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IMUNOLOGIA CAPTULO DOZE

IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS:

Interaes clula-clula em respostas imunes

especficas
Dr Gene Mayer

Traduo: PhD. Myres Hopkins

http://pathmicro.med.sc.edu/portuguese/immuno-port-chapter12.htm

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DR MYRES HOPKINS

ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL

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Editado e ilustrado por

Dr Richard Hunt

LEITURA SUGERIDA
Male et al. Immunology
7th edio Captulos 8 e 10

OBJETIVOS
1.Discutir o papel central das clulas Th nas respostas imunes

2.Descrever as interaes clula-clula que ocorrem nas: (i) respostas de anticorpos a antgenos
dependentes de clulas T, (ii) gnese das clulas T citotxicas, e (iii) ativao de macrfagos e
clulas NK.

3. Discutir os mecanismos de morte por clulas T citotxicas e clulas NK

4. Discutir respostas a antgenos independentes de T.

I. PAPEL CENTRAL DAS CLULAS TH NAS RESPOSTAS IMUNES

Como mostrado na Figura 1, depois que as clulas Th reconhecem um antgeno especfico

apresentado por uma APC, elas podem iniciar vrios processos imunes centrais. Eles incluem:
1) seleo dos mecanismos efetores apropriados (ex. Ativao de clulas B ou gerao de Tc);
2) induo da proliferao das clulas efetoras apropriadas e 3) aumento da atividade funcional
de outras clulas (ex. Granulcitos, macrfagos, clulas NK).

H trs subpopulaes de clulas Th: Clulas Th0, Th1 e Th2. Quando clulas no iniciadas
Th0 encontram um antgeno em tecidos linfides secundrios, elas so capazes de se
diferenciar em clulas inflamatrias Th1 ou em clulas auxiliares Th2, que podem ser
distinguidas pelas citocinas que elas produzem (Figura 2). Se uma clula Th0 se torna uma
Th1 ou uma Th2 depende das citocinas no meio, que so influenciadas pelo antgeno. Por
exemplo, alguns antgenos estimulam a produo de IL-4 o que favorece a gerao de clulas
Th2 enquanto que outros antgenos estimulam a produo de IL-12, que favorece a gerao de
clulas Th1. Clulas Th1 e Th2 afetam clulas diferentes e influenciam o tipo da resposta
imune, como mostrado na Figura 3. Citocinas produzidas pelas clulas Th1 ativam macrfagos
e participam na gerao de clulas Tc, resultando em uma resposta imune mediada por clulas.
Contrariamente, citocinas produzidas pelas clulas Th2 ajudam a ativar clulas B, resultando
na produo de anticorpos. Alm disso, citocinas Th2 tambm ativam granulcitos. Igualmente
importante, cada subpopulao pode exercer influncias inibitrias uma em relao outra.
IFN- produzido pelas clulas Th1 inibem a proliferao de clulas Th2 e Il-10 produzida pelas
clulas Th2 inibe a produo de IFN- pelas clulas Th1. Alm disso, embora no mostrado, IL-
4 inibe a produo de clulas Th1. Assim, a resposta imune dirigida ao tipo de resposta que
requerida para lidar com o patgeno encontrado respostas mediadas por clulas para
patgenos intracelulares ou respostas humorais contra patgenos extracelulares.
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Figura 1
Clulas Th esto no centro da imunidade mediada por clulas. As clulas apresentadoras de antgenos apresentam
antgenos clula T auxiliar (Th). A clula Th reconhece epitopos especficos que so selecionados como epitopos-
alvos. Mecanismos efetores apropriados esto agora determinados. Por exemplo, clulas Th auxiliam as clulas B a
fazerem anticorpos e tambm ativam outras clulas. Os sinais de ativao produzidos por clulas Th so citocinas
(linfocinas) mas citocinas similares feitas pelos macrfagos e outras clulas tambm participam neste processo.

