Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249

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Reveja

As taquicininas e receptores de taquiquinina no intestino, com referência especial

aos receptores de NK2 humano em

Alessandro Lecci uma,*, Angela Capriati uma, Maria Altamura b, Carlo Alberto Maggi c
uma Clinical Research Department, Menarini Ricerche, via Sette Santi 1, 50131 Firenze, Itália
b Química Departamento de Pesquisa, Menarini Ricerche, via Sette Santi 1, 50131 Firenze, Itália
c Direção de Descoberta e Desenvolvimento, Menarini Ricerche, via Sette Santi 1, 50131 Firenze, Itália

Recebeu 27 Outubro de 2005; recebido em forma revisada 21 de fevereiro de 2006; aceitou 27 de fevereiro, 2006

Abstrato

As taquicininas (TKS), substância P (SP), a neuroquinina A (NKA) e B (NKB) são importantes moduladores peptídicos da motilidade intestinal em espécies animais estudados até à data, incluindo os humanos. A modulação

da motilidade por TK podem ocorrer em diversos níveis, uma vez que estes péptidos são expressos em neurónios motores colinérgicos excitatórios que se projectam para ambos músculo circular e longitudinal, interneurónios, e

neurónios sensoriais e intramurais extramurais. Os efeitos de SP, NKA e NKB são preferencialmente mediada através da estimulação de receptores NK1, NK2 e NK3, respectivamente; no entanto, a selectividade de TK natural

para os receptores preferidos é relativo. Além disso, SP e NKA estão expressos em quantidades semelhantes no intestino humano e estímulos adequados podem libertar quantidade semelhante destas TK de nervos entéricos.

Além disso, um único substrato anatómico pode expressar mais do que um tipo de receptor TK, de modo que o bloqueio de um único tipo de receptor pode não revelam efeitos funcionais em modelos integrados de motilidade.

Em isolado do intestino delgado e do cólon humano circular tiras musculares, tanto os receptores NK1 e NK2 mediar efeitos contrácteis. Com efeito, no intestino delgado humano, músculo liso eventos eléctricos e motores

induzidas por estimulo de campo eléctrico (EFS) podem envolver qualquer um ou ambos os receptores NK1 e NK2 ou predominantemente estes últimos receptores, dependendo das condições experimentais. Em contraste, no

músculo liso do cólon humano, apenas o componente mediado pelo receptor de NK2 da resposta a EFS é proeminente e algumas evidências que sugerem que este componente é o principal mecanismo de motor excitatório a

este nível. Além disso, um componente secretor NK2 mediada pelo receptor na mucosa do cólon humano foi recentemente demonstrado. Assim, pode-se especular que o bloqueio de ambos os receptores NK1 e NK2 será

necessário para antagonizar efeitos motores induzidas por administração exógena ou libertação endógena de TK no intestino delgado, enquanto que o bloqueio dos receptores NK2 seria suficiente para romper a motor fisiológico

e, possivelmente, atividade secretora ao nível do cólon. A evidência disponível indica que, em voluntários saudáveis, a infusão de NKA (25 pmol/kg/min Considerando que o bloqueio dos receptores NK2 seria suficiente para

romper a motor fisiológico e, possivelmente, a actividade secretória ao nível do cólon. A evidência disponível indica que, em voluntários saudáveis, a infusão de NKA (25 pmol/kg/min Considerando que o bloqueio dos receptores

NK2 seria suficiente para romper a motor fisiológico e, possivelmente, a actividade secretória ao nível do cólon. A evidência disponível indica que, em voluntários saudáveis, a infusão de NKA (25 pmol/kg/min

iv) estimulou a motilidade do intestino e precipitou-se uma série de acontecimentos adversos intestinais e não intestinais. Nepadutant (8mg iv), um antagonista do receptor de
NK2 selectivo, antagonizou a motilidade do intestino induzida por NKA e impedido eventos adversos associados intestinais. Em outro estudo, a mesma dose de nepadutant
aumento da complacência colo-rectal durante a distensão do balão isobárica em voluntários saudáveis ​pré-tratados com um enema de glicerol, revelando um componente NK2
mediada pelo receptor na regulação do tono do músculo liso do cólon. No entanto, o bloqueio prolongado dos receptores NK2 por nepadutant (ivbid 16mg por oito dias) não
afetou os hábitos intestinais, nem em termos de movimentos, nem de consistência das fezes. Em conjunto, esses resultados indicam que,

D 2006 Elsevier BV Todos os direitos reservados.

