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Transmissão

colinérgica

100.000 vezes mais potente que a colina. Naquela época, o papel


Considerações gerais 144 fisiológico da ACh não era evidente, e, consequentemente, ela per¬
maneceu como uma curiosidade farmacológica até que, na década de
Ações muscarínicas e nicotínicas da 1930, Loewi, Dale e colaboradores descobriram seu papel como
acetilcolina 144 transmissor.
Receptores da acetilcolina 145 Em 1914, ao analisaras ações farmacológicas da ACh, Dale dis¬
— Receptores nicotínicos 145 tinguiu dois tipos de atividade, que ele designou como muscarí-
— Receptores muscarínicos 145 nica e nicotínica.As ações muscarínicas da ACh são aquelas que
Fisiologia da transmissão colinérgica 146 podem ser reproduzidas por meio da injeção de muscarnia, o
— Síntese e liberação de acetilcolina 147 princípio ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria, e ser
— Eventos elétricos da transmissão nas sinapses abolidas por pequenas doses de atropina. As ações muscarínicas
colinérgicas rápidas 148 assemelham-se muito aos efeitos da estimulação parassi mpática,
como mostrado na Tabela 9.1. Após bloqueio dos efeitos musca¬
Efeitos de fármacos sobre a transmissão rínicos pela atropina, doses maiores de ACh produzem outro con-
colinérgica 150 junto de efeitos, muito semelhante aos efeitos causados pela
— Fármacos que afetam os receptores nicotina. Tais efeitos incluem:
muscarínicos 150
— Fármacos que afetam os gânglios a estimulação de todos os gânglios autónomos
autónomos 155 a estimulação da musculatura voluntária
— Fármacos bloqueadores neuromusculares 1 57 a secreção de adrenalina pela medula das supra-renais.
— Fármacos que agem em nível pré-sináptico 161
— Fármacos que intensificam a transmissão A Figura 10. 1 ilustra as ações muscarínicas e nicotínicas da ACh.
colinérgica 162 Doses pequenas e médias de ACh produzem uma queda transitó¬
riada pressão arterial resultante de vasodilatação arteriolar e uma
redução da frequência cardíaca — efeitos muscarínicos que são
abolidos pela atropina. Uma dose grande de ACh, administrada
CONSIDERAÇÕES GERAIS após a atropina, produz efeitos nicotínicos: uma elevação inicial
da pressão arterial, decorrente da estimulação dos gânglios sim¬
Este capítulo trata principalmente da transmissão páticos e consequente vasoconstrição, e uma segunda elevação
colinérgica na periferia e dos modos pelos quais os dessa pressão, resultante da secreção de adrenalina.
fármacos a afetam. Descrevemos aqui os diferentes tipos A classificação farmacológica de Dale apresenta umacorres¬
de receptores da acetilcolina (ACh) e suas funções, bem pondência estreita com as principais funções fisiológicas da ACh
como a síntese e a liberação de ACh. Este capítulo traz no organismo. As ações muscarínicas correspondem àquelas da
uma descrição dos fármacos que agem sobre os ACh liberada nas terminações nervosas pós-ganglionares paras-
receptores da ACh, muitos dos quais possuem usos simpáticas, com duas exceções importantes:
clínicos. Os mecanismos colinérgicos do sistema nervoso
central (SNC) e sua importância para a demência são A acetilcolina provoca vasodilatação generalizada, embora a
discutidos nos Capítulos 32 e 35. maioriados vasos sanguíneos não possua inervação parassim-
pática. Este é um efeito indireto: a ACh (como muitos outros
mediadores) age sobre as células endoteliais dos vasos promo¬
ACÕES MUSCARÍNICAS E NICOTÍNICAS vendo a liberação de óxido nítrico (Cap. 17), que relaxa o mús¬
DÁ ACETILCOLINA culo liso. A função fisiológica desse fenómeno não é clara.
uma vez que a ACh normalmente não está presente no sangue
T A descoberta da ação farmacológica da ACh surgiu, paradoxal¬ circulante.
mente, de um trabalho com as glândulas supra-renais, cujos extratos
A acetilcolina provoca secreção das glândulas sudoríparas.
eram conhecidos por produzir uma elevação da pressão arterial gra¬
que são inervadas por fibras colinérgicas do sistema nervos;
ças à presença da adrenalina. Em 1900, Reid Hunt constatou que,
após a adrenalina ter sido removida de tais extratos, eles produziam simpático (Tabela 9.1).
queda da pressão arterial, em vez de elevação. Hunt atribuiu essa
As ações nicotínicas correspondem às ações da ACh sobre c-
queda à presença de colina, porém mais tarde concluiu que um deri¬
vado da colina, mais potente, deveria ser o responsável. Juntamente gânglios autónomos dos sistemas simpático e parassimpáticc
com Taveau, ele testou vários derivados da colina e descobriu que a sobre a placa terminal do músculo voluntário e sobre as célula-
ACh tem uma ação redutora da pressão arterial de coelhos cerca de secretoras da medula da supra-renal.
144
TRANSMiSSAO COLINERGICA

1 min

200 i-

150

ÿS 100

50 L

Atropina ACh ACh


2 mg 50 jag 5 mg

=1 g. 10.1 Experimento de Dale mostrando que a acetilcolina (ACh) produz dois tipos de efeito sobre a pressão arterial
:e gato. A pressão arterial de um gato espinal foi registrada em um manómetro de mercúrio. HAACh provoca queda da pressão arterial por causa da
tísodilatação. 0 Uma dose maior também produz bradicardia.Tanto SI quanto 0 são efeitos muscarínicos. S3 Após administração de atropina
aiagonista muscarínico), a mesma dose de ACh não produz efeito. B Ainda sob a influência da atropina, uma dose muito maior de ACh provoca elevação
:í :-essão arterial (que resultada estimulação dos gânglios simpáticos), acompanhada de taquicardia, seguida de elevação secundária (resultante da
:oração de adrenalina pelas glândulas supra-renais). Esses efeitos resultam de sua ação sobre os receptores nicotínicos. (De Burn J H 1963Autonomic
rarmacology. Blackwell, Oxford.)

de clonagem realizados na década de 1980,pegou os farmacologistas


RECEPTORES DA ACETILCOLINA um tanto de surpresa. Emboraeles soubessem que as sinapses neuro-
musculares e ganglionares apresentavam diferenças farmacológicas e
rora o próprio Dale tenha rejeitado o conceito de receptor suspeitassem de que as sinapses colinérgicas do SNC poderiam ser
ierando-o mais um sofisma do que ciência, sua classifica¬ aindamais diferentes, a diversidade vai muito mais além, e sua impor¬
tância funcional ainda não é clara (para revisões, consultar McGehee
rá: : meceu a base para a distinção das duas principais classes & Role, 1995; Cordero-Erauskin e/a/., 2000).
ir -rjeptores da ACh (Cap. 3): os nicotínicos e os muscarínicos.
A ação diferente de agonistas e antagonistas sobre as sinapses
RECEPTORES NICOTÍNICOS neuromusculares e ganglionares tem importância prática e refle-
te principalmente as diferenças existentes entre os receptores
> -eceptores nicotínicos da ACh podem ser divididos em três nicotínicos musculares e neuronais (Tabela 10.1).
:> principais: musculares, ganglionares e do SNC. ATabela
1 :raz um resumo da composição das subunidades de cada
Os receptores musculares estão confinados à junção neu- RECEPTORES MUSCARÍNICOS
:ular esquelética; os receptores ganglionares são respon- Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados à
pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáti- proteína G (Cap. 3), e são conhecidos cinco subtipos molecula¬
er os receptores do tipo SNC estão espalhados por todo o cére- res (MpMg) (Wess, 1996). Os subtipos com numeração ímpar
:e ião heterogéneos com respeito à sua composição molecu- (Mi,M3 e M5) acoplam-se à proteína Gq para ativar a via fosfatos
- ;ilocalização (Cap. 35).
de inositol (Cap. 3), enquanto os subtipos com numeração par
ÿ
(M2 e M4) agem por meio da proteína Gj inibindo a adenilil-cicla-
Todos os receptores nicotínicos da ACh são estruturas pentaméri-
se e reduzindo assim o AMPc intracelular (Goyal, 1989).
que atuam como canais iónicos controlados por ligantes (Cap. 3).
- - cinco subunidades que formam o complexo receptor-canal apre- Três desses subtipos de receptor muscarínico (Mt, M2 e M3)
- :- :dm uma estrutura similar, e, até o momento,já foram identificados
: . nados 16 diferentes membros da família, que foram designados
já estão bem caracterizados (Tabela 10.2). Os receptores M,
("neurais") são encontrados principalmente em neurónios do
~o a (nove tipos), (3 (quatro tipos), y, 5 e 8 (um tipo de cada). Cada SNC, em neurónios periféricos e nas células parietais do estôma¬
- das cinco subunidades possui quatro domínios helicoidais que go. Atuam como mediadores dos efeitos excitatórios como, por
iir.ivessam a membrana, e uma dessas hélices (M2) de cada subunida- exemplo, a excitação muscarínica lenta mediada pela ACh nos
i: imita o poro central (Cap. 3). Os subtipos dos receptores nicotíni- gânglios simpáticos (Cap. 9) e em neurónios centrais. Essa exci¬
- - geralmente contêm tanto subunidades a quanto p, sendo a única
tação é produzida por diminuição da condutância ao K+, que pro¬
: ;rção o subtipo homomérico (oc7)5 encontrado, principalmente, no
voca despolarização da membrana. A deficiência desse tipo de
;:-ebro (Cap. 35). A composição do receptor muscular de tipo adulto
i ::1}2/p 1 ye, enquanto a do principal subtipo ganglionar é (a3)2(p4)3.
efeito mediado pelaACh no cérebro possivelmente está associa¬
Os dois sítios de ligação para aACh (que precisam ser ocupados simul- da à demência (Cap. 35), embora camundongos transgênicos
Lzeamente para desencadear a abertura do canal) localizam-se na nocaute para o receptor M, apresentem apenas uma leve disfun¬
c erface entre o domínio extracelular de cada uma das subunidades a ção cognitiva (Wess, 2004). Os receptores M, também estão
: eu vizinho. A diversidade da família dos receptores nicotínicos envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago que ocor¬
- zz et ed., 2003, para maior detalhamento), que surgiu dos estudos
re após estimulação vagal (Cap. 25).
145
SEÇÃO 2 S MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10. 1 Subtipos de receptores nicotínicos£

Receptores Receptores Receptores Observações


musculares ganglionares doSNC

Forma molecular principal (oc1)2p1Ôe (tipo adulto) (a3)2fl34)3 (a4)2(p2)3 («7)5

Localização sináptica Junção neuromuscular Gânglios autónomos: Muitas regiões do Muitas regiões do
principal esquelética: principalmente cérebro: pré e cérebro: pré e
principalmente pós-sináptica pós-sináptica pós-sináptica
pós-sináptica

Resposta da membrana Excitatória Excitatória Excitação pré e Excitação pré e O receptor (a.7)5
Aumentada Aumento da pós-sináptica. pós-sináptica. produz grande
permeabilidade a cátions permeabilidade Aumento da Aumentada entradade Ca2*,
(principalmente Na* e K+) a cátions permeabilidade a permeabilidade o que desencadeia
(principalmente cátions (principalmente ao Ca2+ a liberação do
Na+ e K+) Na+ e K+) transmissor

Agonistas Acetilcoiina Acetilcoiina Nicotina Epibatidina 0(a4)2((32)3éum


Carbacol Carbacol Epibatidina Dimetilfenilpiperazinio "receptor nicotínico"
Suxametônio Nicotina Acetilcoiina cerebral (Cap. 34ÿ
Epibatidina Citosina
Dimetilfenilpiperazinio

Antagonistas Tubocurarina Mecamilamina Mecamilamina a-Bungarotoxina


Pancurônio Trimetafana Metilaconitina a-Conotoxina
Atracúrio Hexametônio Metilaconitina
Vecurônio a-Conotoxina
a-Bungarotoxina
a-Conotoxina

3Esta tabela mostra apenas os principais subtipos expressos nos tecidos de mamíferos. Vários outros subtipos são expressos em determinadas regiões do cérebro e também no sis¬
tema nervoso periférico e em tecidos não-neuronais. Para maior detalhamento, veja Capitulo 34 eas revisões de Lindstrom (2000), Cordero-Erausquin et al. (2000) e Dajas-Bailador
&Wonnacott (2004).

Os receptores M2 ("cardíacos") estão presentes no coração e receptores. Outros agonistas seletivos para os receptores M, (p.
também nas terminações pré-sinápticas de neurónios centrais e ex., a xanomelina) foram descobertos recentemente e estão em
periféricos. Exercem efeitos inibitórios, principalmente por meio desenvolvimento como possíveis tratamentos para a demência.
do aumento da condutância ao K+ e da inibição dos canais de cál¬ Há uma seletividade maior entre os antagonistas. Embora á
cio (Cap. 4). A ativação desses receptores é responsável pela ini¬ maioria dos antagonistas muscarínicos clássicos (p. ex., atropi¬
bição colinérgica do coração, bem como pela inibição pré-sináp- na e escopolamina) seja não-seletiva, a pirenzepina é seletiva
tica no SNC e na periferia (Cap. 9). Os receptores M2 também são para os receptores M] e a darifenacina, para os receptores M2. A
expressos juntamente com os receptores M3 no músculo liso das galamina, mais conhecida como um fármaco que provoca blo¬
vísceras e contribuem para o efeito estimulante da musculatura queio neuromuscular (p. 157), é também um antagonista seleti-
lisa, próprio dos agonistas muscarínicos em vários órgãos. vo, embora pouco potente, dos receptores M2. Recentemente
Os receptores M3 ("glandulares/do músculo liso") produzem descobriu-se que as toxinas presentes no veneno da serpente
principalmente efeitos excitatórios, ou seja, estimulação das mamba-verde são antagonistas altamente seletivos para oí
secreções glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas etc.) e receptores muscarínicos (Tabela 10.2), assim como vários com¬
contração do músculo liso das vísceras. Os receptores M3 tam¬ postos sintéticos com certo grau de seletividade (Eglen et ai.
bém atuam como mediadores do relaxamento da musculatura 1999, para maior detalhamento). Compostos recentemente apre -
lisa (principalmente vascular), que resulta da liberação de óxido vados para uso clínico são descritos mais adiante (p. 152).
nítrico das células endoteliais vizinhas (Cap. 17). Os receptores
M|, M2 e M3 tambcm estão presentes em locais específicos do
SNC (Cap. 34). Os receptores M4 e M5 estão em grande parte con¬ FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO
finados ao SNC, e seu papel funcional não está bem esclarecido,
embora camundongos desprovidos desses receptores mostrem
COLINÉRGICA
alterações comportamentais (Wess, 2004). A fisiologia da transmissão colinérgica é descrita em detalhes p -
A classificação farmacológica dos vários tipos de receptores Nicholls etal. (2001). A Figura 10.2 mostra as principais maneirai
vale-se da seletividade limitada de certos agonistas e antagonis¬ pelas quais os fármacos podem afetar a transmissão colinérgica.
tas que é capaz de os diferenciar. A maioria dos agonistas é com¬
posta de substâncias não-seletivas, porém dois compostos expe¬ T A acetilcoiina é sintetizada e armazenada em muitos tecidos d;- -
rimentais, o McNA343 e a oxotremorina, são seletivos para os providos de inervação colinérgica, como a placenta e a córne_
receptores M,; o carbacol é relativamente inativo sobre esses Apesar das especulações sobre possíveis funções reguladoras e.trc -
146
TRANSMISSAO COLINERGICA 10
Tabela 10.2 Subtipos de receptores muscarínicos4

