, ao diurtico, betabloqueadores
como segunda opo e vasodilatadores como
a terceira opo. Inibidores da ECA podem
substituir o betabloqueador, aproveitando seu
efeito poupador de potssio.16,17
Presso-alvo
A presso-alvo no tratamento anti-hipertensivo
no est claramente delimitada, mas se aceita
que deva ser inferior a 140/90mmHg em pacientes
no diabticos. Para esses, as diretrizes
recomendam PA inferior a 130/80mmHg. Antigos
estudos e meta-anlises de ensaios clnicos
(com quebra da randomizao) sugeriram que
acentuada reduo da PA, particularmente
diastlica, associava-se com aumento de risco
para eventos coronarianos, o fenmeno da curva
J.5 O valor da inflexo do J estaria entre 80 e
85mmHg para a PA diastlica. Ensaio clnico foi
desenhado para investigar essa questo, com a
inteno de randomizar pacientes com presso
diastlica inferior a 90, 85 e 80mmHg, nveis que
no chegaram a ser atingidos.18 Houve discreta
vantagem com a tentativa de reduzir mais
intensamente a presso arterial em pacientes
com diabetes. Recente ensaio clnico,19 realizado
em pacientes com diabetes, reacendeu o
interesse nessa questo, testando a eficcia de
estratgias que reduziam a PA sistlica a menos
de 140mmHg versus a 120mmHg, valores que
foram efetivamente atingidos durante o estudo. A
reduo de incidncia de eventos coronarianos
no grupo de tratamento intensivo foi inferior
predita pelos estudos de coorte (13%, no
significativa). Por outro lado, a preveno de
AVC foi de 41%, como previsto pelos estudos de
106
risco para esta diferena de PA. A interpretao
cabvel desses estudos de que a presso-alvo
em pacientes com diabetes deve ser inferior a
130mmHg, pois se associa com preveno de
AVC e no deletria para doena coronariana.
A menor proteo contra cardiopatia isqumica
pode dever-se existncia de doena subclnica
em alguns pacientes, induzindo perda parcial
do benefcio por menor perfuso coronariana.
Hipertenso na gestao
Presso elevada durante a gestao pode
decorrer de hipertenso crnica, hipertenso
gestacional e pr-eclmpsia. Para a primeira, a
reviso Cochrane20 (n= 3.081 gestantes) de 26
ensaios clnicos comparativos com placebo ou no
tratamento demonstrou tendncia reduo de
mortalidade fetal (RR= 0,73; IC95%: 0,50-1,08).
Em 19 estudos (2.409 pacientes), houve reduo
de 50% na incidncia de hipertenso grave, mas
no na preveno de eclmpsia e mortalidade
materna. Apesar de ainda no se demonstrarem
benefcios inequvocos na preveno de desfechos
primordiais, indica-se incio ou manuteno de
tratamento anti-hipertensivo em pacientes com
hipertenso crnica. Em 19 ensaios clnicos, com
1.282 gestantes, betabloqueadores se mostraram
mais eficazes do que metildopa para reduzir a
incidncia de hipertenso grave. Inibidores da
ECA esto contraindicados na gestao por serem
teratognicos. Diurticos no so usualmente
empregados, devido a antigos relatos de efeitos
indesejveis em pr-eclmpsia e a raciocnio
fisiopatolgico (diminuiriam volemia, j reduzida
nestas pacientes), limitaes incorporadas
prtica assistencial. Aceita-se que pacientes j em
uso de diurticos, quando da concepo, possam
ou at devam mant-los durante a gestao.
Na hipertenso gestacional, recomenda-
se abordagem no medicamentosa, com
monitorizao de sinais de pr-eclmpsia. A
hipertenso da pr-eclmpsia cura-se com o
parto. Mas se este for precoce, h prejuzos para
o concepto. Tratamento anti-hipertensivo est
indicado ante valores acentuadamente elevados
de presso arterial (diastlica superior a 105 ou
110mmHg ou sistlica superior a 160mmHg),
visando principalmente prevenir AVC na me e
evoluo para eclmpsia e sndrome HELLP. No
h estudos de qualidade que comparem tratamento
a no tratamento ou frmacos entre si, objetivando
a preveno daqueles desfechos. Hidralazina,
labetalol, metildopa, nifedipino e nimodipino se
mostraram equivalentes no efeito hipotensor e
incidncia de efeitos adversos.21
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Presso arterial elevada em pronto-atendimento Para pacientes com PA elevada, mas sem
quadro de emergncia, deve-se instituir tratamento
Em pacientes que procuram pronto-atendimentos medicamentoso convencional. Captopril consolidou-
e servios de emergncia por outras razes ou se como agente preferencial em pronto-atendimentos
queixas, com frequncia se constata PA muito no Brasil. Deve ser empregado por deglutio,
elevada. No passado, presumia-se que a PA muito pois a apresentao comercial e suas caractersticas
elevada em certas situaes clnicas, como no AVC, farmacocinticas no permitem absoro sublingual.
fosse a causa do evento. Hoje se entende que, em
muitas situaes, a PA elevada decorre do evento,
Prescrio dos Anti-hipertensivos
como resposta isquemia tecidual. Na maioria dos
pacientes com presso elevada, no h qualquer
Com exceo de nitroprusseto de sdio, utilizado
intercorrncia clnica, cabendo somente orient-los e,
por via parenteral em emergncias hipertensivas,
eventualmente, iniciar ou reiniciar o tratamento anti-
todos os agentes anti-hipertensivos tm adequada
hipertensivo por via oral.
biodisponibilidade oral. Mesmo com meias-vidas
H poucas condies em que sries de casos
variveis, seu intervalo entre doses geralmente
descreveram associao entre elevao abrupta
de 12 a 24 horas. Isso decorre da durao de
da presso arterial e dano orgnico em curto prazo.
efeito (meia-vida biolgica) que frequentemente
As mais conhecidas so hipertenso acelerada ou
excede ao t1/2 plasmtico. Para frmacos sem
maligna e encefalopatia hipertensiva. Em outras
efeito prolongado, como nifedipino, existem
circunstncias, elevao acentuada de presso
apresentaes de absoro lenta que permitem
arterial pode exacerbar condies clnicas, mesmo
espaamento entre doses de pelo menos 12 horas.
que possam ser essas a origem daquela elevao,
Hidralazina era recomendada a intervalos de 8
como infarto do miocrdio, edema agudo de pulmo
horas, mas no estudo ALLHAT foi utilizada, como
e disseco artica. Esses casos mais graves so
terceiro agente, a cada 12 horas.
reconhecidos como emergncias hipertensivas e
A quantificao de dose orienta-se pelo
devem ser referidos a servios habilitados. O manejo
efeito hipotensor e no por nveis plasmticos,
desses pacientes passa pelo tratamento da doena de
em funo da grande variabilidade de resposta
base, mas a reduo da PA faz parte dos protocolos.
dos indivduos s mesmas concentraes de
No h estudos que tenham comparado a eficcia
anti-hipertensivos e seus metablitos ativos.
de agentes na preveno de desfechos primordiais,
O Quadro 1 apresenta doses e intervalos de
baseando-se a escolha em inmeros ensaios clnicos
administrao da dos agentes anti-hipertensivos
que compararam o efeito hipotensor de diferentes
de uso corrente.
agentes. Nitroprusseto de sdio o frmaco de
eleio, por ter grande eficcia hipotensora e efeito
titulvel, a despeito da dificuldade de administr-lo.

107
 Ministrio da Sade

Quadro 1 - Doses e intervalos de doses de frmacos anti-hipertensivos

Representantes Dose Diria (mg) Intervalo de Dose (horas)
DIURTICOS
Hidroclorotiazidaa 12,5-50 24
Clortalidonaa 12,5-50 24-48
Indapamidaa 1,5-5,0 24
Furosemida 20-320 24
Espironolactona 12,5-100 24
Triantereno 50-150 24
Amilorida 2,5-5 24

ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
Propranolol 40-240 12
Metoprolol 100-400 12
Atenolol 25-100 24
Metildopa 500-2.000 12-24
Clonidina 0,1-1,2 12
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CLCIOb
Nifedipino de liberao lenta 20-60 24
Anlodipino 2,5-10 24
Felodipino 5-20 24
Nitrendipino 10-40 24
Isradipino 2,5-10 12
Verapamil 120-480 12-24
Diltiazem 120-360 12-24
ANTAGONISTAS DO SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA
Captopril 25-150 12
Enalapril 10-40 12
Lisinopril 5-40 24
Fosinopril 10-40 12-24
Ramipril 1,25-20 12-24
Perindopril 4-8 24
Losartana 25-100 12-24
Ibesartana 150-300 24
Candesartana 8-16 24
Telmisartana 40-80 24
Valsartana 80-160 24
VASODILATADORES DIRETOS
Hidralazina 50-200 8-12
Minoxidil 2,5-40 12-24
Nitroprusseto de sdio 0,5-1,0g/kg/min infuso IV contnua
a
Doses mais altas somente associadas a diurtico poupador de potssio.
b
Exclusivamente apresentaes de liberao retardada; os diferentes intervalos correspondem a diferentes apresentaes comerciais.
IV = intravenosa.
Fonte: (Adaptado da Referncia 5)

Seguimento dos anti-hipertensivos ora, a reproduo dos efeitos observados nessas

Efeitos teraputicos
So monitorizados pelos valores de PA, que
devem ser reduzidos a menos de 140/90mmHg
em pacientes no diabticos e a menos de
130/80mmHg nos que apresentam diabetes. A
administrao de anti-hipertensivos a normotensos
com doena cardiovascular ou diabetes melito
no se orienta por objetivos pressricos. Por
condies requer o emprego de frmacos e
esquemas testados em ensaios clnicos, como
IECAs em diabticos, betabloqueadores e IECAs
em pacientes recuperados de infarto do miocrdio
e betabloqueadores, IECA e espironolactona em
pacientes com insuficincia cardaca.
Pacientes em tratamento medicamentoso
devem ser reavaliados pelo menos mensalmente
at que a presso arterial normalize e se ajustem
esquemas teraputicos. Aps, pode-se espaar a

108
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
reviso para trs ou seis meses. indispensvel
atentar-se para a adeso continuada ao tratamento.
H inmeras abordagens propostas para aumentar
a adeso ao tratamento, mas a efetividade no
a desejada. Ateno farmacutica pode ser til.22
Antes de substituir o anti-hipertensivo que se
mostra ineficaz, deve-se garantir o uso de doses
adequadas. Ocorrncia de efeitos adversos
significativos ou continuada ineficcia indica a
necessidade de substituio, em vez do uso de
doses mais altas. Pacientes sob tratamento com
trs anti-hipertensivos em doses adequadas,
incluindo um diurtico, com adeso conferida
e sem presso controlada, tm hipertenso
resistente. Esses pacientes devem ser referidos a
servios especializados.
Efeitos Adversos
Os anti-hipertensivos so geralmente bem
tolerados, apresentando incidncia de efeitos
adversos pouco diferente da visualizada com
placebo em ensaios clnicos randomizados. O
efeito nocebo (evento adverso), entretanto,
comum. Cerca de 1/3 dos doentes atribuem
sintomas a frmacos anti-hipertensivos quando
em tratamento de longo prazo.23 Reconhe-
cimento dessas queixas e adequada orientao
so necessrios, pois eventos indesejveis so
causa frequente de falta de adeso a tratamento.
Os efeitos adversos dos diversos
grupos farmacolgicos, classificados por
frequncia, esto apresentados no Quadro 2.
Betabloqueadores podem exacerbar doena
pulmonar obstrutiva crnica, especialmente em
casos de asma, distrbios de conduo atrioven-
tricular e insuficincia circulatria perifrica.
Sua contraindicao relativa em diabticos do
tipo 1 decorre de mascaramento dos sinais
de hipoglicemia e bloqueio da glicogenlise.
Diurticos tiazdicos podem acentuar quadros
de hiperuricemia e expoliar potssio. A
hipopotassemia reduz a eficcia preventiva
109
para os desfechos primordiais e o provvel
mecanismo de induo de hiperglicemia.5
Associao com IECAs ou diurticos poupadores
de potssio, como amilorida,17 pode contornar
aquele efeito adverso. IECA e ARA-2 podem
deteriorar acentuadamente a funo renal de
pacientes com obstruo de artrias renais, pois
a dilatao que provocam em arterolas eferentes
no pode ser compensada por aumento de fluxo
sanguneo renal.
A induo de disfuno sexual preocupao
frequente durante o tratamento anti-hipertensivo.
Antagonistas do sistema adrenrgico,
principalmente clonidina e metildopa, so os mais
implicados, seguidos por betabloqueadores e
diurticos. At 30% dos pacientes que os usam
referem problemas de desempenho sexual.
H tendncia a atribu-los terapia, mesmo
porque existe conhecimento leigo de que anti-
hipertensivos podem influenciar a potncia sexual.
Entretanto impotncia sexual queixa referida
em questionrios annimos por muitos pacientes,
independentemente do uso de medicamentos.
No estudo TOMHS24, 16,5% dos pacientes que
receberam placebo por quatro anos referiram
alguma disfuno sexual, contra somente 13,1%
dos tratados com medicamentos, no havendo
diferena substancial de incidncia entre os
frmacos dos cinco grupos testados.
Os frmacos anti-hipertensivos no foram
associados a efeitos adversos graves. Meta-
anlise de ensaios clnicos que empregaram
agentes ARA2, no entanto, identificou aumento
na incidncia de neoplasias em pacientes com
eles tratados, particularmente cncer de pulmo
(RR=1,25; IC95%: 1,05-1,49; P=0,01).25 O
risco absoluto foi muito baixo, mas ainda assim
preocupao relevante, pois a populao
potencialmente exposta a tratamento anti-
hipertensivo pode chegar a mais da metade dos
indivduos com mais de 50 anos. Esse achado
ainda no foi consolidado por outras evidncias e
avaliado por agncias reguladoras.
 Ministrio da Sade

Quadro 2 - Efeitos adversos dos anti-hipertensivos

Representantes Efeitos adversos mais comuns Efeitos adversos raros

DIURTICOS
Tiazdicos Hiperuricemia aumento de crises Intolerncia aos carboidratos
de gota, hipocalemia

De ala Hipopotassemia, hipovolemia Ototoxicidade; provveis efeitos metabli-

(podendo incluir sncope) cos similares aos de tiazdicos

Poupadores de potssio Hiperpotassemia Ginecomastia e diminuio da libido com

espironolactona
ANTAGONISTAS ADRENRGI-
COS
Bloqueadores betaa Em pacientes predispostos: broncoespasmo, Rebote em pacientes com cardiopatia
insuficincia circulatria perifrica, bradiarrit- isqumica e tambm em pacientes
mias, mascaramento de hipoglicemia hipertensos e em diabticos

Bloqueadores centrais Sedao, boca seca, rebote na retirada com Hepatite, anemia hemoltica e febre
metildopa

Antiadrenrgicos Reserpina: congesto nasal, clicas, diarreia e

depresso

Bloqueadores alfa Hipotenso, sncope e palpitaes

(especialmente na 1a dose), fraqueza
BLOQUEADORES DOS CANAIS
DE CLCIO
Di-hidropiridnicos Palpitaes, edema de membros Necrlise epidrmica txica,
inferiores, hipotenso, cefaleia, sndrome de Stevens Johnson, eritema
rubor facial

Verapamil e Diltiazem
INIBIDORES DA CONVERTASE
BLOQUEADORES DE RECEP-
TORES DE ANGIOTENSINA 2
VASODILATADORES DIRETOS
Hidralazina, minoxidil
Constipao, rubor facial, diminuio
de contratilidade miocrdica
Tosse, efeitos teratognicos
Hipotenso postural, palpitaes,
cefaleia, hipertricose com minoxidil,
exacerbao de angina com hidralazina
Eritema multiforme, hiperplasia gengival
Angioedema, proteinria, neutropenia,
eczemas de hipersensibilidade, erupo
cutnea, modificao do paladar,
hiperpotassemia, diminuio da funo
renal em presena de estenose bilateral
de artria renal ou unilateral em rim nico
Hiperpotassemia, diminuio de funo
renal em presena de estenose bilateral
de artria renal ou unilateral em rim nico
Induo de lpus eritematoso sistmico

Nitroprusseto de sdio Em administrao prolongada (mais de 72

horas) ou com insuficincia renal, pode
acumular tiocianato: desorientao, delrio,
psicose txica, contraturas musculares

a
Betabloqueadores seletivos produzem efeitos menos intensos sobre brnquios e circulao perifrica. Fonte: (Adaptado da Referncia 5)

110
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

O quadro 3 apresenta as interaes anti-inflamatrios no esteroides (AINEs) e

clinicamente relevantes de anti-hipertensivos. hiperpotassemia pelo uso simultneo de qualquer
Muitas tm menor importncia, pois ocorrem combinao entre inibidores da convertase,
com frmacos que poucas vezes so bloqueadores de receptores de angiotensina,
empregados simultaneamente. Destacam-se antagonistas da renina, diurticos poupadores
interaes sinrgicas entre anti-hipertensivos, de potssio e suplementos de potssio. Interaes
antagonismo de atividade anti-hipertensiva por com ltio aumentam sua toxicidade.

