Radiat Oncol . 2010; 5: 2.

Publicado on-line em 2010 14 de janeiro doi: 10.1186 / 1748-717X-5-2

PMCID: PMC2822785

Abordagem multidisciplinar do cncer de mama precoce: a

biologia aplicada oncologia por radiao
Cline Bourgier , 1 Mahmut Ozsahin , 2 e David Azria 3

Informaes do autor Notas do artigo Informaes sobre direitos autorais e licenas

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Abstrato
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Introduo
O cncer de mama o cncer feminino mais comum na Frana, com incidncia
crescente nas ltimas duas dcadas e com diminuio da mortalidade [ 1 ]. A triagem
sistemtica pode detectar cncer de mama precoce que potencialmente curvel. Todos
os mdicos esto implicados no tratamento do cncer de mama precoce: radiologistas
para triagem e diagnstico; Ginecologistas, cirurgies de mama e oncologistas de
radiao para tratamento locorregional; Patologistas e bilogos para caracterizao
individual de tumores; Conselheiros genticos para histria de mutaes BRCA e
oncologistas mdicos para terapias sistmicas.
Recentemente, ferramentas biolgicas identificaram diferentes subgrupos prognsticos
de cncer de mama e podem prever a eficcia do tratamento [ 2 - 8 ].
Esta reviso destaca a contribuio de ferramentas biolgicas em uma abordagem
multidisciplinar, especialmente no tratamento locorregional de cncer de mama precoce.
Vamos para:

Ferramentas biolgicas
O advento da anlise do tumor biolgico gerou informaes para classificar as
caractersticas prognsticas do cncer de mama e para avaliar a eficcia do
tratamento. Recentemente, foram identificadas vrias classificaes que definem a
caracterizao do tumor genmico, que incluem: (i) assinatura do gene intrnseco
[ 2 , 3 ], (ii) proliferao ou invaso tumoral [ 4 - 6 ] e (iii) agressividade tumoral
assinatura da ferida ; Assinatura gentica invasiva [ 7 , 8 ]. Pelo menos trs conjuntos
moleculares foram sugeridos para os resultados do cncer de mama: luminal (receptores
hormonais positivos - HR), triplo negativo (HR negativo / Her2 negativo) e fentipos de
sobreexpresso Her2 [ 2 - 4 ]. Outras ferramentas biolgicas foram desenvolvidas para
identificar e classificar os genes implicados na progresso do tumor e na resposta ao
tratamento, tais como micro arrays de tecido ou redes de hibridao genmica
comparativa (CGH). Alm disso, essas ferramentas permitem a deteco de
amplificao ou deleo de genes que podem ser direcionadas por novas terapias
sistmicas [ 9 ].
 Vamos para:

Diagnstico diferencial entre leses de mama benignas e

malignas: contribuio de ferramentas biolgicas
A FNA uma ferramenta rpida e econmica para o diagnstico de cncer de mama em
uma clnica de mama multidisciplinar integral [ 12 ]. Alm disso, as amostras de FNA
so mais enriquecidas em clulas de cncer do que amostras de CNB e, portanto,
fornecem perfis de transcrio de uma representao mais pura da populao de clulas
tumorais [ 10 , 13 , 14 ]. Em contraste, a principal vantagem da CNB em comparao
com a FNA a capacidade de descrever a arquitetura do tumor, mas mais caro e
demorado [ 15 ]. Fornecem perfis de transcrio de uma representao mais pura da
populao de clulas tumorais [ 10, 13 , 14 ]. Em contraste, a principal vantagem da
CNB em comparao com a FNA a capacidade de descrever a arquitetura do tumor,
mas mais caro e demorado [ 15 ]. Fornecem perfis de transcrio de uma
representao mais pura da populao de clulas tumorais [ 10 , 13 , 14 ]. Em contraste,
a principal vantagem da CNB em comparao com a FNA a capacidade de descrever a
arquitetura do tumor, mas mais caro e demorado [ 15 ].
Vamos para:

Quimioterapia contra cncer de mama e contribuio de

ferramentas biolgicas
A administrao de terapias sistmicas conduzida pela avaliao de caractersticas
clnicas e / ou patolgicas, como tamanho do tumor, envolvimento nodal, receptores
hormonais positivos ou negativos e sobreexpresso de Her2. No entanto, nenhum desses
fatores prognsticos clssicos capaz de prever a resposta ao tratamento de cncer de
mama. O advento das tecnologias genmicas possibilita a melhoria da classificao
prognstica e a previso precisa do benefcio das terapias sistmicas para pacientes
individuais. A reviso recente de Di Leo et al. [ 16 ] analisaram e detalharam todas essas
ferramentas biolgicas e sua aplicao clnica, particularmente em alguns ensaios
clnicos em andamento.
Vamos para:

A contribuio da biologia e das terapias endcrinas

Pacientes com cncer de mama positivo ao receptor hormonal recebem terapia
endcrina administrada em cinco anos consecutivos, com tamoxifeno (TAM) em
mulheres pr-menopusicas ou inibidores de aromatase (AI) ou terapia endocrina
sequencial em mulheres ps-menopusicas [ 17 ]. Para determinar qual terapia
endcrina beneficiaria uma populao de pacientes selecionada no vivel na prtica
diria. Neste contexto, ferramentas biolgicas podem identificar pacientes em que AI ou
TAM como terapia endcrina inicial seria benfica. Recentemente, Viale et
al . Avaliaram o valor prognstico e preditivo do ndice de rotulagem Ki-67 no teste
Brerag International Group (BIG) 1-98. Um nvel alto de ndice de rotulagem Ki-67 foi
correlacionado com uma pior sobrevida livre de doena (DFS) E os pacientes tratados
com AI apresentaram DFS melhorado em comparao com os pacientes tratados com
TAM. O nvel de ndice de rotulagem do Ki-67 poderia, portanto, identificar um
subgrupo de pacientes que se beneficiariam com a terapia endcrina inicial de AI [ 18 ].
 Vamos para:

Contribuio de biologia na radioterapia adjuvante de cncer de

mama precoce
As tecnologias biolgicas foram amplamente desenvolvidas para classificar os cnceres
de mama aps terapias sistmicas e para prever a eficcia de terapias sistmicas,
enquanto a contribuio biolgica no campo do tratamento locorregional menos
desenvolvida. As aplicaes biolgicas so garantidas para otimizar o controle local
para pacientes com cncer de mama com alto risco de recada local. Alm disso, essas
ferramentas biolgicas identificariam pacientes com alto risco de toxicidade induzida
por radiao tardia.