M-, ("neurais") M2 ("cardíacos") M3 ("glandulares/ m4 M5.


do músculo liso")

Principais Gânglios autónomos Coração: átrios SNC: Glândulas exócrinas: SNC SNC: expressão
localizações Glândulas: gástricas, amplamente gástricas, salivares etc. muito localizada na
salivares etc. distribuídos Músculo liso: trato substância negra
Córtex cerebral gastrintestinal, olho, Glândulas salivares
vias aéreas, bexiga íris/músculo ciliar
Vasos sanguíneos:
endotélio SNC

Resposta celular T IP3, DAG lAMPc Tip3 iAMPc Inibição T IP3 Excitação
Despolarização Inibição Estimulação
Excitação (peps lento) -l condutância ao Ca2+ T [Ca2!
ícondutância ao K+ t condutância ao K+
Resposta funcional Excitação do SNC Inibição cardíaca Secreção gástrica, Aumento da Desconhecida
(Memória?) Inibição neural salivar locomoção
Secreção gástrica Efeitos muscarínicos Contração da musculatura
centrais (p. ex., tremor lisa gastrintestinal
e hipotermia) Acomodação ocular V
Vasodilatação

Agonistas Acetilcolina Como o M, Como o M, Como o Mí Como 0 M-,


(não-seletivos, Carbacol
exceto os fármacos Oxotremorina
em itálico) McNA343
Veja também a Talsaclidina
Tabela 10.3

Antagonistas Atropina Atropina Atropina Atropina Atropina


(não-seletivos, Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina
exceto os fármacos Tolierodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina
em itálico) Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina
Veja também a Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio
Tabela 10.5 Pirenzepina Galamina Darifenacina Toxina MT3
Toxina MT7 da mamba
da Mamba

SNC, sistema nervoso central; DAG, diacilglicerol; peps, potencial excitatório pós-sináptico; IP3, trisfofato deinositol.
"Esta tabela mostra apenas os subtipos predominantes expressos em tecidos de mamíferos. Para maior detalhamento, veja Capitulo 34 e revisões de Caulfield & Birdsall (1998) e
Wess (2004).

cas (revisão de Wessle et al., 1998), o papel dessa acetilcolina não- tese da ACh parece ser o transporte da colina, cuja atividade é
neuronal é desconhecido. regulada pela velocidade com que a ACh é liberada. A coiineste-
rase está presente nas terminações nervosas pré-sinápticas, e a
ACh é continuamente hidrolisada e ressintetizada. A inibição da
SÍNTESE e uberaçao de acetilcolina colinesterase da terminação nervosa provoca um acúmulo de
O metabolismo da acetilcolina foi competentemente revisto por ACh "excedente" no citosol, que não fica disponível para libera¬
Parsons eial. (1993). AACh é sintetizada no interior da termina¬ ção pelos impulsos nervosos (embora possa sair da terminação
ção nervosa a partir da colina, que é levada para dentro da termi¬ através do transportador de colina). Contudo, a maior parte da
nação por um transportador específico (Cap. 9), semelhante ACh sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas, onde sua
_quele que opera com muitos transmissores. A diferença é que concentração é muito alta (cerca de 100 mmol/L).A liberação das
:-sse carregador transporta o precursor, a colina, e não a ACh, por vesículas ocorre por exoeitose desencadeada pela entrada de
isso ele não é importante para o término da ação do transmissor. Ca2+ na terminação nervosa (Cap. 4).
Normalmente, a concentração de colina no sangue e nos líquidos As vesículas colinérgicas acumulam ACh ativamente por
:orporais é de aproximadamente 10 (imol/L, mas na imediata meio de um transportador específico (Usdin et al, 1995; Liu &
izinhança das terminações nervosas colinérgicas essa concen¬ Edwards, 1997), que pertence à família de transportadores de
tração aumenta provavelmente para cerca de 1 mmol/L, quando aminas descrita no Capítulo 9. O acúmulo de ACh está relacio¬
_ ACh liberada é hidrolisada, e mais de 50% dessa colina é nor- nado ao grande gradiente eletroquímico associado aos prótons
-.almente recapturada pelas terminações nervosas. Acolina livre que existe entre as organelas intracelulares e o citosol; esse acú¬
-entro da terminação nervosa é acetilada por uma enzima citosó- mulo é bloqueado de modo seletivo pelo fármaco experimental
l:;a. a colina acetiltransferase ( CAT), que transfere o grupo ace- vesamicol (Parsons et al., 1993). Após sua liberação, a ACh
: da acetil-coenzima A. A etapa limitante da velocidade de sín¬ difunde-se através da fenda sináptica e combina-se comos recep-
147
SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

muscular), e as moléculas restantes são hidrolisadas sem alcançar um


Receptores da acetilcolina receptor. As moléculas de ACh permanecem ligadas aos receptores
por cerca de 2 ms, em média, e são rapidamente hidrolisadas após se
Os receptores da acetilcolina são basicamente dissociarem deles, de modo que não se combinam com um segundo
divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os receptor. Como consequência, a ação do transmissor é muito rápida e
breve, o que é importante para uma sinapse que tem de dar início a res¬
muscarínicos. postas musculares rápidas e que pode ter de transmitir com fidelida¬
Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a de sinais em alta frequência. As células musculares são muito maio¬
canais de cátions e medeiam a transmissão sináptica res que os neurónios e requerem uma quantidade muito maior de cor¬
excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios rente sináptica para gerar umpotencialde ação. Assim, todos os even¬
autónomos e em vários locais do sistema nervoso central tos químicos ocorrem em uma escala muito maior que em uma sinap¬
(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais se neuronal; o número de moléculas do transmissor cm um quantum,
diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia. o número de quanta liberado e o número de receptores ativados por
Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados cada quantum são todos 10 a 100 vezes maiores.Nosso cérebro seria
enorme, mas não muito brilhante, se suas sinapses fossem construí¬
tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica e
das na escala industrial dajunção neuromuscular.
agem regulando a liberação do transmissor.
Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G
e produzem:
— a ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a MODULAÇÃO PRÉ-SINAPTICA
formação de trisfofato de inositol e diacilglicerol como A 1iberação daACh é regulada por mediadores, inclusive pela pró¬
segundos mensageiros); priaACh, que agem sobre os receptores pré-sinápticos, conforme
— a inibição da adenilil-ciclase; discutido no Capítulo 9. Nas terminações nervosas parassimpáti¬
— a ativação dos canais de potássio ou a inibição dos cas pós-ganglionares, os receptores M2 inibitórios participam da
canais de cálcio. auto-inibição da liberação da ACh; outros mediadores, como a
Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da noradrenalina, também inibem a liberação da ACh (Cap. 9). Por
acetilcolina nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas outro lado, acredita-se que, na junção neuromuscular, os recepto¬
(principalmente no coração, nos músculos lisos e nas res nicotínicos pré-sinápticos facilitem a liberação da ACh (Prior
glândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São et al., 1995), um mecanismo que pode permitir à sinapse funcio¬
encontrados em muitas partes do SNC. nar de modo apropriado durante uma atividade prolongada de alta
Há três tipos principais de receptores muscarínicos: frequência. No cérebro (revisão de Dajas-Bailador & Wonnacott.
— receptores M, ("neurais"), que produzem a excitação 2004), a maioria dos receptores nicotínicos está localizada na
lenta dos gânglios. São bloqueados de modo seletivo região pré-sináptica e atua facilitando a transmissão realizada por
pela pirenzepina; outros mediadores, como o glutamato e a dopamina.
— receptores M2 ("cardíacos"), que provocam a
diminuição da frequência cardíaca e da força de
contração (principalmente dos átrios). São bloqueados
de modo seletivo pela galamina. Os receptores M2 EVENTOS ELETRICOS DA TRANSMJSSAO
também medeiam a inibição pré-sináptica; NAS SINAPSES COLINERGICAS RAPI DAS
— receptores M3 ("glandulares"), que são responsáveis Ao agir sobre a membrana pós-sináptica de uma sinapse nicotí-
por fenómenos como secreção, contração dos nica (neuromuscular ou ganglionar), a acetilcolina provoca gran¬
músculos lisos das vísceras e relaxamentovascular. de aumento na permeabilidade dessa membrana a cátions, parti¬
Dois outros subtipos moleculares de receptores cularmente ao Na+ e ao K+ e, em menor grau, ao Ca2+. O influxc
muscarínicos, M4 e M5, são encontrados principalmente de Na+ resultante despolariza a membrana pós-sináptica. Essa
no SNC. despolarização mediada por transmissor é denominada potencia.
Todos os receptores muscarínicos são ativados pela de placa terminal (ppt) em uma fibra muscular esquelética ou
acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Hátambém potencial excitatório pós-sináptico rápido (peps rápido) n_
agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo. sinapse ganglionar. Em uma fibra muscular, um ppt localizad
espalha-se para as partes adjacentes da fibra muscular eletrica-
mente excitáveis; quando sua amplitude atinge o limiar de exci¬
tabilidade, inicia-se um potencial de ação, que se propaga para
tores situados na célula pós-sináptica. Parte da ACh perde-se no restante da fibra e desencadeia uma contração (Cap. 4).
caminho ao ser hidrolisada pela acetilcolinesterase (AChE), uma Em uma célula nervosa, a despolarização do corpo celular o-
enzima que permanece ligada à membrana basal e que é encon¬ de um dendrito pelo peps rápido produz um fluxo de correnu
trada entre as membranas pré e pós-sinápticas. Nas sinapses coli- local. Essa corrente despolariza a região do cone axonal da célu¬
nérgicas rápidas (p. ex., as sinapses neuromusculares e ganglio¬ la, de onde se inicia um potencial de ação, se o peps for grande
nares), mas não nas lentas (músculo liso, células glandulares, suficiente. A Figura 10.3 mostra que a tubocurarina, um fárma¬
coração etc.), a ACh liberada é hidrolisada muito rapidamente co que bloqueia os receptores pós-sinápticos da ACh (p. 158 .
(dentro de 1 ms), de modo que seu tempo de ação é muito curto. reduz a amplitude do peps rápido até que ele não seja mais capa:
de dar início a um potencial de ação, embora a célula ainda se;_
ÿ Najunção neuromuscular, que é uma sinapse altamente especiali¬
capaz de responder quando estimulada de modo antidrômico. -
zada, um único impulso nervoso libera cerca de 300 vesículas sináp¬
ticas (no total, cerca de três milhões de moléculas de ACh) das termi¬
maioria das células ganglionares é inervada por vários axôni;*
nações nervosas que inervam uma única fibra muscular, as quais con¬ pré-sinápticos, e é preciso que ocorra atividade simultânea er
têm, reunidas, cerca de três milhões de vesículas sinápticas. maisde umdeles paraque a célula pós-ganglionar dispare. Naju*-
Aproximadamente dois milhões de moléculas de ACh combinam-se ção neuromuscular, cada fibra muscular é inervada por aper..
com receptores (há cerca de 30 milhões de receptores em cada fibra uma fibra nervosa. Contudo, a amplitude do ppt é normalmer
148
TRANSMISSAO COLINERGICA 10

AcCoA Colina
f Vesamicol 1
Receptor nicotínico _ - - ACh
pré-sináptico Transportador
i \

de ACh ÿ

de ACh ÿ I

Fig. 10.2 Eventos e sítios de


Vesícula i
ação dos fármacos em uma
sinapse colinérgica nicotínica.
- ura mostra a acetilcolina (ACh)
agindo na região pós-sináptica sobre
.- 'eceptor nicotínico que controla um Transportador
zanal de cations (p. ex., na sinapse de colina
- ejromuscular ou ganglionar) e
Exocitose
3~ibém sobre um receptor nicotínico
:"3-sináptico que atua facilitando a
reração de ACh durante atividade
;-áptica sustentada. Aterminação
Toxinas pré-
sinápticas, p. ex.,
toxina botulínica
3 Hemicolinio
-f-.osa também contém Extravasamento
Ico Iinesterase (não mostrada); de ACh
:. ando essa enzima é inibida, há
Colina +
i.-riento da quantidade de ACh livre e
Agentes bloqueadores AChE Acetato
:3 '3X3 de extravasamento de ACh por
não-despolarizantes,
-rio do transportador de colina. Em
p.ex.,tubocurarina
::rdições normais, esse extravasamento
:t -Ch é insignificante. Nas junções
Agentes bloqueadores
:: "érgicas muscarinicas (p. ex., despolarizantes, p. ex.,
Anticolinesterasicos, p.
::-ação, músculo liso, glândulas ex., neostigmina
suxametônio
-: ocrinas), tanto os receptores
::ÿsinápticos quanto os pré-sinápticos
bitórios) são do tipo muscarínico.
*

- :ZoA, acetil-coenzimaA; AChE, Receptor nicotínico


:-:e: colinesterase; CAT, colina K+ pós-sinápticodeACh
: transferase; CoA, coenzimaA.