Quadro 3 - Interaes medicamentosas de frmacos anti-hipertensivos

Anti-hipertensivos Frmacos Efeitos
DIURTICOS
Tiazdicos e de ala Digitlicos Predisposio intoxicao por hipopotassemia

AINEs Antagonismo do efeito diurtico

Ltio Aumento dos nveis sricos do ltio

Poupadores de potssio Inibidores de convertase e Hiperpotassemia

suplemento de potssio
ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
Bloqueadores beta Insulina e hipoglicemiantes orais Mascaramento de sinais de hipoglicemia e
bloqueio da mobilizao de glicose

Cimetidina Reduo da depurao heptica do

propranolol e metoprolol

Lidocana Depurao diminuda por reduo do fluxo

plasmtico heptico

Vasoconstritores nasais Aumento do efeito hipertensor por ausncia

de anteposio do bloqueio beta

Diltiazem e Verapamil Depresso de atividade dos ndulos

sinusial e atrioventricular
Bloqueadores centrais
Antidepressivos tricclicos Reduo do efeito anti-hipertensivo

Bloqueadores alfa AINEs Antagonismo do efeito anti-hipertensivo

ANTAGONISTAS DOS CANAIS
DE CLCIO
Verapamil e Diltiazem Digoxina Aumento de nveis plasmticos de digoxina

Bloqueadores H2 Aumento de nveis plasmticos de

antagonistas do clcio
Indutores microssomais Aumento da depurao dos
(fenobarbital,rifampicina, antagonistas do clcio
carbamazepina)

Verapamil Teofilina, prazosina, ciclosporina Aumento do nvel srico desses frmacos

ANTAGONISTAS DO SISTEMA Diurticos poupadores de Hiperpotassemia
RENINA-ANGIOTENSINA potssio e suplementos de potssio

Outros representantes do grupo Hiperpotassemia

AINEs Antagonismo do efeito anti-hipertensivo a
curto prazo

Anticidos Reduo da biodisponibilidade

Ltio Diminuio da depurao do ltio

Fonte: (adaptado da referncia 5)

111
 Ministrio da Sade

Os destaques dessa reviso so:

Presso arterial elevada, a partir de 115/75mmHg, o maior fator de risco para

doena cardiovascular.
Medidas no medicamentosas tm baixa efetividade no controle da PA a longo prazo.
Medicamentos anti-hipertensivos reduzem a incidncia de eventos cardiovasculares em
intensidade proporcional reduo da PA.
Outros efeitos farmacolgicos dos anti-hipertensivos no acrescentam eficcia clnica.
Os frmacos anti-hipertensivos so isentos de efeitos adversos maiores, mas muitos
pacientes atribuem queixas ao tratamento (efeito nocebo).
Diurticos so os agentes que renem eficcia, tolerabilidade e custo-efetividade superior
aos demais agentes, devendo ser agentes preferenciais como primeira escolha.
Clortalidona, preferentemente associada a diurtico poupador de potssio, o representante
diurtico preferencial.

112
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
12
Indicaes e Seleo de Inibidores da
Bomba de Prtons
Lenita Wannmacher
Introduo
Inibidores da bomba de prtons (IBP) so
medicamentos antissecretores de cido clordrico,
por isso esto indicados em lcera pptica
associada a H. pylori ou a uso continuado de
anti-inflamatrios no esteroides (AINEs) e cido
acetilsaliclico, dispepsia no associada lcera,
doena do refluxo gastroesofgico (DRGE) e
esofagite de refluxo, alm de participarem dos
esquemas de erradicao de Helicobacter pylori.
So especialmente indicados em pacientes com
hipergastrinemia, sndrome de Zollinger-Ellison
(gastrinoma) ou lceras ppticas duodenais
refratrias a antagonistas H2.1
O tratamento medicamentoso dos distrbios
ppticos objetiva alvio de dor, promoo de
cicatrizao da leso e preveno de recorrncia
e complicaes. Manejo de dor e acelerao de
cicatrizao so logrados com uso de agentes
antissecretores. Havendo infeco por H. pylori,
usam-se combinaes de antimicrobianos e
antissecretores, independentemente de consumo
crnico de AINEs. Nos usurios de AINEs sem
infeco por H. pylori, os frmacos indutores
devem ser suspensos, sempre que possvel,
paralelamente ao tratamento com antiulcerosos.1
A classe de IBP abrange omeprazol,
pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol,
esomeprazol, tenatoprazol e ilaprazol, suprimindo
a secreo de cido gstrico por meio de
inibio especfica e irreversvel da bomba H+/
K+-ATPase presente na superfcie luminal da
clula parietal gstrica. Em regimes de dose
diria nica, nmero significativo de bombas
(70%) s irreversivelmente inibido entre dois a
cinco dias.2 Isso justifica a no indicao de IBP
como sintomticos (uso por demanda), sendo
prefervel, neste caso, o emprego de antagonistas
H2 ou anticidos comuns.
Os IBPs so bem tolerados, mesmo em
tratamentos prolongados. Em ensaios clnicos
controlados, no houve diferena significativa
entre eles e placebo no que se refere a efeitos
adversos. Segurana de uso por longo prazo
(superior a 15 anos) est mais bem estabelecida
para omeprazol (ver adiante).3
Meta-anlise de sete artigos (n=134.940; 1.530
expostas a IBP) concluiu que IBP so seguros tambm
em gestantes, no induzindo aumento de risco de
abortamentos espontneos, partos prematuros e
malformaes congnitas. Na anlise secundria de
1.341 expostas e 120.137 no expostas a omeprazol,
a razo de risco para malformaes maiores foi 1,17
(CI95%: 0.90-1.53).4
Em coorte dinamarquesa (840.968 nascidos
vivos, 5.082 expostos a IBP entre quatro
semanas antes da concepo at o final do
primeiro trimestre da gestao), o uso de IBP
no se associou significativamente a risco de
malformaes maiores.5
Em crianas, IBP so os mais eficazes
medicamentos para tratar DRGE. Somente
omeprazol e lansoprazol foram liberados para uso
no primeiro ano de vida. Refluxo gastroesoggico
no complicado considerado processo fisiolgico
que deve ser manejado por educao e orientao
aos pais, sem qualquer outra interveno. Uso
emprico de IBP em lactentes com sintomas
inespecficos (choro excessivo, regurgitao,
rejeio ingesto e tosse crnica) frequente,
mas no apoiado por evidncia.6
Por constiturem uma famlia de frmacos e
terem alto potencial econmico ligado a emprego
desmedido, os produtores estimulam a prescrio
do representante que por ltimo chegou ao
mercado. J pesquisadores independentes tm-
se preocupado em definir a eficcia e a segurana
desses frmacos em situaes diferentes das acima
mencionadas, tais como tosse persistente e pirose
sem sinais endoscpicos de leso. Tambm se
observa exagerado emprego desses medicamentos
em indivduos com queixas disppticas, o que deve
ser revisto pelos potenciais efeitos adversos e o
custo acarretado.7
Reviso sistemtica Cochrane8 de 19 estudos
(seis em lactentes e 13 em adultos) avaliou a
eficcia de antissecretores em tosse inespecfica
prolongada. Um ensaio clnico randomizado
comparou IBP a placebo, sem observar eficcia
do frmaco, mas sim maior incidncia de efeitos
adversos em comparao ao placebo (NND= 11,
115
 Ministrio da Sade

aps quatro semanas de tratamento). Em adultos, Atualmente prefere-se a associao de IBP,

9 estudos compararam IBP a placebo sem observar
benefcio clnico relativo tosse. Dois estudos
referiram melhora da tosse aps tratamento que
variou de cinco dias at duas semanas.
Em outra reviso sistemtica Cochrane9 que
incluiu 15 estudos para avaliar tratamento emprico
de sintomas disppticos (sem endoscopia que
comprovasse DRGE), a remisso de pirose sob curto
uso de IBP foi de 0,37 (dois estudos; IC95%: 0,32-
0,44) em comparao ao placebo. Esse resultado
superou o de antagonistas H2 nas mesmas condies.
Comparaes entre IBP e
Antagonistas de Receptores H2
de Histamina
Em erradicao de H. pylori
Administrados isoladamente, IBP
apresentam definida eficcia em diminuir
sintomas e acelerar cicatrizao de lcera
pptica, gstrica ou duodenal, sendo
considerados mais eficazes que antagonistas
H 2. Entretanto no afetam a recorrncia da
doena. Por isso se preconiza a erradicao
da infeco por Helicobacter pylori quando a
doena ulcerosa a ela se associa.
Diretrizes internacionais para erradicao de H.
pylori no incluem antagonistas H2 como adjuvantes
do esquema antimicrobiano, possivelmente
influenciadas pelo vis corporativo.1
em dose convencional (por exemplo, omeprazol
20mg, duas vezes ao dia), a claritromicina
(500mg, duas vezes ao dia) e amoxicilina
(1000mg, duas vezes ao dia). Esta pode ser
substituda por metronidazol (400-500mg, duas
vezes ao dia) em indivduos com histria de
alergia a penicilinas. Apesar de comumente
utilizados por sete dias, meta-anlise10 mostrou
que sua eficcia na erradicao maior quando
o tratamento se estende por 14 dias (OR= 0,62;
IC95%: 0,450,84).
Em caso de falha com o primeiro tratamento,
novo esquema deve ser tentado, contendo a
menor sobreposio possvel de medicamentos.
Constituem alternativas o esquema qudruplo por
sete dias (IBP uma vez ao dia + tetraciclina +bismuto
+ metronidazol, esses por quatro vezes ao dia) ou
a associao de IBP + amoxicilina (ambos duas
vezes ao dia) + levofloxacino (500mg, uma vez ao
dia), por dez dias.11,12
A acidez gstrica diminui a eficcia de alguns
dos antimicrobianos usados, pelo que se usam
antissecretores de cido clordrico (principalmente
inibidores de bomba de prtons) como adjuvantes
em todos os esquemas antimicrobianos.
Meta-anlise13 mostrou comparvel eficcia
entre IBP e citrato de bismuto-ranitidina quando
combinados a dois antibiticos (claritromicina
e amoxicilina ou amoxicilina e metronidazol).
Porm, maiores ndices de cura foram obtidos
quando citrato de bismuto-ranitidina foi combinado
a claritromicina e um agente imidazlico.

No h ntida vantagem de um especfico antagonista de secreo cida como coadjuvante da

terapia anti-infecciosa em pacientes com lcera por H.pylori, mas h preferncia internacional por
inibidores de bomba de prtons.

Em doena ulcerosa pptica associada a uso Em usurios de AINEs, o emprego concomitante

crnico de AINEs e cido acetilsaliclico
Pacientes que desenvolvem lcera pptica
durante tratamento com AINEs devem
suspender seu uso ou diminuir a dose, sempre
que possvel, e iniciar tratamento com IBP
ou bloqueador H 2. Quando for impraticvel
alterar o AINE, recomenda-se adicionar prefe-
rencialmente um IBP. 1
de doses usuais de antagonistas H2 diminui o risco
de lcera duodenal comparativamente ao placebo,
mas no o de lcera gstrica, a mais frequentemente
associada a anti-inflamatrios. Sendo assim, os
antagonistas H2 vm sendo preteridos em relao
a outras opes. A comparao entre omeprazol
(20mg/dia), ranitidina, misoprostol e sucralfato no
tratamento de lceras associadas a uso de AINEs
foi favorvel ao primeiro.7

Para preveno de lceras gstricas e duodenais em usurios crnicos de AINEs, IBP mostram
eficcia semelhante s de misoprostol e de doses duplas de antagonistas H2, mas aqueles so
mais utilizados para tal fim por serem mais bem tolerados.

116
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Em DRGE
O tratamento de DRGE utiliza medidas no
farmacolgicas e farmacolgicas. Entre as
primeiras, figuram elevar cabeceira da cama
(15 cm), no deitar nas duas horas seguintes
s refeies e modificar hbitos alimentares,
evitando refeies volumosas e alimentos
ricos em gordura, ctricos, menta, cafena,
vinho tinto e bebidas base de cola. Tambm
h recomendao de abandonar o tabagismo.
Entretanto, isoladamente, o valor teraputico
dessas medidas discutvel, por no controlarem
os sintomas na maioria das vezes.14
Antagonistas H2, IBP e agentes pr-cinticos
so utilizados no manejo da DRGE.
Inibidores de bomba de prtons detm a supremacia no tratamento de DRGE.
Em preveno de sangramento digestivo alto
Pacientes em uso continuado de cido
acetilsaliclico, mesmo nas baixas doses
antiplaquetrias, constituem grupo de risco para
complicaes gastrintestinais, principalmente
sangramento digestivo alto. Mesmo a H 2 (n= 4670 participantes) mostrou que IBP
preparao tamponada ou a de liberao
entrica no reduzem o risco de sangramento,
embora possam causar menos sintomas
disppticos. 1 O risco maior naqueles com
histria prvia de lcera pptica ou hemorragia
digestiva alta, nos que usam maior dose e nos
que tambm apresentam infeco por H. pylori.
A administrao concomitante de antagonistas
H2, inibidores de bomba, nitratos ou misoprostol
reduz o risco de sangramento digestivo alto
nesses pacientes.
Em ensaios controlados por placebo
realizados em pacientes sem infeco por H.
pylori, o uso de famotidina (20mg, duas vezes ao
dia) 16, lansoprazol (30mg/dia) 17 ou esomeprazol
(20mg/dia) 18 reduziu significativamente a
recorrncia de sangramento por lcera gstrica.
J em pacientes H. pylori positivos com histria
de sangramento por lcera, tratamento do
H. pylori e uso prolongado de omeprazol no
mostraram diferena significativa na incidncia
de ressangramento.
Estudo retrospectivo 19 avaliou o emprego de
inibidores da bomba de prtons previamente
endoscopia para verificar sua eficcia em
evitar ressangramento, cirurgia gastrintestinal
alta, mortalidade e durao da internao
hospitalar. Em comparao a pacientes sem
117
Reviso sistemtica Cochrane9 de 32 estudos
(9738 participantes) mostrou que no tratamento
de DRGE diagnosticada IBP foram mais eficazes
do que antagonistas H2 (sete ensaios; RR= 0,66;
IC95%: 0,60 - 0,73) e pr-cinticos (dois estudos;
RR= 0,53; IC95%: 0,32- 0,87).
A recorrncia de sintomas aps a suspenso
de tratamento ocorre na maioria dos casos, sendo
frequente a necessidade de tratamento prolongado
que necessita ser seguro e eficaz.
Para longo tratamento de manuteno, objetivando
evitar recidivas, pacientes com DRGE (com esofagite
ou sem sinais endoscpicos de refluxo) receberam
IBP ou placebo. O risco relativo para recidiva de
esofagite foi de 0,63 (IC95%: 0,55-0,73). Os efeitos
adversos foram mais comuns com IBP, ocorrendo
mais cefaleias em comparao a antagonistas H2.15
terapia pr-endoscpica, os que a receberam
desenvolveram significativamente menos
eventos hemorrgicos e desfechos relacionados
(25% vs. 13%; P = 0,005).
Reviso sistemtica 20 de 26 ensaios clnicos
controlados por placebo ou antagonistas
intravenosos reduziram ressangramento (OR=
0,48; IC95%: 0,40-0,57), necessidade de
cirurgia (OR= 0,61; IC95%: 0,48-0,76) e mortes
por lcera (OR=0,58; IC95%: 0,35-0,96) em
pacientes com lceras ppticas e alto risco
de novo sangramento. No entanto, mortes de
outras causas tiveram aumento significativo
(OR= 1,60; IC95%: 1,06-2,41). Logo, a terapia
vlida somente para pacientes selecionados
com sinais endoscpicos que mostram alto risco
de ressangramento. Inmeros estudos mostram
que a administrao oral preventiva de IBP
tambm logra sucesso.
Reviso Cochrane 21 de 24 ensaios clnicos
randomizados, de delineamento similar ao da
anterior, mostrou que a mortalidade por todas
as causas foi de 3,9% nos pacientes tratados
com IBP versus 3,8% nos controles (OR= 1,01;
IC95%: 0,74 1,40). Os inibidores reduziram
taxas de ressangramento (10,6% versus 17,3%
nos grupos controles) e cirurgia (6,1% versus
9,3% no grupo placebo) comparativamente aos
controles. Ao contrrio da reviso precedente,
os resultados no foram influenciados por
qualidade dos estudos, via de administrao
dos frmacos, tipo do controle ou
aplicao de tratamento endoscpico inicial
para hemostasia.
 Ministrio da Sade
Outra reviso Cochrane 22 de cinco ensaios
clnicos randomizados avaliou o uso de
inibidores de bomba de prtons previamente
ao diagnstico endoscpico em pacientes
com SDA. No se evidenciaram diferenas
estatisticamente significativas em taxas de
mortalidade (6,1% vs. 5,5%), ressangramento
(13,9% vs. 16,6%) ou cirurgia (9,9% vs. 10,2%)
nos pacientes que receberam a interveno
em relao aos controles. Houve, entretanto,
reduo na proporo de pacientes com sinais
de hemorragia recente na endoscopia que
definiu o diagnstico (37,2% vs. 46,5%; OR=
0,67; IC95%: 0,54 - 0,84).
Com base nesses resultados, estudo
econmico23 concluiu que a estratgia mais
custo-efetiva em pacientes que sangram por
lcera o uso oral de inibidores da bomba de
prtons, antes e depois da endoscopia, com
terapia hemosttica endoscpica para aqueles
com sangramento maior.
Em dispepsia no ulcerosa (DNU)
Sintomas disppticos incluem dor epigstrica
e pirose. Para controle desses sintomas, IBP
foram comparados a anticidos e antagonistas
H2, mostrando-se significativamente superiores
aos comparadores.24
Reviso Cochrane25 avaliou a eficcia de seis
diferentes medicamentos em relao ao placebo
e entre si no manejo de DNU. Antagonistas H2 (12
ECR; n=2183; RRR= 23%; IC95%: 8% - 35%) e
IBP (10 ECR; n= 3347; RRR = 13%; IC95%: 4%-
20%) foram significativamente mais eficazes do
que o placebo.
A evidncia demonstra similar eficcia entre diferentes IBPs no contexto da erradicao
do H. pylori.
Anlise conjunta de trs ensaios clnicos (n=653
pacientes) verificou que lanzoprazol (30mg/dia)
alcanou taxa de cura de 80%-90% e de 92% em
pacientes com esofagite grau II ou mais grave,
quando administrado por quatro e oito semanas,
respectivamente. Outros IBPs (20mg de omeprazol,
20mg de rabeprazol, 30mg de lanzoprazol ou 40mg
de pantoprazol, administrados antes do desjejum)
A evidncia demonstra similar eficcia entre diferentes IBPs no tratamento de esofagite de refluxo.
118
Comparaes entre diferentes IBP
Eficcia
Representantes dessa classe so similares
entre si quando utilizados em doses equipotentes,
reduzindo em 95% a produo diria de cido.26
Omeprazol o mais usado IBP para erradicao
de Helicobacter pylori. Reviso sistemtica e meta-
anlise27 de quatro estudos compararam a eficcia
de esomeprazol versus omeprazol em esquema
de erradicao de H. pylori, no encontrando
diferena significativa entre os dois IBPs (taxas de
erradicao de 85% e 82%; OR = 1,19; 95%CI =
0,81-1,74), respectivamente.
Meta-anlise28 de 12 estudos avaliou
esquemas trplices de erradicao contendo
pantoprazol (534 pacientes) versus outros IBPs
(603 pacientes). As taxas de erradicao foram
de 83% e 81%, respectivamente.
Subanlise que comparou pantoprazol a
omeprazol ou pantoprazol a lansoprazol tambm
no encontrou diferenas estatisticamente
significativas. Meta-anlise de seis estudos em que
se prescreveram doses equivalentes de todos os
IBPs demonstrou similares resultados entre eles.
Ensaio clnico randomizado29 confirmou a
similaridade entre omeprazol (20mg, duas vezes
ao dia), pantoprazol (40mg, duas vezes ao dia),
rabeprazol (20mg, duas vezes ao dia) e esomeprazol
(40mg, duas vezes ao dia), adicionados a
claritromicina e amoxicilina por sete dias. Porm,
os efeitos adversos foram significativamente mais
comuns no esquema que continha esomeprazol
em relao aos outros grupos (P < 0,05).
Em outro estudo,30 rabeprazol e esomeprazol
mostraram comparveis eficcia e segurana na
erradicao da infeco por H. pylori.
aliviaram sintomas e curaram esofagite em
aproximadamente 85%-90% dos casos.31
Esomeprazol mantm o pH intraesofagiano
acima de 4,0 por mais tempo que omeprazol e
apresenta resoluo mais rpida da esofagite,
mas a magnitude das diferenas pequena e o
benefcio clnico improvvel comparativamente a
outros IBPs.32
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Omeprazol (20 mg/dia) foi comparado a duas
doses de ilaprazol (5mg/dia e 10mg/dia), novo IBP,
no tratamento de lceras gstricas e duodenais em
adultos. Nas doses administradas, ambos os frmacos
mostraram similar eficcia e segurana.33 Estudos
mais antigos tambm encontraram similaridade
de eficcia entre diferentes IBPs no tocante
cicatrizao de lcera pptica. Em estudo34
A evidncia demonstra similar eficcia entre diferentes IBPs na cicatrizao de lceras
ppticas e duodenais.
Segurana
No que se refere segurana desses agentes,
no h efeitos adversos de monta em tratamentos
curtos, como o de erradicao de H. pylori.
A ateno est focada nos riscos potenciais
relacionados a tratamentos prolongados, os quais
incluem variaes na biodisponibilidade de outros
medicamentos, deficincia de vitamina B12, diarreia
por Clostridium difficile, pneumonia adquirida na
comunidade, fratura ssea e desenvolvimento de
gastrite atrfica, precursora de cncer.35 IBP no
se associam a fraturas de quadril, mas podem
acarretar aumento no risco de fraturas de coluna,
punho e total em mulheres ps-menopusicas.36
Quanto s interaes medicamentosas, tem
sido referida a interferncia farmacocintica do uso
prolongado de IBP sobre cetoconazol, atazanavir,
fenitona e diazepam. Mais recentemente,
Quadro 1 - Esquemas de administrao de IBP em adultos e crianas
IBP
Adultos
Omeprazol 20mg duas vezes ao dia
20mg duas vezes ao dia ou
Esomeprazol
40mg/dia
Rabeprazol 10-20mg duas vezes ao dia
Pantoprazol 40mg duas vezes ao dia
Lansoprazol 30mg duas vezes ao dia
Fonte: Referncias 38 e 39.
119
realizado em 40 voluntrios normais, verificou-se
que a capacidade antissecretora de omeprazol-Mg
(20,6mg) superou a de lanzoprazol (15mg), tendo
sido alcanado pH intragstrico inferior a 4,0 em
45,7% e 36,8% dos participantes, respectivamente.
Logo, omeprazol mostrou controle da acidez
gstrica significativamente superior (P < 0,0001)
em comparao a lansoprazol.
descreveu-se a possvel interao entre omeprazol
e clopidogrel mais cido acetilsaliclico, o que
atenuaria os efeitos desses antiagregantes
plaquetrios e aumentaria o risco de acidentes
isqumicos cardiovasculares. Entretanto, um
ECR37 que comparou omeprazol vs. placebo em
usurios de clopidogrel no evidenciou diferena
em relao a eventos cardiovasculares (HR=1,02;
95%CI: 0,70-1,51).
Prescrio
Os esquemas para adultos38 e crianas
podem ser vistos no Quadro 1. Reviso
sistemtica39 investigou o uso peditrico de IBP.
Os dois representantes encontrados nos estudos
foram somente omeprazol e lansoprazol. Pela
consolidada experincia e menor custo, o agente a
ser preferencialmente prescrito omeprazol.
Dosagem
Crianas > 2 anos
< 20kg: 10mg/dia
> 20kg: 20mg/dia
Mximo: 40mg
-
-
-
< 30kg: 15mg /dia
> 30kg: 30mg /dia
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Tema