Ferramentas biolgicas: para determinar pacientes com cncer de mama

em alto risco de recidiva local
O manejo loco-regional atual do cncer de mama precoce consiste em cirurgia de
conservao de mama (ie, tumorectomia e bipsia do ndulo sentinela ou disseco
axilar), seguida de irradiao total de mama (WBI, 50 Gy em 25 fraes ao longo de 5
semanas) e, em seguida, um aumento de 10- 16 Gy para a cama do tumor. WBI reduz
significativamente a recidiva local por um fator de dois com um ganho absoluto na taxa
de recidiva local de 20% aos 15 anos, correspondendo a um benefcio de sobrevivncia
de 5% [ 19 ]. O impulso para a cama do tumor contribui para uma diminuio do risco
local de recada de 50% seja qual for a idade dos pacientes [ 20 - 22 ].
Enquanto a radioterapia adjuvante desempenha um papel crucial no manejo loco-
regional do cncer de mama precoce, a recada local ainda ocorre. Estas recidivas locais
so um fator independente para a recada metasttica distante [ 23 ] e para a mortalidade
especfica por cncer [ 24 ]. Uma srie de parmetros clnicos e histolgicos so
geralmente descritos como fatores prognsticos para a recidiva locorregional, como
idade jovem, margens positivas ou prximas, DCIS extenso [ 25 - 28 ], alto grau de
tumor, presena de embolo vascular e / ou invaso linfovascular (LVI) , E tamanho do
tumor [ 29 - 31 ]. No entanto, nenhum desses parmetros capaz de prever quais
pacientes esto em alto risco de recada loco-regional. Recentemente, uma ferramenta
baseada em computador "IBTR!" Tentou prever a recada local em mulheres com
cncer de mama invasivo aps cirurgia conservadora de mama. Este nomograma
vlido apenas para pacientes com baixo risco de recorrncia local [ 32 , 33 ]. Como as
ferramentas clnicas, histolgicas e baseadas em computador no so suficientes para
prever a recada local, so necessrios fatores biolgicos prognsticos e preditivos. Uma
micro-matriz de tecido foi construda, com base em uma "assinatura de genes
intrnseca", mostrando que a sobreexpresso de Her2 e os subtipos de cncer de mama
basais eram fatores prognsticos para a recada local [ 34 ]. Outras classificaes
genmicas podem ser usadas para determinar o risco de recidiva local aps cirurgia
conservadora de mama, como "assinatura de ferida" [ 35 ]. Este nomograma vlido
apenas para pacientes com baixo risco de recorrncia local [ 32 , 33 ]. Como as
ferramentas clnicas, histolgicas e baseadas em computador no so suficientes para
prever a recada local, so necessrios fatores biolgicos prognsticos e preditivos. Uma
micro-matriz de tecido foi construda, com base em uma "assinatura de genes
intrnseca", mostrando que a sobreexpresso de Her2 e os subtipos de cncer de mama
basais eram fatores prognsticos para a recada local [ 34 ]. Outras classificaes
genmicas podem ser usadas para determinar o risco de recidiva local aps cirurgia
conservadora de mama, como "assinatura de ferida" [ 35 ]. Este nomograma vlido
apenas para pacientes com baixo risco de recorrncia local [ 32 , 33 ]. Como as
ferramentas clnicas, histolgicas e baseadas em computador no so suficientes para
prever a recada local, so necessrios fatores biolgicos prognsticos e preditivos. Uma
micro-matriz de tecido foi construda, com base em uma "assinatura de genes
intrnseca", mostrando que a sobreexpresso de Her2 e os subtipos de cncer de mama
basais eram fatores prognsticos para a recada local [ 34 ]. Outras classificaes
genmicas podem ser usadas para determinar o risco de recidiva local aps cirurgia
conservadora de mama, como "assinatura de ferida" [ 35 ]. So necessrios fatores
biolgicos prognsticos e preditivos. Uma micro-matriz de tecido foi construda, com
base em uma "assinatura de genes intrnseca", mostrando que a sobreexpresso de Her2
e os subtipos de cncer de mama basais eram fatores prognsticos para a recada local [
34 ]. Outras classificaes genmicas podem ser usadas para determinar o risco de
recidiva local aps cirurgia conservadora de mama, como "assinatura de ferida"
[ 35 ]. So necessrios fatores biolgicos prognsticos e preditivos. Uma micro-matriz
de tecido foi construda, com base em uma "assinatura de genes intrnseca", mostrando
que a sobreexpresso de Her2 e os subtipos de cncer de mama basais eram fatores
prognsticos para a recada local [ 34 ]. Outras classificaes genmicas podem ser
usadas para determinar o risco de recidiva local aps cirurgia conservadora de mama,
como "assinatura de ferida" [ 35 ].
Uma histria da mutao BRCA1 / 2 est relacionada a um maior risco ao longo da vida
de desenvolver cncer de mama e o tratamento de conservao de mama continua
discutvel nessa populao de pacientes devido presena residual de tecido mamrio
que ainda contm todas as clulas remanescentes com as mesmas mutaes
deletrias. A mutao BRCA1 / 2 ainda no uma ferramenta direcionada para
determinar uma populao de cncer de mama com alto risco de recada local. A via
molecular envolvida no reparo do DNA, particularmente o papel das protenas BRCA1 /
2, sugeriria um perfil da resistncia tumoral radiao ionizante (IR) no caso da
mutao BRCA1 / 2, devido aos efeitos in vitro subjacentes . Um reparo incorreto de
rupturas de DNA de duas vertentes aps IR, devido mutao BRCA1 / 2, pode levar
ao desenvolvimento de novos cncer de mama primrio. Por outro lado, Os efeitos in
vitro de IR em linhas celulares BRCA1 / 2 mostraram aumento da radiossensibilidade
[ 36 , 37 ], parcialmente relacionado perda de expresso de bcl-2 aps IR, levando a
uma maior apoptose induzida por radiao [ 38 ]. Os dados clnicos sugerem que os
portadores de BRCA1 / 2 tm um resultado local e global semelhante para no-
transportadores, independentemente do tratamento local radical ou conservador que
tenha sido realizado [ 39 , 40 ].