r_ io que suficiente para dar início a um potencial de ação — BLOQUEIO POR DESPOLARIZAÇÃO
j£ "
:. a transmissão ainda ocorre quando o ppt é reduzido em
a S0%, e diz-se que apresenta uma larga margemde seguran¬ O bloqueio por despolarização ocorre nas sinapses colinérgicas
ça. n modo que flutuações na liberação do transmissor (p. ex., quando os receptores nicotínicos excitatórios são ativados de
®r_- :e uma estimulação repetitiva) não afetam a transmissão. modo persistente e resulta da diminuição da excitabilidade elétri-
ca da célula pós-sináptica. A Figura 10.4 ilustra esse processo. A
T A transmissão que ocorre na sinapse ganglionar é mais complexa aplicação de nicotina a um gânglio simpático causa a despolari¬
x que na junção neuromuscular. Embora o evento primário em zação da célula, que inicialmente leva à descarga de potenciais de
í~ tis seja o ppt ou o peps rápido produzidos pela ACh agindo sobre ação. Após alguns segundos, essa descarga cessa e a transmissão
s -íceptores nicotínicos, ele é seguido, no gânglio, por uma suces- é bloqueada. A perda de excitabilidade elétrica nesse momento é
sl ie respostas pós-sinápticas muito mais lentas, expostas a seguir: demonstrada pelo fato de que estímulos antidrômicos também
não são capazes de produzir um potencial de ação. A principal
Im potencial inibitório (hiperpolarizante) pós-sináptico lento
razão para a perda da excitabilidade elétrica durante um período
~:ps lento) que dura de 2 a 5 segundos. Esse fenómeno reflete
de despolarização mantida consiste no fato de que os canais de
:d ncipalmente aumento da condutância ao K+mediada porrecep-
res muscarínicos (M2), mas outros transmissores, como a dopa- sódio sensíveis à voltagem (Cap. 4) se tornam inativados (/. <?.,
r naeaadenosina, também contribuem; refratários) e não são mais capazes de se abrir em resposta a um
- .~"i peps lento, que dura cerca de 10 segundos. Esse fenómeno é estímulo despolarizante breve.
:~:duzido pela ACh agindo sobre receptores M,, que fecham os
,_naisde potássio; T Um segundo tipo de efeito também pode ser visto no experimento
- I~m peps lento tardio, que dura de 1a 2 minutos.Acredita-se que
riie fenómeno seja mediado por um co-transmissor peptídico,
mostrado na Figura 1 0.4. Depois de a nicotina ter agido por vários
minutos, a célula rcpolariza-separcialmente e sua excitabilidade elé¬
: pode ser a substância P em alguns gânglios e um peptídeo trica retorna, mas, apesar disso, a transmissão permanece bloqueada.
rnelhante ao hormônio liberador de gonadotrofinas em outros Esse tipo de bloqueio secundário, não-despolarizante, também ocor¬
Tap. 9). Como o peps lento, o peps lento tardio é produzido por renajunção neuromuscular, quando são utilizadasdoses repetidas do
- minuição da condutância ao K+. fármaco despolarizante suxametônio (ver adiante). O principal fator
149
SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

Transmissão colinérgica

50 mV
A síntese da acetilcolina (ACh) requer:
Controle
— colina, que penetra no neurônio com o auxílio de
transportadores;
72 (imol/LdeTC — a acetilação da colina, que utiliza a acetil-coenzima A
como fonte de grupos acetil e envolve a colina
acetil-transferase, uma enzima citosólica encontrada
30 min apenas em neurónios colinérgicos.
AACh é armazenada em concentrações elevadas no
interior de vesículas sinápticas, e sua entrada nessas
vesículas é feita por intermédio de transportadores.
A liberação de ACh ocorre por exocitose mediada por Ca2t.
Na junção neuromuscular, um impulso nervoso
20 ms 40 min pré-sináptico libera de 100 a 500 vesículas.
Na junção neuromuscular, a ACh age sobre receptores
nicotínicos promovendo abertura de canais de cátions. A
abertura desses canais produz uma rápida despolarização
(potencial de placa terminal), que normalmente dá início a
um potencial de ação na fibra muscular. A transmissão em
60 min outras sinapses colinérgicas "rápidas" (p. ex., ganglionaresÿ
é semelhante.
Nas sinapses colinérgicas "rápidas", a ACh é hidrolisada
dentro de aproximadamente 1 ms pela acetilcolinesterase;
Fig. 10.3 Transmissão colinérgica em uma célula por essa razão um potencial de ação pré-sináptico produz
ganglionar autónoma. Os registros foram obtidos de uma célula apenas um potencial de ação pós-sináptico.
ganglionar parassimpática de cobaia por meio de um microeletrodo A transmissão mediada por receptores muscarínicos é
intracelular. 0 artefato observado no inicio de cada traçado mostra o muito mais lenta, e as estruturas sinápticas nãoestão tão
momento da estimulação do nervo pré-ganglionar. Atubocurarina (TC), bem definidas. Em muitas situações, a ACh atua como um
um antagonista da acetilcolina, torna o peps menor. No registro C, ele só modulador em vez de agir como um transmissor direto.
consegue desencadear o potencial de ação e, em D, caiu abaixo do
limiar. Após o bloqueio completo, a estimulação antidrômica (não
Principais mecanismos do bloqueio farmacológico:
mostrada) ainda produzirá um potencial de ação (cf. bloqueio por inibição da captação da colina, inibição da liberação de
despolarização, Fig. 10.4). (De Blackman J G eí al. 1969 J Physiol 201: ACh, bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos
723.) canais iónicos e despolarização pós-sináptica persistente.

responsável pelo bloqueio secundário (conhecido clinicamente


como bloqueio dc fase II) parece ser a dessensibilização dos recepto¬
res (Cap. 2). Essa dessensibilização faz com que a ação despolarizan-
te do fármaco bloqueador decline, masa transmissão permanece blo¬ FARMACOS QUE AFETÿVM OS
queada porque os receptores estão dessensibilizados à ACh. RECEPTORES MUSCARÍNICOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
EFEITOS DE FARMACOS SOBRE A Relações estrutura-atividade
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA Os agonistas muscarínicos, tomados como um grupo, são fre¬
quentemente denominados parassimpatomiméticos, porque os
Como mostra a Figura 10.2, alguns fármacos são capazes de principais efeitos que produzemno animal inteiro se assemelham
influenciar a transmissão colinérgica, quer agindo como agonis- àqueles resultantes da estimulação parassimpática.ATabela 10.3
tas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos da ACh fornece a estrutura dos compostos mais importantes. A própria
(Tabelas 10.1 e 10.2), quer afetando a liberação ou a destruição ACh e alguns ésteres da colina correlatos agem como agonistas
da ACh endógena. tanto nos receptores muscarínicos quanto nos nicotínicos, porém
No restante deste capítulo, descreveremos os seguintes gru¬ atuam de modo mais potente sobre os muscarínicos (Fig. 10.1 1.
pos de fármacos, subdivididos de acordo com seu sítio fisiológi¬ Atualmente, apenas o betanecol e a pilocarpina são utilizados
co de ação: na prática clínica.
As características-chave da molécula da ACh importanteÿ
agonistas muscarínicos para sua atividade são o grupo amónio quaternário, que possu:
antagonistas muscarínicos uma carga positiva, e o grupo éster, que apresenta uma carga
fármacos estimulantes ganglionares negativa parcial e é suscetível à hidrólise rápida pela colinestera-
fármacos bloqueadores ganglionares se. As variantes da estrutura éster da colina (Tabela 10.3) têm :
fármacos bloqueadores neuromusculares efeito de reduzir a suscetibilidade do composto à hidrólise pel_
anticolinesterásicos e outros fármacos que intensificam a colinesterase e de alterar a atividade relativa sobre os receptore-
transmissão colinérgica. muscarínicos e nicotínicos.
150
TRANSMISSÃO COLINERGICA

Efeitos dos agonistas muscarínicos


As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente
s Microeletrodo
|
- Registro
compreendidas quando se têm em mente as funções do sistema
nervoso parassimpático.
O A Efeitos cardiovasculares. Incluem a diminuição da frequência
Estim Estim e do débito cardíacos. Esta última ação resulta principalmente de
uma redução da força de contração dos átrios, pois os ventrículos
possuem apenas uma escassa inervação parassimpática e uma
<ò\ baixa sensibilidade aos agonistas muscarínicos. Também ocorre
vasodilatação generalizada (efeito mediado pelo óxido nítrico;
Corpo celular Cap. 17), e esses dois efeitos combinam-se produzindo queda
Tronco Tronco acentuada da pressão arterial (Fig. 10. 1). O mecanismode ação dos
pré-ganglionar pós-ganglionar
Gânglio agonistas muscarínicos sobre o coração é discutido no Capítulo 18.
Efeitos sobre o músculo liso. O músculo liso, com exceção
do músculo liso dos vasos, contrai-se em resposta aos agonistas
muscarínicos. A atividade peristáltica do trato gastrintestinal
Nicotina (50 ÿimol/L)
aumenta, o que pode causar dor em cólica, e a bexiga e o múscu¬
lo liso dos brônquios também se contraem.
(a) Controle (b)14s (c) 18 s
Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e
brônquica. Essas secreções resultam da estimulação de glându¬
las exócrinas. O efeito combinado da secreção brônquica com a
50 mV
constrição dos brônquios pode interferir na respiração.
Efeitos sobre o olho. Esses efeitos são de importância.Os ner¬
O A OA OA vos parassimpáticos que se dirigem para os olhos inervam o mús¬
40 ms
culo constritor da pupila, cujas fibras estão dispostas concentri-
(e) 2 min (f) 6,5 min camente na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a curvatura do cris¬
(d) 1 min
talino (Fig. 10.5).Acontração do músculo ciliar em resposta à ati-
vação dos receptores muscarínicos traciona o corpo ciliar para a
frente e para dentro e, como consequência, relaxa a tensão sobre o
ligamento suspensor do cristalino, permitindo que o cristalino
O A O A fique mais abaulado e que sua distância focal fique reduzida.Esse
reflexo parassimpático é, portanto, necessário para que ocorra a
Fig. 10.4 Bloqueio por despolarização da transmissão
acomodação dos olhos no momento em que se quer observar algo
ganglionar pela nicotina. H Sistema utilizado para o registro
de perto. O músculo constritor da pupila é importante não só por¬
intracelular de células ganglionares simpáticas de rã, mostrando a que ajusta a pupila em resposta a alterações na intensidadeda luz,
localização dos eletrodos de estimulação (estim) ortodrômica (0) e mas também porque regula a pressão intra-ocular. O humor aquo¬
antidrômica (A). A estimulação em 0 excita a célula através da sinapse so é secretado lenta e continuamente pelas células do epitélio que
colinérgica, enquanto a estimulação em A a excita pela propagação cobre o corpo ciliar e drena para o canal de Schlemm (Fig. 10.5),
elétrica do potencial de ação. SE Efeito da nicotina: (a) Registros de que corre ao redor do olho, próximo à margem externa da íris.
controle. 0 potencial de membrana é de -55 mV (linha pontilhada = 0 Normal mente, a pressão intra-ocular é de 10 a 15 mmHg acima da
mV), e a célula responde tanto a 0 quanto a A. (b) Logo após a adição de atmosférica, o que mantém o olho ligeiramente distendido. A
nicotina, a célula fica levemente despolarizada e espontaneamente pressão intra-ocular anormalmente elevada (associada ao glauco¬
ativa, mas ainda é capaz de responder a 0 e a A. (c e d) A célula está ma) lesa o olho e é uma das causas mais comuns de cegueira pas¬
ainda mais despolarizada, a -25 mV, e produz apenas um vestígio de sível de prevenção. No glaucoma agudo, a drenagem do humor
potencial de ação. 0 fato de a célula não responder a A mostra que ela aquoso é obstruída quando a pupila se dilata, porque uma prega de
está eletricamente inexcitável. (e e f) Na presença contínua de nicotina, tecido da íris oclui o ângulo de drenagem, causando elevação da
a célula repolariza-se e recobra a sua capacidade de responder a A, pressão intra-ocular. Nessas circunstâncias, a ativação do múscu¬
porém ainda não responde a 0 porque os receptores da ACh estão lo constritor da pupila pelos agonistas muscarínicos reduz a pres¬
dessensibilizados pela ação da nicotina. são intra-ocular, embora tenha pouco efeito emumindivíduo nor¬
(De Ginsborg B L, Guerrero S 1964 J Physiol 172: 189.) mal. O aumento na tensão do músculo ciliar produzido por esses
fármacos também pode desempenhar algum papel na melhora da
drenagem ao rearranjar as trabéculas de tecido conjuntivo através
das quais passa o canal de Schlemm.

ÿ Além desses efeitos periféricos, os agonistas muscarínicos capa¬


zes de penetrar na barreira hematoencefálica produzem efeitos cen¬
trais acentuados como resultado da ativação principalmente dos
O carbacol e a metacolina são utilizados como ferramentas receptores M, do cérebro. Esses efeitos incluemtremores, hipotermia
experimentais. O betanecol, que é um híbrido dessas duas molé¬ e aumento da atividade locomotora, bem como melhora da cognição
culas, é resistente à hidrólise e seletivo para os receptores musca¬ (Cap. 34). Os agonistas seletivos paraos receptores Mi (p. ex., atacli-
rínicos, sendo ocasionalmente empregado na clínica. A pilocar- fensina) estão sendo investigados para possível uso no tratamento da
pinaé um agonista parcial e exibe alguma seletividade naestimu¬ demência (Eglen et al., 1999; Cap. 35).
lação da secreção das glândulas sudoríparas, salivares, lacrimals
e brônquicas e na contração do músculo liso da íris (veja adian¬ Usos clínicos
te), com efeitos modestos sobre o músculo liso gastrintestinal e o Os agonistas muscarínicos são utilizados principalmente no tra¬
coração. tamento do glaucoma, por meio da instilação local na forma de
151
10 SEÇÃO 2 MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10.3 Agonistas muscarínicos

Fármaco Estrutura Especificidade Hidrólise pela Usos clínicos


pelo receptor acetilcolinesterase

Muscarínico Nicotinico

0 CH,

H,cAÿÿn-ch3
Acetilcolina ÒHa +++ +++ +++ Nenhum

o ÇH3
A .nÿch3
Ah,
Carbacol Nenhum

ÇH, CH,
N-CH,
H,C
Metacolina CH, Nenhum

o ch3 9h3
H,N
>ch,
Betanecol Ah, Hipotonia da bexiga3
e do trato gastrintestinal

HO ch,
H,C n-ch3
«k
Muscarina Nenhum*1
CH,
H,C' tr"

Pilocarpina Glaucoma

n/ ÿn7

Oxotremorina Nenhum

SE necessário primeiramente assegurar-se de que o coloda bexiga não está obstruído.


"Causa de envenenamento por cogumelos.

"A
Córnea
Músculo Músculo
dilatador constritor Caminho percorrido
pelo humor aquoso

Canal de
Schlemm

Cristalino

Músculo
ciliar

Fig. 10.5 Desenho da


câmara anterior do olho, Ligamentos
mostrando a via de suspensores
drenagem do humor aquoso.
152
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 10
Tabela 10.4 Fármacos que reduzem a pressão intra-ocular
=ármacoa Mecanismo Observações Referência

: ocarpina Agonista muscarínico Amplamente utilizada em forma de colírio Este capítulo

E:otiopato Anticolinesterásico Amplamente utilizado em forma de colírio. Este capítulo


Pode causar espasmo muscular e efeitos sistémicos

"nolol, carteolol Antagonista p-adrenérgico Administrado em forma de colírio, mas ainda pode CapítuloH
causar efeitos colaterais sistémicos: bradicardia, broncoconstrição

-:eíazolamida, Inibidor da anidrase carbónica Aacetazolamida é administrada sistemicamente. Capítulo 24


::rzolamida Os efeitos colaterais incluem diurese, perda de apetite,
formigamento e neutropenia.
Adorzolamida é utilizada em forma de colírio.
Os efeitos colaterais incluem gosto amargo e sensação de queimação

Ianidina, apraclonidina Agonista a2-adrenérgico Utilizada em forma de colírio Capítulo 11

.atanoprosta Análogo de prostaglandina Pode causar pigmentação ocular Capítulo 13

%fármacos mais importantes estão indicados em negrito.