13
Uso Racional de Antidiabticos no
mbito da Ateno Primria Sade
Lenita Wannmacher

Introduo
A prevalncia do diabetes melito est
aumentando rapidamente, estimando-se
que em 2030 haja mais de 360 milhes de
pessoas com a doena no mundo. 1 Ainda que a
incidncia do diabetes tipo 1 continue a crescer
por complexas razes e pouco entendidas, o
maior problema reside no progressivo aumento
do diabetes tipo 2, relacionado a mudanas de
estilo de vida (ingesto calrica exagerada,
sedentarismo) e obesidade.
Diabetes tipo 2, antes s relatado em adultos,
tornou-se importante problema de sade pblica
em crianas e adolescentes, associado ao
crescente aumento de obesidade e sobrepeso
nestas faixas etrias.
Diabetes induz graves complicaes crnicas
que comprometem vasos, olhos, ps, rins e
nervos perifricos, para cuja preveno se exigem
diagnstico e intervenes precoces.2
No diabetes de tipo 1, decorrente da deficincia
absoluta de insulina pancretica, a reposio se
faz com insulina exgena. O elenco atual desse
antidiabtico engloba as clssicas insulinas humanas
e os anlogos sintticos de insulinas. Todos so
classificados pela sua durao de ao (Quadro 1).3
Em pacientes com diabetes tipo 1, as respostas
teraputicas ocorrem com terapia basal (insulinas
de durao intermediria), por vezes coadjuvada por
terapia de bolus (insulinas de curta ao) ou pela adio
de sensibilizadores de insulina (p. ex. metformina).4

Quadro 1 - Classificao das insulinas e suas indicaes

Tipo Incio (Min) Pico (H) Durao (H) Indicaes

De ao rpida
Regular ou cristalina 30-60 1,5-4 5-8 Cetoacidose; diabetes gestacional;
imediato (IV) - 0,5 (IV) diabetes de tipo 1; esquemas
Lispro 25 0,5-1,5 2-5 combinados; terapia tipo bolus antes
das refeies
Aspart 25 0,6-0,8 3-5
Glulisina 15 0,6-0,8 1-2,5
De ao Intermediria
NPH ou isfana 1-2 6-12 18-24 Manuteno do controle glicmico
Lenta 1-2 6-12 18-24 basal, em diabetes de tipos 1 e 2
Detemir - 1,5 20-24
De ao prolongada
Ultralenta 4-6 16-18 20-36 Manuteno do controle glicmico
IPZ 4-6 14-20 24-36 com baixas concentraes ao longo
do dia
Glargina 2-5 5-24 18-24
IPZ: Insulina Protamina Zncica
Fonte: Adaptado da Referncia 3.

123
 Ministrio da Sade
Antidiabticos orais so indicados para pacientes
com diabetes tipo 2 no controlados somente com dieta
apropriada e exerccio fsico regular por pelo menos
trs meses. O medicamento deve ser adicionado s
medidas no medicamentosas, em vez de substitu-
las. Ante no resposta terapia com antidiabtico oral,
insulina pode substitu-lo ou a ele agregar-se.5
Os antidiabticos orais compreendem vrias
subclasses: sulfonilureias (glibenclamida,
glimepirida, glicazida), biguanidas (metformina),
tiazolidinedionas (pioglitazona, rosiglitazona),
inibidor de alfaglicosidase intestinal (acarbose),
inibidores de dipeptidilpeptidase-4 (sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina), e meglitinidas
(repaglinida, nateglinida). Pranlintida (anlogo
sinttico de amilina), exenatida e liraglutida
(incretinas) so administradas por via subcutnea
para tratamento de diabetes tipo 2.
Sulfonilureias so consideradas a primeira
escolha para adultos no obesos com diabetes tipo
2. Metformina o antidiabtico oral preferencial
em diabticos adultos obesos ou com sobrepeso.
Os outros agentes antidiabticos tm uso restrito
no tratamento de adultos com diabetes tipo 2, em
combinao com metformina ou sulfonilureia (ou
ambos) ou como alternativa teraputica insulina em
pacientes no responsivos a doses mximas
toleradas de metformina ou sulfonilureia (ou ambos).6
Quadro 2 - Insulinas e Antidiabticos Orais
Designao genrica Apresentao
cloridrato de metformina comprimido 500mg e 850mg
glibenclamida comprimido 5mg
gliclazida comprimido 80mg e comprimido de
liberao controlada 30mg
insulina humana NPH suspenso injetvel 100 UI/ml
insulina humana regular soluo injetvel 100 UI/ml
Fonte: Adaptado da Referncia 7.
Evidncia sobre eficcia e segurana
de insulinas
O uso de insulinas objetiva controlar nveis
glicmicos, mantendo valores de frao especfica de
hemoglobina glicosilada (HbA1c) em faixa que permita
retardar a progresso da doena; maximizar a qualidade
de vida; prevenir emergncias diabticas; reduzir
o risco de complicaes micro e macrovasculares;
e minimizar os efeitos adversos do tratamento,
principalmente os episdios de hipoglicemia.
Tais alvos teraputicos so alcanados com
insulinas convencionais (insulinas humanas
recombinantes regular e NPH), isoladamente
ou em esquemas compartilhados, com doses e
horrios de administrao diversificados.
124
No h confivel evidncia sobre eficcia e
segurana de antidiabticos orais em crianas
com menos de 12 anos. Alguns desfechos crnicos
(complicaes) no podem ser observados pela
insuficincia de tempo de desenvolvimento da
doena. Mesmo em adultos, a evidncia de
eficcia desses frmacos limitada, devido a
estudos com problemas metodolgicos (baixa
qualidade). Em sua maioria, tais estudos medem
a eficcia por meio de desfechos intermedirios
glicemia em jejum, hemoglobina total
glicosilada ou hemoglobina glicada [HbA1] ou
frao especfica [HbA1c], insulinemia em jejum,
perfil lipdico ou substitutos (hospitalizao e
reduo de peso corporal, por exemplo), em vez
de por desfechos primordiais, tais como melhora
sintomtica, risco de complicaes, qualidade
de vida e mortalidade. Alm disso, a maioria
dos estudos mostra seguimentos de curta e
mdia durao e reduzido nmero de pacientes.
Alguns tm desenhos experimentais discutveis.
Muitos deles so patrocinados pelos produtores
farmacuticos ou escritos por pessoas com
conflitos de interesse.
No Brasil, os agentes antidiabticos considerados
essenciais e relacionados na Rename 2010 podem
ser vistos no Quadro 2.7
Condio de uso
Uso restrito para pacientes idosos
pelo menor potencial de hipoglicemia
As insulinas convencionais so usadas em terapia
basal, bifsica ou prandial.
Diabticos de tipo 1 podem ser controlados
com mltiplas doses de insulina em esquema
basal e prandial ou bomba de infuso de insulina
acompanhada de automonitorizao da glicemia
capilar. A escolha do tipo de insulina a ser prescrita
depende do objetivo da interveno. Para correo
da hiperglicemia de jejum, escolhe-se uma
insulina com durao intermediria (NPH),
enquanto para tratamento da hiperglicemia
associada refeio, seleciona-se uma insulina
de ao rpida (regular).
Em diabticos de tipo 2 no controlados com
antidiabticos orais, insulina NPH costuma ser
adicionada, em dose nica noturna (s 22 horas
para o pico de ao ocorrer fora do perodo
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
de sono e haver cobertura das necessidades
insulnicas de todo o dia).
Reviso sistemtica e meta-anlise 8 de
22 estudos realizados em 4.379 pacientes
diabticos de tipo 2 mostraram maior reduo
de HbA1c com insulina em regimes bifsico e
prandial de insulina comparativamente ao basal
(P = 0,0006 e P = 0,002, respectivamente). Porm
houve menores redues de glicemia em jejum,
embora maiores doses de insulina tenham sido
O uso de insulinas convencionais em apropriados esquemas de administrao logra benefcio
teraputico com aceitvel segurana.
Comparao de insulinas
de ao rpida
Afora o uso em tratamento de cetoacidose
diabtica, situaes emergenciais em diabticos
e diabetes em gestantes, insulinas de ao rpida
tm sido preconizadas na chamada terapia
bolus (para controle da hiperglicemia prandial)
em pacientes com diabetes de tipos 1 e 2 que
obtm pouco controle glicmico somente com
terapia basal. Tambm so utilizadas em infuso
subcutnea contnua.
Reviso sistemtica Cochrane9 de 23 ECRs
(n=976 participantes para cada interveno)
comparou insulinoterapia convencional (mltiplas
injees por dia MID) versus infuso subcutnea
contnua (ISC) no controle de pacientes com
diabetes tipo 1.
A reduo de HbA1c foi significativamente
maior com ISC. No houve diferena significativa
em termos de peso. Eventos hipoglicmicos
no se reduziram com ISC. Houve insuficiente
informao sobre efeitos adversos, mortalidade,
morbidade e custos.
Apesar das diferenas farmacocinticas, a
resposta clnica com insulinas novas a mesma
da administrao de bolus (regime prandial) com
insulina humana regular, quando as injees se
fazem 10-15 e 30 minutos antes das refeies,
respectivamente.10
Meta-anlise11 que incluiu 68 ensaios clnicos
randomizados (ECRs) analisou anlogos de insulina
de ao rpida versus insulina convencional no
tratamento de diabetes tipos 1 e 2 e diabetes
gestacional. Em termos de HbA1c, houve mnimas
diferenas entre anlogos de ao rpida e insulina
humana regular em adultos com diabetes tipo 1
(diferena mdia com lispro: -0,09%, IC95%: -0,16%
a -0,02%; para aspart: -0,13%; IC95% : -0,20%
a -0,07%). Em pacientes com diabetes tipo 2, os
resultados similares ocorreram (diferena mdia com
lispro: -0,03%; IC95%: -0,12% a -0,06%; para aspart:
-0.09%; IC95%: -0,21% a 0,04%). Assim, anlogos
usadas nos regimes bifsico e prandial versus
o basal. No ocorreu diferena em eventos
hipoglicmicos maiores, mas os eventos
menores foram mais altos ou equivalentes aos
surgidos com o regime basal. Ganho de peso
foi mais frequente com o regime prandial em
comparao ao basal (P = 0,0006). Estudos com
mais longo seguimento so necessrios para
quantificar a relevncia clnica dos benefcios
mostrados em cada regime.
de ao rpida oferecem pequeno benefcio em
comparao com a insulina humana regular quanto
ao controle glicmico e incidncia de hipoglicemias.
Estudo ingls 12 comparou os benefcios
econmicos associados ao uso de lispro versus
insulina regular humana (IRH) em diabticos de
tipo 1. Os dados clnicos provieram de meta-
de
anlise Cochrane: a diferena mdia estimada
de HbA 1c foi -0,1% (IC95%: -0,2 a 0,0%) e as
taxas de hipoglicemia grave foram 21,8 vs. 46,1
eventos/100 pacientes-ano, para lispro vs. IRH.
Devido menor incidncia de hipoglicemias,
os custos mdicos diretos por paciente
foram discretamente menores com lispro em
comparao IRH.
Comparao de insulinas de ao
intermediria e prolongada
Quando se examina o Quadro 1, parece lgico
que as comparaes devam ser feitas entre
insulina NPH e o anlogo detemir (ambas de ao
intermediria), assim como entre o anlogo glargina
e as insulinas convencionais de ao prolongada. No
entanto, so inmeros os estudos que compararam
insulina NPH glargina, principalmente com
respeito hipoglicemia noturna. Parece lcito supor
que o alvo seria favorecer glargina, cujo pico de
ao ocorre alm daquele correspondente NPH.
Meta-anlise11 que incluiu 49 estudos que
compararam anlogos de insulina de longa ao a
insulinas convencionais em pacientes com diabetes
de tipos 1 e 2 e diabetes gestacional mostrou
diferenas marginais entre insulina NPH e os
anlogos. Assim, em relao a diferenas mdias de
HbA1c, detemir apresentou o valor de -0,06% (IC95%:
-0,13% a 0,02%) para adultos com diabetes tipo 1 e
de 0,13% (IC95%: 0,03% a 0,22%) em pacientes
com diabetes tipo 2. Os valores para insulina glargina
comparada NPH foram, respectivamente: -0,11%
(IC95%: -0,21% a -0,02%) e -0,05% (IC95%: -0,13%
a 0,04%). Os benefcios relacionados reduo de
hipoglicemia foram inconsistentes.
125
 Ministrio da Sade
Reviso sistemtica13 incluiu seis ECRs que
compararam insulina glargina insulina NPH, dadas
1 a 2 vezes ao dia, em monoterapia ou em conjunto
com antidiabticos orais, a pacientes com diabetes
tipo 2. Insulina glargina mostrou similar eficcia
clnica de insulina NPH, com similar reduo de
HbA1C e similares ou inferiores nveis de glicemia
em jejum. Houve menor frequncia de hipoglicemia
noturna com insulina glargina em comparao
com insulina NPH, o que farmacocineticamente
explicvel, como antes comentado.
Meta-anlise14 de 285 ECRs comparou insulina
NPH e anlogos de insulina de ao prolongada
(detemir ou glargina) em diabticos de tipo 1. Os
anlogos apresentaram pequeno, mas significativo
efeito em HbA1c (-0,07%; IC95%: -0,13 a -0,01%;
P = 0,026) em comparao com insulina humana
NPH. Detemir associou-se a menor ganho de peso
(0,26 kg/m2; P = 0,012). Os anlogos tambm
reduziram o risco de hipoglicemia grave e noturna
(todas as comparaes: P < 0,01).
Reviso sistemtica15 avaliou novos agentes
usados para controle de pacientes com diabetes
tipo 2, dentre os quais, anlogos de insulina de
longa ao (glargina e detemir). Esses anlogos,
comparados com a insulina NPH, mostraram
equivalentes resultados em termos de controle
glicmico e discreta vantagem quanto reduo
de hipoglicemia, especialmente noturna. Detemir,
usado uma vez ao dia, teve modesta vantagem em
termos de ganho de peso em relao glargina.
Em termos de custo, glargina acarretou custo
adicional ao redor de 1.800 libras em comparao
insulina NPH. A comparao entre detemir e
NPH mostrou custo mais alto com o anlogo.
Assim, os anlogos de insulina mostram somente
modestas vantagens clnicas em relao insulina
NPH, mas custos muito mais altos. Por isso, no
so considerados agentes de primeira linha no
controle de diabetes tipo 2, permanecendo insulina
NPH como preferencial quando uma insulina se faz
necessria nesse tratamento.
Anlogos de insulina de ao rpida e prolongada oferecem discreto benefcio teraputico em
relao a insulinas convencionais quanto ao controle glicmico e reduo de hipoglicemia em
diabetes tipos 1 e 2.
Evidncia sobre eficcia e segurana
de antidiabticos orais
Estes frmacos so usados preferencialmente
em adultos com diabetes de tipo 2. Tal preferncia
se deve ao uso oral, o que facilita a adeso
em longo prazo. Em crianas, a evidncia de
benefcio escassa.
Em adultos e especialmente em crianas, medidas
no medicamentosas devem ser enfatizadas.
126
Outra reviso sistemtica16 de seis estudos avaliou
economicamente a insulina glargina no tratamento de
diabetes tipo 1. Glargina mostrou-se mais eficaz em
reduzir glicemia em jejum, mas no os nveis de HbA1c,
em comparao com insulina NPH. Para diabticos de
tipo 2, ambas as insulinas foram similarmente eficazes
em reduzir glicemia em jejum e controlar HbA1c. A
vantagem de glargina com respeito ao controle de
hipoglicemia noturna s apareceu quando comparada
NPH dada uma vez ao dia, mas no duas vezes ao
dia. No h evidncia conclusiva sobre a superioridade
de glargina em relao hipoglicemia sintomtica e
grave. A reviso econmica baseada em dados de
custo-utilidade fornecidos pelo produtor no foi possvel
por problemas metodolgicos. O custo-efetividade da
insulina glargina em diabetes de tipos 1 e 2 associou-
se reduo do medo de hipoglicemia. Em concluso,
em comparao com insulina NPH, glargina reduziu
o nmero de episdios de hipoglicemia noturna,
especialmente quando comparada ao esquema de
uma s dose diria de NPH. No melhorou o controle
glicmico de longo prazo e no demonstrou reduzir a
incidncia de complicaes crnicas microvasculares
e cardiovasculares do diabetes.
Reviso sistemtica Cochrane17 comparou
glargina (seis estudos; n=1715) e detemir (dois
estudos; n=578) com insulina NPH, mostrando
que o controle metablico, medido por HbA1c, e
efeitos adversos no diferiram entre os grupos
de tratamento. A nica diferena significativa
relacionou-se hipoglicemia noturna, favorecendo
a ambos os anlogos. No se identificou evidncia
de benefcio em desfechos primordiais, tais como
mortalidade, morbidade, qualidade de vida ou
custos. Os autores sugeriram cautela na abordagem
teraputica com detemir e glargina.
Em reviso Cochrane mais recente,18 os
resultados se repetiram na comparao de insulinas
de longa ao (glargina, detemir e insulina ultralenta)
na terapia basal para diabticos tipo 1. Os autores
concluem que seu uso neste contexto ainda necessita
de posterior fundamentao
Reviso Cochrane19 de oito estudos comparou
os efeitos de exerccio (2.509 participantes) a
exerccio mais dieta (2.241 participantes) na
preveno de diabetes tipo 2. Exerccio mais
dieta foram as intervenes que mais reduziram
a incidncia de diabetes em grupos de alto risco,
quando comparadas recomendao-padro
(RR = 0,63; IC95%: 0,49-0,79). Tambm houve
benefcio em relao a peso e ndice de massa
corporal, circunferncia de cintura, relao cintura-
quadril e nveis pressricos.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Nos pacientes com diabetes tipo 2, as mesmas
medidas so teis no controle da obesidade e da
resistncia insulina.
Dentre os antidiabticos orais, sulfonilureias e
metformina apresentam benefcio definido.
Sulfonilureias
So os antidiabticos de eleio nos
diabticos de tipo 2 no obesos e que no se
beneficiam exclusivamente de dieta e exerccio.
Todos os representantes tm eficcia similar,
diferindo apenas em suas caractersticas
farmacocinticas. H limitada experincia com
seu uso em crianas. Sulfonilureias incluem
glibenclamida (sulfonilureia de longa ao),
glicazida, glimepirida, gliburida e glipizida.
Glibenclamida associa-se a maior risco de
hipoglicemia, sobretudo em idosos. ocorreu em ambos os grupos, mas se manifestou
Estudo espanhol de pequena durao20 analisou
a substituio de glibenclamida por glicazida em
pacientes com diabetes tipo 2 hospitalizados. Ambos
os grupos mostraram efeitos similares sobre os
nveis glicmicos em trs dias (P = 0,14), porm, ao
fim de seis dias, os valores mdios foram 142,1mg/
dl 36,0 e 172,8mg/dl 28,2, respectivamente nos
grupos glibenclamida (manuteno) e glicazida
(substituio) (P = 0,01). A ocorrncia de eventos
hipoglicmicos no foi medida.
No se evidenciou diferena significativa entre
glimepirida e glibenclamida relativamente a nveis de
HbA1c, mas a primeira causa menos hipoglicemia.
Sulfonilureias podem ser associadas
metformina ou s insulinas.
Glimepirida e glibenclamida, ambas combinadas
com metformina, foram randomicamente
comparadas em 152 pacientes com diabetes tipo
2 no controlados. A concentrao de HbA1C foi
significativamente menor no grupo glimepirida/
metformina (P=0,025). Observou-se maior proporo
de eventos hipoglicmicos no grupo glibenclamida/
metformina (28,9% vs. 17,1%, P<0,047).21
Outro ECR22 comparou o uso precoce de insulina
NPH versus glibenclamida em 49 pacientes com
diabetes tipo 2 recm-diagnosticado. O estudo teve
seguimento por quatro anos, sendo completado
por 34 pacientes que tiveram necessidade de
doses crescentes de ambos os frmacos ao correr
desse tempo. A deteriorao da funo pancretica
mais rapidamente no grupo glibenclamida. HbA1c
melhorou no primeiro ano, mas a seguir deteriorou
no grupo glibenclamida (P < 0,005). Logo, o alvio
produzido nas demandas da secreo pancretica
por meio de tratamento com insulina foi benfico.
Em estudo multicntrico (n= 285 participantes;
idade mdia: 13,8 anos), crianas com diabetes
tipo 2 randomicamente receberam glimepirida ou
metformina por 26 semanas. Ambos os antidiabticos
mostraram similares desfechos bioqumicos e
incidncia de hipoglicemia. Glimepirida induziu maior
ganho de peso em comparao metformina.23

