RESTRIÇÃO CALÓRICA E O JEJUM

INTERMITENTE: DUAS DIETAS

POTENCIAIS PARA O SUCESSO DO
ENVELHECIMENTO DO CÉREBRO

Eduarda Nascimento
Envelhecimento
 No decorrer do processo do envelhecimento temos um
encargo acumulado de estresse oxidativo e
metabólico

 As células do sistema nervoso, assim, como várias

outras células, são muito vulneráveis ao
envelhecimento

 Vulnerabilidade manifestada através de doenças

neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.
Distúrbios no sistema nervoso:
 Frequentes causas de invalidez e morte com o
envelhecimento

 Fatores de risco: fatores genéticos e ambientais,

incluindo uma dieta hipercalórica, carências de
vitaminas e um estilo de vida sedentário
Prevenção:
 O que poderíamos fazer para promover um
envelhecimento saudável do cérebro e prevenir o
aparecimento de doenças neurodegenerativas ?
Duas estratégias de dietas:

Restrição calórica
Jejum intermitente

Podem ser potencialmente utilizadas para mediar um

envelhecimento bem sucedido e evitar o aparecimento
de determinadas doenças neurodegenerativa.
RC e JI e o envelhecimento:

Potencial tanto de prolongar

a expectativa de
vida de um organismo como também
promover a extensão da saúde.
O que é?
 Restrição Calórica

 Jejum Intermitente
Células do sistema nervoso

Alvo de estresse oxidativo e metabólico


Com o envelhecimento há um acúmulo desse estresse
oxidativo

 Principais alvos: proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos

 Reconhecimento científico

O primeiro estudo científico que reconheceu a
capacidade das dietas restritas em estender a
esperança de vida foi publicado por McCay et al.
(1935).


Alimentou ratos com uma dieta contendo celulose
indigestível


Dramática extensão no tempo máximo de vida desses
animais (McCay et al., 1935)
Reconhecimento científico
 Outros estudos:

 Camundongos (Weindruch e Walford, 1988; Sprott,

1997)
 Insectos (Chapman e Partridge, 1996)
 Nematódeos (Houthoofd et al., 2002)
 Pulgas d’água, aranhas e peixes (Weindruch e
Walford, 1988).
 Resultados dos experimentos:

Perfil dos roedores mantidos em dietas com restrição
calórica, quando comparados com os ratos alimentados
sem restrição:


Menores

Mais magros

Menor taxa de gordura corporal

Orgãos importantes em menor tamanho

Geralmente são mais ativos
 São mais vulneráveis à baixas temperaturas
Resultados dos experimentos:
 A expectativa de vida é prolongada conforme a
ingestão calórica é reduzida, até o ponto de inanição

 O período da vida em que é iniciado e a duração do

regime de restrição calórica determina o valor pelo
qual o tempo é prolongado
Resultados dos experimentos:
 RC e JI diminuíram a gravidade dos fatores de risco
para doenças, como diabetes, doenças
cardiovasculares em roedores (Anson et al, 2003;.
Wan et alii, 2003).

 Manutenção dos ratos em JI e CR durante 2-4 meses

resultou em resistência dos neurônios do hipocampo
para degeneração induzida quimicamente (Bruce-
Keller et al., 1999a, b).
Mecanismos moleculares da neuroproteção por
RC e JI

 os neurônios do cérebro de ratos e camundongos

mantidos em RC ou JI apresentam aumento da
resistência à oxidação, e a insultos metabólicos e
excitotóxicos

Quais mecanismos moleculares são afetados

pela restrição calórica e o jejum intermitente
resultando em benefícios para um
envelhecimento neuronal saudável ?
Resposta ao estresse

Aquisição do alimento é um comportamento natural de um
organismo


Remoção de fontes de alimentação, energia causa um certo
estresse psicológico e fisiológico no organismo como um todo


A restrição calórica impõe um estresse leve às células


Resulta na ativação de respostas adaptativas ao estresse
celular
 Resposta ao estresse
 Quantificação de proteínas indicadoras
de estresse celular no cérebro de ratos
mantidos com alimentação SR e com RC
por 3 meses

 Proteínas de choque térmico, como HSP-

70
 Protepinas glicose-reguladas, como GRP-
78

 Essas proteínas são protéinas chaperonas

 Resposta ao estresse
 Elas podem interagir e modificar a função de proteínas
apoptóticas (Beere et al, 2000;. Ravagnan et al, 2001).