Figura 2
Diferenciao da clulas Th murinas. Clulas Th do rato se diferenciam em sub-sistemas que sintetizam padres
diferentes de linfocinas. Isso tambm ocorre em humanos

Figura 3
Seleo de mecanismos efetores pelas clulas Th1 e Th2. Alm de determinar vrias vias efetoras em virtude da
sua produo de linfocina, clulas Th1 desligam as clulas Th2 e vice-versa

Figura 4
Molculas envolvidas nas interaes de clulas B e TH

Antgeno processado pela clula B. Co-estimuladores so expressos. O peptdio antignico processado

apresentado em associao com antgenos de MHC classe II. A clula T reconhece o peptdio juntamente com o
antgeno de MHC e os co-estimuladores. A clula T expressa o ligante CD40. Este ltimo se liga ao antgeno CD40
na clula B e as clulas B se dividem e se diferenciam. Anticorpos so produzidos pela clula B

Figura 5
Cooperao de clulas na resposta imune

Clulas apresentadoras de antgenos (ex. clulas dendrticas) apresentam antgenos processados a clulas T
virgens, iniciando-as. Clulas B tambm processa o antgeno e o apresenta s clulas T. Elas ento recebem sinais
das clulas T que fazem com que elas se dividam e se diferenciem.
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Algumas clulas B formam clulas formadoras de anticorpos, enquanto algumas formam clulas B de memria.

II. INTERAES CLULA-CLULA EM RESPOSTAS POR ANTICORPOS A

ANTGENOS EXGENOS DEPENDENTES DE CLULAS T

A. Modlo do carreador-hapteno

Historicamente, uma das mais importantes descobertas em imunologia foi que clulas T e
clulas B eram necessrias para a produo de anticorpos para uma protena complexa. Uma
grande contribuio para a nossa compreenso deste processo veio de estudos de formao
de anticorpos anti-hapteno. Estudos com conjugados carreador-hapteno estabeleceram que: 1)
Clulas Th2 reconheceram os determinantes em carreadores e clulas B reconheceram os
determinantes em haptenos; 2) interaes entre clulas B hapteno-especficas e clulas Th
carreador-especficas apresentavam restrio ao MHC; e 3) Clulas B podem atuar tanto no
reconhecimento como na apresentao do antgeno.

Clulas B ocupam uma posio especial nas respostas imunes porque elas expressam
imunoglobulina (Ig) e molculas de MHC classe II na sua superfcie. Elas so portanto capazes
de produzir anticorpos que tm a mesma especificidade que expressa pelos seus receptores
de imunoglobulina; alm disso elas podem funcionar como uma clula apresentadora de
antgeno. Em termos do modlo conjugado carreador-hapteno, acredita-se que o mecanismo
seja o seguinte: o hapteno reconhecido pelo receptor de Ig, o carreador-hapteno trazido
para o interior da clula B, processado, e os fragmentos peptdicos da protena carreadora so
apresentados clula T auxiliar. A ativao da clula T leva produo de citocinas que fazem
com que as clulas B hapteno-especficas se tornem ativadas para produzir anticorpos solveis
anti-hapteno. A figura 4 sumariza as interaes que ocorrem entre clula B e clula T.

Observe que h sinais mltiplos emitidos s clulas B neste modlo de interao de clulas
Th2-clula B. Como no caso da ativao de clulas T onde o sinal derivado do reconhecimento
pelo TCR de uma molcula peptdio-MHC que foi por si s insuficiente para a ativao da
clula T, o mesmo acontece para a clula B. A ligao de um antgeno ao receptor de
imunoglobulina libera um sinal para a clula B, mas este insuficiente. Sinais secundrios
liberados pelas molculas co-estimulatrias so necessrios; o mais importante destes
CD40L na clula T que liga a CD40 na clula B para iniciar a liberao de um segundo sinal.

B. Respostas humorais primrias

Clulas B no so as melhores clulas apresentadoras de antgenos em uma resposta humoral

primria; clulas dendrticas ou macrfagos so mais eficientes. Entretanto, com algumas
poucas modificaes o modelo carreador-hapteno de interaes clula-clula descrito acima
tambm se aplica para interaes em uma resposta humoral primria (Figura 5). Em uma
resposta primria a clula Th2 encontra primeiro o antgeno apresentado pelas clulas
dendrticas ou macrfagos. A clula Th2 iniciada pode ento interagir com clulas B que
encontraram antgeno e esto apresentando peptdios em associao com molculas de MHC
classe II. As clulas B ainda requerem dois sinais para a ativao um sinal a ligao do
antgeno Ig de superfcie e o segundo sinal vem do acoplamento CD40/ligante CD40 durante
a interao clula-clula de Th2/B. Alm disso, citocinas produzidas pelas clulas Th2 ajudam
as clulas B a proliferarem e se diferenciarem em plasmcitos secretores de anticorpos.