Sulfonilureias tm eficcia antidiabtica similar, mas apresentam diferenas em relao incidncia

de eventos hipoglicmicos e ao ganho de peso. S devem ser prescritas a pacientes no obesos.
No h evidncia suficiente para sua prescrio em crianas.

Biguanidas intensivo versus pacientes com sobrepeso

Contemporaneamente, metformina detm o
maior nmero de estudos, por ser o comparador
de novos antidiabticos orais.
Em monoterapia, metformina foi comparada a
qualquer outra terapia oral em reviso Cochrane24
que incluiu 29 ECRs (5.259 diabticos de tipo
2). Em pacientes obesos, metformina superou
clorpropamida, glibenclamida e insulina em todos
os desfechos relacionados ao diabetes (P = 0,009)
e em mortalidade de todas as causas (P = 0,03).
Pacientes obesos alocados para controle glicmico
em tratamento convencional mostraram maior
benefcio com relao a desfechos relacionados ao
diabetes (P = 0,004), morte relacionada a diabetes
(P = 0,03), mortalidade de todas as causas (P =
0,01) e infarto do miocrdio (P = 0,02). Metformina
em monoterapia mostrou significativo benefcio em
controle glicmico, peso, dislipidemia e presso
diastlica. Metformina apresentou forte benefcio
na concentrao de HbA1c em comparao a
placebo e dieta e moderado benefcio em controle
da glicemia, LDL colesterol, e ndice de massa
corporal e peso quando comparada a sulfonilureias.

Metformina a primeira opo teraputica em diabticos de tipo 2 com sobrepeso ou obesidade.

Mostra eficcia em prevenir complicaes vasculares do diabetes e mortalidade, superando
sulfonilureias, acarbose, tiazolidinedionas, meglitinidas, insulina e dieta.

127
 Ministrio da Sade
Havia muito receio da induo de acidose lctica
com o uso de metformina, principalmente em
condies de hipoxemia crnica. Por isso, reviso
Cochrane (347 ensaios comparativos e coortes)
comparou a incidncia de acidose lctica fatal e no
fatal em pacientes expostos metformina versus
placebo ou terapias diferentes de metformina.
Acidose lctica ocorreu em 4,3 casos no grupo
metformina e em 5,4 casos no grupo no-metformina.
No houve diferena no aumento de nveis de lactato
em comparao a outras terapias antidiabticas.25
Estudo brasileiro26 comparou metformina com
gliburida em diabetes gestacional. A nica diferena
significativa encontrada entre os dois tratamentos
foi o ganho de peso materno durante a gestao
(P=0,02). No houve diferenas em outros desfechos
maternos (falha de tratamento, glicemia em jejum
e ps-prandial, HbA1c) ou fetais (peso ao nascer,
recm-nascidos grandes para a idade gestacional,
hipoglicemia neonatal).
Aps sua liberao para crianas, metformina
mostrou-se eficaz em monoterapia, mas parece ser
insuficiente para obteno de efeitos sustentados.27
Reviso sistemtica (quatro ECRs controlados por
placebo) e meta-anlise de trs deles evidenciaram que
metformina melhorou os marcadores de sensibilidade
insulina e reduziu o ndice de massa corporal (IMC)
em crianas e adolescentes com resistncia clnica
insulina ou pr-diabetes. Sintomas gastrintestinais
leves foram relatados em 19% (2%-29%) dos
participantes sob uso de metformina.28
Em pacientes obesos no diabticos, os resultados da administrao de metformina no so
suficientes para que o frmaco seja indicado nesta condio.
Outros antidiabticos orais no sero
considerados no mbito da ateno primria porque
seu uso, em pacientes resistentes aos tratamentos
convencionais, exige o acompanhamento do
128
Reviso Cochrane recente29 de dois ECRs (60
participantes; 14 a 20 anos) investigou o efeito de
metformina adicionada insulina em adolescentes
com diabetes de tipo 1. Houve melhora do controle
metablico com a terapia combinada. Desfechos
como qualidade de vida, mortalidade de todas as
causas e morbidade no foram avaliados. Os efeitos
adversos gastrintestinais apareceram nos dois
estudos, e hipoglicemia, em um deles.
Metformina tambm foi estudada com foco na
obesidade de crianas, adolescentes e adultos
jovens sem diabetes.
Reviso sistemtica e meta-anlise de
cinco ECRs controlados por placebo (n = 320
participantes obesos; 19 anos) mostrou modesta
reduo do IMC e da resistncia insulina aps
seis meses de seguimento.30
Pequeno ECR controlado por placebo (n=78
obesos; 13-18 anos) investigou o efeito de metformina
de liberao prolongada adicionada programa
de interveno em estilo de vida por 48 semanas.
Metformina reduziu o IMC em comparao ao placebo
(P = 0,03). Esta diferena perdurou por 12 a 24 semanas
aps a cessao do tratamento.31
Outro estudo randomizou 70 adolescentes
obesos, no responsivos a uma interveno em estilo
de vida por seis meses, para receber metformina
ou placebo em adio quela interveno por
mais seis meses. Marcadores de sensibilidade
insulina melhoraram similarmente nos dois grupos
(P=0,048), mas o IMC permaneceu sem variao.
especialista para avaliar os ajustes necessrios e
monitorar as respostas. Acresce que muitos deles,
de introduo mais recente, no tm suficientes
estudos que evidenciem sua eficcia e segurana.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
14
O Papel do Clcio e da Vitamina D
na Preveno de Fraturas sseas
Lenita Wannmacher
Introduo
Estima-se que a incidncia de fraturas aumente
progressivamente, tendo em vista a crescente
longevidade do ser humano. Com a idade, mais
frequentes so as quedas, em decorrncia de
distrbios de viso, dificuldade de equilbrio, dficit
cognitivo ou uso de sedativos. Em mulheres, aquele
aumento se associa osteoporose instalada aps a
menopausa, baixo ndice de massa corporal (IMC),
raa branca, histria pessoal ou familiar de fratura,
menopausa prematura, uso oral de corticoides e
residncia em regies urbanas, onde se observam
atividade fsica reduzida e comodidades vinculadas
ao urbanismo.1 Nos homens, idade e uso de
corticoides so os fatores de risco.
A incidncia de fratura relacionada osteoporose
aumentou nas ltimas trs dcadas. O risco de
fratura osteoportica ao longo da vida muito alto
(4050% em mulheres e 1322% em homens).2
Tais fraturas, tambm chamadas fraturas da
fragilidade, ocorrem mais frequentemente em
pessoas com baixa densidade ssea (osteopenia),
causando incapacidade funcional, altos custos para
a sade pblica e mortalidade em mulheres ps-
menopusicas e homens idosos.
Enquanto fraturas vertebrais, de punho e de
quadril, so consideradas fraturas osteoporticas
clssicas, todas as fraturas da fragilidade em
idosos devem ser, a priori, encaradas como de
origem osteoportica, desde que tenha sido
excluda a origem patolgica (por exemplo,
doena metasttica). Fraturas vertebrais no
tm prevalncia real conhecida, podendo ser
assintomticas em at 2/3 dos casos. Sugere-se
que ocorram igualmente em homens e mulheres at
os 50 anos, aumentando nestas progressivamente,
a partir de ento. Apenas 1/4 das fraturas vertebrais
est associado queda. Risco de fraturas de
punho tambm se associa idade e diminuio
de densitometria mineral ssea (DMO). Essas
fraturas aumentam a partir dos primeiros anos
ps-menopusicos, devido rpida perda ssea
neste perodo. Aps 65 anos, h um plat em sua
ocorrncia, provavelmente pela reduo no uso de
movimento do brao como apoio em quedas.
Em mulheres idosas, o impacto do medo de
131
cair sobrepuja o de quedas e fraturas na qualidade
de vida relacionada sade (QVRS). O impacto
negativo da fratura sobre a QVRS pelo menos
duas vezes superior quele associado a quedas, o
que se expressa nos custos: quedas que levam a
fraturas de quadril custam cerca de 15 vezes mais
do que quedas sem fraturas.3
Fraturas de quadril e vertebrais so frequentes
e intensamente estudadas. Na Sua, entre 2000
e 2007, por exemplo, aumentou o nmero de
mulheres e homens com mais de 45 anos em
11,1% e 14,6%, respectivamente. No mesmo
perodo, o nmero de hospitalizaes por fraturas,
predominantemente aquelas no de quadril, foi de
15,9% em mulheres e 20% em homens. As fraturas
de quadril permaneceram estveis.4
A densitometria mineral ssea tem baixa
sensibilidade para predio do risco de fraturas,
no sendo capaz de identificar indivduos sob
esse risco. Em mulheres de 50 anos, com padres
de osteoporose na densitometria ssea, o risco
de fratura nos prximos 10 anos de 45%. A
maioria das fraturas de quadril, vrtebras ou
punho ocorrer em mulheres sem osteoporose
detectada nessa idade. Apesar de tal evidncia,
ainda se observa a crena de que quaisquer
alteraes visualizadas na densitometria ssea
exijam intervenes nesse cenrio.
Para quantificar a probabilidade de fratura
osteoportica dentro dos prximos 10 anos, a
Organizao Mundial da Sade produziu uma
ferramenta (algoritmo FRAX), especificamente
destinada ateno primria, na qual se
consideram idade, gnero, etnia, prvia fratura
de fragilidade pessoal e familiar, tabagismo,
uso de lcool e corticosteroides, densidade
mineral ssea, artrite reumatoide e osteoporose
secundria. Ainda se analisam dados de fraturas e
mortalidade especficos por pas. Indivduos com
fraturas vertebrais decorrentes de trauma pouco
intenso devem ser investigados para identificar
causas subjacentes de osteoporose, responsveis
por 40% e 60% dos casos em mulheres e homens,
respectivamente. A ferramenta aplicvel a
mulheres ps-menopusicas e homens com idade
 Ministrio da Sade
entre 40 e 90 anos, ainda no tratados. O National
Osteoporosis Foundation Guide recomenda tratar
pacientes com escores FRAX superiores ou iguais
a 3% para fratura de quadril, superiores ou iguais
a 20% para outras fraturas osteoporticas.5, 6
A quantificao de risco pelo FRAX serve para
desmitificar a necessidade de interveno em
todos os pacientes com baixa DMO no nvel da
ateno primria, reservando as estratgias de
preveno para aqueles que mais se beneficiaro.6
Portanto, a combinao de DMO com fatores
clnicos de risco aumenta o valor preditivo positivo
para alto risco de fraturas.
O objetivo do manejo da osteoporose reduzir
o risco futuro de fratura. A preveno primria
de fraturas e osteoporose feita por medidas
no medicamentosas. Para tal, se considera
modificao do estilo de vida que diminua queda
e perda ssea, incluindo exerccio, ingesto
adequada de clcio na dieta, cessao de tabagismo
e consumo excessivo de lcool e reduo na
prescrio de ansiolticos e sedativos. A exposio
solar o principal elemento que contribui para a
produo de vitamina D no organismo.
A preveno secundria de fraturas
osteoporticas inclui medicamentos, escolhidos
em funo dos fatores de risco existentes e da
localizao das fraturas.
Qualquer interveno s se justificar quando
mostrar eficcia comprovada em reduzir a
incidncia de fraturas.
Medidas no medicamentosas
Ingesto diria de clcio e outras
medidas dietticas
A ingesto de clcio na dieta varia de pas para
pas, recomendando-se, em mdia, 1.200mg/
dia (aproximadamente supridos por meio de
400ml de leite desnatado, dois potes de iogurte
desnatado e uma fatia grossa de queijo minas ou
prato) para indivduos j com condies de risco.
Idosos sadios com ingesto de clcio de 700mg/
dia e exposio solar regular no necessitam de
suplementao de clcio e vitamina D. Os nveis
aceitveis variam de acordo com os estudos,
sendo, em geral, considerada insuficiente uma
ingesto diria inferior a 400mg.7
Tambm se avaliaram os efeitos de dieta com
baixo teor de gorduras e rica em frutas, vegetais
e gros sobre DMO e incidncia de fraturas em
48.835 mulheres ps-menopusicas com idade
entre 50 e 79 anos. Aps seguimento mdio de
8,1 anos, 215 mulheres no grupo interveno
(modificao diettica) e 285 mulheres no grupo
de comparao (dieta usual) apresentaram fratura
de quadril (HR: 1,12; IC95%: 0,941,34; P = 0,21).
132
O relato de duas ou mais quedas foi menor no
grupo interveno, comparativamente ao grupo
sem interveno (HR: 0,92; IC95%: 0,890,96; P
< 0,01). Em subamostra de 3.951 mulheres, DMO
no quadril reduziu-se menos no grupo interveno
do que no de comparao ao longo de nove anos
(P = 0,003). Logo, a interveno diettica reduziu o
risco de mltiplas quedas, sem modificar o risco de
fraturas osteoporticas.8
Exposio solar
A maior fonte de vitamina D a produo
cutnea estimulada pela exposio radiao
ultravioleta. Sugere-se que a exposio de mos,
braos e face ao sol, sem uso de bloqueador solar,
por 5-10minutos, duas a trs vezes na semana,
produza suficiente vitamina D para suplementar as
necessidades nutricionais. A dieta prov pequenas
quantidades de vitamina D. , pois, essencial o
cuidado em manter suficiente exposio solar.7
Atividade fsica
A atividade fsica iniciada precocemente na
vida contribui para maior pico de massa ssea.
Caminhadas e outros exerccios regulares,
aerbicos e com sobrecarga, induzem pequeno
aumento na DMO (12%), mas ajudam a manter
mobilidade, fora muscular, equilbrio e, portanto, a
prevenir quedas e fraturas em idosos.
Meta-anlise9 de 13 coortes prospectivas
mostrou que atividade fsica, de moderada a
intensa, associou-se reduo de 45% (IC95%:
3156%) e 38% (IC95%: 3144%) no risco
de fratura de quadril em homens e mulheres,
respectivamente. Em geral, o risco de quedas
tambm se reduziu. Mas os efeitos sobre DMO
foram questionveis. Reviso sistemtica
Cochrane10 de 18 ensaios clnicos randomizados
mostrou que exerccios aerbicos e de resistncia
combinados foram benficos para DMO de
coluna vertebral em mulheres ps-menopusicas.
Caminhar se mostrou eficaz em DMO vertebral
e de quadril. Exerccios aerbicos aumentaram
a DMO de punho. Estudo brasileiro11 mostrou
que exerccios de fora realizados trs vezes
por semana durante 24 semanas beneficiaram
significativamente a DMO aferida em colo de fmur
e vrtebra lombar de mulheres ps-menopusicas
em treinamento, em comparao de participantes
sem treinamento (P < 0,05). O valor da caminhada
como exerccio nico sobre os mesmos parmetros
anteriormente analisados foi aferido por meio
de reviso sistemtica12 de oito ensaios clnicos
randomizados e no randomizados, realizados
em mulheres ps-menopusicas. No houve
modificao significativa na DMO em qualquer dos
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