Ferramentas biolgicas: necessidade de terapias combinadas

As linhas celulares de cncer de mama que superexpressaram a oncrotena Her2 so
conhecidas como resistentes ao IR. Quando o trastuzumab foi combinado com
IR, observou-se um aprimoramento da radiossensibilizao tumoral in vitro e in vivo ,
atravs da inibio do reparo do DNA e atravs do aumento da morte das clulas
tumorais [ 41 , 42 ]. Recentemente, a adio de trastuzumab radioterapia mostrou ser
um radiossensibilizador efetivo em pacientes com sobreexpresso de Her2, com doena
refratria de quimioterapia, cncer de mama localmente avanado ou recorrente em um
ensaio de fase II. Embora esses cnceres de mama tenham sido considerados
inicialmente inoperveis,
Ferramentas biolgicas: para uma radiossensibilidade personalizada de
tecidos normais
Diferentes parmetros podem estar envolvidos no desenvolvimento de toxicidade
induzida por radiao tardia, como fatores genticos (deficincia de reparo de DNA) ou
fatores epigenticos (obesidade, doenas vasculares ou de colgeno ...). Outras questes
tambm podem estar envolvidas em toxicidades induzidas por radiao, tais como
parmetros de radioterapia (dose total, dose por frao, alvo irradiado e volumes de
tecido normais), histrico de cirurgia em campos irradiados e combinao de
quimioterapia ou terapia endcrina com terapia de radiao .
Recentemente, um nomograma foi construdo para prever o risco de fibrose aps terapia
de conservao de mama [ 44 ]. Esta ferramenta baseada em computador alocou pontos
de acordo com vrios fatores, como idade, hematoma ps-operatrio, edema mamrio,
uso (concomitante ou no) de tamoxifeno e / ou quimioterapia, parmetros de
radioterapia (energia fotnica [6 MV ou mais], eltron ou foto Impulso, energia do
impulso de eltrons em caso de uso de eltrons, dose total mxima). A principal
limitao para o uso dirio deste nomograma que esta ferramenta baseada em
computador no pode identificar uma populao com alto risco de toxicidades graves
induzidas por radiao tardia. Na verdade, quando os parmetros de radioterapia
habituais foram considerados, ou seja, ftons de 6 MV, uma dose total de 66 Gy e
aumento do feixe de ftons, o nomograma prev um risco excessivo de fibrose de 50%
aos 10 anos.
Os fatores preditivos biolgicos so justificados para identificar o risco individual de
desenvolvimento de toxicidade tardia severa. Um ensaio de apoptose de linfcitos foi
desenvolvido como uma ferramenta rpida para a caracterizao da radiossensibilidade
normal do tecido, particularmente devido facilidade de coleta de sangue de forma
padronizada, amigvel ao paciente [ 45 - 47 ]. Toxicidades graves induzidas por
radiao tardia (grau 2 ou mais) foram correlacionadas com uma baixa taxa de apoptose
de linfcitos T CD8 induzida por radiao ( 16%) [ 48 , 49 ]. Alm disso, pacientes
com efeitos tardios graves possuam quatro ou mais SNPs (Single Nucleotide
Polymorphisms) em genes candidatos (ATM, TGFB1, XRCC1, XRCC3, SOD2 e
RAD21) [ 48 ].
Vamos para:

Concluso
As ferramentas biolgicas podem desempenhar um papel em cada etapa do manejo do
cncer de mama precoce do diagnstico ao tratamento; Cirurgia, radioterapia adjuvante
e terapias sistmicas. As ferramentas biolgicas atualmente utilizadas para a
classificao prognstica ou a previso da eficcia do tratamento sistmico podem ser
aplicadas para tratamentos locorregionais para prever a eficcia antitumoral. Alm
disso, os oncologistas de radiao desenvolveram novas ferramentas com foco na
radiossensibilidade normal do tecido que podem ser adaptadas s terapias sistmicas no
futuro prximo. Estudos prospectivos dedicados so urgentemente garantidos nesta
configurao.
Vamos para:

Conflito de interesses
Os autores declaram que no tm interesses concorrentes.
Vamos para:

Contribuies dos autores

CB, MH e DA: concepo, design. Todos os autores listados foram envolvidos na
elaborao ou na reviso do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o
manuscrito final.
Vamos para:

Referncias

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Artigos de Radiao Oncologia (Londres, Inglaterra) so fornecidos aqui cortesia da BioMed

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