Palavras-chave: taquicininas; Neuroquinina A; A neuroquinina B; receptores de NK-1; receptores de NK2; receptores NK3; Estudos clínicos; nepadutant; Intestino; Conformidade; Cólon; Hábitos intestinais

* Autor correspondente. Tel .: +39 055 56809959; fax: +39 055 5680597.
Endereço de e-mail: Alecci@menarini-ricerche.it (A. Lecci).

1566-0702 / $ - ver a matéria frente D 2006 Elsevier BV Todos os direitos reservados. doi: 10.1016 /
j.autneu.2006.02.014
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Conteúdo

1. Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
2. peptídeos taquiquinina e seus receptores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
3. peptídeos taquiquinina e os seus receptores no tracto gastrointestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
4. co-transmissão Tachykininergic: funcional e implicações farmacológicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
5. papel funcional dos receptores NK2 no tracto GI humano: em estudos in vitro em amostras normais. . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
6. Alterações de taquiquinina expressão em doenças gastrointestinais humanas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
7. papel funcional dos receptores NK2 no tracto GI humano: em estudos in vitro em amostras de doentes. . . . . . . . . . . . . . . . . 240
8. papel funcional dos receptores NK2 no trato gastrointestinal humano: estudos em voluntários saudáveis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
9. Conclusões. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Agradecimentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

1. Introdução 2. peptídeos taquiquinina e seus receptores

As taquicininas (TK) actuam como neurotransmissores para neurónios e TK são uma família de péptidos partilha o C-terminal amidada comum
células efectoras (tais como o músculo liso, epitélio secretor, glândulas) no região de aminoácidos, Phe-X-Gly-LeuMetNH2, que é a sequência mínima
tracto gastrointestinal (GI) de mamíferos ( Holzer e Holzer-Petsche de 2001 para para exercer actividade biológica nos receptores de TK. O primeiro TKs
uma revisão). extensa evidência acumulada nos últimos 10 anos indicam que mamífero descoberto, nomeadamente a substância P (SP), a neuroquinina
TKs também desempenham um papel nas interações neuroimunes-epitelial em A (NKA) e B (NKB), eram péptidos curtos (10-11 ácidos aminados) que se
resposta ao estresse e / ou inflamação intestinal ( Niess et al., 2002; Weinstock verificou ser expresso em neurónios sensoriais (por conseguinte, definidos
de 2004 para comentários). Os três receptores diferentes que mediam os como '' '' neuropeptídeos ), e em neurónios do sistema nervoso central e
efeitos biológicos da TKS também são amplamente expressos no tracto GI. entérico. formas alongadas de NKA, denominado neuropéptido K e
Estudos em animais têm tentado dissecar o papel de cada receptor nas neuropéptido-gama, foram então identificados e, mais recentemente,
respostas GI induzidas por aplicação exógena ou endógena libertação de TK. humano hemokinin-1 (HHK-1) ​e as suas formas alongadas endokinin A
Há diversos casos em que apenas um receptor desempenha um papel (EKA) e B (EKB) ter aumentado a família TK. Além neurónios, vários
importante, mas ainda mais do que um receptor está envolvido na resposta outros tipos de células mostraram expressar TK e a sua expressão é
estudado, mas há também casos em que o bloqueio de mais de um receptor é regulada por processos fisiológicos ou fisiopatológicos ( Pennefather et al.,
necessário para antagonizar a sinalização trazido pela TKS. Além disso, foram 2004 para uma revisão). Três genes que codificam TK foram identificados
observadas diferenças relacionadas com as espécies na expressão de até agora: eles foram denominados TAC1 (ou PPT-A ou PPT-I), TAC3 (ou
receptores de TK. Devido a estas considerações, o potencial terapêutico de PPT-B ou PPT-II) e TAC4 (ou PPT-C). O gene pode ser transcrito TAC1
antagonistas de receptores de TK ainda é incerto. em quatro isoformas de mRNA: alfa-TAC1 e delta-TAC1 que ambos
traduzem SP, beta-TAC1 traduzindo SP, NKA e neuropéptido-gama, e
gama-TAC1 traduzindo SP, NKA e neuropéptido gene K. A TAC3 pode ser
transcrito em ARNm de três isoformas (alfa, gama-betaand TAC3), dos
quais apenas o alfa e beta-TAC3 são traduzidos em NKB. O gene TAC4
Em experiências in vitro demonstraram que os receptores de NK2 TK pode ser transcrito em quatro isoformas de ARNm, do qual a uma alfa tem
desempenhar um papel proeminente neuroefetora como adrenérgicas, duas variantes: a alfa-TAC4v1 que codifica EKA e EKC (que tem um
não-colinérgicos (NANC) transmissores excitatórios para o músculo liso LeuNH2 C-terminal e, por conseguinte, não pode ser adequadamente
intestinal humano. No entanto, os efeitos GI de antagonistas de receptores de considerada um TK deficientes actividade significativa em TK receptores) e
TK NK2 em seres humanos pode não ser facilmente previsíveis com base alfa-TAC4v2 que codifica EKB e EKC. Página de 2004 para uma revisão).
destes estudos in vitro, quer porque, por um lado, a relevância fisiológica da
transmissão NANC é largamente desconhecida e, nos outros antagonistas dos
receptores, NK2 podem agir em outros locais no interior do tracto GI (neurónios,
células epiteliais) para os quais os estudos em animais ou humanos em
preparações in vitro dão nenhuma ou apenas uma poucas indicações sobre as
funções fisiológicas.