stios de aferio. Logo, atividade fsica regular tem Apesar de o benefcio ser modesto, tal indicao
pequena expresso na DMO, mas ajuda a reduzir no pode ser descartada, quando o intuito for
quedas e fraturas em homens e mulheres. prevenir fraturas no vertebrais, incluindo as de
quadril, em pacientes idosos, institucionalizados,
Outros cuidados com deficincia de vitamina D e sem histria prvia
de fratura, devido razovel segurana e ao menor
Cuidados com pisos deslizantes, tapetes custo da interveno.14
soltos e fios de aparelhos eltricos mostra, Reviso atualizada do BMJ Clinical Evidence15
adequada iluminao no interior da casa, sobre preveno de fraturas osteoporticas em
posio dos mveis, corrimo em escadas mulheres ps-menopusicas classifica o benefcio
e barras de apoio em banheiros so medidas da suplementao de clcio + vitamina D como
contemporizadoras que evitam quedas, provvel. A combinao de clcio e vitamina
principalmente de idosos. D no se mostrou mais eficaz em reduo de
risco de fraturas vertebrais em mulheres ps-
menopusicas ou em homens com mais de
Medidas medicamentosas
65 anos em comparao a placebo ou no
tratamento. Em relao ao risco de fraturas no
Suplementao de clcio e vitamina D
vertebrais, a combinao mostrou mais benefcio
do que placebo ou no tratamento.
A suplementao combinada de clcio e
Ensaio clnico aninhado em coorte finlandesa
vitamina D tem sido considerada na preveno de
de base populacional randomizou 3.195 mulheres,
fraturas em pacientes idosos, institucionalizados
entre 65 e 71 anos, para receber, por trs, anos
ou no. Estudos sugerem que a combinao
800 UI de colecalciferol e 1.000mg de carbonato de
eficaz quando administrada nas doses de, ao
clcio versus nenhum tratamento (grupo controle).
menos, 1.200mg e 800UI por dia, respectivamente
A reduo do risco de fraturas em diferentes stios
de clcio e vitamina D. A eficcia, porm,
no atingiu significncia estatstica.16
afetada pela adeso do paciente. Tal interveno
Devido frequente inconsistncia de
componente-chave na preveno e no tratamento
resultados, um estudo 17 tentou definir tipos
da osteoporose, a menos que a ingesto de clcio
de pacientes que pudessem se beneficiar da
e o status da vitamina D sejam timos. Sugere-se
suplementao com clcio e vitamina D. O
que a concentrao srica tima de 25-hidrxi
estudo mostrou que os resultados so pobres
vitamina D seja ao menos 50nmol/L (20ng/mL)
em pessoas que vivem na comunidade e
em todos os indivduos. Para atingir esse nvel,
tm de baixa a moderada adeso medida,
a ingesto de vitamina D deve ser ao menos de
enquanto estudos realizados com pacientes
20g/dia. A dose recomendada de 800 UI/dia prov
institucionalizados, cuja administrao da
a quantidade necessria e apresenta pequeno
combinao supervisionada, demonstram
risco de toxicidade.
significantes benefcios.
A literatura no esclarece adequadamente a
Ensaio clnico multicntrico, randomizado, duplo-
eficcia e a segurana dessa interveno, devido
cego, controlado por placebo e com seguimento
insuficiente qualidade dos estudos. Em geral, essa
mdio de 7,1 anos avaliou a eficcia de 1.000mg de
combinao parece reduzir a incidncia de fraturas
carbonato de clcio mais 400UI de vitamina D3 por
no vertebrais e de quadril. A suplementao
dia sobre o funcionamento fsico e o desempenho
de clcio e vitamina D aparece adicionada
de 33.067 mulheres (50 a 79 anos). A combinao
aos medicamentos usados para tratamento de
no demonstrou benefcio em relao ao placebo
osteoporose em muitos estudos, porm os nveis
nos desfechos avaliados.18
de vitamina D se mostram inadequados em mais
A suplementao combinada isolada
da metade das mulheres tratadas para osteoporose
ineficaz na preveno secundria de
nos Estados Unidos e na Europa.
fraturas osteoporticas em idosos que vivem
A variabilidade de resultados pode ser explicada
na comunidade, para os quais devem ser
pela metodologia de investigao, bem como
considerados outros tratamentos. Todavia,
pelas propriedades dos diferentes sais de clcio.
nesses pacientes a suplementao diria
Por exemplo, a absoro em jejum de citrato de
coadjuvante, a menos que o clnico esteja
clcio maior do que a dos sais carbonato e
confiante na adequada ingesto de clcio na
lacto-gliconato. Citrato de clcio tomado entre as
dieta e no nvel timo de vitamina D. 7
refeies causa menos distenso abdominal e
No tratamento de pacientes com osteoporose
flatulncia, bem como minimiza o risco de formao
e alto risco de fraturas vertebrais e no vertebrais,
de clculos renais e otimiza a adeso do paciente.
outros agentes farmacolgicos com comprovada
Portanto, citrato de clcio apresenta vantagens ao
eficcia devem ser buscados. 19
ser combinado vitamina D.13

133
 Ministrio da Sade

Anlogos de vitamina D (alfacalcidol e calcitriol) que a maioria no inclua vitamina D para otimizar a
absoro do clcio. Em trs dos estudos, a anlise
Na reduo de fraturas vertebrais em mulheres de subgrupos de participantes com maior adeso a
ps-menopusicas e homens com mais de 65 anos, tratamento mostrou reduo significativa do risco de
calcitriol no se mostrou mais eficaz do que placebo fratura osteoportica com a suplementao de clcio.
ou no tratamento. Anlogos de vitamina D e clcio
similarmente reduzem o risco dessas fraturas. Concluso
Comparativamente vitamina D, seus anlogos a
superaram na reduo do mesmo tipo de fratura.15
Visualizando as evidncias contemporneas
Comparativamente a placebo ou no tratamento,
sobre o papel de clcio e vitamina D na
alfacalcidol mostra-se mais eficaz em reduzir
preveno de fraturas sseas, fazem-se
fraturas de quadril em idosos com impedimento
algumas recomendaes.
de mobilidade. J calcitriol no se mostrou mais
1. Em preveno primria de pessoas com
eficaz na reduo de fraturas de quadril e outras
baixo risco, deve-se insistir na adoo de medidas
no vertebrais em mulheres ps-menopusicas e
no medicamentosas.
homens com mais de 65 anos.15 Calcitriol aumenta
2. Quando h necessidade de terapia
o risco de hipercalcemia comparativamente a clcio
medicamentosa, a associao de clcio e vitamina D
ou placebo, o que no ocorre com alfacalcidol.
(1000mg + 800UI/dia) deve ser indicada para prevenir
fraturas osteoporticas de quadril e outras localizaes
Suplementao isolada de vitamina D
no vertebrais, principalmente em pacientes idosos,
institucionalizados, com estado de deficincia de
Reviso Cochrane20 que incluiu 45 estudos
vitamina D e sem histria prvia de fratura.
mostrou que vitamina D sozinha no eficaz na
3. Tal escolha se justifica por apresentar
preveno de fratura de quadril (9 estudos, 24.749
eficcia quando h adeso medida, razovel
participantes; RR=1,15; IC95%: 0,991,33),
segurana e menor custo. Os efeitos adversos da
fratura vertebral (5 estudos, 9.138 participantes;
suplementao de clcio (principalmente como sal
RR=0,90; IC95%: 0,421,92) ou qualquer outra
citrato) so distrbios gastrintestinais e constipao,
nova fratura (10 estudos, 25.016 participantes;
ainda minimizados se aquela for administrada
RR=1,01; IC95%: 0,931,09). No entanto, quando
entre as refeies. Na dose preconizada, o risco
a vitamina D foi administrada em combinao
de litase renal se mostra pequeno. Em indivduos
com o clcio, houve menos fraturas de quadril
sem doena renal ou de paratireoides, o risco de
em pacientes idosos institucionalizados.
hipercalcemia/hipercalciria e de sintomas clnicos
Meta-anlise21 de oito estudos (12.658
pequeno. Calcitriol associa-se incidncia
mulheres) comparou a eficcia de 800UI/dia de
aumentada de hipercalcemia.
colecalciferol (vitamina D3) em relao ao placebo
4. No Brasil, existem colecalciferol isolado ou
na preveno de fraturas em mulheres ps-
em associao a carbonato de clcio, carbonato
menopusicas. A suplementao com vitamina
de clcio isolado, citrato de clcio isolado ou
D3 mostrou probabilidade de 70% de superar
associado vitamina D e calcitriol e alfacalcidol, os
o placebo na preveno de fraturas de quadril e
dois ltimos com custo mais alto. Os preos variam
outras fraturas no vertebrais. Comparativamente
e no h genricos.23
suplementao de clcio, a combinao de
5. Nos pacientes que fogem ao perfil
vitamina D3 e clcio reduziu fraturas no vertebrais,
comentado (por exemplo, os com risco para
mas no afetou fraturas de quadril.
fraturas vertebrais), ou apresentam risco mais
grave, melhor ser indicar a terapia com outros
Suplementao isolada de clcio
medicamentos definidamente mais eficazes.
Ainda h carncia de estudos de qualidade que
Spangler e colaboradores22 analisaram cinco
definam a eficcia da associao clcio e vitamina
ensaios clnicos randomizados que questionaram os
D na preveno de fraturas, como comentado
benefcios da suplementao de clcio em mulheres
em revises sistemticas e meta-anlises
ps-menopusicas e apontaram aumento do risco
contemporneas. Futura investigao necessria
de clculos renais e problemas gastrintestinais
nesse cenrio, pois hoje os ensaios clnicos
nas usurias de clcio. A reviso mostrou que os
randomizados so graduados como geradores de
estudos tinham limitaes, incluindo possvel vis de
baixa ou moderada evidncia.
seleo e baixos nveis de adeso a tratamento, e

134
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
15
Uso de Antiasmticos em Adultos
e Crianas: uma atualizao
Rafael Mota Pinheiro e Lenita Wannmacher
Introduo
Asma brnquica doena resultante
de complexa interao entre obstruo,
hiperresponsividade e inflamao brnquicas.
Caracteriza-se por episdios recorrentes de
obstruo brnquica, de reverso espontnea
ou consequente a tratamento. Tais episdios
podem ser eventuais (asma intermitente) ou
repetidos frequentemente (asma recorrente),
manifestando-se clinicamente por tosse,
sibilncia, opresso no peito e dispneia,
particularmente noite e ao despertar pela
manh. Os componentes fisiopatognicos
da sibilncia caracterstica so constrio da
musculatura lisa, edema da mucosa e excesso
de secreo dos brnquios.
A causa definitiva do processo inflamatrio que
leva asma ainda no foi estabelecida. Contudo,
o desenvolvimento da doena parece envolver
vrios fatores, dentre os quais a suscetibilidade
gentica, a exposio ambiental e seus efeitos na
resposta imunolgica.
A doena afeta pessoas de todas as raas e
grupos tnicos, da infncia velhice, com pequena
preferncia por meninas e mulheres em relao a
homens na fase adulta.1
Segundo estimativas da Organizao Mundial
da Sade (OMS), 300 milhes de pessoas so
afetadas por asma, sendo a doena crnica mais
comum entre crianas e se relacionando a mais de
250 mil mortes por ano.2
A prevalncia da asma na populao dos
Estados Unidos, avaliada por meio de autorrelato
no National Health Interview Survey (NHIS) entre
2006 e 2008, foi estimada em 7,8%, sendo mais
alta em crianas (9,3%) do que em adultos (7,3%),
em mulheres (8,6%) do que em homens (6,9%),
entre pobres (11,2%) versus os prximos pobreza
(8,4%) e no pobres (7,0%).3
No Brasil, estima-se que 11,4% das pessoas
tenham asma. Em 2007, ocorreram 273.000
internaes por essa doena. Asma constituiu-
se na quarta causa de hospitalizao pelo SUS
(2,3% do total) e na terceira causa entre crianas
e adultos jovens, gerando um custo aproximado de
361 reais por internao.4,5
137
Na maioria das comunidades, a pobreza est
relacionada a pior estado de sade.6 A asma
no segue esse padro, aparecendo tambm
em sociedades mais prsperas. Entretanto, a
prevalncia de sintomas pode ser modificvel
por exposio a alrgenos, poluio e outros
fatores e por tratamento eficaz. Sendo assim,
mesmo a menor prevalncia de asma observada
em economias menos prsperas, ter na pobreza
um importante fator de risco para os sintomas
atuais da doena.
Estudo ecolgico8 realizado em 20 cidades
brasileiras demonstrou que a prevalncia de asma
nos ltimos 12 meses na populao em estudo
(crianas com 6-7 anos e adolescentes com 13-
14 anos) aumentou com pobre saneamento, alta
mortalidade infantil no primeiro ano de vida e menor
disponibilidade de leitos por 10.000 habitantes.
A comparao entre crianas com sintomas
de asma iniciados antes dos 3 anos de idade e
aquelas que nunca vivenciaram sintomas de asma
nos 6 primeiros anos de vida mostrou diminuio
significativa da funo pulmonar aos 11-16 anos de
idade no primeiro grupo.9
Meta-anlise10 de 33 estudos demonstrou que
crianas nascidas de mes ou pais asmticos so
mais propensas a desenvolver asma do que as
nascidas de mes ou pais sem a doena (OR= 3,04;
IC95%: 2,59-3,56 para mes asmticas e OR =2,44;
IC95%: 2,14-2,79 para pais asmticos).
Adultos com asma apresentam maior limitao de
atividades do que os no asmticos, o que geralmente
se relaciona a baixo controle da situao.11
Estudos transversais que avaliaram o estado
de controle da asma em adultos e crianas em
servios de ateno primria nos Estados Unidos
demonstraram que entre 37-64% estavam em
situao no controlada.12,13
Os resultados aqui apontados mostram a
repercusso da doena na situao individual de
sade, em relao capacidade funcional respiratria
e de atuao social (absentesmo escolar e laboral),
bem como o nus econmico representado por
menor fora de trabalho e maior nmero de consultas
mdicas e internaes hospitalares. Assim sendo, do
 Ministrio da Sade

maior interesse pessoal e social tratar racionalmente da asma leva em conta dois domnios: limitao
a doena, principalmente quando se expressa como funcional (impairment) e risco. A classificao
asma persistente. da gravidade de asma (Quadro 1) condiciona
Segundo recomendaes atuais, o tratamento abordagens medicamentosas diferenciadas.14

Quadro 1 - Classificao da gravidade da asma brnquica

Classificao de gravidade da asma

Componente de gravidade Persistente
Intermitente
Leve Moderada Grave
> 2 dias/ semana,
Do comeo ao fim
Sintomas < 2 dias /semana mas no mais que Dirios
do dia
1/dia
> 1x /semana,
Despertar noturno Frequente:
< 2 dias /ms 3-4x /ms mas no todas
(>5 anos de idade) 7x /semana
noites
Despertar noturno
Impairment 0 1-2x /ms 3-4x / ms >1x /semana
(>5 anos de idade)
ltimas 2-4 Necessidade de > 2 dias /semana,
< 2 dias /semana Diariamente Vrias vezes ao dia
semanas agonista beta-2 mas no > 1x /dia
Interferncia com Alguma
Nenhuma Limitao leve Limitao extrema
atividades normais limitao
Normal entre
60-79% do
exacerbaes > 80% do predito < 60% do predito
Funo pulmonar predito ou
> 80% do predito ou melhor marca ou melhor marca
(>5 anos de idade) melhor marca
ou melhor marca pessoal pessoal
pessoal
pessoal
Exacerbaes
necessitando
0-1/ano > 2/ano
corticoide oral
(>5 anos de idade)
Risco > 2 em 6 meses requerendo corticosteride oral
Exacerbaes
ou
necessitando
0-1/ano > 4 episdios de sibilncia/ 1 ano durando > 1 dia
corticoide oral
e
(<5 anos de idade)
fator de risco para asma persistente

Fonte: Tabela adaptada da referncia 14.