 Ex: caspases
 Resposta ao estresse

HSP-70 e GRP-78: elevadas no córtex, hipocampo e neurônios do
estriado de ratos submetidos RC, quando comparado com ratos de
mesma idade, mas alimentados diferentemente, sem controle (Lee et
al. 1999; Mattson, 1998)


O aumento de proteínas chaperonas durante o envelhecimento atua
como uma Resposta Protetora (Lee et al., 1999, 2000a, b).


Estudos in vivo: HSP-70 e GRP-78 podem proteger os neurônios contra
lesões oxidativas e excitotoxicas e a morte, em experimento com
modelos de doenças neurodegenerativas.
Fatores neurotróficos

Os fatores neurotróficos constituem um grupo

heterogêneo de polipeptídeos solúveis, que permitem
sobrevivência, diferenciação, manutenção e, quando
possível, a regeneração axonal nos sistemas nervosos
central (SNC) e periférico (SNP)
 Os fatores neurotróficos
 O mecanismo neuroprotetor desencadeado pelo JI não é
conhecido

 JI promove hiper-sensibilização de fatores neurotróficos

derivados do cérebro, tais como BDNF e fator neurotrófico
derivado de células gliais (GDNF), bem como a ativação de
proteínas de choque térmico

 Foi associado ao aumento da neurogênese no hipocampo

em ratos e camundongos e diminuição do dano neuronal
 Corpos cetônicos

Segunda fonte energética
para o tecido nervoso

Disponibilidade reduzida de
glicose, faz com que a
energia seja derivada da
conversão de gorduras para
corpos cetônicos

Jejum alimentar resulta em
aumento da produção de
corpos cetônicos. Ex: β-
hidroxibutirato
 Ratos alimentados com dieta cetogênica:

Aumento da resistência a crises de estresse (Boughet al.,
1999)


β-hidroxibutirato em si pode proteger os neurônios de
roedores em modelos Alzheimer e de Parkinson (Kashiwaya
et al., 2000).


São prescritas para alguns pacientes com epilepsia
(Gilbert et al. 2000), visto que este é profilática contra a
progressivo dano neuronal
Corpos cetônicos melhoram a respiração
mitocondrial
 Resultado:

 Diminuição da formação de espécies reativas de

oxigênio (ROS)

 Aumento da produção de ATP

 Diminuição da atividade de enzima apoptóticas, como

a proteína fosfatase 2A
 Glicose e insulina / sinalização

 Altos níveis de glicose no sangue, integrada ao longo do

tempo:

 Altos níveis de glicação

não-enzimática à proteína
 Diminuição da sensibilidade
à insulina
 Glicose insulina / sinalização
 FI e CR reduzem os níveis de insulina e glicose sanguínea de modo
semelhante

 Um estudo longitudinal em ratos do sexo masculino (Masoro et al.,

1992) demonstraram que RC diminuiu a concentração média de
glicose plasmática em 24 horas por cerca de 15 mg / dl e a
concentração de insulina para cerca de 50%.