C. Respostas humorais secundrias

Como consequncia da resposta primria, muitas clulas de memria T e clulas B so

produzidas. Clulas B de memria tm um receptor de Ig de alta afinidade (devido maturao
de afinidade), que os permite ligar e apresentar antgeno em concentraes muito menores do
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que necessrio para macrfagos ou clulas dendrticas. Alm disso, clulas T de memria
so mais facilmente ativadas do que clulas T no iniciadas. Assim, interaes celulares B/Th
so suficientes para gerar respostas humorais secundrias. No necessrio (embora possa
ocorrer) iniciar clulas Th de memria com antgenos apresentados pelas clulas dendrticas
ou macrfagos.

D. Mudana de classe

Citocinas produzidas por clulas Th2 ativadas no apenas estimulam a proliferao e

diferenciao de clulas B, elas ajudam a regular a classe do anticorpo produzido. Diferentes
citocinas influenciam a mudana para classes diferentes de anticorpos com diferentes funes.
Dessa forma a resposta humoral desenhada para se ajustar ao tipo de patgeno encontrado
(ex. Anticorpos IgE para infeces parasitrias por vermes). A Tabela 1 mostra os efeitos de
diferentes citocinas na classe de anticorpo produzido.

Tabela 1 - Regulao isotpica por citocinas de clulas T murinas. Certas citocinas

induzem (verde) ou inibem (rosa) a produo de certos isotipos de anticorpos. Inibio
em sua maioria resulta de mudana para um isotipo diferente.

Citocina IgG1 IgG2a IgG2b IgG3 IgA IgE IgM

IL-4 Induz Inibe Inibe Induz Inibe

Aumenta
IL-5
produo

IFN-
Inibe Induz Induz Inibe Inibe
gamma

TGF-
Induz Inibe Induz Inibe
beta

III. INTERAES CLULA-CLULA EM RESPOSTAS HUMORAIS A

ANTGENOS EXGENOS INDEPENDENTES DE CLULAS T

Respostas humorais a antgenos independentes de clulas T (T-independentes) no requerem

interaes clula-clula. A natureza polimrica desses antgenos permite a ligao cruzada de
receptores de antgenos em clulas B resultando na ativao. No ocorre resposta secundria,
maturao de afinidade ou mudana de classe. Respostas a antgenos T-independentes so
devidas ativao de uma subpopulao de clulas B chamada clulas CD5+ B (tambm
chamadas clulas B1), que as distinguem das clulas B convencionais que so CD5- (tambm
chamadas clulas B2).

Clulas CD5+ (B1)

Clulas CD5+ so as primeiras clulas B a aparecerem na ontogenia. Elas expressam IgM de

superfcie mas muito pouco ou nenhum IgD e elas produzem primariamente anticorpos IgM de
genes da linhagem germinativa minimamente e somaticamente mutados. Anticorpos
produzidos por essas clulas so de baixa afinidade e so frequentemente poli-reativos (ligam
mltiplos antgenos). A maioria das IgM no soro derivada de clulas B CD5+. Clulas B CD5+
no produzem clulas de memria. Uma caracterstica importante dessas clulas que elas se
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auto-renovam, contrariamente s clulas B convencionais que precisam ser substituidas na

medula ssea. Clulas B CD5+ so encontradas em tecidos perifricos e so a clula B
predominante na cavidade peritoneal. Clulas B1 so uma defesa importante contra muitos
patgenos bacterianos que caracteristicamente tm polissacardeos nas suas paredes
celulares. A importncia dessas clulas na imunidade ilustrada pelo fato de que muitos
indivduos com defeitos em clulas T ainda so capazes de resistir a muitos patgenos
bacterianos.

Figura 6
Clulas LTC se diferenciam em resposta ao antgeno. Para se diferenciarem em linfcitos T citotxicos funcionais,
pre-CD8+ LTCs devem receber dois sinais diferentes. Primeiro, eles devem reconhecer o antgeno apresentado por
clulas expressando MHC-I (as clulas estimuladoras) e, segundo, eles devem ser estimulados por citocinas. IL-2,
interferon-gama e outros so feitos pelas clulas T auxiliares CD4+como resultado da interao destas com clulas
apresentadoras de antgeno expressando MHC classe II. Como resultado desses dois sinais, as pr LTC se
diferenciam em uma LTC ativa que vai lisar as clulas-alvos que carreiam o mesmo antgeno. Adaptado de Abbas, et. al.
Cellular and Molecular Immunology. 3rd Ed., p. 292.