A abordagem teraputica da asma abrange o da asma (Quadro 1) e a resposta ao tratamento,

controle dos sintomas (tratamento de crises), com avaliadas aps 2-3 meses em pacientes que no tm
vista a corrigir broncoespasmo, excesso de secrees disponibilidade de testes de funo respiratria.
e limitao do fluxo de ar, elementos presentes na
crise de asma. Entretanto, o reconhecimento do
Preveno Primria de Asma
papel central da inflamao no processo aponta
a necessidade de combat-la, a fim de prevenir
A asma precipitada por infeco, poeiras, plen
exacerbaes e progresso da doena (tratamento
e mofo, pelos de animais, exposio fumaa do
de manuteno). A abordagem do primeiro aspecto
tabaco e ansiedade.
envolve fundamentalmente os broncodilatadores.
Prticas de controle ambiental para preveno
O carter inflamatrio combatido primordialmente
primria de asma em crianas devem sempre
com corticosteroides e outros anti-inflamatrios.
ser estimuladas e envolvem usar filtros de ar,
A seleo dos medicamentos depende da
desumidificador, capa para colcho, capa em
categorizao clnica da doena e do objetivo
travesseiros, evitar o contato com animais de
do tratamento (sintomtico ou profiltico).
estimao, evitar exposio ao fumo, remover
O ajuste da terapia deve ser realizado de
acordo com a gradao sintomtica e evolutiva carpetes e lavar roupa de cama em gua quente.15

138
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Preveno Secundria de Asma Tratamento com medicamentos

direcionados ao broncoespasmo e
Estratgias culturais que consideram as
inflamao
caractersticas peculiares de uma populao
especfica podem reduzir a ocorrncia e a severidade
O controle sintomtico de crises de asma se
das exacerbaes da asma. Em crianas, o uso de
faz em todos os estgios da doena. O manejo
intervenes ambientais com mltiplos focos melhora o
medicamentoso para a manuteno visa sustar
controle dos sintomas e reduz o absentesmo escolar e
a frequncia de novos episdios ou influenciar a
o nmero de internaes.
remisso da doena.
A remisso definida como ausncia de
Na escolha do tratamento inicial, considera-se
episdios de asma por 28 meses a 14 anos e
a gravidade da doena, acrescida da avaliao de
ausncia de uso de antiasmticos associou-
necessidade de escalonamento, alm de levar em
se com asma materna, rinite alrgica, eczema e
conta risco de exacerbaes e efeitos adversos. Na
bronquite crnica. A asma iniciada na infncia mais
ausncia de controle, deve-se passar etapa seguinte,
comumente remite em comparao de adultos.
aumentando doses ou associando diferentes classes
A exposio ao tabagismo dos adultos mostra
de medicamentos. Controle adequado por mais de
tendncia a influenciar negativamente a remisso
trs meses justifica a tentativa de retorno etapa
de asma em crianas. Assim, tratar efetivamente
anterior, desde que nessa o controle seja mantido.
rinite alrgica e eczema e diminuir a exposio
Os frmacos utilizados para manejo da asma
passiva ao tabaco so medidas que visam auxiliar
so vistos no Quadro 2.
a remisso da asma infantil.16

Quadro 2 - Classificao dos frmacos usados na asma e principais representantes

Classificao Grupo Representantes
SIMPATICOMIMTICOS
Durao intermediria salbutamol, fenoterol, terbutalina
Durao prolongada salmeterol, formoterol
BRONCODILATADORES Outros epinefrina
XANTINAS teofilina, aminofilina
PARASSIMPATICOLTICOS brometo de ipratrpio, brometo de oxitrpio, bro-
meto de tiotrpio, atropina
ANTI-INFLAMATRIOS CORTICOIDES beclometasona, budesonida, fluticasona, flunisolida,
mometasona, prednisona,*
metilprednisolona,* hidrocortisona*
CROMOGLICATO DISSDICO e NEDOCROMILA
ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS zileutona, zafirlucaste, montelucaste, pranlucaste
IMUNOMODULADORES omalizumabe
ANTI-IgE

*Corticosteroides de uso sistmico. Fonte: Adaptado da referncia 17.

No Brasil, os antiasmticos que constam da Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME

2010) podem ser vistos no Quadro 3.18

Quadro 3 - Antiasmticos includos na Rename

Agentes de Inalao
Sulfato de salbutamol aerossol oral 100g/dose, soluo inalante 6mg/mL (equiva-
lente a 5mg de salbutamol/mL), soluo injetvel 0,5mg/mL
Brometo de ipratrpio soluo inalante 0,25mg/mL (equivalente a 0,202mg ipratrpio /mL)
Dipropionato de beclometasona p, soluo inalante ou aerossol oral 50g, 200g e 250g/dose
Agentes sistmicos
Succinato sdico de hidrocortisona p para soluo injetvel 100mg e 500mg
Fosfato sdico de prednisolona soluo oral 4,02mg/mL (equivalente a 3mg prednisolona/mL)
Prednisona comprimido 5mg e 20mg
Fonte: Referncia 18.

139
 Ministrio da Sade

Medicamentos indicados no controle Formoterol s mostrou benefcio significativo sobre

da crise asmtica exacerbaes que requeriam corticoides orais.
Diante do modesto benefcio, deve ser pesado o
risco potencial de uso prolongado de agonistas
Evidncias sobre a eficcia de broncodilatadores
beta-2 que s deveriam ser cogitados em pacientes
em adultos e crianas
j em uso de corticoide inalado.20
Brometo de ipratrpio, associado beta
Agonistas beta-2 adrenrgicos de ao
2-gonista por inalao, oxignio e corticoide
curta so agentes de inalao e constituem a
sistmico, foi recomendado pelas diretrizes do
primeira opo para alvio de crises instaladas
National Asthma Education and Prevention Program
em todos os estgios da asma, por terem rpido
(NAEPP) Expert Panel Report 3 for the Management
incio de ao (5 minutos ou menos), pico entre
of Asthma Exacerbations para tratamento de crises
30 e 60 minutos e durao de ao de 4 a 6
graves de asma aguda em crianas e adultos
horas. Uso por demanda, ou seja, para alvio
recebidos nos servios de emergncia.21
de crise de dispneia ou tosse, a nica terapia
Em reviso sistemtica22 de 32 estudos
recomendada para casos de asma intermitente,
(n= 3.611 pacientes), a adio de mltiplas doses
uma vez que o uso contnuo no acrescenta
de ipratrpio ao agonista beta-2, seja por aerossol
benefcios e pode ser deletrio em pacientes
ou nebulizao, reduziu admisso hospitalar tanto
com variaes genotpicas do receptor beta. O
em crianas (RR = 0,73; IC95%: 0,63-0,85; P =
uso crnico tem-se associado perda do controle
0,0001) como em adultos (RR = 0,68; IC95%: 0,53-
da asma e mesmo a aumento de mortalidade.19
0,86; P = 0,002), alm de melhorar parmetros
Esses frmacos so os mais eficazes
espiromtricos 60 a 120 minutos depois da ltima
broncodilatadores conhecidos. A inalao
dose. Em reviso Cochrane23 de estudos realizados
propicia comodidade de administrao,
em crianas, tal interveno apresentou NNT de 12
mais rpido incio de ao, atingimento direto
(IC95%: 8-32) para reduzir uma internao, ou de
e imediato do tecido suscetvel, possibilidade de
apenas 7 (IC95%: 5-20) nos casos mais graves.
eficcia com uso de menores doses e menores
Porm no h evidncia de que mltiplas doses
efeitos adversos sistmicos em comparao a
de anticolinrgico devam ser usadas em crianas
formulaes orais. Resposta broncodilatadora
com exacerbaes leves e moderadas. Em casos
a agonistas beta-2 , inclusive, padro-ouro
extremamente graves, a ausncia de benefcio da
para diagnstico de obstruo brnquica
associao foi atribuda dificuldade de acesso
reversvel em laboratrios de espirometria.
ao tecido-alvo. Ensaio clnico randomizado e
Salbutamol inalado considerado a primeira
duplo-cego (n=141) comparou levalbuterol mais
escolha nessa situao.
ipratrpio a levalbuterol sozinho nessa condio.
Agonistas beta-2 inalados podem ser administrados
A combinao dos frmacos no foi superior
por meio de dispositivos: nebulizador pressurizado
monoterapia em alvio da obstruo ou reduo
(nebulmetro, aerossol dosificador ou aerossol
da necessidade de hospitalizao em pacientes
dosimetrado); micronebulizador ultrassnico;
atendidos na emergncia.24
micronebulizador com presso positiva intermitente;
micronebulizador com compresso de ar ou gs;
micronebulizador manual e inalador de p. No Evidncias sobre a segurana de
h vantagens inequvocas de nenhum dispositivo, broncodilatadores em adultos e crianas
devendo-se, sempre que possvel, respeitar a escolha
pessoal do paciente, com o intuito de facilitar a adeso. O Efeitos adversos de salbutamol so dose-
uso de aerossol dosimetrado requer treinamento para dependentes e dose-limitados. Doses orais altas
administrar corretamente. Para lactentes e crianas induzem taquicardia, palpitaes, diminuio
com 4-6 anos, recomenda-se espaador. Apesar de da saturao de oxignio, rubicundez,
custo unitrio maior, o aerossol libera 200 doses, com hiperatividade, tosse prolongada e tremores. A
cobertura de 60 dias de tratamento, ao passo que um correta frequncia de uso por inalao diminui a
vidro de xarope de salbutamol consumido em cinco incidncia desses efeitos.
dias. No tratamento de manuteno, os aerossois
A adio de ipratrpio a levalbuterol induziu
podem ser custo-efetivos.
1,5 vezes mais palpitaes do que em pacientes
Formoterol, embora seja um agonista beta-
2 de longa durao, tem sido usado como tratados somente com o agonista beta-2 (RR= 1,5;
medicamento sintomtico na crise por ter rpido IC95%: 1,2-1,9).24
incio de ao. Reviso sistemtica Cochrane de O emprego correto de simpaticomimticos
oito estudos (22.604 adultos) comparou formoterol inalados apresenta comumente ampla margem de
se necessrio terbutalina (seis estudos) e segurana. Tremor, principalmente nas mos (20%),
a salbutamol se necessrio (dois estudos). o efeito adverso mais frequente. Palpitaes

