Declaração de conflitos de interesses

Convidado da

Conselho Federal de Medicina (1595/2000)

ANVISA (96 – 17/12/2008)
Sommer E, Backhed F
Nature Microbiol, 2013
 Microbiota: Ser humano:
10.000.000.000.000 1.000.000.000.000

Homem (70 kg)

Somente 10% dos células são humanas!

Floch MH, J Clin Gastroenterol, 2011

Fujimura KE, Expert Rev Infect Ther, 2010
 Boca Firmicutes
Bacteriodetes
Actinobacteria
Proteobacteria
Outros filos
Péle

Esôfago

Estômago
Bacteriodetes Firmicutes

Vagina

10.000.000.000.000
Vyas U, Ranganathan N
Gastroenterol Res Pract, 2012
 Aéreas
Boca

Pele

Intestinos

Vagina

Lee YK & Mazmanian S. Science 2010;330:1768

 • 7.000.000.000.000 de bactérias
 Bactérias Bactérias conhecidas

• +50 gêneros, +1.000 espécies (filos)

 Leveduras
• Comensais, simbióticas, patógenas
 Fungos
• Anaeróbias 99% : 1% Aeróbias
 Vírus
• Substâncias químicas: 25.000
 Eucariotas Bactérias desconhecidas
• Enzimas: 58.000

Neish AS, Gastroenterology 65-80, 2009

Gêneros de bactérias
com ação benéfica:
• Lactobacilos e
• Bifidobactérias Goulet O., Nutr Rev 2015;73:32-40
 Expressão
genética

Pe s o Sistema
corporal imunológico

Desenvolvimento Desenvolvimento
doenças cérebro,
crônicas: memória,
d i a b e t e s, c â n c e r e saúde mental
 Simbiose:
Disbiose
Genética Medicamentos • resistência a infecções
Alimentação Exposição MI
• modulação imunológica
(microbiota e GALT)
• biodisponibilidade a nutrientes
(digestão
Defensores e absorção)
Agressores
• manutenção da integridade da mucosa
Desequilíbrio da MI
(barreira intestinal)
MI eubiontes MI patobiontes

Neish AS, Gastroenterology 2009;136: 65-80

Schrezenmeir J & Vrese M, Am J Clin 2001 361-4
 Artrite DII
reumatóide
Alterações
GI

Esofagite
Câncer

Pancreatite
aguda Obesidade

Osteoporose Esteatose
hepática

Depressã
o
Autismo SII
Alteração
de humor

Sommer F, Backhed F, Nature Microbiol 20153

 Autismo Encefalopatia
hepática

Febre familiar
mediterrânea
Alergias

Aterosclerose

Diabetes

Obesidade

Fibromialgia
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
 “Interferir de forma positiva na composição
da microbiota favorecendo maior quantidade
e diversidade de bactérias benéficas“
• Dieta

• Probióticos

• Prebióticos

• Simbióticos

• Transplane fecal (MI)

 “Os microrganismos são
essenciais para a
vida humana“
1877

A “TEORIA DOS GÉRMES“

Louis Pasteur (1822-1895) e suas aplicações na
Medicina
 The prolongation of life
“Intoxicação a partir da flora intestinal“

Bactérias • Substâncias
putrefativas tóxicas

Absorvidas
pelo • afetando
intestino

Élie Metchnikoff, (1845-1916)

S. N. C.
Nobel de Medicina, 1908 e • Envelhecimento
Sist.
vascular
 Probiótico Medicamento

• abordagem natural
• conceituado como alimento
• Importante
perfil na prevenção
de segurança e no
alto (imumocompetente)
• tratamento
ação intestinal de várias doenças
fisiológica
• restaura a simbiose
• Prebióticos
• Probióticos
• Simbióticos
 período