Figura 7
Morte de clulas-alvos por LTCs mediada por Fas e TNF

IV. INTERAES CLULA-CLULA EM IMUNIDADE MEDIADA POR

CLULAS (GERAO DE CLULAS TC EM RESPOSTA A ANTGENOS
ENDGENOS NO CITOSOL)

Linfcitos T citotxicos no esto totalmente maduros quando eles deixam o timo. Eles tm um
TCR funcional que reconhece antgeno, mas eles no lisam uma clula-alvo. Eles precisam
diferenciar-se em clulas efetoras totalmente funcionais. Clulas citotxicas diferenciam-se a
partir de uma "pr-LTC" em resposta a dois sinais:

Antgeno especfico associado com MHC classe I, em uma clula estimuladora

Citocinas produzidas por clulas Th1, especialmente IL-2, e IFN-gama. Isto mostrado na
Figura 6.

A. Aspectos da lise mediada por LTC

1. A morte por LTC antgeno-especfica. Para ser morta por uma LTC, a clula-alvo deve
carregar o mesmo antgeno associado a MHC classe I que disparou a diferenciao do pr-
LTC.

2. A morte por LTC requer contato celular. LTCs so estimuladas a matar quando elas
reconhecem o antgeno alvo associado com uma molcula de MHC de superfcie. Clulas
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adjascentes desprovidas do alvo apropriado antgeno-MHC no so afetadas.

3. LTCs no so comprometidas quando elas lisam as clulas-alvos. Cada LTC capaz de

matar sequencialmente inmeras clulas-alvos.

B. Mecanismos de morte mediada por LTC

LTCs utilizam vrios mecanismos para matar clulas-alvos, alguns dos quais requerem contato
direto clula-clula e outros resultam da produo de certas citocinas. Em todos os casos a
morte das clulas-alvos resultado de apoptose.

1. Morte mediada por Fas- e TNF (Figura 7)

Assim que so produzidas as LTCs expressam o ligante Fas na sua superfcie, que se liga aos
receptores Fas nas clulas-alvos. Alm disso, TNF- secretado pelas LTCs podem se ligar aos
receptores de TNF nas clulas-alvos. Os receptores de Fas e TNF so famlias de receptores
estreitamente relacionadas, quando encontram seus ligantes, pois encurtam os receptores.
Esses receptores tambm contm domnios de morte na poro citoplasmtica do receptor,
que aps o encurtamento pode ativar caspases que induzem apoptose na clula-alvo.

2. Morte mediada por grnulos (Figura 8)

LTCSs totalmente diferenciadas tm numerosos grnulos que contm perforina e granzimas.
Por ocasio do contato com clulas-alvos, perforina liberada e polimeriza a formao de
canais na membrana da clula-alvo. Granzimas, que so proteases de serina, penetram na
clula-alvo atravs dos canais e ativam caspases e nucleases na clula-alvo resultando em
apoptose.

Figura 8
Mecanismos de destruio de clulas-alvos por LTC

1. LTC degranula e libera monmeros de perforina nas redondezas. Enzimas que polimerizam
perforina para formar canais de perforinas tambm so liberadas e estas juntamente com Ca++ catalizam a
formao de canal na membrana da clula-alvo.

2. O LTC tambm podem liberar enzimas degradadoras e toxinas que viajam atravs dos
canais de perforina e danificam a clula-alvo

3. Citocinas tais como TNF alfa e TNF beta so liberadas do LTC ou de macrfagos prximos.
Interferon gama tambm podem ser liberadas dos LTCs ou de outras clulas linfides prximas. Eles se ligam a
receptores na clula-alvo e dispara apoptose
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Figura 9
Macrfagos exercem um papel central no sistema imune antes de a imunidade por clulas T e B se iniciar.
Macrfagos processam os antgenos e os apresentam s clulas T, que liberam linfocinas, que ativam os
macrfagos para exercerem vrias outras funes inclusive a produo de mais citocinas.

Figura 10
A ativao de macrfago decorre da interao de mltiplas citocinas e de outros fatores.
Na via 1, TNF-alfa liberado dos macrfagos como resultado da ativao pelo interferon-gama e da interao com
componentes bacterianos que disparam a produo de citocina. Como exemplo de tal componente disparador
temos o lipopolissacardeo bacteriano. O TNF-alfa da via 1 leva produo de xido ntrico pelo macrfago ativado
pelo interferon na via 2.