140
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
por taquicardia secundria, a vasodilatao,
hiperglicemia, hipocalemia e hipomagnesemia
podem surgir, mas se desenvolve tolerncia a elas
em uso crnico.
A exposio tpica excessiva de agonistas
beta-2 pode exacerbar hipertenso intraocular
e provocar estreitamento agudo do ngulo em
pacientes com glaucoma. Algumas reaes
adversas podem ocorrer com maior frequncia
em crianas entre 2-5 anos.
Medicamentos indicados no
tratamento de manuteno para
evitar novas crises
Evidncias sobre a eficcia de corticosteroides
em adultos e crianas
Estudos de coorte e ecolgicos sugeriram
que o uso regular de corticoide inalado (CI) se
associa diminuio de at 80% no nmero de
hospitalizaes por asma persistente.25 Reviso
sistemtica avaliou custo-efetividade dos
corticoides inalados mais utilizados, concluindo
pela existncia de pequena diferena de eficcia
entre eles, tanto em doses baixas quanto em
altas, com tendncia de as preparaes de
beclometasona serem as mais baratas.26
Algumas diretrizes clnicas recomendaram
iniciar o uso de CI em alta dose at que o controle
da asma fosse atingido, e ento, reduzi-la para
dose de manuteno moderada ou baixa. Reviso
sistemtica Cochrane27 de sete ECRs comparou o
uso inicial de CI em alta dose versus dose moderada
ou baixa. A primeira estratgia no foi capaz de
demonstrar melhora nos desfechos analisados
(funo pulmonar, sintomas, uso de medicamento
de resgate e controle da asma) em adultos e
crianas. Por isso, recomendou-se uso inicial de
dose moderada em indivduos asmticos ainda
no em uso de corticoterapia. Essa se mostrou
mais eficaz do que dose inicial baixa. No houve
benefcio em duplicar ou quadruplicar dose de CI
em indivduos com asma estvel.
Reviso sistemtica com meta-anlise de 14
ECRs (5.768 pacientes com asma persistente,
entre 3-18 anos) comparou dose moderada
(300-400g/dia) com baixa dose (200g/dia) de
beclometasona ou doses equivalentes de outros
quatro CI. Houve pequena, mas estatisticamente
significativa melhora no volume expiratrio
forado (VEF1) com doses moderadas versus
doses baixas (diferena mdia: 0,11; IC 95%: 0,01-
0,21) em crianas com asma persistente leve
moderada. No houve diferena significativa em
relao a outros desfechos. Os efeitos adversos
locais foram raros. Assim, recomendam-se doses
141
moderadas em crianas com asma persistente.28
O aumento da dose de corticoide inalado aps
exacerbaes tambm motivo de debate. Reviso
sistemtica Cochrane de cinco ECRs (28 crianas
e 1.222 adultos) que compararam aumento da dose
de beclometasona versus a manuteno da dose
recebida no incio da exacerbao no mostrou
reduo significativa na necessidade de resgate
com corticoide oral (OR= 0,85; IC95%: 0,58-1,26).
No se verificaram efeitos adversos graves.29
A recomendao de aumento da dose de CI
(escalonamento) em monoterapia apresentada em
algumas diretrizes internacionais. Dobrar a dose de
CI melhora a funo pulmonar e reduz os sintomas
noturnos em pacientes no controlados por dose
baixa, mas no influencia sintomas diurnos, abandono
de tratamento, efeitos adversos orofarngeos e funo
do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal. questionvel
se a melhora justifica o uso de altas doses dirias.30
Coorte prospectiva31 acompanhou 476 crianas
com asma persistente durante um ano e
demonstrou que aquelas cujos pais acreditavam
que o uso de corticoide inalado deveria ser usado
de forma intermitente eram menos sujeitas a
atendimento de emergncia ou hospitalizao
relacionada asma (OR= 0,36; IC95%: 0,18-0,73)
e menos propensas a ter asma no controlada
(OR= 0,38; IC95%: 0,24-0,62) em comparao s
que recebiam CI diariamente.
Ensaio clnico randomizado, controlado por
placebo e duplo-cego32 comparou o uso de
beclometasona se necessrio (resgate) versus
a manuteno diria em crianas com asma
persistente leve. A eficcia das duas estratgias
foi similar, mas o uso intermitente evitou possveis
efeitos adversos relacionados a uso dirio do CI.
Esses resultados confirmam os achados de dois
outros estudos precedentes.33,34
Corticosteroides sistmicos, orais e injetveis,
so usados nas exacerbaes graves, especialmente
em asma aguda atendida em ambiente hospitalar e
em pacientes no responsivos terapia com beta
2-agonista. A administrao precoce de prednisona
oral, menos invasiva, mostra-se to eficaz
quanto metilprednisolona injetvel, reduzindo a
necessidade de hospitalizao.
Antes da sada do servio de emergncia,
recomenda-se a prescrio de CI, pois a maioria dos
pacientes tem asma persistente. Para assegurar a
adeso ao tratamento de manuteno necessrio
educar o paciente quanto ao carter inflamatrio
da asma, evidncia da eficcia do manejo
permanente, correto uso do inalador, controle de
desencadeantes ambientais e dar-lhe um plano de
ao por escrito. A falta dessa orientao resulta
em pobre controle da asma persistente.35
A comparao entre uso de CI e de outros anti-
inflamatrios na asma tem mostrado a supremacia
 Ministrio da Sade
dos primeiros. Reviso sistemtica com meta-
anlise de 18 estudos (n=3.757 escolares
e adolescentes) comparou a eficcia de CI
versus montelucaste em asma persistente de
leve moderada. CI associou-se a risco de
exacerbaes significativamente menor em
comparao a montelucaste (RR=0,83; IC95%:
0,72-0,96; P =0,01), bem como a melhor funo
pulmonar e outros parmetros clnicos.36
Comparativamente a placebo, cromoglicato
dissdico e nedocromila demonstraram maior
eficcia no controle de sintomas, reduo de
exacerbaes e hospitalizaes, principalmente
em crianas.37 No entanto, no estudo CAMP,38
nedocromila mostrou-se menos eficaz que
corticoide inalado em diversas medidas dos
sintomas apresentados. Reviso Cochrane39
concluiu que h insuficiente evidncia sobre
a eficcia de cromoglicato dissdico na
terapia de manuteno de asma em crianas
em comparao a placebo. provvel que
vis de publicao tenha superestimado o
benefcio desse medicamento no tratamento de
manuteno de asma em crianas.
Evidncias sobre a segurana de
corticosteroides em adultos e crianas
Os efeitos adversos de corticoides usados
por inalao so menos frequentes do que
com emprego de vias oral ou intravenosa, mas,
ainda assim, se aplicam os mesmos princpios
da corticoterapia sistmica, correspondendo
utilizao de menor dose possvel para
controle de sintomas e preservao da
qualidade de vida. 40
Efeitos adversos locais costumam ser afta,
disfonia intermitente, tosse por irritao da via
area e candidase orofarngea, leves e de fcil
resoluo. A frequncia de candidase similar
com uso de baixas e altas doses, provavelmente
porque estas propiciam menor nmero de
administraes dirias. Emprego de aerocmaras
e prtica de enxgue aps inalao reduzem
a incidncia de candidase porque diminuem a
deposio do frmaco na orofaringe. Disfonia
decorrente de deformidade bilateral do adutor
da corda vocal acomete 1/3 dos pacientes e
mais prevalente com altas doses e aerocmaras.
Geralmente no constitui problema srio, sendo
minorada com diminuio do esforo vocal.17
Com vista segurana, cogita-se da reduo
da dose de CI, aps controle dos sintomas da
asma por, pelo menos, trs meses. Grande
parte dessa preocupao advm de reviso
sistemtica Cochrane41 de trs ECRs realizados
em crianas que receberam 200g, duas vezes
ao dia, de beclometasona para tratamento de
142
asma leve moderada durante 7-12 meses. Em
comparao a placebo ou terapia no esteroide,
ocorreu diminuio de crescimento linear de 1,54
centmetros por ano (IC95%: -1,15 a -1,94). No se
sabe se o efeito sobre o crescimento se sustenta
ou reverte com a suspenso do tratamento. Por
isso, se recomenda, seja utilizada a menor dose
de CI para o manejo efetivo de asma em crianas.
A constatao de que corticoides influenciam a
taxa de crescimento infantil no suficiente para
contraindicar seu uso, segundo as diretrizes
atuais. Regulamentou-se a necessidade de aviso
sobre a possibilidade de reduo do crescimento
com uso de todos os corticoides empregados por
inalao. Cabe lembrar que a prpria asma grave
pode levar a atraso de crescimento.
Outros efeitos sistmicos do uso de CI tm
sido estudados. Reviso42 avaliou o efeito de CI
sobre a incidncia de pneumonia em pacientes
asmticos, verificando que a ocorrncia de
efeitos adversos relacionados foi de 0,5%
para budesonida e 1,2% para placebo (HR= 0,52;
IC95%: 0,36-0,76; P < 0,001) e de graves efeitos
adversos associados pneumonia foi 0,15% para
budesonida e 0,13% para placebo (P = 0,58). A
comparao entre budesonida e fluticasona no
mostrou qualquer diferena relativa a risco de
pneumonia, bem como no aumentou esse risco
com doses mais altas de budesonida.
O risco de cataratas associado a uso
prolongado de CI foi avaliado em reviso
sistemtica de quatro estudos de casos e
controles. 43 Houve significativa relao
entre aquele risco e a dose do CI, ocorrendo
aumento de aproximadamente 25% para
cada aumento de 1000g/dia na dose de
beclometasona ou equivalente. Monitorizao
oftalmolgica peridica aconselhvel.
Corticoides por inalao podem ser usados
com segurana em gestao e amamentao.
Quando usados por at duas semanas,
corticoides sistmicos podem ser suspensos
sem qualquer esquema especial.
Composio da forma farmacutica
A dose estimada diria de beclometasona
considerada baixa, mdia ou alta em adultos
pode variar de acordo com o gs propelente
utilizado. Determinao da Anvisa (RDC n
88/2008) estabeleceu que o uso de CFC deve
ser substitudo por hidrofluoralcano (HFA) a
partir de 2011. Sendo o tamanho das partculas
resultantes dependente do gs utilizado, a
equivalncia de doses entre corticoides inalados
que usem CFC e HFA, por consequente diferena
de deposio nas vias areas, diferente e
apresentado abaixo.44
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Quadro 4 - Equivalncia de doses entre corticoides inalados que usem CFC e HFA
Frmaco
Dipropionato de beclometasona (CFC)
Dipropionato de beclometasona (HFA)
Budesonida
Fonte: Adaptado da Referncia 44
Evidncias sobre a eficcia de agonistas beta-2
de longa durao em adultos e crianas
Agonistas beta-2 de longa durao (salmeterol e
formoterol) diferenciam-se de agonistas beta-2 de uso
corrente por terem incio de ao mais retardado
e durao mais prolongada. Formoterol e
salmeterol no so considerados medicamentos
essenciais em listas nacional (Rename) e
internacional (Lista Modelo OMS).
Estudos observacionais45,46 demonstram que
a adio de agonistas beta-2 de longa durao
(formoterol e salmeterol) a CI no tratamento de
asma leve ainda fato comum em adultos e
crianas, apesar de isso ser desaconselhado
luz das evidncias contemporneas. A expectativa
de maior eficcia da terapia combinada, aliada
introduo no mercado de inaladores nicos com
a combinao, pode estar relacionada tendncia
de iniciar terapia combinada com agonista beta-2 de
longa durao sem tentativa prvia de monoterapia
com CI em asma leve e moderada. Reviso
sistemtica Cochrane de pacientes asmticos
sintomticos e virgens de tratamento com esteroide
demonstrou que a combinao de agonista beta-
2 de longa durao (B2LD) e CI no foi capaz de
reduzir significativamente o risco de exacerbao
que requer uso de corticosteroides sistmicos
quando comparada ao uso de CI isolado.47
Reviso sistemtica Cochrane de 48 estudos
comparou a adio de B2LD (salmeterol ou
formoterol) a CI (400g/dia de beclometasona ou
equivalente) versus alta dose (mdia de 1000g/
dia) de IC em 14.000 adultos e 1.155 crianas
com asma persistente. A combinao reduziu
significativamente o risco de exacerbao que
requeria corticoides sistmicos (de 11,45%
para 10%; NNT de 73 em durao mdia de
estudo de 12 semanas). Adicionalmente, a
combinao resultou em modesta melhora de
funo pulmonar, sintomas e necessidade de
medicao de resgate, bem como em menor
abandono de tratamento por pobre controle da
asma, em comparao ao aumento da dose de
corticoide. Esses resultados foram dominados
pelos estudos em adultos. Os estudos
peditricos mostraram tendncia de a terapia
combinada aumentar o resgate com corticoides
orais e as internaes hospitalares. No houve
143
Nvel de dose (dose diria em g)
Baixa Mdia Alta
200-500 >500-1000 >1000-2000
100-250 >250-500 >500-1000
200-400 >400-800 >800-1600
diferena estatisticamente significativa em
relao a efeitos adversos com ambas as
estratgias, mas a combinao aumentou o
risco de tremor e diminuiu o risco de monilase
oral em comparao com alta dose de CI. Em
crianas com menos de 12 anos, a terapia
combinada no resultou em significativo
benefcio. Ao contrrio, tendeu a aumentar o
risco de exacerbaes e de hospitalizaes. 48
Outra reviso Cochrane de 77 estudos (4.625
crianas e 16.623 adultos) analisou a adio de
formoterol ou salmeterol baixa dose (200 a 400g/
dia) de beclometasona ou equivalente em pacientes
sintomticos com moderada obstruo a despeito
do uso de CI. A combinao reduziu o risco de
exacerbaes de 15% para 11% (RR= 0,77; IC95%:
0,68-0,87; NNT de 41 para prevenir um resgate com
corticoides orais), melhorou a funo pulmonar e os
sintomas e modestamente diminuiu a necessidade de
resgate com beta2-agonistas de curta ao. Os estudos
em adultos dominaram essa anlise. Nos estudos
peditricos, no se verificou diferena estatisticamente
significativa de eficcia (RR = 0,89; IC95%: 0,58- 1,39),
com a possibilidade de superioridade de CI isolado.
No houve diferena em relao a efeitos adversos
(morte, intubao e hospitalizao relacionadas
asma e mortalidade de todas as causas) em ambos
os grupos com relao s duas estratgias.49
A combinao de formoterol e budesonida em
inalador nico foi investigada em reviso Cochrane
de cinco estudos (5.378 adultos) em comparao
ao uso de CI de manuteno, no evidenciando
significativa reduo em exacerbaes que
causassem hospitalizao (OR= 0,59; IC95%: 0,24-
1,45) ou resgate com esteroides orais (OR= 0,83;
IC95%: 0,66-1,03). Trs estudos (4.209 adultos)
compararam o inalador nico com alta dose de
budesonida e terbutalina para alvio de sintomas.
Tambm no houve significativo benefcio com
a combinao em um nico inalador quanto a
exacerbaes e hospitalizao. Porm, menos
pacientes necessitaram de resgate com corticoides
orais (OR= 0,54; IC95%: 0,45-0,64; NNT de 14
para prevenir que um paciente fosse tratado com
corticoide oral durante uma exacerbao). Um
estudo em crianas (n = 224) comparou o inalador
nico alta dose de budesonida. Houve significativa
reduo no nmero de participantes que necessitou
de corticosteroides orais ou inalados de resgate.50
 Ministrio da Sade
Evidncias sobre a segurana de agonista
beta-2 de longa durao em adultos e crianas
O estudo SMART51 relacionou o uso de
salmeterol (42g, 2 vezes ao dia), adicionado
terapia padro, a pequeno aumento do
risco de morte associada asma (13/13.176
versus 3/13.179 dos que receberam somente
terapia padro; RR= 4,37; IC95%:1,25-15,34).
Posteriormente, meta-anlise de 66 estudos
(20.966 pacientes com asma persistente)
comparou salmeterol adicionado a CI versus
CI isolado. A combinao no aumentou
significativamente o nmero de hospitalizaes
(P =0,84), o risco de morte relacionada asma ou
de intubao quando comparada a CI isolado.52
Em estudos posteriores, salmeterol no se
associou com aumento na mortalidade por
asma. Todavia B2-agonistas se associam a risco
aumentado de morte cardiovascular, cardiopatia
isqumica e insuficincia cardaca, devendo
ser administrados com cautela a pacientes com
doena cardaca. Por ser esta uma questo
ainda no elucidada, recomenda-se alertar os
pacientes sobre o abuso com esses frmacos.
Taquifilaxia aos efeitos broncodilatadores foi
demonstrada com formoterol (agonista pleno),
mas no com salmeterol (agonista parcial).
Coorte retrospectiva53 analisou a associao
entre B2LD e exacerbaes graves de asma em
adultos, com necessidade de visita a servio de
emergncia, hospitalizao e intubao. B2LD
associaram-se a menor frequncia de visitas
emergncia. Porm gestantes, negros, indivduos
obesos e aqueles que faziam uso abusivo de
lcool foram mais vulnerveis aos riscos de
hospitalizao e intubao associados B2LD.
Coorte prospectiva54 analisou o uso de B2LD
em 2.236 adultos e crianas atendidos em
servios de emergncia. Os pacientes foram
divididos em quatro grupos: no uso de CI ou
salmeterol (grupo A), salmeterol isolado (grupo
B), CI isolado (grupo C) e a combinao de
CI e salmeterol (grupo D). Usando o grupo A
como referncia, o grupo B aumentou o risco de
hospitalizao, ao contrrio dos grupos C e D.
Logo, monoterapia com salmeterol aumentou o
risco de hospitalizao, o qual no foi visto com
a combinao com CI.
A segurana de B2LD permanece controversa,
principalmente em crianas, nas quais h
escassa evidncia bem qualificada sobre o uso
desses medicamentos. Reviso de 41 estudos
realizados em 11.849 crianas e adolescentes
com menos de 18 anos comparou o uso de
formoterol a no tratamento com B2LD, havendo
uso concomitante de CI em 82% dos casos.
144
Morte relacionada asma ocorreu em um
caso entre os 7.796 pacientes tratados com
formoterol e em nenhum participante do grupo
(n=4.053) no tratado com B2LD. A frequncia
de hospitalizaes por asma no foi diferente
entre os grupos.55
Meta-anlise56 comparou salmeterol com no
uso de B2LD em relao mortalidade. Houve
35 mortes por asma entre 106.575 participantes
(OR= 2,7; IC95%: 1,4- 5,3 para salmeterol). Em
54 estudos controlados por placebo, salmeterol
sem uso de CI apresentou risco de 7,3 (IC95%:
1,8-29,4). Em 127 estudos em que houve
prescrio concomitante de CI, o risco de morte
por asma foi de 2,1 (IC95%: 0,6- 7,9). Em 63
estudos, nos quais os pacientes randomicamente
receberam salmeterol/fluticasona ou CI, no
houve mortes por asma entre 22.600 pacientes.
Logo, a monoterapia com salmeterol aumenta o
risco de mortalidade por asma, que se reduz com
uso concomitante de CI.
Reviso Cochrane57 de quatro ECRs (1.116
adultos e 156 crianas) comparou a segurana
de formoterol (12g, 2 vezes ao dia) versus
salmeterol (50g, 2 vezes ao dia) prescritos para
tratar asma persistente, na presena de CI. Houve
somente uma morte no relacionada asma
em adulto e nenhuma em criana. No houve
diferenas significativas em eventos graves
no fatais entre os dois frmacos prescritos
para adultos (OR= 0,77; IC95%: 0,46-1,28) ou
crianas (OR = 0,95; IC95%: 0,06-15,33).
A comparao entre uso regular de formoterol
e salmeterol quanto ao risco de mortalidade
e eventos adversos no fatais em adultos
com asma persistente foi quantificada em
reviso Cochrane58 de oito estudos. Sete
deles compararam formoterol e budesonida a
salmeterol e fluticasona. Houve uma morte em
cada grupo, nenhuma relacionada asma. No
houve diferena estatisticamente significativa
quanto a eventos graves no fatais entre os
grupos. Aps 23 semanas, as taxas de eventos
adversos graves foram de 2,6% com formoterol
e budesonida e de 2,3% com salmeterol e
fluticasona. Um pequeno estudo comparou
formoterol e beclometasona a salmeterol e
fluticasona em adultos, mas no ocorreram
eventos adversos graves nesse estudo.
Concluso
Com base nas evidncias contemporneas,
algumas recomendaes podem ser feitas no
mbito da ateno primria sade, sendo
algumas delas diferentes para adultos e crianas.
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

1. Prticas de controle ambiental para preveno primria e secundria de asma devem sempre ser es-
timuladas para reduzir a ocorrncia e a gravidade das exacerbaes da doena.

2. O controle sintomtico das crises de asma em adultos e crianas se faz mediante uso por demanda pela
via respiratria de agonistas beta-2 adrenrgicos de ao curta. No h vantagem com o uso contnuo
desses frmacos.

3. O tratamento de crises graves de asma aguda em crianas e adultos recebidos nos servios de emergn-
cia deve associar brometo de ipratrpio a beta 2-gonista por inalao, oxignio e corticoide sistmico, o
que reduziu a admisso hospitalar.

4. A frequncia de doses desses broncodilatadores deve ser monitorada, pois as reaes adversas so
dose-dependentes.

5. O tratamento de manuteno para evitar novas crises faz uso regular de corticosteroides por inalao
(CI), em doses moderadas, havendo pequena diferena de eficcia entre os diversos representantes. Os
efeitos adversos em crianas no contraindicam seu uso.

6. Corticosteroides sistmicos, orais e injetveis so usados nas exacerbaes graves, especialmente em

asma aguda atendida em ambiente hospitalar e em pacientes no responsivos terapia com beta 2-ago-
nista. H evidncia de que a administrao oral pode ser to eficaz quanto a injetvel.

7. Monoterapia com agonistas beta-2 de longa durao (B2LD) reduz a frequncia de episdios de asma,
mas aumenta a gravidade de novas crises, com letalidade potencial. Sua associao com CI resulta em
modesto aumento de benefcios e reduo do risco de hospitalizao comparativamente monoterapia
com B2LD.

8. Crianas com menos de 12 anos no devem receber essa associao, que no apresenta significativo
benefcio e, ao contrrio, tende a aumentar o risco de exacerbaes e hospitalizaes.