Neste artigo, fazemos uma revisão da literatura que descreve a

expressão e a função de TKs e seus receptores, com particular ênfase no Três receptores de TK foram identificadas e caracterizadas: eles
tipo NK2, e delinear as descobertas mais recentes sobre o papel destes pertencem à família de receptores acoplados à proteína e que foram
receptores no trato gastrointestinal humano. denominados NK1, NK2 e NK3. O gene que codifica para os receptores de
NK-1 TK foi definida
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como TACR1 e fornece duas variantes de processamento, os quais
diferem pelo comprimento da cauda intracelular C-terminal. As longas e
curtas isoformas de receptores de NK-1 mostram algumas diferenças
quantitativas nas taxas de transdução de sinal e de dessensibilização ( Li et
al., 1997; Dery et al., 2001 ). Recentemente, demonstrou-se que a
transfecção do curto, mas não a forma longa de receptores de NK-1 em
culas da mama podem induzir um fenótipo transformado ( Patel et al., 2005 ).
No entanto, se este também pode ser aplicado a tumores carcinóides no
intestino ou a expressão da curto ou a longo isoforma de receptores de
NK-1 traduz em diferentes efeitos funcionais no nível intestinal é
desconhecido. Além disso, não há diferenças na farmacologia destas
isoformas foram demonstradas. O gene que codifica para os receptores de
TK NK2 foi definida como TACR2 e também produz duas variantes de
processamento: a isoforma alfa é o '' receptor de 'clássico' NK2, enquanto
o beta-isoforma carece de uma sequência de ácido longo amino formando
um extracelular (EC3) e um intracelular (IC2) loop e um domínio
transmembranar (TM4). Como uma consequência destas deleções, TKs
nem se ligam ao beta-isoforma nem activar sinais intracelulares; No
entanto, embora possa ser excluído que se trata de um receptor funcional
de TK, Bellucci et al., 2004 ). O gene que codifica para os receptores NK3
TK foi definida como TACR3; a existência reivindicado de subtipos de
receptores NK3 não foi confirmada ( Página e Bell, 2002 ).
Todos ato TKs como agonistas totais nos três receptores de TK. A
constatação de que a potência do naturais (bem como sintético) TKs a um
dado receptor varia dependendo da proteína G envolvida na transdução de
sinal que medeia a resposta medida (por exemplo, Maggi e Schwartz, 1997 para
uma revisão) implica que esta ordem de classificação pode variar em diferentes
bioensaios mesmo em sistemas monoreceptor. Em células CHO transfectadas
com receptores de TK humanos e na maioria dos bioensaios humanos, a fim
de potência de TK em receptores NK1, NK2 e NK3, é a seguinte: SP = HHK-1>
NKA> NKB, NKA> NKB> SP> HHK-1 e NKB> NKA> HHK-1> SP,
respectivamente ( Kurtz et al., 2002 ). No entanto, provavelmente por causa de o
'viés agonista' supramencionado '', há casos em que, mesmo na presença de
SP, NKA parece agir ligando como endógeno dos receptores NK1, por
exemplo, a íris do coelho e da medula espinhal de rato ( Vejo Maggi, 2000;
Trafton et al., 2001 ), Ou onde SP parece ser mais potente na estimulação da
NK2 do que os receptores de NK-1, como no caso de progenitores
hematopoiéticos (ver Bandari et al., 2003 ).
3. peptídeos taquiquinina e os seus receptores no tracto gastrointestinal
TK são localizadas de neurónios e outras células do tracto GI. Como
revisado por Holzer e Holzer-Petsche (2001) , Um padrão geral de
distribuição de TK no tracto GI pode ser desenhada para seres humanos e
outras espécies de mamíferos, com algumas excepções. Ao analisar o
conteúdo de TAC1
ARNm em neurónios do duodeno, a isoforma mais abundante era a
gama-TAC1 (80-90%), seguido por beta-TAC1 (10-20%), enquanto que a
expressão da alf a-TAC1 foi insignificante ( Sternini et al., 1989 ). O nível de
delta-TAC1, que também foi expresso no intestino de rato, foi comparável à
da alfa-TAC1, mas ao contrário deste último, é sobre-regulada por estímulos