. .rio. A pilocarpina é o fármaco mais eficaz, visto que, por ser esses efeitos são menos intensos que os provocados pelos fárma¬
amina terciária, é capaz de atravessar a membrana conjunti- cos mais antigos.
. É um composto estável cuja ação dura cerca de 1 dia.

- _almente, uma variedade de fármacos com diferentes meca- Efeitos dos antagonistas muscarínicos
- - nos de ação está disponível para o tratamento do glaucoma, e Todos os antagonistas muscarínicos produzem basicamente efei¬
-
r estão listados na Tabela 10.4. tos periféricos semelhantes, embora alguns mostrem certo grau
O betanecol é utilizado muito ocasionalmente para auxiliar no de seletividade, por exemplo, para o coração ou para o trato gas¬
aziamento da bexiga ou para estimular a motilidade gastrintes- trintestinal, o que reflete a heterogeneidade existente entre os
- - ii ( Tabela 10.3). Age principalmente sobre os receptores M3 e receptores muscarínicos da ACh (p. 145).
~ um efeito discreto sobre o coração. Em princípio, um agonis-
Os principais efeitos da atropina são apresentados a seguir:
-eletivo para os receptores M2 seria útil para o tratamento de Inibição de secreções. As glândulas salivares, lacrimais,
"jnias cardíacas, porém tal fármaco ainda não foi descoberto. brônquicas e sudoríparas são inibidas por doses muito baixas de
atropina, e essa inibição deixa a pele e a boca desconfortável men¬
te secas. A secreção gástrica é apenas discretamente reduzida. A
- \TAGONISTAS MUSCARÍNICOS depuração mucociliar que ocorre no interior dos brônquios é ini¬
antagonistas dos receptores muscarínicos (fármacos paras- bida, de modo que secreções residuais tendem a se acumular nos
i -latolíticos;Tabela 10.5) são antagonistas competitivos cujas pulmões. O ipratrópio não provoca esse efeito.
: raturas químicas geralmente contêm grupos éster e grupos Efeitos sobre afrequência cardíaca. A atropina causa taqui¬
ÿ

--:cos na mesma proporção encontrada na ACh, porém apre- cardia por meio do bloqueio dos receptores muscarínicos cardía¬
:- :am um grupo aromático volumoso no lugar do grupo acetil. cos. A taquicardia é moderada, até 80 a 90 batimentos/min em
í iois compostos de ocorrência natural, a atropina e a escopo- seres humanos. Isso ocorre porque não há efeito sobre o sistema
.--lina, são alcalóides encontrados em plantas solanáceas. A simpático, apenas inibição do tônus parassimpático existente. A
:: _dona (Atropa belladonna) contém principalmente atropina, taquicardia é mais pronunciada em indivíduosjovens, nos quais o
- - janto o estramônio, ou figueira-do-inferno (Datura strumo¬ tônus vagai durante o repouso é mais acentuado; com frequência
us : i, contém sobretudo escopolamina. Trata-se de compostos está ausente em idosos. Em doses muito baixas, a atropina causa
ic amónio quaternário suficientemente lipossolúveis para serem bradicardia paradoxal, possivelmente como consequência de
- .:'.mente absorvidos no intestino ou no saco conjuntival e, vale
,
uma ação central. A resposta do coração aos exercícios físicos não
.; .ucar, para atravessar a barreira hematoencefálica. O deriva- é afetada. A pressão arterial também não é afetada, porque a maio¬
auaternário da atropina, o metonitrato de atropina, tem ria dos vasos de resistência não possui inervação colinérgica.
periféricas muito similares àquelas produzidas pela atropi- Efeitos sobre o olho. A administração de atropina torna a
:_ — as, pelo fato de não penetrar no cérebro, não apresenta ações pupila dilatada (midríase) e não responsiva à luz. O relaxamento
. :- Tais. O ipratrópio, outro composto de amónio quaternário, é do músculo ciliar causa paralisia de acomodação (cicloplegia),
zado em inalações como broncodilatador. O ciclopentolato por esse motivo a visão para perto fica comprometida. A pressão
:ropicamida são aminas terciárias desenvolvidas para uso
.
intra-ocular pode subir; embora isso não seja importante para os
_imico e administradas na forma de colírio. A pirenzepina é indivíduos normais, pode ser problemático para os pacientes que
. - antagonista relativamente seletivo para os receptores M,.A sofrem de glaucoma de ângulo estreito.
ibutinina, a tolterodina e a darifenacina (seletivas para os Efeitos sobre o trato gastrintestinal. A atropina inibe a moti¬
- .rptores M3) são fármacos novos, que agem sobre a bexiga lidade gastrintestinal, mas essa inibição só ocorre com doses
- - indo a micção, utilizados no tratamento da incontinência uri- maiores do que as que desencadeiam os outros efeitos listados, e
-
a. Produzem os efeitos indesejados típicos dos antagonistas não é completa. Isso acontece porque os transmissores excitató-
:arínicos, como boca seca, constipação e visão turva, mas rios, com exceção da ACh, são importantes para o funcionamen-
153
10 SEÇÃO 2 W, MEDIADORES QUÍMICOS

iff
MjiÿM
- ÿ
Tabela 10.5 Antagonistas muscarínicos3

|P Composto

Atropina
Propriedades farmacológicas

Antagonista não-seletivo
Bem absorvido por via oral
Usos clínicos

Adjuvante na anestesia (redução das


secreções, broncodilatação)
Observações

Alcalóide da beladona
Principais efeitos colaterais:
Estimulantedo SNC Envenenamento por anticolinesterásicos retenção urinária, boca seca,
Bradicardia visão turva
Hipermotilidade gastrintestinal Adicicloverina (diciclomina) é similar
(antiespasmódico) e é empregada principalmente como
agente antiespasmódico

Escopolamina Similar à atropina Como a atropina Alcalóide da beladona (também


conhecido como hioscina)
Depressor do SNC Cinetose Causa sedação; os outros efeitos
colaterais são similares aos da
atropina

; ; Metonitrato de Similar à atropina, mas muito pouco Principalmente na hipermotilidade Derivadode amónio quaternário
atropina absorvido e não tem efeitos sobre o SNC gastrintestinal Fármacos similares englobam a
Ação bloqueadora ganglionar significativa metescopolamina e a propantelina

Ipratrópio Similar ao metonitrato de atropina Para asma e bronquite, por via inalatória Composto de amónio quaternário
Não inibe a depuração mucociliar 0 tiotrópio é similar v
dos brônquios

Tropicamida Similar à atropina Uso oftálmico para produzir midríase e


Pode elevar a pressão intra-ocular cicloplegia (em forma de colírio)
Ação curta

Ciclopentolato Similar à tropicamida Como a tropicamida (ação prolongada) -

Pirenzepina Seletiva para receptores M, Úlcera péptica Menos efeitos colaterais que outros
Inibe a secreção gástrica por ação antagonistas muscarínicos
sobre células ganglionares Amplamente suplantada por outros
Pouco efeito sobre a musculatura lisa fármacos com ação antiúlcera
ou o SNC (Cap. 25)

Darifenacina Seletiva para receptores M3 Incontinência urinária Poucos efeitos colaterais

aVeja as estruturas químicas em Hardman J G, Limbird LE, GilmanAG, Goodman-GilmanAeía/. 2001 Goodman and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th edn.
McGraw-Hill, New York.

to normal do plexo mioentérico (Cap. 9). A atropina é utilizada pequenas que ingerem bagas de beladona, a excitação e a irrita¬
em condições patológicas nas quais a motilidade gastrintestinal bilidade acentuadas provocam hiperatividade e elevação consi¬
está aumentada; nesses casos pode ser preferível o uso de agen¬ derável da temperatura corporal, que é intensificada pela perda
tes seletivos para receptores M3, que estão sendo desenvolvidos. da secreção de suor. Esses efeitos centrais são o resultado do blo¬
Apirenzepina, em virtude de sua seletividade para receptores M,, queio dos receptores muscarínicos do cérebro e são revertidos
inibe a secreção ácida do estômago em doses que não afetam por fármacos anticolinesterásicos como a fisostigmina, que é urr.
outros sistemas. eficaz antídoto para o envenenamento pela atropina. Em dose?
Efeitos sobre outros músculos lisos. A atropina provoca o baixas, a escopolamina causa sedação intensa, mas provoca efei¬
relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos tos similares em doses altas. Aescopolamina também tem um íítL
biliar e urinário. A broncoconstrição reflexa (p. ex., que ocorre efeito antiemético e é empregada no tratamento da cinetose. Os
durante a anestesia) é impedida pela atropina, ao passoque a bron¬ antagonistas muscarínicos também afetam o sistema extrapira-
coconstrição causada por mediadores locais, como a histamina e midal, reduzindo os movimentos involuntários e a rigidez de
os leucotrienos (p. ex., na asma; Cap. 23), não é afetada. O mús¬ pacientes com doença de Parkinson (Cap. 35) e neutralizando os
culo liso dos tratos biliar e urinário é apenas levemente afetado, efeitos colaterais extrapiramidais de muitos fármacos antipsicó-
provavelmente porque outros transmissores além da ACh (Cap. 6) ticos (Cap. 38).
sejam importantes nesses órgãos; contudo, a atropina e os fárma¬
cos semelhantes comumente precipitam o aparecimento da reten¬ Usos clínicos
ção urinária em homens idosos com hipertrofia prostática. Os principais usos dos antagonistas muscarínicos são mostrados nÿ
Efeitos sobre o SNC. A atropina produz principalmente efei¬ Tabela 10.5 e no quadro clínico (p. 156). Com exceçâo da pirenze-
tos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquieta- pina (seletiva para os receptores M,), os antagonistas muscarinic : ÿ

' ção; já doses mais altas provocam agitação e desorientação. No utilizados atualmente mostrampouca seletividade para os subtipc -
envenenamento pela atropina, que ocorre sobretudo em crianças Antagonistas seletivos para receptores M3, que podem ser úte:
154
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 0
. mo relaxantes da musculatura lisa, estão sendo desenvolvidos, pouca importância clínica. Esse bloqueio pode ocorrer por meio
-
-
iaté agora nenhum deles foi aprovado para uso clínico. de vários mecanismos:

Pelainterferência naliberação da ACh, como ocorre na junção


=ÁRjyiACOS QUE AFETAM OS GÂNGUOS neuromuscular (p. 161 e Cap. 9). A toxina botulínica e o
AUTONOMOS hemicolínio agem dessa forma;
Pela despolarização prolongada. Após uma estimulação ini¬
:3TIMULANTES GANGLIONARES cial, a nicotina (Fig. 10.4) é capaz de bloquear os gânglios
maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto dessa forma, assim como a própria ACh, que pode exercer
-;:eptores ganglionares quanto receptores da placa motora ter- uma ação contínua sobre a membrana pós-sináptica quando a
r_lai, porém a nicotina, a lobelina e o dimetilfenilpiperazínio colinesterase está inibida;
DMPP) afetam preferencialmente os gânglios (Tabela 10.6). Pela interferência na ação pós-sináptica da ACh. Os poucos
A nicotina e a lobelina são aminas terciárias encontradas nas fármacos bloqueadores ganglionares de importância clínica
- has do tabaco e da lobélia, respectivamente. A nicotina faz parte agem bloqueando os receptores nicotínicos neuronais ou os
j : folclore da farmacologia, pois era a substância presente na ponta canais iónicos a eles associados.
. rincel de Langley que estimulava as fibras musculares quando
ÿ Há 50 anos, Paton e Zaimis investigaram um grupo de compostos
:;ada na região da placa motora terminal e que levou esse pes-
bi-quaternários lineares. Compostos com cinco ou seis átomos de
...-ador a postular, em 1905, a existência de uma "substância
carbono (hexametônio: Tabela 10.6) na cadeia metileno ligando o
-;;eptiva" situada na superfície das fibras (Cap. 9). O DMPP é um dois grupos quaternários produziam bloqueio ganglionar, enquanto
ÿ :aposto sintético seletivo para os receptores ganglionares.
compostos com nove ou 1 0 átomos de carbono na cadeia (decametô-
Apenas a nicotina é utilizada na clínica (para auxiliar pessoas nio) produziam bloqueio neuromuscular1.
í rirarem de fumar; Cap. 43); de resto, esses fármacos são
; rregados apenas como ferramentas experimentais. Eles Embora o hexametônio não seja mais utilizado, ele merece destaque
.. :- encadeiam respostas periféricas complexas associadas à esti- por ter sido o primeiro agente anti-hipertensivo eficaz (Cap. 19). O
- _'.ação generalizada dos gânglios autónomos. Os efeitos da único fármaco bloqueador ganglionar atualmente em uso clínico é a
m; tina sobre o trato gastrintestinal e as glândulas sudoríparas trimetafana (Tabela 10.6; veja adiante).
I familiares para os fumantes neófitos (Cap. 43), embora geral-
r ;-te insuficientes para agir como desestimulantes eficazes.

