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PRINCÍPIOS GERAIS DA
FISIOLOGIA ENDÓCRINA
André P. Lourenço, J. Soares Fortunato
Introdução
Etimologicamente, “endocrinologia” (“endo” + “crinos” + “logos”) é o estudo das
secreções internas.
A partir do estudo dos receptores hormonais, essenciais para que a hormona possa
produzir as suas acções em células alvo, chegou-se à conclusão que as hormonas actuam
num leque muito mais diversificado de células do que aquele que inicialmente era
suposto, e que praticamente todos os tecidos corporais participam em funções
endócrinas (pleiotropia).
Tipos de Hormonas:
Vulgarmente, faz-se uma divisão em três grandes grupos químicos:
Síntese Hormonal:
As hormonas peptídicas têm síntese idêntica à de qualquer proteína.
Muitos grânulos secretores contêm uma proteína ácida solúvel, a cromogranina, cuja
função é a de fixar e estabilizar a hormona em plena vesicula secretória
Secreção Hormonal:
As catecolaminas e hormonas peptídicas são armazenadas em grânulos secretores. A
libertação hormonal ocorre por exocitose, após activação de sistemas de segundos
mensageiros que envolvem o Ca2+. Após estimulação, o transiente de Ca2+ activa a
movimentação de vesículas secretoras, ao longo de microtúbulos e microfilamentos, em
direcção à membrana plasmática.
No entanto, para além desta libertação, após estimulação, há uma exocitose contínua,
constitutiva, basal, em baixa quantidade.
A variação sazonal é função da temperatura, foto-períodos, marés, fases da lua etc. ; não
parece ter qualquer vantagem biológica, é um remanescente evolutivo.
Acção Hormonal:
Há três elementos essenciais à acção hormonal:
As proteínas G estão muito implicadas nas fases iniciais deste processo; são uma família
de proteínas que fazem o acoplamento entre o receptor activado e mecanismos
efectores. Na sua actuação, há um ciclo que envolve o consumo de ATP; a mesma
proteína é activada repetidamente, oscilando entre o receptor e o efector enquanto a
hormona se mantiver ligada, (activando o receptor). A actividade das proteínas G
amplifica muito o sinal original, libertando, ou formando, grandes quantidades de
segundos mensageiros.
A ligação aos HRE activa elementos promotores na molécula de ADN. Após transcrição
em ARN, processamento deste e tradução citoplasmática são produzidas proteínas alvo.
As proteínas alvo da acção deste tipo de hormona são muito diversificadas; vão desde
enzimas a proteínas estruturais ou segregadas. Mas, mais importante, podem ser factores
de transcrição e proteínas reguladoras da expressão de múltiplos genes; neste último
caso, os mecanismos enzimáticos não são activados ou inactivados, mas, antes,
induzidos ou reprimidos.
Cinética de Receptores:
Uma mesma hormona pode ligar-se a múltiplos receptores e células distintas. Mas a
ligação de várias hormonas a um mesmo receptor, com afinidades significativas, é um
fenómeno raro, acontecendo, por exemplo, no caso da hormona paratiroideia e do
peptídeo relacionado com a paratiroideia.
A activação dos receptores é, presentemente, considerada um fenómeno de tudo-ou-
nada. As respostas celulares poderão variar de intensidade, mas, no que diz respeito aos
receptores, a intensidade de resposta varia somente em função do número que é activado
em cada célula.
A associação de uma hormona (H) a um receptor (R) é uma reacção reversível com a
seguinte cinética de reacção:
Ou seja:
Equação em que quer Ka, quer Ka*R0 são constantes, e que, portanto, corresponde a
uma função linear cujos valores das abcissas (eixo dos xx) são as concentrações de
hormona associada a receptor, e cujos valores das ordenadas (eixo dos yy) são a razão
entre este valor e as concentrações de hormona livre, sendo o declive –Ka e a
intersecção no eixo das abcissas Ka*R0. A representação gráfica desta é o que se designa
por diagrama de Scatchard.
Apesar do que ficou dito, em termos práticos, a maioria dos diagramas resultam em
curvas exponenciais, o que se pode explicar por várias condicionantes.