145
 Ministrio da Sade
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 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
Tema
cido Acetilsaliclico em Preveno
16 Primria e Secundria de Eventos Cardio
e Cerebrovasculares: uma atualizao
Lenita Wannmacher
Introduo
Antiplaquetrios so utilizados terapeuticamente
na preveno de eventos cardiovasculares
como infarto do miocrdio e de eventos
cerebrovasculares como acidente vascular
enceflico (AVE) isqumico, frutos da
hiperatividade de um complexo sistema fisiolgico
que exerce hemostasia e mantm o fluxo
sanguneo. Essa hiperatividade se manifesta
por trombose arterial ou venosa, da qual
resultam diversas sndromes cardiovasculares,
constituindo a principal causa de morte em
pases industrializados e em desenvolvimento. A
obstruo vascular pode decorrer diretamente de
formao de trombo ou de sua liberao, parcial
ou total, com formao de mbolos que ocluem
o vaso. Microtromboses consecutivas ao longo
dos anos contribuem tambm para a evoluo de
vasculopatia perifrica crnica aterosclertica1
Plaquetas participam de passos iniciais de
aterognese, por meio de liberao de fator
de crescimento intimal (fator de crescimento
derivado da plaqueta). Alm disso, a formao
e a incorporao de microtrombos sobre placas
so aceitas como formas de crescimento de
placas aterosclerticas. A adeso constitui o
incio da ativao plaquetria, desencadeada por
contato com colgeno ou fator de Von Willebrand
e seguida de agregao de mais plaquetas.
Na ligao de duas plaquetas formam-se
pontes de fibrinognio entre receptores IIb-IIIa,
processo denominado de coeso plaquetria.
Sobre o agregado plaquetrio atua o sistema de
coagulao proteica do plasma, formando rede
de fibrina que fixa e estabiliza o trombo.2
A preveno primria das doenas
tromboemblicas pode ser feita pelo controle de
fatores precipitantes de trombose (aterosclerose e
insuficincia venosa). H consistentes evidncias
de que tratamentos de hipercolesterolemia e
hipertenso arterial sistmica e abandono do hbito
de fumar diminuem a incidncia de aterosclerose
e morbimortalidade cardiovascular. O controle
de obesidade e sedentarismo previne ou reduz
a insuficincia venosa. Exerccio fsico regular
associa-se a aumento de atividade fibrinoltica do
plasma e t-PA, diminuindo fibrinognio no plasma.
O uso de meias elsticas em indivduos normais,
durante viagem de avio com durao maior de
4 horas, preveniu a formao de microtrombos
identificados por Doppler em vasos dos membros
149
inferiores, indicando potencial benefcio
desse procedimento na preveno de embolia
pulmonar. A preveno primria tambm pode
ser feita por medicamentos. 3
A preveno secundria de fenmenos
tromboemblicos feita predominantemente com
frmacos. Cirurgia e angioplastia so alternativas
teraputicas eficazes para obstrues arteriais
coronariana, cerebral, renal e vascular perifrica.
Outras medidas no medicamentosas, como
compresso pneumtica de membros inferiores,
aumento de atividade fsica e abandono do cigarro,
tm papel importante em tratamento e preveno
secundria de doenas tromboemblicas.1
Frmacos antiplaquetrios aprovados pelo FDA
so cido acetilsaliclico, dipiridamol, ticlopidina,
clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cilostazol e
inibidores de receptores IIb-IIIa (lamifibana,
tirofibana, xenlofibana, abciximabe, epifitibatida
integrelina). Dentre eles, a Rename 2010 inclui
cido acetilsaliclico como medicamento essencial.4
cido acetilsaliclico em
preveno primria
Eventos cardiovasculares e cerebrovasculares
Repetidas doses de cido acetilsaliclico
produzem efeito cumulativo sobre funo de
novas plaquetas. Em longo prazo, o benefcio
parece tambm se dever a aumento de atividade
fibrinoltica do plasma e reduo de produo de
trombina. Esse antiplaquetrio foi primeiramente
testado em ensaios clnicos realizados com mdicos
norte-americanos e ingleses com vista preveno
primria de eventos cardiovasculares. Em anlise
conjunta, evidenciou-se reduo de 12% de eventos
vasculares maiores, independentemente de faixa
etria, gnero ou perfil de risco cardiovascular. O
benefcio absoluto foi pequeno. Para risco absoluto
basal de 0,5%/ano, o NNT foi de 2.500, e para
risco basal de 2%/ano, o NNT caiu para 410. Por
outro lado, observou-se aumento de sangramento
gastrintestinal e extracraniano (0,10% vs. 0,07%
por ano). Entretanto, alguns efeitos indesejveis
de cido acetilsaliclico no ocorrem em preveno
primria, pois dependem de uso crnico de doses
anti-inflamatrias (salicilismo). Outros so menos
 Ministrio da Sade

frequentes (efeitos txicos e irritativos), devido s pentassacardeos sintticos em 93.840 pacientes

baixas doses atualmente recomendadas, usualmente submetidos artroplastia total de joelho em 307
de 100mg ao dia.5 hospitais norte-americanos durante dois anos. Depois
Atualmente, se inclui cido acetilsaliclico de ajustar para fatores dos pacientes e hospitais,
dentre as medidas de preveno primria o uso de cido acetilsaliclico mostrou menor risco
da cardiopatia isqumica, o qual se mostra de tromboembolismo venoso do que emprego de
eficaz assim como controle de presso arterial, varfarina, mas similar eficcia comparativamente s
cessao do hbito de fumar e uso de estatinas. terapias injetveis. No houve diferenas em relao
Sua indicao no universal, pois depende do a risco de sangramento, infeco e mortalidade.10
nvel de risco basal do indivduo.6
Preveno primria de eventos cido acetilsaliclico em
cardiovasculares com baixa dose de cido
acetilsaliclico tem sido recomendada em pacientes
preveno secundria
diabticos. Todavia, meta-anlise7 de sete ensaios
Eventos cardiovasculares e cerebrovasculares
clnicos randomizados (ECRs) mostrou que o
frmaco se associou reduo no significativa do
O uso de cido acetilsaliclico em preveno
desfecho composto de eventos cardiovasculares
secundria de eventos cardiovasculares determina
maiores em comparao ao controle (HR= 0,89;
reduo de infarto do miocrdio e mortalidade
IC 95%: 0,70-1,13; P = 0,33), assim como em
cardiovascular, independentemente do grau de
relao a eventos analisados isoladamente
risco da maioria dos pacientes.
(infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral) e
Em atualizao da meta-anlise de 2002 da
mortalidade de todas as causas e cardiovascular.
Antiplatelet Trialists Collaboration, avaliaram-
Tambm no houve aumento significativo de
se os benefcios de cido acetilsaliclico
sangramento comparativamente ao controle
isoladamente na preveno secundria de
(RR = 3,02; IC95%: 0,48-18,86; P = 0,24). Logo,
diferentes tipos de doenas trombticas arteriais
o papel de baixa dose de cido acetilsaliclico
(cardiopatia isqumica, doena cerebrovascular
em indivduos com diabetes permanece no
e doena arterial perifrica). Comparativamente
comprovado no momento atual, no sendo
a placebo, o cido acetilsaliclico reduziu
justificada sua indicao.
significativamente o risco de morte por todas
Meta-anlise8 avaliou a eficcia de baixas doses
as causas nos pacientes com cardiopatia
de cido acetilsaliclico (75-325mg/dia) na preveno
isqumica e doena cerebrovascular (OR =
primria de acidente vascular cerebral em pacientes
0,80; IC95%: 0,75-0,86 e 0,91; IC95%: 0,85-
com fibrilao atrial no valvar, demonstrando que a
0,98, respectivamente), o mesmo acontecendo
maior dose foi superior ao controle e similar ao uso
com o risco de infarto do miocrdio no fatal
de varfarina na reduo de risco de acidente vascular
(OR = 0,59; IC95%: 0,53-0,67 e 0,63; IC95%:
cerebral. O estudo foi inconclusivo em relao ao
0,48-0,84, respectivamente). Tambm ocorreu
benefcio sobre risco de morte.
reduo de eventos vasculares e do risco
Para preveno primria de doena
de acidente vascular cerebral no fatal em
cerebrovascular, h clara eficcia em controlar os
sequncia a todas as patologias consideradas.
clssicos fatores de risco de doena cardiovascular.9
O risco de sangramento maior praticamente
Nenhum estudo com antitrombticos foi
dobrou com o uso do antiplaquetrio (OR =
especificamente dirigido preveno primria
1,87; IC95%: 1,51-2.32 quando usado em todas
de doenas cerebrovasculares. Meta-anlise5 de
as indicaes clnicas). 11
estudos de preveno primria e secundria de
Pacientes que apresentam um episdio isqumico
eventos vasculares graves (infarto do miocrdio,
transitrio tm incidncia anual de 10% de AVEs
AVE e morte vascular), envolvendo mais de 100.000
completos ou morte por doena cardiovascular. Meta-
indivduos, comparou o uso prolongado de baixas
anlise5 de 16 estudos de preveno secundria
doses de cido acetilsaliclico a controle, no
(17.000 indivduos com alto risco, 43.000 pessoas-
evidenciando significativo benefcio em preveno
anos, 3.306 eventos vasculares graves) comparou
primria de AVE (P=0,4), AVE hemorrgico (P=0,05) e
o uso prolongado de baixas doses de cido
outro evento cerebrovascular (P=0,08). A mortalidade
acetilsaliclico a controle. O antiplaquetrio associou-
vascular tambm no diferiu significativamente entre
se reduo significativa de eventos vasculares
uso cido acetilsaliclico e controle (P=0,7). Nos
graves (6,7% vs. 8,2% por ano; P < 0,0001) e AVE
pacientes alocados para receber o frmaco, houve
(2,08% vs. 2,54% por ano; P=0,002).
mais sangramento gastrintestinal e extracraniano
Meta-anlise12 realizada pelos mesmos
(P<0,0001). pesquisadores revisou 287 estudos que
Analisou-se a eficcia profiltica de cido compararam terapia antiplaquetria versus controle
acetilsaliclico, varfarina, heparinas de baixo peso e (n=135.000 pacientes) e diferentes esquemas

150
 Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados
de antiplaquetrios (n= 77.000 pacientes). Em
comparao ao controle, a terapia antiplaquetria
reduziu AVE no fatal em 1/4 e mortalidade vascular
em 1/6, correspondendo reduo absoluta de 36
em 1.000 pacientes tratados por dois anos entre os
com prvio AVE ou AIT e nove por 1.000 pacientes
tratados por trs semanas entre os que tiveram
AVE agudo. Em cada uma dessas categorias, os
benefcios excederam os riscos de sangramento
maior extracraniano. Doses de 75-150mg/dia de
cido acetilsaliclico mostraram-se to eficazes
quanto doses dirias maiores, mas o efeito foi incerto
com doses inferiores a 75mg dirios. Adio de
dipiridamol a cido acetilsaliclico no acrescentou
eficcia preventiva em comparao ao uso isolado
deste.
Debate-se sobre a dose adequada de
cido acetilsaliclico capaz de inibir a sntese
de tromboxano na plaqueta sem bloquear
significativamente a de prostaciclina no endotlio
vascular. Os primeiros estudos de preveno
secundria utilizaram doses relativamente altas,
progressivamente reduzidas. A maior parte dos
estudos utiliza de 100mg a 200mg por dia, sendo
essas as doses recomendadas.6
Em preveno secundria de eventos
cerebrovasculares, o efeito benfico de cido
acetilsaliclico se observa em 2 a 4 semanas em
pacientes que o iniciaram nas primeiras horas
aps o AVE.
Comparao entre cido acetilsaliclico
e outros antiplaquetrios
Outros antiplaquetrios tm sido indicados para
preveno secundria em pacientes que no toleram
cido acetilsaliclico ou tm contraindicao a ele.
Reviso Cochrane13 comparou ticlopidina (nove
ECRs; 7.633 pacientes) e clopidogrel (um ECR; 19.185
pacientes) com cido acetilsaliclico em pacientes
com infarto ou acidente vascular cerebral prvio ou
doena vascular perifrica, no havendo diferena
clinicamente relevante entre os tratamentos, tanto em
relao eficcia quanto segurana. Clopidogrel
teve perfil de efeitos adversos mais favorvel do que
ticlopidina, podendo ser usado como alternativa a
cido acetilsaliclico em pacientes confirmadamente
intolerantes ou com hipersensibilidade a este.
A comparao entre a combinao de
clopidogrel com cido acetilsaliclico e cido
acetilsaliclico isolado em pacientes com sndrome
coronariana aguda sem supradesnvel de ST
mostrou reduo de 20% no desfecho combinado
de morte cardiovascular, infarto e acidente
vascular cerebral (9,3% vs. 11,5%) com a terapia
associada.14 A mesma resposta foi observada em
pacientes encaminhados para procedimentos de
revascularizao percutnea.15
Reviso Cochrane 16 de dois antigos ECRs
estudos CURE e CHARISMA demonstrou
que o uso de clopidogrel associado a cido
acetilsaliclico reduz o risco de eventos
cardiovasculares, mas aumenta o risco de
sangramento em comparao com cido
acetilsaliclico isolado. No estudo CURE, para
cada 1.000 pacientes tratados, 23 eventos
foram evitados e 10 sangramentos maiores
foram causados. No estudo CHARISMA, para
o mesmo nmero de indivduos tratados, cinco
eventos cardiovasculares foram evitados e trs
sangramentos maiores ocorreram. Somente
em pacientes ps-sndrome coronariana
aguda sem supradesnvel de ST, os benefcios
superam os riscos.
O ensaio clnico PROFESS,17 com mais de
20.000 pacientes com acidente vascular enceflico
isqumico recorrente, comparou dipiridamol de
liberao prolongada + cido acetilsaliclico a
clopidogrel e telmisartana, antagonista de receptores
de angiotensina II com putativo efeito neuroprotetor.
Aps seguimento mdio de 2,4 anos, no foram
demonstradas diferenas significativas entre os dois
regimes de antiplaquetrios, e os resultados no
foram afetados por uso preventivo de telmisartana.
O estudo MATCH18 comparou cido
acetilsaliclico associado a clopidogrel com
clopidogrel isolado em 7.599 pacientes aps
acidente cerebrovascular recente (acidente
isqumico transitrio e AVE completo). Aps
seguimento de 18 meses, no houve diferena
significativa na diminuio de desfechos vasculares
combinados, mas sim aumento de sangramento.
Cilostazol tem sido estudado como alternativa
a cido acetilsaliclico na preveno secundria
de eventos cerebrovasculares em pacientes
com AVE isqumico completo ou transitrio.
Reviso Cochrane19 de dois ECRs (n= 3.477
participantes) que compararam cilostazol com
cido acetilsaliclico mostrou que cilostazol se
associou significativamente a menor risco de
desfecho composto de eventos vasculares (6,77%
versus 9,39%; RR= 0,72; IC95%: 0,57-0,91) e a
menor de AVE hemorrgico (0,53% versus 2,01%;
RR= 0,26; IC95%: 0,13- 0,55). Cilostazol mostrou
menor incidncia de efeitos adversos, embora
alguns eventos hemorrgicos tenham ocorrido.
Aps colocao de stent coronariano
frequente a reestenose arterial dentro de
151
 Ministrio da Sade

seis meses. Meta-anlise20 de cinco estudos eventos cardiovasculares e mortalidade de todas

comparou terapia trplice (cilostazol, tienopiridina
e cido acetilsaliclico) terapia com dois
antiplaquetrios. A primeira estratgia superou a
segunda na reduo da reestenose (P < 0,001),
sem acarretar maior sangramento ou eventos
adversos cardacos. Para a mesma situao,
terapia trplice com a combinao de cido
acetilsaliclico, clopidogrel e anticoagulante
oral tambm suplantou a terapia com os dois
antiplaquetrios (P = 0,005) na preveno de
as causas, mas acarretou maior incidncia de
sangramento (P = 0,04).21
Concluso
Em consonncia com as evidncias
contemporneas, apontam-se as indicaes dos
antiplaquetrios correntes, com nfase no papel
do cido acetilsaliclico na preveno de eventos
vasculares no atendimento primrio sade.

Em preveno primria

1. cido acetilsaliclico em baixas doses para preveno primria de eventos cardiovasculares exerce
benefcio, mas o risco de sangramento no negligencivel, sendo contrabalanado somente quando o
risco anual do evento cardiovascular estiver acima de 1%.

2. Ainda no se estabeleceu o benefcio de baixa dose de cido acetilsaliclico em indivduos com diabe-
tes, relativamente preveno primria de eventos trombticos cardiovasculares.

3. Uso prolongado de cido acetilsaliclico no evidenciou significativo benefcio em preveno primria

de eventos cerebrovasculares, no se justificando seu emprego.

4. Em artroplastia total de joelho, o uso de cido acetilsaliclico mostrou menor risco de tromboembo-
lismo venoso em comparao varfarina, mas similar eficcia comparativamente s terapias injetveis.

Em preveno secundria

1. cido acetilsaliclico tem recomendao de grau A em preveno secundria de eventos trombticos em

pacientes com confirmadas cardiopatia isqumica, doena cerebrovascular e doena arterial perifrica.

2. Em preveno secundria de eventos cardiovasculares, cido acetilsaliclico reduz mortalidade

e morbidade.

3. Em preveno secundria de novos acidentes enceflicos isqumicos, doses dirias de 75 a 150mg de

cido acetilsaliclico devem ser prescritas precocemente e mantidas por tempo indeterminado em todos
os pacientes sem contraindicao absoluta para seu emprego. A associao a dipiridamol de liberao
prolongada recomendada.

4. Efeitos adversos ocorrem, mas sua incidncia baixa em comparao com a dos eventos vasculares
sem proteo.

5. Outros antiplaquetrios no so expressivamente diferentes de cido acetilsaliclico e tm custo mais alto.

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270, Feb. 2011.
Autores
Andry Fiterman Costa
Mdico formado pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Especialista em Medicina Interna pela
Santa Casa de Porto Alegre. Mestre em Cardiologia e doutorando em Cardiologia pela Universidade Federal
do Rio Grande do Sul.

Flvio Danni Fuchs

Professor Associado de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Pesquisador IA do CNPq.

Jaqueline Neves Lubianca

Professora Adjunta de Ginecologia e Obstetrcia da UFRGS. Doutora em Medicina pela UFRGS. Membro
da Comisso Nacional Especializada de Anticoncepo da Federao Brasileira de Ginecologia e
Obstetrcia Febrasgo.

Lenita Wannmacher
Professora de Farmacologia inativa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de
Passo Fundo, RS. Mestra em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Consultora em
Farmacologia do Ncleo de Assistncia Farmacutica da Escola Nacional de Sade Pblica da Fiocruz,
Rio de Janeiro. Membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da
Organizao Mundial da Sade, Genebra.

Rafael Mota Pinheiro

Professor da Universidade de Braslia. Farmacutico. Mestre em Farmacologia pela Universidade Federal
de Santa Catarina. Doutor em Medicina: Cincias Mdicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Ricardo Ariel Zimerman

Mdico Infectologista do Controle de Infeco da Santa Casa de Misericrdia de Porto Alegre.

Rogrio Hoefler
Farmacutico formado pela Universidade Catlica de Santos. Ps-graduado em Farmcia Hospitalar pelo
Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Membro da Comisso
Tcnica e Multidisciplinar de Atualizao da Rename (Comare), da Comisso Tcnica Executiva do Formulrio
Teraputico Nacional (FTN) e da equipe tcnica do Centro Brasileiro de Informao sobre Medicamentos
(Cebrim), do Conselho Federal de Farmcia, Braslia, DF.
Esta obra foi impressa em papel couch fosco (iolo) 115g/m2 e papel supremo duo design, com laminao
fosca bopp (capa) 300g/m2 pela Athalaia Grfica e Editora, em Braslia/DF - Brasil, em fevereiro de 2012.
 MINISTRIO DA SADE

ISBN 978-85-334-1897-4

Uso Racional de Medicamentos: temas selecionados

Ouvidoria do SUS
136
Uso Racional de
Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade
www.saude.gov.br/bvs Medicamentos

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