'Com base na semelhança estrutural que esses compostos apresentam


:-RMACOS BLOQUEADORES GANGLIONARES em relação à ACh, acreditou-se inicialmente que eles atuavam como
I - j-queio dos gânglios é utilizado com frequência em estudos antagonistas competitivos. Contudo, atualmente sabe-se que agem
- erímentais sobre o sistema nervoso autónomo, mas possui principalmente bloqueando o canal iônico e não o próprio receptor.

rabela 10.6 Agonistas e antagonistas dos receptores nicotínicos

:armaco(s) Sítio principal Tipo de ação Observações

-gonistas
Vcoíina Gânglios autónomos Estimulação seguida de bloqueio Ver Capítulo 43
SNC Estimulação Quanto aos efeitos sobre o SNC, consultar o Capítulo 43

_::elina Gânglios autónomos Estimulação -


Terminações nervosas sensitivas Estimulação

E: oatidina Gânglios autónomos, SNC Estimulação Isolada da pele de rã


Altamente potente
Sem uso clínico

:.:ametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Empregado na clínica como relaxante muscular

Ir:-=metônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Sem uso clínico

- - -.agonistas
-•ÿametónio Gânglios autónomos Bloqueio da transmissão Sem uso clínico

"•-etafana Gânglios autónomos Bloqueio da transmissão Redução da pressão arterial em cirurgia (uso raro)

\:ccurarina Junção neuromuscular Bloqueio da transmissão Atualmente, seu uso é raro

-axurônío Junção neuromuscular Bloqueio da transmissão Amplamente utilizados como relaxantes musculares
- ~a:úrio em anestesia
ri.rônio
155
SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

Usos clínicos dos antagonistas Fármacos que atuam nos receptores


muscarínicos muscarínicos

Cardiovascular Agonistas muscarínicos


No tratamento da bradicardia sinusal (p. ex., após infarto Compostos importantes incluem a acetilcolina, o carbacol,
do miocárdio; Cap. 18): atropina. a metacolina, a muscarina e a pilocarpina.Apresentam
diferenças quanto à seletividade muscarínica/nicotínica e
Oftálmico quanto à suscetibilidade à colinesterase.
Na dilatação da pupila: por exemplo, colírio de Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação
tropicamida ou ciclopentolato. (dependente de endotélio), que provocam queda da
pressão arterial; contração da musculatura lisa das
Neurológico vísceras (intestino, bexiga, brônquios etc.); secreções
Na prevenção da cinetose:por exemplo, escopolamina exócrinas, constrição da pupila e contração do músculo
(por via oral ou transdérmica). ciliar, que provocam diminuição da pressão intra-ocular.
No parkinsonismo (Cap. 35), principalmente para O principal uso é no tratamento do glaucoma
neutralizar os distúrbios de movimento causados por (especialmente a pilocarpina).
fármacos antipsicóticos (Cap. 38): por exemplo, benzexol, A maioria dos agonistas exibe pequena seletividade para
benztropina. algum subtipo de receptor, porém compostos mais
seletivos estão em desenvolvimento.
Respiratório
Na asma e na doença pulmonar obstrutiva crónica Antagonistas muscarínicos
(Cap. 23, quadros clínicos): ipratrópio ou tiotrópio por Os compostos mais importantes são a atropina, a
inalação. escopolamina, o ipratrópio e a pirenzepina.
Os principais efeitos são inibição de secreções; taquicardia,
Pré-medicação anestésica dilatação da pupila e paralisia de acomodação; relaxamento
Para reduzir secreções: por exemplo, atropina e da musculatura lisa (intestino, brônquios, trato biliar e
escopolamina. (Os atuais anestésicos são pouco bexiga); inibição da secreção ácida do estômago
irritantes, Cap. 36, por essa razão atualmente esse uso é (sobretudo a pirenzepina); efeitos sobre o sistema nervoso
pouco importante.) central (principalmente efeitos excitatórios com a atropina;
sedativo, inclusive amnésia, com a escopolamina), além de
Gastrintestinal efeitos antiemético e antiparkinsoniano.
Para facilitar a endoscopia e a radiologiagastrintestinal ao
relaxar a musculatura lisa gastrintestinal (ação
antiespasmódica; Cap. 25): por exemplo, escopolamina.
Como antiespasmódico na síndrome do colo irritável ou na gosta de falar muito, a não ser que tenha algo para umedecer a boca e
doença diverticular do colo: por exemplo, dicicloverina. a garganta secas. E hipermétrope e fica facilmente cego diantede uma
No tratamento da úlcera péptica por suprimir a secreção luz brilhante. A vermelhidão de seus olhos pode sugerir hábitos irre¬
gulares e, de fato, sua cabeça é um tanto fraca. Porém sempre se com¬
ácida do estômago (Cap. 25): por exemplo, pirenzepina
porta como um cavalheiro e nunca arrota ou soluça. Costuma sentir
(antagonista seletivo dos receptores M,). Essa substância frio e está sempre bem agasalhado. Mas sua saúde é boa: não tem
tem sido menos utilizada desde a introdução dos frieiras, e as doenças da civilização moderna, a hipertensão e a úlce¬
antagonistas dos receptores H2 da histamina e dos ra péptica, não o afetam. É magro, porque tem pouco apetite, nunca
inibidores da bomba de prótons. sente fome, e seu estômago não ronca. Costuma ter prisão de ventre.
por isso consome muita parafina líquida. Quando envelhecer, sofre¬
rá de retenção urinária e impotência, mas não terá frequência, urgên¬
cia nem estrangúria. Não se sabe ao certo como será seu fim, mas tal¬
vez, se não se cuidar, se comer cada vez menos e ficar cada vez mais
Efeitos dos fármacos bloqueadores frio, venha a afundar em um coma hipoglicêmico assintomático e
ganglionares morrerá, como foi proposto para o universo: um tipo de morte por
Como seria de se esperar, os efeitos dos fármacos bloqueadores entropia.
ganglionares são numerosos e complexos, pois ambas as divi¬
sões do sistema nervoso autónomo são bloqueadas de modo (De Paton W D M 1954. The principles of ganglion block. Lecture-
indiscriminado. A descrição do "homem de hexametônio" feita on the scientific basis of medicine, vol. 2.)
por Paton é perfeita:
Na prática, os efeitos importantes são aqueles que afetam o sis¬
ÿ É um homemde cútis rosada, exceto quando permanece em pé em tema cardiovascular. Uma queda acentuada da pressão artéria!
uma fila por longo tempo. Nessa situação, pode ficar pálido e des¬ resulta principalmente do bloqueio dos gânglios simpáticos, que
maiar. Seu aperto de mão é quente e seco. É uma companhia calma e causa vasodilatação arteriolar.Amaioriados reflexos cardiovascu¬
descontraída: por exemplo, é capaz de rir, mas não consegue chorar,
lares está bloqueada. Em particular, a venoconstrição, que ocorre
porque não tem lágrimas. A história mais despudorada não o fará
corar, e a pior das circunstâncias não o fará empalidecer. Seu colari¬
normalmente quando uma pessoa fica em pé e é necessária par_
nho e suas meias estão sempre limpos e com odor adocicado. Veste impedir que a pressão venosa centralcaia abruptamente, está redu-
cinta e, quando encontrado na rua, pode estar um tanto inquieto (a zida. O ato de ficar em pé, portanto, causa queda súbita do débil.
cinta comprime o reservatório vascular visceral, e sua inquietude está cardíaco e da pressão arterial (hipotensão postural) que podeir
relacionada com a manutenção do retorno venoso das pernas). Não causar desmaios. De modo semelhante, a vasodilatação dos vas:
156
TRANSMISSÃO COUNÉRGICA

musculatura esquelética que ocorre durante o exercício físico é dos na placa terminal. A quantidade de ACh liberada por um
-
rmalmente acompanhada de vasoconstrição em outros locais (p. impulso nervoso normalmente excede em várias vezes o número
: na área esplâncnica) produzida pela atividade simpática. de moléculas necessário para desencadear um potencial de ação
~
jando essa adaptação não ocorre, a resistência periférica total cai na fibra muscular. Portanto, é necessário bloquear de 70% a 80%
. a pressão arterial também (hipotensão pós-exercício físico). dos receptores para que a transmissão seja de*fato interrompida.
Usos clínicos Quando isso acontece, ainda é possível registrar um ppt subli¬
nhar na fibra muscular (Fig. 10.6). Em cada fibra muscular, a
For causa dos inúmeros efeitos colaterais que produzem, os fár-
- ícos que bloqueiam os gânglios estão clinicamente obsoletos, transmissão é do tipo "tudo-ou-nada", de modo que diferentes
graus de bloqueio correspondem a porcentagens diferentes de
- m exceção da trimetafana, um fármaco de ação muito curta
._e pode ser administrado na forma de infusão intravenosa em
fibras musculares não responsivas. Nessa situação, quando a
. :-rtos tipos de procedimento anestésico. Ainclinação da mesa de
amplitude do ppt em todas as fibras está próxima do limiar (um
. "urgias propicia uma hipotensão controlada, que é utilizada pouco acima em algumas e um pouco abaixo em outras), peque¬
- _ra minimizar o sangramento durante certos tipos de cirurgia. A nas variações na quantidade do transmissor liberado, ou na velo¬
r.metafana também pode ser empregada para baixar a pressão cidade com que ele é destruído, terão um grande efeito sobre a
serial como procedimento de emergência. porcentagem de fibras que se contrai. Consequentemente, o grau
do bloqueio varia de acordo com diversas circunstâncias fisioló¬
gicas (p. ex., frequência da estimulação, temperatura e inibição
=ÁRMACOS BLOQUEADORES da colinesterase), que normalmente têm um efeito relativamente
NEUROMUSCULARES pequeno sobre a eficiência da transmissão.
Parece que alguns agentes bloqueadores não-despolarizantes
: wman (1990) fez uma boa revisão da farmacologia da função também bloqueiam auto-receptores pré-sinápticos, inibindo,
-
ruromuscular. Os fármacos capazes de bloquear a transmissão dessa forma, a liberação da ACh durante a estimulação repetitiva
;jromuscular agem ou na região pré-sináptica, inibindo a sínte-
do nervo motor (Prior et ai, 1995). Esse fato pode desempenhar
ou a liberação de ACh, ou na região pós-sináptica, que é o sítio
algum papel na produção da "fadiga tetânica" observada com o
.:ição de todos os fármacos clinicamente importantes (com
uso desses fármacos (p. 160).
i ceção da toxina botulínica; veja adiante).
Na prática clínica, o bloqueio neuromuscular é utilizado ape-
-
-
como um adjuvante da anestesia, quando a ventilação artifi-
; liestá disponível; não consiste em uma intervenção terapêuti-
- _ Todos os fármacos empregados atuam interferindo na ação
- -sináptica da ACh e podem ser divididos em duas categorias:
Fármacos que atuam sobre os gânglios
autónomos
-gentes bloqueadores não-despolarizantes (a maioria), que
-gem bloqueando os receptores da ACh (e, em alguns casos,
:loqueando também canais iónicos); Estimulantes ganglionares
ÿ

-gentes bloqueadores despolarizantes, que são agonistas dos Esses compostos englobam a nicotina, o
-eceptores da ACh. dimetilfenilpiperazínio (DMPP).
Tanto os gânglios simpáticos quanto os parassimpáticos
são estimulados, e por isso os efeitos são complexos e
- 35NTES BLOQUEADORES incluem taquicardia e aumento da pressão arterial; efeitos
-O-DESPOLARIZANTES variáveis sobre a motilidade e as secreções gastrintestinais;
856, em um experimento famoso Claude Bernard, mostrou aumento das secreções brônquica, salivar e sudorípara.
; . : : "curare" causa paralisia por bloqueio da transmissão neu- Há efeitos resultantes da estimulação de outras estruturas
- - -scular, e não por abolir a condução nervosa ou a contratili- neuronais, que incluem as terminações nervosas
i muscular. O curare é uma misturade alcalóides de ocorrên- sensitivas e noradrenérgicas.
: - - _iural encontrados em várias plantas daAmérica do Sul e uti- A estimulação dos gânglios pode ser seguida de bloqueio
i : -ios como veneno de flechas por índios sul-americanos. O por despolarização.
- ~ronente mais importante é a tubocurarina, cuja estrutura A nicotina também causa efeitos importantes sobre o siste¬
r jcidadaem 1935.Atualmente, a tubocurarina é muito pouco ma nervoso central.
.
- :idana medicina clínica, pois foi substituída por fármacos Não apresentam uso terapêutico, com exceção da
- r icos com melhores propriedades. Os mais importantes são
nicotina, utilizada como auxílio para o abandono do
:ancurônio, o vecurônio e o atracúrio (Tabela 10.7), que
tabagismo.
:":m principalmente quanto à duração de ação. A galamina
fca rrimeiro sucessor sintético útil da tubocurarina, mas foi
-ruída por compostos com menos efeitos colaterais. Todas Bloqueadores ganglionares
s substâncias são compostos de amónio quaternário, o que Esses compostos englobam o hexametônio, o trimetafano
; rica que elas são pouco absorvidas e em geral rapidamente
ÿ

e a tubocurarina (e também a nicotina; veja anteriormente).


ri idas. Também não atravessam a placenta, característica
" Bloqueiam todos os gânglios autónomos e entéricos.
m rtante para seu uso em anestesia obstétrica. A baixa absor-
*

Principais efeitos: hipotensão e perda dos reflexos


- . oral da tubocurarina permitiu que fosse empregada com cardiovasculares, inibição de secreções, paralisia
i:;_rança na caça de animais para alimentação. gastrintestinal, comprometimento da micção.
São clinicamente obsoletos, com exceção do trimetafano,
Mecanismo de ação que é utilizado ocasionalmente para produzir hipotensão
jjo :s os agentes bloqueadores não-despolarizantes atuam como controlada durante a anestesia.
i _g onistas competitivos (Cap. 2) dos receptores da ACh situa¬
157
SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10.7 Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares3


Fármaco Velocidade de início Duração da ação Principais efeitos colaterais Observações

Tubocurarina Lenta (> 5 min) Longa (1-2 h) Hipotensão (bloqueio ganglionar + Alcalóide vegetal.
liberação de histamina) Atualmente, seu uso é raro
Broncoconstrição (liberação 0 alcurônio é um derivado semi-sintético
de histamina) com propriedades similares, mas
com menos efeitos colaterais
Pancurônio Intermediária (2-3 min) Longa Taquicardia modesta Primeiro composto com base esteróide
Sem hipotensão Melhor perfil de efeitos colaterais que a
tubocurarina
Amplamente utilizado
O pipecurônioé similar

Vecurônio Intermediária Intermediária Poucos efeitos colaterais Amplamente utilizado


(30-40 min) Eventualmente causa paralisia
prolongada, provavelmente graças a um
metabólito ativo
0 rocurônio é similar, com início
mais rápido
Atracúrio Intermediária Intermediária Hipotensão transitória (liberação Mecanismo de eliminação incomum
(< 30 min) de histamina) (degradação química não-enzimática v
espontânea no plasma); degradação
retardada pela acidose
Amplamente utilizado
0 doxacúrio é quimicamente similar,
mas estável no plasma, o que lhe dá uma
duração de ação prolongada
O cisatracúrio é o isômero puro
constituinte do atracúrio.
É similar, mas provoca menor liberação
de histamina
Mivacúrio Rápida (~2 min) Curta (-15 min) Hipotensão transitória Fármaco novo, quimicamente similar ao
(liberação de histamina) atracúrio, mas inativado rapidamente
pela colinesterase plasmática (por isso,
tem ação mais prolongada em pacientes
com doença hepática ou deficiência
genética de colinesterase) (p. 160)
Suxametônio Rápida Curta (~10 min) Bradicardia (efeito agonista Atua despolarizando a placa terminal
muscarínico) Arritmias cardíacas (efeito agonista nicotínico) — o único
(aumento da concentração de K* fármaco desse tipo ainda em uso
do plasma — evitar em pacientes A paralisia é precedida de fasciculações
com queimaduras ou traumatismos musculares transitórias
graves) Duração da ação curta por causa da
Aumento da pressão intra-ocular hidrólise pela colinesterase plasmática
(efeito agonista nicotínico sobre os (ação prolongada em pacientes com
músculos extra-oculares) doença hepática ou deficiência genética
Dor muscular no pós-operatório de colinesterase plasmática)
Utilizado em procedimentos curtos
(p.ex.Jntubaçãotraqueal,
eletroconvulsoterapia)
O rocurônio tem início e recuperação
similares e menos efeitos indesejáveis
aVeja as estruturas químicas em Hardman J G, Limbird LE, Gilman AG, Goodman-Gilman A eia/. 2001 Goodman and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th edn.
McGraw-Hill. New York.