2006 - 2010 445

5x
2011 - 2015 2318

Nº estudos

Nível de evidência clínica

Meta-análises
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
• 60 estudos controlados, 8.000 pacientes
• Probióticos: • Lactobacillus rhamnosus GG
• Enterococcus faecium SF 68
• Lactobacillus casei
• Lactobacillus reuteri
• Reduzem: tempo de diarréia (25h) e período de internação
• Impacto maior em populações sob risco (recém-nascidos, desnutridos)
• L. rhamnosus GG inativado = viável
• 13 estudos controlados
Bifidobacterium lactis + Streptococcus thermophilus
• Probióticos: cepas utilizadas 40
31%
• Lactobacillus rhamnosus GG 30
• Lactobacillus acidophilus
20 16%
• Lactobacillus bulgaricus
10
• Bifidobacterium lactis
0
• Bifidobacterium longum % pacientes CONTROLE PROBIÓTICO
c/ diarreia n=78 n=80
• Streptococcus thermophilus
J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385-389
• Enterococcus faecium SF 68

• A redução na frequência de diarreia variou de 50 a 75%

WGO, diarreia aguda, 2016,
www.worldgastroenterology.org
 19 estudos controlados
 Probióticos
• Lactobacillus rhamnosus GG
• Enterococcus faecium SF 68
• Lactobacillus casei
• Lactobacillus reuteri
• Bifidobacterium animalis (iogurte)
 Reduzem o tempo de diarréia ( 24h) e o período de internação
 Impacto maior em populações sob risco (ex., desnutridos)
WGO, diarreia aguda, 2016, Moraes CA, Castro FMM
www.worldgastroenterology.org J Bras Med, 2012,41-50
Prevenção da diarreia pós-radioterapia
Probiótico
Placebo
Aspecto (VSL#3) p
n=95
n=95

Diarreia 55% 38% < 0,001

Diarreia
30% 7% < 0,001
intensa
Evacuações/di
12,3  4 4,6  2 < 0,05
a
Am J Gastroenterology 2002; 97: 2150-2
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
Impacto na QV
 Probióticos: metanálise

100%
90%
80%
Diário
70%
frequência 60%
1 a 2 dias
de 50%
3 a 4 dias
1xSem
evacuação 40%
< 1xSem
30%
20%
10%
0%
Antes probiótico Após probiótico
Waitzberg DL, et al.
Clinical Nutrition 2013;32:27-33
 Probióticos: metanálise
trânsito intestinal e distensão abdominal

Tempo de 50
trânsito 45 p<0,05
intestinal 40
em horas 35
30
25
20
15
10
Nishida S, Ishikawa et al, 5
Pharmacometrics, 2012 Pré- tratamento Pós- tratamento
0 Probiótico
Controle
 Probióticos: metanálise
trânsito intestinal e QV p<0,001 p<0,047

nº pacientes
com melhora

Moayyedi P, Talley NJ,

Quigley EM, et al,
Gut, 2010,325-32
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
 Filos
Controle SII-A SII-C SII-D

Gêneros
Controle SII-A SII-C SII-D

Jeffery IB, et al, Gut. 2012, 81:997-1008

 Probióticos no tratamento da SII
• Melhora global dos sintomas da SII
• Diminui a dor abdominal da SII
• Necessita de + estudos para uso na SII

Favorável Probióticos Favorável Placebo

McFarland LV et al, W J Gastroenterology 2008
 Dor abdominal em pacientes com SII

6
5
Dor abdominal:
4 0 = ausência
3 10 = máxima

0
Inicial controle probiótico
Agrawal et al, Aliment Pharmac Ther 2010
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
Saudáveis RCU Saudáveis RCU
 • Modulação da resposta imune

Microbiota mais antigênica Microbiota menos antigênica

Maior estímulo Imunorregulação Menor estímulo Imunorregulação

antigênico anormal antigênico estimulada

Internat J Food Microbiol 2007; 115: 1 – 11

Brit J Clin Pharmacol 2008; 65: 453-67
 Modulação da resposta imune

• E. Coli enteroinvasiva (altamente pró-inflamatória) é detectada

mais em pacientes com DII do que em indivíduos normais

• Redução da Faecalibacterium prausnitzii (filo Firmicuties):

importante ação anti-inflamatória

• Pacientes com DII: há redução da diversidade bacteriana

e de sua aderência à mucosa intestinal

Joossens et al, Gut 2011;60: 631-637

 BACTÉRI A RCU CROHN
Proteobacteria ↑↑↑↑ ↑↑↑↑
Enterobacteriaceae ↑↑↑↑ ↑↑↑↑
lostridium histolyticum/ lituseburense ↑↑↑ ---