H-R/H = Ka*(R0 - H-R), pode converter-se em: H-R = R0* [(Ka*H) / (Ka*H +
1)]
Como dissemos, apesar da ED50 ser um bom índice da sensibilidade da célula à acção
hormonal, nos sistemas biológicos, esta pode estar aumentada sem alteração da
sensibilidade, ou da ED50, por alteração da capacidade máxima de resposta. A curva de
dose-resposta pode sofrer, então, dois grandes tipos de alterações (aqui listados apenas
para uma diminuição da acção hormonal):
Transporte Hormonal:
Após a secreção, as hormonas passam a um reservatório plasmático, circulando livres
ou associadas a proteínas transportadoras.
Nos tecidos alvo, também ocorre alguma degradação hormonal; pode, por exemplo,
haver internalização do complexo enzima-receptor e degradação enzimática da
hormona.
Doseamento Hormonal:
A endocrinologia evoluiu muito como consequência do aperfeiçoamento da
metodologia de doseamento hormonal.
Radio–Imunoensaio:
O seu aparecimento, no final dos anos 50, foi revolucionário; passou a ser possível, por
aumento de sensibilidade, detectar as concentrações hormonais normais no plasma e,
por melhoria da precisão, níveis de variação de 20 ou 10%, com uma facilidade e
relação custo/benefício óptimas. A especificidade tornou-se, também, muito melhor,
sendo possível separar uma hormona do seu precursor, ou dos seus metabolitos.
No radio imuno-ensaio, a amostra é incubada com uma quantidade fixa de anticorpo que
se liga à hormona. As moléculas da hormona na amostra (não radioactivas) competem,
com as moléculas marcadas, pelos locais de fixação; quantidades maiores das primeiras
deslocam um número progressivamente maior de moléculas marcadas dos seus locais de
fixação. No final da incubação separam-se as moléculas marcadas fixas das livres.
É um método que se pode aplicar em estudos com animais, mas não num contexto
clínico. Embora se possam fazer medições por cateterismo venoso para localizar focos
de produção hormonal excessiva.
A taxa de produção (PR-production rate) é mais usada em investigação, mas pode ser
empregue nalguns contextos clínicos.
Níveis Plasmáticos:
Excreção Urinária:
É difícil tentar avaliar a excreção urinária de hormonas, porque são necessárias colheitas
com horários rigorosos; contudo, este tipo de análise é vantajosa, porque permite inferir
a flutuação plasmática média no período de colheitas e, em muitos casos, a quantidade
de um metabolito hormonal, doseável na urina, excede a da hormona no plasma ou
urina.
Sempre que MRC e a C possam ser tomadas como constantes, a taxa de produção pode
considerar-se proporcional à excreção urinária de uma hormona; mas é também
necessário que o rim esteja a contribuir, na sua respectiva fracção, para a taxa de
depuração metabólica global, e que se mantenha a distribuição usual entre degradação
intrarrenal e excreção na urina da hormona em questão.
As fontes de erro, quando se relaciona a excreção urinária com a secreção hormonal, são
a insuficiência renal, o erro na colheita das amostras e a alteração do padrão de
processamento da hormona a nível renal. As colheitas erradas podem ser corrigidas
normalizando a excreção hormonal para a excreção de creatinina, determinada na
mesma amostra, se não houver grandes variações diurnas.
Leituras Recomendadas
1- Berne, R. M., Levy, M.N., Koeppew, B. M., Stanton, B. A. The hypothalamus and
pituitary gland. Physiology. Fifth edition, 8/9.859. Mosby 2004.
2- Barzon L, Bonaguro R, Palu G, Boscaro M. New perspectives for gene therapy in
endocrinology. Eur J Endocrinol. 2000 Oct;143(4):447-66.
3- Lang J. Molecular mechanisms and regulation of insulin exocytosis as a paradigm
of endocrine secretion. Eur J Biochem. 1999 Jan;259(1-2):3-17.
4- Zimmerman GA, Lorant DE, McIntyre TM, Prescott SM. Juxtacrine intercellular
signaling: another way to do it. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993 Dec;9(6):573-7.
5- Nagy L, Schwabe JW. Mechanism of the nuclear receptor molecular switch.
Trends Biochem Sci. 2004 Jun;29(6):317-24.
6- Bai M. Dimerization of G-protein-coupled receptors: roles in signal transduction.
Cell Signal. 2004 Feb;16(2):175-86.