Efeitos dos fármacos bloqueadores últimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem. Um


não-despolarizantes experimento realizado em 1947, no qual um heróico voluntário
Os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares não-des- foi completamente curarizado sob ventilação artificial, estabele¬
polarizantes são principalmente resultantes da paralisia motora, ceu essa sequência ordenada da paralisia e mostrou que a cons¬
embora alguns deles também produzam efeitos autónomos clini¬ ciência e a percepção da dor permaneceram totalmente normais
camente significativos. Os primeiros a serem afetados são os mesmo quando a paralisia era completa. As características espe¬
músculos extrínsecos do olho (provocando visão dupla) e os ciais do bloqueio não-despolarizante e as diferenças que apresen¬
pequenos músculos da face, dos membros e da faringe (causan¬ ta em relação ao bloqueio por despolarização são descritas na
do dificuldade para deglutir). Os músculos da respiração são os página 160.
158
TRANSMISSAO COLINERGICA

;A Normal
Potencial
Potencial
de ação
de ação

Fig. 10.6 Efeito da


tubocurarina sobre a Artefato de mV
transmissão neuromuscular. estímulo -40-
A Em condições normais, o registro
:or microeletrodo colocado na placa
"lotora (à esquerda) mostra uma
"3s posta complexa à estimulação Tubocurarina
-srvosa, que consiste em um Potencial de -40-
potencial de placa terminal (ppt), de placa terminal -60-
:j!0 pico se inicia um potencial de
-S0-
ação. Esse potencial é deformado
:eío aumento localda condutância Registro da placa motora Registro afastado da placa motora
txoduzido pelo transmissor. Distante
da placa terminal, registra-se um Axônio motor
potencial de ação propagado
;—spies. EAtubocurarina reduz a
=.— plitude do ppt, de modo que
mmmm
-enhum potencial de ação é gerado. Fibra muscular

::eitos adversos '


100
rrincipal efeito colateral da tubocurarina é a queda da pressão
serial, resultante sobretudo do bloqueio ganglionar. Outro efei-
é a liberação de histamina dos mastócitos (Cap. 13), que tam-
:ea pode provocar broncoespasmo em indivíduos sensíveis. A 80 -
:r ração de histamina não está associada aos receptores nicotí-
-
::s. mas também ocorre com o atracúrio e o mivacúrio (bem
: ~o com alguns fármacos não relacionados aos bloqueadores
-
1 -aespolarizantes, como a morfina; Cap. 41). Os demais fár-
60 -
-_;os bloqueadores não-despolarizantes não apresentam esses
err.tos colaterais e, consequentemente, causam menos hipoten-
-1 A galamina e, em menor grau o pancurônio, bloqueiam os
- : .rptores muscarínicos, particularmente no coração, o que acar-
_ taquicardia. 40

Aspectos farmacocinéticos
Dç -gentes bloqueadores neuromusculares são utilizados princi- 20
:-mente em anestesia para produzir relaxamento muscular. São
._ ministrados por via intravenosa e apresentam diferenças com
_,ãoà velocidade de início da ação e de recuperação (Fig. 10.7
t ~_bela 10.7).
A maioria dos agentes bloqueadores não-despolarizantes é 40
r iubolizada pelo fígado ou excretada de forma inalterada pela Tempo (min)
i_- - a. com exceção do atracúrio, que sofre hidrólise espontânea

ac rlasma, e do mivacúrio, que, assim como o suxametônio, é a Dimetiltubocurarina Fazadínio


: ~:lisado pela colinesterase do plasma. Aduração da ação varia ÿ Tubocurarina A Galamina
ir "5 minutos a 1-2 horas (Tabela 10.7) e, após esse período de
Pancurônio Atracúrio
tipo. o paciente recupera força suficiente para tossir e respirar
;:~.odo adequado, embora uma fraqueza residual possa persis-
Fig. 10.7 Velocidade de recuperação de vários fármacos
: :ror muito mais tempo. A via de eliminação é importante, pois
bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes em
m. tos pacientes que se submetem a uma anestesia apresentam seres humanos. Os fármacos foram administrados por via intravenosa
ir_m comprometimento da função renal ou hepática, que,
a pacientes prestes a entrarem em cirurgia. As doses foram exatamente
tr rendendodo fármaco utilizado, pode intensificar ou prolongar suficientes para provocar um bloqueio de 100% da tensão tetânica do
1 - __--Jisia de modo significativo. músculo adutor do polegar estimuladode modo indireto.A recuperação da
D atracúrio foi desenvolvido para ser quimicamente instável tensão foi então acompanhada em função do tempo. (De Payne J P, Hughes
::Hfisiológico (dividindo-se em dois fragmentos inativos por R1981 BrJAnaesth53:45.)
159
10 SEÇÃO 2 « MEDIADORES QUÍMICOS
clivagem em um dos átomos de nitrogénio quaternário), apesar de se difundir ainda mais no interior da fenda sináptica e, con¬
de permanecer estável indefinidamente quando armazenado em sequentemente, ter acesso a uma área maior da membrana
pH ácido. A duração de sua ação é curta, não sendo afetada pela pós-sináptica do que normalmente teria. Por isso, as chances
função renal ou hepática. Entretanto, como sua degradação de uma molécula de ACh encontrar um receptor desocupado
depende muito do pH, sua ação torna-se consideravelmente mais antes de ser hidrolisada são maiores. Esse efeko difusional
curta durante a alcalose respiratória causada por hiperventilação. parece ser mais importante do que uma interação verdadeira¬
mente competitiva, já que é improvável que uma dissociação
significativa do antagonista possa ocorrer dentro do curto
AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES período de tempo em que a ACh está presente. Em contrapar¬
tida, o bloqueio por despolarização não é afetado, ou até
Esta classe de fármacos bloqueadores neuromusculares foi des¬ mesmo aumentado, pelos fármacos anticolinesterásicos.
coberta por Paton e Zaimis em seu estudo sobre os efeitos de As fasciculações observadas com o suxametônio (Tabela
compostos com dois grupos de amónio quaternário simétricos. 10.7) como um prelúdio à paralisia, não ocorrem com os fár¬
Foiconstatado que um deles, o decametônio, causa paralisia sem macos competitivos. Parece haver uma correlação entre o grau
atividade bloqueadora ganglionar apreciável. Sua ação mostrou de fasciculação e a intensidade da dor muscular no pós-opera-
várias características diferentes daquelas dos fármacos bloquea¬ tório que é frequentemente produzida pelo suxametônio.
dores competitivos, como a tubocurarina. Em particular, verifi- Os bloqueadores não-despolarizantes aumentam afadiga tetâ¬
cou-se que essa substância produzia contrações espasmódicas nica (termo utilizado para descrever a incapacidade de manter
transitórias (fasciculação) da musculatura esquelética antes de a tensão muscular durante um curto período de tempo de esti¬
provocar o bloqueio e, quando injetadaempintinhos, causava um mulação nervosa em uma frequência alta o bastante para pro¬
poderoso espasmo extensor2, enquanto a tubocurarina produzia duzir contração tetânica), o que não ocorre com o músculo nor¬
apenas uma paralisia flácida. Em 1951, Burns e Paton mostraram mal. E provável que isso se deva principalmente ao bloqueio
que sua ação causava uma despolarização mantida na região da dos receptores nicotínicos pré-sinápticos, que normalmente
placa terminal da fibra muscular, que levava à perda da excitabi¬ agem prolongando a liberação do transmissor durante uma
lidade elétrica (p. 149), e cunharam o termo bloqueio por despo¬ contração tetânica (Prior et ai., 1995), e esse fenómeno não
larização. A fasciculação ocorre porque a despolarização da ocorre no bloqueio por despolarização. Esse fato dá fundamen¬
placa terminal causa inicialmente uma descarga de potenciais de to a um teste simples utilizado pelos anestesistas para averiguar
ação na fibra muscular. Essa descarga declina após alguns segun¬ que tipo de bloqueio está presente. Colocam-se eletrodos sobre
dos, à medida que a excitabilidade elétrica da região da placa ter¬ apele acima de um nervo periférico, como por exemplo o nervo
minal da fibra é perdida. ulnar, e observa-se a contração do músculo durante um perío¬
O próprio decametônio foi utilizado clinicamente, mas apre¬ do curto de estimulação tetânica.
senta a desvantagem de ter uma ação longa demais. O suxametô-
nio (succinilcolina) (Tabela 10.7) possui uma estrutura muito Efeitos adversos e situações de risco
semelhante às estruturas do decametônio e da ACh (consistindo decorrentes do uso de fármacos
de duas moléculas de ACh ligadas pelos seus grupos acetil). Sua despolarizantes
ação é mais curta que a do decametônio, porque é rapidamente O suxametônio, o único fármaco desse tipo utilizado em clínica, é
hidrolisada pela colinesterase do plasma. O suxametônio e o capaz de produzir'vários efeitos adversos importantes (Tabela 10.7).
decametônio agem — como a ACh — como agonistas nos recep¬ Bradicardia. Pode ser evitada pelo uso de atropina e prova¬
tores da placa terminal motora. Entretanto, quando administra¬ velmente é resultante de uma ação muscarínica direta.
dos como fármacos, difundem-se lentamente até aplaca terminal Liberação de potássio. O aumento da permeabilidade das
e aí permanecem tempo suficiente para que a despolarização placas terminais motoras a cátions faz com que o músculo perca
cause perda da excitabilidade elétrica. A ACh, por outro lado, K+ e, como consequência, ocorra uma pequena elevação na con¬
quando liberada do nervo, atinge a placa terminal em surtos centração plasmática de K+. Para indivíduos normais, esse fato
muito breves e é rapidamente hidrolisada in situ, de modo que não é importante, mas sim para vítimas de traumatismos, espe¬
nuncacausa uma despolarização suficientemente prolongada tal cialmente queimaduras ou lesões que causam desnervação mus¬
que resulte em bloqueio. Quando a colinesterase é inibida, con¬ cular (Fig. 10.8). Isso ocorre porque a desnervação leva a uma
tudo (p. 164), a concentração da ACh circulante pode atingir um proliferação dos receptores da ACh até regiões da fibra muscular
nível suficiente para provocar bloqueio por despolarização. distantes das placas terminais (Cap. 9), de modo que uma área
muito maior da membrana torna-se sensível ao suxametônio. A
hipercalemiaresultante pode ser suficiente para causar uma arrit¬
Comparação entre bloqueadores mia ventricular ou mesmo uma parada cardíaca.
não-desp@Sarizantes e despolarizantes Aumento da pressão intra-ocular. Éresultante da contratura
Há várias diferenças no padrão do bloqueio neuromuscular pro¬ dos músculos extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo
duzido pelos mecanismos despolarizante e não-despolarizante. ocular. É particularmente importante evitar esse aumento da
pressão quando houver alguma lesão no globo ocular.
Os fármacos anticolinesterásicos são muito eficazes em Paralisiaprolongada.Aação do suxametônio administrado por
suplantar a ação bloqueadora dos agentes competitivos. Isso via intravenosa normalmente dura menos de 5 minutos, pois o fár¬
ocorre porque a ACh liberada, protegida da hidrólise, é capaz maco é hidrolisado pela colinesterase plasmática. Sua ação é pro¬
longada por vários fatores que reduzema atividade dessa enzima:
2
As aves possuem um tipo especial de músculo esquelético, raro nos
mamíferos, que apresenta muitas placas terminais espalhadas sobre a Variantes genéticas, nas quais a colinesterase plasmática é
superfície decada fibra muscular. Um fármaco que provoque anómala (Cap. 52). Uma deficiência grave o bastante para
despolarização da placa terminal produz uma despolarização disseminada aumentar a duração da ação para 2 horas ou mais ocorre ape¬
nesses músculos, o que leva a uma contratura mantida. No músculo nas em cerca de 1 em 2.000 indivíduos. Muito raramente, a
esquelético normal, com apenas uma placa terminal por fibra, a despolarização enzima está completamente ausente, e a paralisia persiste por
da placa terminal é localizadademais para causar uma contratura. muitas horas.
160
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 10
r~ Fármacos bloqueadores
neuromusculares

Substâncias que bloqueiam a captação cjp colina:


Paralisado
por exemplo, o hemicolínio (não utilizado clinicamente).
Substâncias que bloqueiam a liberação de acetilcolina:
antibióticos aminoglicosídeos, toxina botulínica.
Os fármacos utilizados para provocar paralisia durante a
E
anestesia são apresentados a seguir:
CO
— agentes bloqueadores neuromusculares
Q-
não-despolarizantes: tubocurarina, pancurônio,
Normal atracúrio, vecurônio. Essas substâncias atuam como
antagonistas competitivos nos receptores nicotínicos
da acetilcolina e diferem principalmente com relação à
duração da ação.
— agentes bloqueadores neuromusculares
8 12 16 20 despolarizantes: suxametônio.
Minutos Características importantes dos fármacos bloqueadores
não-despolarizantes e despolarizantes:
Fig. 10.8 Efeito do suxametônio (Sux) sobre a — o bloqueio não-despolarizante é revertido por fármacos
concentração plasmática de potássio em seres anticolinesterásicos, ao passo que o bloqueio
humanos. 0 sangue foi coletado das veias que drenavam os v
despolarizante não o é.
membros paralisados e não paralisados de sete pacientes com lesões
traumáticas que se submeteram a cirurgia. As lesões tinham resultado — o bloqueiodespolarizante produz fasciculações iniciais
em degeneração de nervos motores e, consequentemente, em
e, frequentemente, dores musculares no pós-operatório.
supersensibilidade por desnervação dos músculos afetados. (De Tobey — o suxametônio é hidrolisado pela colinesterase
R E etal. 1972 Anaesthesiology 37: 322.) plasmática e normalmente tem uma ação muito curta,
V porém pode causar paralisia de longa duração em um
pequeno grupo de indivíduos com deficiência
Fármacos anticolinesterásicos. O uso de organofosforados para congénita de colinesterase.
tratamento de glaucoma (Tabela 10.4) pode inibir a colinestera- Principais efeitos colaterais: a tubocurarina causa bloqueio
se plasmática e prolongar a ação do suxametônio. Os substratos ganglionar, liberação de histamina e, consequentemente,
que competem com a colinesterase plasmática (p. ex., procaína hipotensão e broncoconstrição; os fármacos bloqueadores
e propanidida) também podem apresentar esse efeito. não-despolarizantes mais modernos apresentam menos
Recém-nascidos e pacientes com doença hepática podem efeitos colaterais; o suxametônio pode causar bradicardia,
apresentar colinesterase plasmática com baixaatividade e exi¬ arritmias cardíacas em decorrência da liberação de K+
bir paralisia prolongada mediante o uso de suxametônio. (especialmente em pacientes com queimaduras ou lesões
traumáticas), aumento da pressão intra-ocular e
Hipertermia maligna. Trata-se de uma condição hereditária hipertermia maligna (raro).
rara, resultante de uma mutação do canal para liberação de Ca2+
io retículo endoplasmático (o receptor para a rianodina, Cap. 4),
que produz espasmo muscular intenso e elevação surpreendente
ia temperatura corporal quando certos fármacos são administra¬
reservas de ACh se esgotam. O vesamicol, que age bloqueando o
transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas, tem efei¬
dos (Cap. 51). Os fármacos mais comumentes implicados são o
to semelhante.
suxametônio e o halotano, embora essa condição também possa
-er precipitada por muitas outras substâncias. A hipertermia
maligna está associada a uma mortalidade muito elevada (cerca FARMACOS QUE INIBEM A LIBERAÇÃO DE
ie 65%) e é tratada com a administração de dantroleno, um fár¬
maco que inibe a contração muscular ao impedir a liberação de
ACETILCOLINA
Ca2+ do retículo endoplasmático. A liberação de acetilcolina por um impulso nervoso envolve a
entrada de Ca2+ na terminação nervosa; a elevação da [Ca2+]j esti¬
mula a exocitose e aumenta a velocidade de liberação quantal
FÁ£MAC0S QUE AGEM EM NÍVEL (Fig. 10.2). Os agentes que inibem a entrada de Ca2+ incluem o
PRE-SINAPTICO Mg2+ e vários antibióticos aminoglicosídeos (p. ex., a estrepto-
micina e a neomicina; Cap. 46), que ocasionalmente produzem
=ÁRMACOS QUE INIBEM A SÍNTESE paralisia muscular como efeito colateral indesejado quando uti¬
DE ACETILCOLINA lizados na clínica.
às etapas da síntese da ACh nas terminações nervosas pré-sináp- Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a P-bun-
:cas são mostradas na Figura 10.2. Aetapa limitanteda velocida- garotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh.
:e de síntese parece ser o transporte da colina para dentro da ter¬ A toxina botulínica é uma proteína produzidapelo bacilo anaeró¬
minação nervosa. O hemicolínio bloqueia esse transporte e, con- bico Clostridium botulinum, um microrganismo capaz de se mul¬
;qiientemente, inibe a síntese da ACh. Ele é útil como ferramen- tiplicar nos alimentos em conserva e causar botulismo, um tipo
_ experimental, mas não possuiaplicação clínica. Seu efeito blo- extremamente grave de intoxicação alimentar. A potência da
.jeador sobre a transmissão ocorre lentamente, à medida que as toxina botulínicaé extraordinária, sendo a dose letal mínimapara
161
10 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

!um
camundongo menor que 10"'2 g — que equivale a apenas (Chatonnet & Lockridge, 1989). Ambas são formadas por subu¬
alguns milhões de moléculas. Ela pertence a um grupo de exoto- nidades globulares catalíticas, que constituem as formas solú¬
xinas bacterianas potentes que inclui as toxinas tetânica e diftéri- veis encontradas no plasma (BuChE) e no líquido cefalorraqui-
ca. Essas toxinas possuem duas subunidades, uma das quais se diano (AChE). Em outros locais, as unidades catalíticas encon-
liga a um receptor de membrana e é responsável pela especifici¬ tram-se ligadas a proteínas semelhantes ao colágeno ou a glico-
dade celular. Por meio desse mecanismo, a toxina penetra na lipídeos, por meio dos quais se prendem, como um grupo de
célula, onde a outra subunidade produz o efeito tóxico balões, à membrana das células ou à membranabasal em vários
(Montecucco & Schiavo, 1995). A toxina botulínica contém sítios, que incluem as sinapses colinérgicas (e também, estra¬
vários componentes (A-G), que consistem em peptidases que cli¬ nhamente, a membrana dos eritrócitos, onde a função dessa
vam proteínas específicas envolvidas na exocitose (sinaptobre- enzima é desconhecida).
vinas, sintaxinas etc. — Cap. 9), produzindo, desse modo, um Nas sinapses colinérgicas, a AChE ligada age hidrolisando o
bloqueio de longa duração da função sináptica. Cada componen¬ transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente. A AChE
te da toxina inativa uma proteína funcional diferente — um ata¬ solúvel também está presente nas terminações nervosas colinér¬
que notavelmente bem coordenado por uma simples bactéria gicas, onde parece ter um papel na regulação da concentração de
contra um componente vital da fisiologia dos mamíferos. ACh livre,e de onde pode ser secretada; a função daenzima secre-
Aintoxicação botulínica causa paralisia parassimpáticae moto¬ tada ainda não está clara. AAChE é bastante específica para a ACh
ra progressiva, com boca seca, visão turva e dificuldade para deglu¬ e para ésteres muito semelhantes a ela, como a metacolina. Certos
tir, seguidas de progressiva paralisia respiratória. O tratamento com neuropeptídeos, como a substância P (Cap. 16), são inativados
a antitoxina somente é eficaz quando administrado antes do apare¬ pela AChE, porém não se sabe se essa ação tem alguma importân¬
cimento dos sintomas, visto que, após a toxina ligar-se aos recepto¬ cia fisiológica. Em geral, há uma fraca correspondência entre a
res, sua ação não pode mais ser revertida. A mortalidade é elevada, distribuição das sinapses colinérgicas e a da AChE tanto no cére¬
e a recuperação leva várias semanas. Os anticolinesterásicos e os bro quanto na periferia, e é muito provável que a AChE desempe¬
fármacos que aumentam a liberação do transmissor (p. 163) são nhe outras funções, além de neutralizar a ACh, embora os detalhes
incapazes de restaurar a transmissão. Dentreos surtos mais impres¬ permaneçam obscuros (veja revisão de Soreq & Seidman, 200 1).
sionantes de intoxicação botulínica está o incidente ocorrido em A butirilcolinesterase (ou pseudocolinesterase) apresenta urna
Loch Maree, na Escócia,em 1922, quando os oito membros de um ampla distribuição, sendo encontrada em tecidos como fígado,
grupo de pescaria morreram após comerem um patê de pato no pele, cérebro e musculaturaUsa gastrintestinal, bem como no plas¬
almoço. Seus guias, que certamente consumiram menor quantida¬ ma, na sua forma solúvel. Não está particularmente associada às
de, sobreviveram. O dono da hospedaria suicidou-se. sinapses colinérgicas, e sua função fisiológica é incerta. Apresenta
A toxina botulínica, injetada localmente nos músculos, é uti¬ maior especificidade de substrato que a AChE. O substrato sintéti¬
lizada no tratamento de uma forma de espasmo palpebral persis¬ co butirilcolina é hidrolisado mais rapidamente do que a ACh, e o
tente e incapacitante (blefaroespasmo), bem como de outros mesmo ocorre com outros ésteres, como a procaína, o suxametô-
tipos de espasmo muscular local,como, por exemplo, na espasti- nio e a propanidida (um agente anestésico de ação curta; Cap. 36).
cidade (Tsui, 1996). O botox também está em voga como agente Aenzima plasmática tem papel importante na inativação dos fárma¬
eliminador de rugas, que removeas linhas de expressão por meio cos citados. Existem variantes genéticas da BuChE (Cap. 52), as
da paralisia dos músculos superficiais que enrugam a pele. As quais são parcialmente responsáveis pelas variações observadas na
injeções precisam ser repetidas a cada poucos meses a fim de que duração da ação desses fármacos. A duração muito curta da ação da
o efeito perdure. O fato de uma substância ser utilizada tanto em ACh administrada por via intravenosa (Fig. 10.1) é consequência
tratamento de beleza como em forma de arma biológica é um de sua rápida hidrólise no plasma. Normalmente, a AChE e a
estranho reflexo do mundo moderno. BuChE mantêm a ACh do plasma em um nível indetectavelmente
baixo, por essa razão a ACh (ao contrário da noradrenalina) é estri¬
ÿ A p-bungarotoxina é uma proteína presente no veneno de várias
tamente um neurotransmissor e não um hormônio.
serpentes da família das najas e tem ação semelhante à da toxina botu¬ Tanto a AChE quanto a BuChE pertencem à classe das serina
línica, embora seu componente ativo seja uma fosfolipase e não uma
hidrolases, que engloba muitas proteases, entre as quais a tripsi-
peptidase. Esses venenos também contêm a-bungarotoxina (p. 27),
na. O sítio ativo da AChE compreende duas regiões distintas: um
que bloqueia os receptores pós-sinápticos para a ACh, de modo que,
como se vê, esses animais cobrem todas as possibilidades no sentido sítio aniônico (resíduo de glutamato), que se liga à porção básica
de causar paralisia de suas vítimas. (colina) da ACh; e um sítio esterásico (histidina + serina). Como
ocorre com outras serina hidrolases, o grupo ácido (acetil) do
substrato é transferido para o grupo hidroxila da serina, e essa
FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A transferência produz (transitoriamente) uma moléculade enzima
acetilada e uma molécula de colina livre. A hidrólise espontânea
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA do grupo acetil da serina ocorre rapidamente, e o número global
Os fármacos que intensificam a transmissão colinérgica atuam de moléculas recicladas (o turnover) de AChE é extremamente
inibindo a colinesterase (o grupo principal) ou aumentando a alto (mais de 10.000 moléculas de ACh hidrolisadas por segundo
liberação de ACh. Neste capítulo, enfocaremos as ações periféri¬ por um único sítio ativo).
cas dessas substâncias; os fármacos que afetam a transmissão
colinérgica do SNC, utilizados no tratamento da demência senil, FÁRMACOS QUE INIBEM A COLINESTERASE
são discutidos no Capítulo 35.
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser
divididos em três grupos principais de acordo com a natureza de
DISTRIBUIÇÃO E FUNÇÃO DA COLINESTERASE sua interação com o sítio ativo, que determina a duração de sua
Há dois tipos distintos de colinesterase, a acetilcolinesterase ação. A maioria deles inibe a AChE e a BuChE de modo aproxi¬
(AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE), que possuem estrutu¬ madamente igual. Os anticolinesterásicos de ação central, desen¬
ras moleculares muito semelhantes, mas que diferem com rela¬ volvidos para o tratamento da demência, são discutidos no
ção à distribuição, à especificidade por substrato e às funções Capítulo 35.
TRANSMISSÃO COLINERGICA 10
Anticolinesterásicos de ação curta (eserina), uma amina terciária, que ocorre naturalmente na fava-
D único fármaco importante entre os anticolinesterásicos de ação de-calabar\
curta é o edrofônio (Tabela 10.8), um composto de amónio qua- Todos esses fármacos são carbamil-ésteres, em vez de acetil-
ernário que se liga apenas ao sítio aniônico da enzima. A ligação ésteres, e possuem grupos básicos que se ligam ao sítio aniônico.
:ònica formada é facilmente reversível, e a ação do fármaco é A transferência do grupo carbamil para o grup» hidroxila da seri¬
T.uito breve. E utilizado principalmente com finalidades diag¬ na do sítio esterásico ocorre da mesma forma que com a ACh,
nosticas, visto que a melhora da força muscular observada com o porém a enzima carbamilada sofre hidrólise muito mais lenta¬
_vO de um anticolinesterásico é característica da miastenia gra¬ mente (Fig. 10.9), levando minutos em vez de microssegundos.
is (p. 165), mas não ocorre quando a fraqueza muscular é resul- Os fármacos anticolinesterásicos são, portanto, hidrolisados,
:ante de outras causas.

Anticolinesterásicos de duração média 3Também conhecida como eserê ou fava-de-ordálio. Na Idade Média,
Os anticolinesterásicos de duração média (Tabela 10.8) englo- os extratos dessas favas eram utilizados para determinar a culpa ou
:j.m a neostigmina e a piridostigmina, que são compostos de inocência de um indivíduo acusado de crime ou heresia. A morte do
ÿmônio quaternário de importância clínica, e a fisostigmina indivíduo indicava que ele era culpado.

Tabela 10.8 Fármacos anticolinesterásicos V

Fármaco Estrutura Duração Principal Observações


da ação sítio de ação

HO-
Edrofônio Curta JNM Utilizado principalmente no diagnóstico da miastenia gravis
Ação por demais curta para ter uso terapêutico

CH.
Neostigmina H,C- Média JNM Utilizada por via intravenosa para reverter o
-N-CH;
CH,
bloqueio neuromuscular competitivo
Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
Efeitos colaterais viscerais

CH,
H-
H,C
N-ÿN'
Fisostigmína ch, CH, Media Utilizada em forma de colírio no tratamento do glaucoma

3iridostigmina h3cÿ
N-CH, Média JNM Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
h,C Mais bem absorvida do que a neostigmina e tem
duração de ação mais prolongada

Diflos H.C'
H3C
V*°F Longa Organofosforado altamente tóxico, com ação
! muito prolongada
H,C Tem sido utilizado em forma de colírio em casos de glaucoma

rcotiopato o s Longa Utilizado em forma de colírio no tratamento do glaucoma


Ação prolongada; pode causar efeitos sistémicos

3aration n3c\/cys Longa Convertido em metabólito ativo pela substituição do enxofre


H,C/ÿo' O— \ y— NO, por oxigénio
Utilizado como inseticida, mas com frequência causa
envenenamento em seres humanos

.NM, junção neuromuscular; P, junção pós-ganglionar parassimpática.