V. INTERAES CLULA-CLULA NA IMUNIDADE MEDIADA POR

CLULAS (ATIVAO DE MACRFAGOS EM RESPOSTA A ANTGENOS
ENDGENOS EM VESCULAS)

Macrfagos tm um papel central no sistema imune. Como mostrado na Figura 9, macrfagos

esto envolvidos em:

Defesa inicial como parte do sistema imune inato

Apresentao de antgeno a clulas Th
Vrias funes efetoras (ex., produo de citocina, atividade bactericida e tumoricida).
De fato macrfagos tm um papel importante no somente na imunidade mas tambm
na reorganizao dos tecidos. Entretanto, devido sua potente atividade, macrfago
pode tambm danificar tecidos. A Tabela 2 sumariza as vrias funes dos macrfagos
na imunidade e na inflamao.

Inflamao - Febre
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Tabela 2

Inflamao - Febre Dano em tecidos

Produo de: Hidrolases

IL-6, TNF alfa, IL-1 age Produo de perxido de
como pirognico hidrognio
C3a do complemento
Produo de TNF alfa

Imunidade Ao antimicrobiana

Seleo de linfcitos a serem Produo oxignio-

ativados: dependente de:
IL-12 resulta na ativao de perxido de hidrognio
Th1 superxido
IL-10 resulta na ativao de radical hidroxlico
Th2 cido hipocloroso

Ativao de linfcitos: Produo oxignio-

Produo de IL-1 independente de:
Processamento e apresentao hidrolases cidas
de antgeno protenas catinicas
lisozima

Reorganizao de tecidos Atividade anti-tumoral

Secreo de uma variedade Fatores txicos

de fatores: Perxido de hidrognio
Enzimas degradativas (elastase, C3a do complemento
hialuronidase,colagenase) Proteases
Fatores de estimulao de Arginase
fibroblastos xido ntrico
Estimulao de angiognese TNF alfa

Muitas destas funes dos macrfagos podem ser realizadas apenas por macrfagos ativados.
A ativao de macrfagos pode ser definida como alteraes quantitativas na expresso de
vrios produtos gnicos que permitem o macrfago ativado executar algumas funes que no
podem ser realizadas por macrfagos no ativados.

A ativao de macrfagos uma funo importante das clulas Th1. Quando as clulas Th1
so ativadas por uma APC tal como um macrfago, elas liberam IFN- , que um dos dois
sinais necessrios para ativar um macrfago. Lipopolissacardios (LPS) de bactria ou TNF-
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produzido por macrfagos expostos a produtos bacterianos liberam o segundo sinal (Figura 10).

Mecanismos efetores empregados pelos macrfagos incluem a produo de:

TNF- , que pode induzir a apoptose

xido ntrico e outros intermedirios reativos de nitrognio
Intermedirios reativos de oxignio
Protenas catinicas e enzimas hidrofbicas; citotoxicidade celulas dependente de
anticorpo (ADCC)

Ativao de macrfago por clulas Th1 muito importante na proteo contra muitos
patgenos diferentes. Por exemplo, Pneumocystis carinii, um patgeno extracelular,
controlado em indivduos normais por macrfagos ativados; , entretanto, uma causa de morte
comum em pacientes de SIDA porque eles so deficientes em clulas Th1. Similarmente,
Mycobacterium tuberculosis, um patgeno intracelular que reside em vesculas, no
eficientemente morto por macrfagos a menos que eles sejam ativados; consequentemente
esta infeco um problema em pacientes de SIDA.

VI. INTERAES CLULA-CLULA EM IMUNIDADE MEDIADA POR

CLULAS (ATIVAO DE CLULAS NK)

Citocinas produzidas por clulaxs Th1 ativadas, particularmente Il-2 e IFN- , tambm ativam
clulas NK para se tornarem clulas assassinas ativadas por linfocina (clulas LAK). Clulas
LAK so capazes de matar clulas infectadas por virus ou clulas tumorais de maneira no
restrita ao MHC. De fato, a susceptibilidade de clulas-alvos morte por clulas NK e LAK
inversamente proporcional expresso de molculas de MHC de classe I (ver aula sobre
imunidade inata). Os mecanismos efetores usados pelas clulas NK e LAK para matar clulas-
alvos similar ao usado pelas LTCs (ex., perforina e granzimas). Clulas NK e LAK so
tambm capazes de matar clulas cobertas por anticorpos por ADCC.

PALAVRAS-CHAVE

Clulas Th1
clulas Th2
modlo do carreador-hapteno
CD28
B7
CD40
ligante CD40
CD5
clulas B1
clulas B2
LTC
ligante Fas
Perforina
Granzimas
Caspases
IFN-
Ativao