Clostridium occoides/ Eubact. rectale ↑↑ ↑↑

Bacteroides/ Prevotella ↑↑ ↑↑↑↑
Bactérias redutoras de sulfato ↑↑ ↑↑
Bifidobacterium ↓↓ ↓↓↓
Lactobacillus ↓↓ ↓↓↓
• Imunidade de defesa das células da mucosa intestinal
contra a microbiota patógena
• Tolerância imune entre a microbiota comensal e
patogênica
• Equilíbrio da imunidade entre defesa e tolerância
• Eixo de interação entre hospedeiro e microbiota

Abraham C & Medzhitov R

 Efeito sobre as citoninas
50

• Reduz IL-1, TNF, 40

IFN, iNOS e MMP 30

• Aumenta IL-10
20

10

IL-10
0
(pg/mg prot.) BOLSITE ANTIBIÓTICO PROBIÓTICO
Rifaximina 2g/d + VSL #3 -18x 1011/dia
Ciprofloxacina 1g/d
Am J Gastroenterol 2010; 96: 2691-9
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
• IL-1, TNF, IFN, iNOS (óxido nítrico sintetase) e MMP (metaloproteinases)
• IL-10 50
45

40

IL-10 30
(pg/mg prot.)
20

8,5 9,3
10

0
BOLSITE Rifaximina 2g/d +
ANTIBIÓTICO VSL #3 -18x 1011/dia
PROBIÓTICO
Ciprofloxacina 1g/d
 Diarreias infeciosas
 Constipação crônica
 Síndrome do Intestino Irritável
 Doença Inflamatória Intestinal
 Bolsite
 Helicobacter pylori
 Câncer colorretal
 Supercrescimento bacteriano
 Doença Diverticular do Cólon
 Doença celíaca
 Colangite esclerosante
 Cálculos biliares
• Metanálise 14 estudos controlados

• Antibióticos + probióticos: aumento do índice de erradicação

• Probiótico: Bacillus clausii

 Autismo Encefalopatia
hepática

Febre familiar
mediterrânea
Alergias

Aterosclerose

Diabetes

Obesidade

Fibromialgia
Alergia hereditária: hipersensibilidade a antígenos ambientais
p=0,03

16
14
 Rinite 12
10
 Bronquite 8
6
 Dermatite Óxido 4
Nítrico 2
(ppb) 0
Placebo Lactobacillus Sem história
GG de alergia

Lancet 2009; 361: 1869 - 71

 Modulação dietéticas

• Diabetes mellitus
• Obesidade Ações: aumenta secreção insulina
diminui absorção glicose
• Hipercolesterolemia
Ações: - sensação plenitude gástrica
modula hormônio GLP-1
- diminui velocidade de
esvaziamento• gástrico
Dislipidemias Vermeire S. Leuvert, Belgium

- diminui o peso corporal

• Coronariopatias
Vermeire S. Leuvert, Belgium
Depressão Ansiedade

Dor Autismo
Fatores ambientais:
Centrais
• estresse
• ansiedade
• depressão
Periféricos
• gastroenterites
• medicamentos
• hábitos de vida

Fatores do hospedeiro:
• genéticos
• disbiose
 SNC SNC
saudável doente

Estado saudável: Estresse / Doença:

• comportamento, cognição, • alterações do comportamento,
emoção e nocicepção emoção e nocicepção
• níveis normais de células • alteração dos níveis normais
inflamatórias e de mediadores cél. inflamatórias e mediadores
• microbiota intestinal normal • disbiose microbiota intestinal

Intestino Intestino
saudável doente

Elaine Hsiao
 Bifidobacteria:
Atividade antidepressiva (Dinan T.)

Probiótico Psicobiótico
Ratos com características de
AUTISMO tratados com
Bacteroides fragilis melhoram
os comportamentos
comunicativos, de ansiedade e
sensório-motores.