163
If

10 SEÇÃO 2 5? MEDIADORES QUÍMICOS

Anticolinesterásico reversível Anticolinesterásico irreversível


Enzima ativa

OPr
I
HO-P-OPr
Neostigmina I
F Diflos

Enzima
fosforilada
Histidina Ausência de hidró¬
Sítio lise espontânea
aniônico
Sítio
catalítico Glutamato
Serina

Transferência do carbamil
para a -OH da serina Pralidoxima

COO-

Transferênciado
fosfato para -NOH
Carbamil-serina
hidrolisada Enzima
(lentamente) reativada

Fig. 10.9 Ação dos fármacos anticolinesterásicos. Anticolinesterásico reversível (neostigmina): a recuperação da atividade por meio da
hidrólise da enzima carbamilada requer vários minutos. Anticolinesterásico irreversível (diflos): a pralidoxima promove a reativação da enzima fosforilada.

mas a uma velocidade insignificante quando comparados com a semanas. Com outros fármacos, como o ecotiopato, ocorre unit
ACh, e a recuperação lenta da enzima carbamilada indica que a lenta hidrólise no decorrer de alguns dias, de modo que sua açãc
ação desses fármacos é bastante prolongada. não é estritamente irreversível. O diflos e o paration são substân¬
cias apoiares voláteis com alta lipossolubilidade rapidamente
Anticolinesterásicos irreversíveis absorvidas através das membranas mucosas e até mesmo através
Os anticolinesterásicos irreversíveis (Tabela 10.8) são compos¬ da pele íntegra e da cutícula dos insetos; o uso desses agentes
tos de fósforo pentavalente que contêm um grupo lábil, como o como arma química (gases tóxicos) ou como inseticidas baseia-
fluoreto (no diflos), ou um grupo orgânico (no paration e noeco- se nessa propriedade. A ausência de um grupo quaternário que
tiopato). Esse grupo é liberado, deixando fosforilado o grupo confira especificidade indica que a maioria desses fármacos bk -
hidroxila da serina da enzima (Fig. 10.9). A maior parte desses queia outras serina hidrolases (p. ex., tripsinae trombina), emb -
compostos organofosforados — e há muitos deles — foi desen¬ ra seus efeitos farmacológicos decorram principalmente da ini¬
volvida para ser utilizada como arma química, na forma de gases bição da colinesterase.
tóxicos, e como pesticida, mas também para uso clínico; intera¬
gem apenas com o sítio esterásico da enzima e não apresentam Efeitos dos fármacos anticolinesterásicos
um grupo catiônico. O ecotiopato é uma exceção, uma vez que Os inibidores da colinesterase afetam tanto as sinapses colinérg
possui um grupo com nitrogénio quaternário que também se liga cas periféricas quanto as centrais.
ao sítio aniônico. Além disso, alguns compostos organofosforados são capaz e
A enzima fosforilada inativa é geralmente muito estável. de produzir uma forma grave de neurotoxicidade.
Com fármacos como o diflos, não ocorre uma hidrólise apreciᬠEfeitos sobre as sinapses colinérgicas autonômicas. Esse
vel, e a recuperação da atividade enzimática depende de síntese efeitos refletem principalmente o aumento da atividade da AC r.
de novas moléculas da enzima, um processo que pode levar nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (i. e., aumer.
164
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA

aas secreções das glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e de modo fatal, após ingestão de suco de fruta contaminado com
gastrintestinais; aumento da atividade peristáltica; broncocons- um inseticida organofosforado, e outros surtos semelhantes já
rição; bradicardia e hipotensão; constrição pupilar; fixação da foram registrados. O mecanismo dessa reação é apenas parcial¬
acomodação da visão para perto; queda da pressão intra-ocular). mente compreendido, mas parece resultar da inibição de uma
Doses grandes são capazes de estimular, e posteriormente blo¬ esterase específica para a mielina (e não da própria colinesterase).
quear, os gânglios autónomos, produzindo efeitos autónomos Os principais usos dos anticolinesterásicos estão resumidos
j omplexos. O bloqueio, quando ocorre, consiste emum bloqueio no quadro clínico.
x>r despolarização e está associado ao acúmulo de ACh no plas¬
ma e nos líquidos orgânicos. A neostigmina e a piridostigmina
:endem a afetar mais a transmissão neuromuscular que o sistema REATIVAÇÂO DA COLINESTERASE
_utônomo, ao passo que a fisostigmina e os organofosforados
A hidrólise espontânea da colinesterase fosforilada é extrema¬
mostram padrão oposto. O motivo não está claro, mas o uso tera¬
mente lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados
pêutico tira proveito dessa seletividade parcial.
muito perigoso. Apralidoxima (Figs. 10.9 e 10.10) reativa a
A intoxicação aguda por anticolinesterásicos (p. ex., pelo enzima ao levar um grupo oxima a estreita proximidade do sítio
aontato com inseticidas ou com gases tóxicos utilizados em
esterásico fosforilado. Esse grupo tem forte ação nucleofílica,
ÿrmas químicas) causa bradicardia grave, hipotensão e dificulda¬
que atrai o grupo fosfato e o afasta do grupo hidroxila da serina
de para respirar. Quando ocorre também bloqueio neuromuscu¬ da enzima. A Figura 10.10 mostra a eficácia da pralidoxima na
lar despolarizante e efeitos centrais (veja adiante), o resultado
reativação da atividade da colinesterase plasmática de um indiví¬
pode ser fatal. duo que sofreu envenenamento. A principal desvantagem no
Efeitos sobre ajunção neuromuscular. Os agentes anticoli¬ emprego dessa substância como antídoto para o envenenamento
nesterásicos aumentam a força da contração de um músculo esti¬
por organofosforados consiste no fato de que, em poucas horas, a
mulado por meio de seu nervo motor, graças à descarga repetiti¬ enzima fosforilada sofre alteração química ("envelhecimento")
va na fibra muscular associada a um prolongamento do ppt.
Normalmente, a ACh é hidrolisada tão rapidamente que cada
r>tímulodá início a apenas um potencial de ação na fibra muscu¬
lar. Contudo, quando a AChE está inibida, surge uma curta série
Usos clínicos dos anticolinesterásicos
de potenciais de ação na fibra muscular e, como consequência,
uma tensão maior. Muito mais importante, porém, é o efeito pro¬ Reversão da ação de fármacos bloqueadores
duzido quando a transmissão é bloqueada por um agente blo¬ neuromusculares não-despolarizantes ao término de
queador competitivo, como a tubocurarina. Nesse caso, a adição uma cirurgia (neostigmina).
de um anticolinesterásico pode restaurar drasticamente a trans¬ Tratamento da miastenia gravis (neostigmina ou
missão. Quando um grande número de receptores é bloqueado, a piridostigmina).
maior parte das moléculas de ACh encontrará normalmente Como auxílio diagnóstico de miastenia gravis e para
moléculas de AChE e será destruída por elas antes de alcançar um diferenciar a fraqueza causada por superdosagem de um
receptor vago; a inibição da AChE dá às moléculas de ACh uma anticolinesterásico ("crise colinérgica") da fraqueza
chance maior de encontrar um receptor vago antes de serem des- observada na miastenia propriamente dita ("crise
:ruídas e, como consequência, aumenta o ppt de tal modo que ele miastênica"): edrofônio, um fármaco de ação curta
_:inge o limiar. Na miastenia gravis (veja adiante), a transmissão administrado por via intravenosa.
não ocorre porque há pouquíssimos receptores da ACh, e, nesse Na doença de Alzheimer (p. ex., donepezila; Cap. 35).
;aso, a inibição da colinesterase melhora a transmissão assim No glaucoma (colírio à base de ecotiopato).
:omo faz com o músculo curarizado.
Em grandes doses, como pode acontecer nas intoxicações, os
.-.ticolinesterásicos causam inicialmente espasmos musculares.
:~so ocorre porque a liberação espontânea de ACh pode dar ori¬
gem a ppts que alcançam o limiar de disparo. Posteriormente,
:'de surgir paralisia em decorrência de bloqueio por despolari- Organofosforado (sarin)
:ação, que está associado a um acúmulo de ACh no plasma e nos
líquidos teciduais. Pralidoxima
Efeitos sobre o SNC. Os compostos terciários, como a fisos-
:amina, e os organofosforados apoiares atravessam livremente a
- jreira
100
hematoencefálica e afetam o cérebro. O resultado é uma
: .citação inicial, que pode causar convulsões, seguida de depres¬
são, que pode causar perda da consciência e insuficiência respi-
-ca
_:ória. Esses efeitos centrais resultam principalmente da ativa- E
C/3
ã o de receptores muscarínicos da ACh e são antagonizados pela _C0
Q-
-iropina. O uso de anticolinesterásicos no tratamento da demên- LU
sz
. a senil é discutido no Capítulo 35. O
TO
Neurotoxicidade dos organofosforados. Muitos organofos-
: rados podem provocar um tipo grave de desmielinização dos
- :-rvos periféricos, que causa fraqueza e comprometimento sen- 30 60
- nal progressivos. Esse problema não é observado com os anti- < Tempo (min)
. : linesterásicos utilizados na clínica, mas ocorre ocasionalmente Fig. 10.10 Reativação da colinesterase (ChE)
- : envenenamento acidental por inseticidas. Em 193 1 , cerca de
plasmática em um voluntário por injeção intravenosa
1 .000 indivíduos nos Estados Unidos foram intoxicados, alguns de pralidoxima. (Redesenhado de Sim V M 1965 JAMA 192: 404.)
165
SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

que afetam especificamente essa estrutura (Lindstrom, 2000). Essa


doença, que acomete cerca de 1 em 2.000 indivíduos, caracteriza-se
Normal por fraqueza muscular e aumento da fatigabilidade que resultam da
falha datransmissão neuromuscular.A Figura 10.11 mostra a tendên¬
Potencial 10 mV
cia para a transmissão falhar durante uma atividade repetitiva. Sob o
de ação
ponto de vista funcional, esse mau funcionamento da junção torna os
músculos incapazes de produzirem contrações sustentadas, e a ptose
Tensão 10 kg palpebral, característica dos pacientes com miastenia gravis, é um
sinal dessa incapacidade. A eficácia dos fármacos anticolinesterási-
cos para melhorar a força muscular na miastenia foi descoberta em
1931, muito tempo antes de a causa dessa doença ser identificada.

Miastenia O motivo da falha na transmissão consiste em uma resposta auto-


10 mV imune que leva à perda de receptores nicotínicos da junção neuro¬
muscular. Essa causa foi identificada pela primeira vez em estudos
Controle
que mostraram que o número de sítios para ligação da bungarotoxina
10 kg nas placas terminais de pacientes miastênicos estava reduzido em
cerca de 70%, quando comparado com o dos indivíduos normais.
Suspeitava-se de que a miasteniatinha uma base imunológica, pois a
remoção do timo frequentemente trazia benefício para os pacientes.
10 mV A imunização de coelhos com receptores purificados da ACh provo¬
Após ca, após algum tempo, sintomas muito semelhantes aos observados
neostigmina na miastenia gravis humana. A presença de anticorpos contra a pro¬
10 kg teína dos receptores da ACh pode ser detectada no soro de pacientes
miastênicos, porém a razão do desenvolvimento da resposta aitfo-
imune em seres humanos ainda é desconhecida (Lindstrom, 2000).
Fig. 10.11 Transmissão neuromuscular em indivíduo
normal e em paciente com miastenia. Aatividadeelétrica foi A melhora da função neuromuscular resultante do tratamento com
registrada com um eletrodo de agulha colocado no músculo adutor do anticolinesterásicos (mostrada na Fig. 10.11) pode ser notável; con¬
polegar em resposta à estimulação do nervo ulnar (3 Hz) no punho. H tudo, se a doença progredir muito, o número de receptores remanes¬
No indivíduo normal, as respostas elétrica e mecânica são bem centes poderá ser pequeno demais para produzir um ppt adequado, e,
sustentadas. 0 No paciente miastênico, a transmissão falha como consequência, os fármacos anticolinesterásicos deixarão de ser
rapidamente quando o nervo é estimulado. 0 tratamento com eficazes.
neostigmina melhora a transmissão. (De Desmedt J E 1962 Bull Acad
Roy Med Belg VII 2: 213.) As estratégias alternativas para o tratamento da miastenia consistem
na remoção dos anticorpos circulantes por meio de plasmaférese, que
é temporariamente eficaz, ou, para obter um efeito mais prolongado,
inibição da produção de anticorpos por meio da administração de
que a torna não mais suscetível à reativação; por essa razão, a pra- esteróides (p. ex., prednisolona) ou de fármacos imunossupressores
lidoxima precisa ser administrada o mais cedo possível para que (p. ex., azatioprina; Cap. 14).
funcione. A pralidoxima não penetra no cérebro, porém já foram
desenvolvidos compostos afins para tratamento dos efeitos cen¬
trais do envenenamento por organofosforados. OUTROS FARMACOS QUE INTENSIFICAM A
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Miastenia gravis
ÿ A junção neuromuscular é uma estrutura robusta que muito rara¬ ÿ Há muitos anos, observou-se que o tetraetilamônio, mais conhe¬

mente falha, e a miastenia gravis é um dos pouquíssimos distúrbios cido como um agente bloqueador ganglionar, era capaz de reverter o

Colinesterase e fármacos anticolinesterásicos

Há duas formas principais de colinesterase: a Os efeitos dos fármacos anticolinesterásicos são


acetilcolinesterase (AChE), que está sobretudo ligada a resultantes principalmente da intensificação da transmissão
membranas, é relativamente específica para a acetilcolina colinérgica nas sinapses colinérgicas autonômicas e na
e é responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina nas junção neuromuscular. Os anticolinesterásicos que
sinapses colinérgicas; e a butirilcolinesterase (BuChE) ou atravessam a barreira hematoencefálica (p. ex., fisostigmina,
pseudocolinesterase, que é relativamente não-seletiva e organofosforados) também causam efeitos acentuados
encontrada no plasma e em muitos tecidos. Ambas as sobre o sistema nervoso central. Os efeitos autonômicos
enzimas pertencem à família das serina hidrolases. incluem bradicardia, hipotensão, excesso de secreções,
Há três tipos principais de fármacos anticolinesterásicos: broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução
de ação curta (edrofônio); de duração média (neostigmina, da pressão íntra-ocular. A ação neuromuscular causa
fisostigmina); e irreversíveis (organofosforados, diflos e fasciculação muscular e aumento da força de contração e
ecotiopato). Diferem quanto à natureza da interação pode produzir bloqueio por despolarização.
química que estabelecem com o sítio ativo da O envenenamento por anticolinesterásicos pode resultar
colinesterase. da exposição a inseticidas ou gases neurotóxicos.

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TRANSMISSAO COLINERGICA

bloqueio neuromuscular provocado pela tubocurarina. e demons- são consideravelmente mais potentes e seletivas emsuas ações do que
trou-se que isso ocorria porque esse agente aumentava a liberação do o tetraetilamônio. Esses fármacos não são seletivos para os nervos
transmissor desencadeada por estimulação nervosa. Posteriormente, colinérgicos, mas aumentam a liberação induzida de muitos trans¬
constatou-se que as aminopiridinas, que bloqueiam os canais de missores diferentes. Por essa razão, eles provocam efeitos indeseja¬
potássio (Cap. 4) e, consequentemente, prolongam o potencial de dos em demasia para serem úteis no tratamento de distúrbios neuro-
ação na terminação nervosa pré-sináptica, atuam de modo similar e musculares.

REFERENCIAS E LEITURAS SUGERIDAS


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