 RC também foi relacionado a redução dos níveis plasmáticos das

concentrações de glicose e insulina durante o jejum em macacos
rhesus (Kemnitz et al., 1994).
 Glicose insulina / sinalização

Animais que seguem o regime da RC
utilizam glicose na mesma taxa que o
ratos alimentados sem restrição

 Propõe-se que RC aumenta a eficácia

da resposta à glicose ou-e à insulina

 RC pode aumentar a sensibilidade à

insulina

 A manutenção de baixos níveis de

glicose e insulina controla as ações
benéficas e prolonga a vida do
indivíduo que segue a CR
 Citocinas

 Há evidências que sugerem que processos inflamatórios podem

estar criticamente envolvidos no desenvolvimento de patologias
relacionadas com a idade, tais como aqueles observados na
doença de Alzheimer
 Citocinas
 O IFN-γ mediador de plasticidade neuronal:

 Aumentar a sinaptogênese
 Regular a plasticidade sináptica
 Regular o controle da neurogênese
Citocinas
 Recentemente, foi relatado que os níveis de IFN-γ
estão aumentados em leucócitos circulantes de
macacos que tinham sido mantidos em uma dieta de
CR (Mascarucci et al., 2002).

 Também foi demonstrado que a RC eleva a

expressão do IFN-γ no hipocampo, onde ele exerce
uma ação excitoprotetora (Lee et al., 2006).
 Citocinas

Podem ser produzidas
por órgãos viscerais,
como o tecido adiposo

Fator de necrose
tumoral α (TNFa)

Mostrado como um
gatilho para a
resistência à insulina
em animais

RC e JI  Tecido
adiposo
Citocinas

Fator nuclear (NF)-kB é um fator de transcrição que
induz a expressão de TNF-α


Foi demonstrado que a RC atenua a superexpressão
relacionada com a idade do (NF)-kB


A atenuação de TNF-α pode aumentar a capacidade
de utilização da glicose do organismo
 Sirtuínas
 Família de enzimas com atividade desacetilase de histonas que acredita-se
que promovem a expressão vários genes cujos produtos estão relacionados
ao aumento da longevidade

 Encontram-se num grande espectro de organismos, desde leveduras até seres

humanos

 Sirtuína 1 (SIRT1), dentre as 7 mamíferas, é a melhor estudada atualmente e

regula diversos aspectos fisiológicos do organismo como diferenciação,
sobrevivência e o metabolismo celular
 Sirtuínas
 Superregulação SIR em resposta a estresse celular
 SIRT1 regulada ativamente pelo estresse leve ​induzido por RC/ JI

 Vários relatórios recentes mostram o aumento dos níveis na

proteína SIRT1 em resposta à privação de alimento
 Sirtuínas
 Melhora da função mitocondrial
 Sirtuínas
 A SIRT1 foi recentemente mostrada como um
desacetilador e regulador mantendo em níveis baixos o
NF-kB (Yeung et al., 2004)  TNFα

 Aumento observado na sensibilidade à insulina

 Redução na inflamação
 Redução de apoptose
 Estimulam o dobramento corretos das proteínas
Sirtuínas
 SIRT1 atua na regulação de diversos fatores
transcripcionais. Exemplo:

 PPARs (receptores nucleares ativados por

proliferadores de peroxissomos)

Importantes reguladores da função do tecido

adiposo
Regula expressão do gene aP2
 Sirtuínas

O gene aP2 codifica uma proteína que auxilia o armazenamento
de gordura

SIRT1 pode agir como um repressor do gene PPAR, assim atenua a
expressão de genes, como o gene de rato aP2


A ativação da SIRT1 durante o jejum


Repressão do gene PPAR


Atenuação da expressão do gene aP2
Sirtuínas

Resultado:


Mobilização de gorduras

Redução depósitos de gordura
Sirtuínas

Estudos genéticos com leveduras, mostraram que

o gene SIR2 estava diretamente relacionado
com o aumento no tempo de vida do
organismo
 Uma melhor compreensão do impacto do CR e SE no
envelhecimento do sistema nervoso provavelmente
conduzirá a novas abordagens para a prevenção e
tratamento de doenças neurodegenerativas.
Bibliografia:
 MARTIN, Bronwen; MATTSON, Mark P.; MAUDSLEY,
Stuart et al. Caloric restriction and intermittent fasting:
Two potential diets for successful brain aging. Ageing
Res Rev, Baltimore, p.1-21, 13 jan. 2009.

 Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302009000400003>.

Acesso em: 12-10-2011
 Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422000000200018&script=sci_arttext>.
Acesso em: 12-10-2011