inflamatórios ( Khan e Collins, 1994 ). No entanto, uma vez que também gama
e beta-TAC1 são submetidos a um aumento da regulação semelhante, isto
implica que a SP e NKA foram co-expressos no mesmo nível, na maioria dos
neurónios intestinais em ambas as condições normais e inflamatórias. O
padrão de expressão de isoformas TAC1 mRNAs seguido de perto o descrito
por nervos contendo SP no intestino delgado humano, com neurónios, fibras
e varicosites marcado em ambos submucosa e gânglios mioentérico. Neste
último camada neuronal, fibras positivos pertenciam a ambas vias
ascendentes e descendentes, enquanto que, em ambas as camadas de
músculo circular e longitudinal, fibras positivas e varicosites foram orientados
na mesma direcção das células musculares lisas. Também foram observados
SP contendo fibras na lâmina própria, muscularis mucosae e em torno dos
vasos sanguíneos ( Llewellyn-Smith et al., 1984 ). Os resultados acima
indicam que vários tipos de neurónios são responsáveis ​para a expressão de
TK no tracto GI humano. Com efeito, os resultados de estudos em animais
mostraram que a TKS pode ser expressa por: (i) extrínseca (-TRPV1
expressando, sensíveis à capsaicina) fibras de neurónios aferentes primários;
(Ii) intramurais neurónios aferentes primários (IPANs), interneurónios,
neurónios motores excitatórios que se projecta para ambas as camadas
musculares ( Furness, 2000; Holzer e Holzer-Petsche de 2001 para
comentários).
Nos animais, os neurónios sensoriais extrínsecos que exprimem TK (que
representam uma pequena parte de todo o conteúdo do intestino de TK) pode
ser distinguida da TK contendo neurónios intramurais porque, ao contrário
deste último, os anteriores também co-expressar-calcitonina-gene relacionado
péptido (CGRP ) ( Holzer e Holzer-Petsche de 2001 para uma revisão). No
entanto, em seres humanos, as evidências para a co-expressão de TK (SP e
NKA) e CGRP no mesmo subconjunto de neurónios sensoriais extrínsecos é
escassa se qualquer (por exemplo, Ekblad et al., 1989 ). Na verdade, a aplicação
de capsaicina para o intestino humano é capaz de evocar tanto um
aferentes-nociceptiva ( Drewes et al., 2003; Schmidt et al., 2004 ) E uma
resposta eferente-motor ( Maggi et al., 1988; Smith e Smid de 2005 ); no entanto,
a evidência funcional sugere que este último efeito pode ser mediado pelo óxido
nítrico (NO) e possivelmente por peptídeo intestinal vasoactivo (VIP), em vez de
pela TKS e / ou CGRP ( Maggi et ai, 1990a.; Benko et al., 2005 ). Pode ser
especulado que em humanos a, resposta sensorial-eferente mediada por TK
evocado-capsaicina, se houver, que envolvem a regulação do tónus vascular, e
não a motilidade intestinal (por exemplo, Schmidt et al., 2003 ). TK (SP e NKA)
são expressos em IPANs ( Furness, 2000; Holzer e Holzer-Petsche de 2001 ).
prova anatómica recente obtido em preparações tratadas com colchicina indica
que, no intestino delgado humano uma proporção substancial de
neurofilamento-positivo, não-nitrérgica (e
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presumivelmente colina acetyltransferase-, ou seja, ChAT-positivos) mientérico
tipo II Dogiel neurónios expressam TK. Assim, SP co-localizada com a
somatostatina (87% de neurónios) e / ou com calretinina (82% de neurónios) ( Brehmer em neurónios entéricos ou fibras nervosas, TK (SP e NKA) são expressos
et al., 2004 ). No mesmo estudo, um padrão semelhante de co-localização foi
encontrada em neurónios uniaxonal tendo, dendritos longos e finos (tipo III) a
morfologia; no entanto, a percentagem do total (isto é, neurofilamento positivo)
Tipo de neurónios marcados III era muito mais baixa do que o tipo II neurónios.
TK e coexistem somatostatina também em neurónios da submucosa do jejuno
humano ( Accili et al., 1995 ).
TK (SP e NKA) são expressos em ascendente interneurónios
mientéricos ( Furness, 2000; Holzer e Holzer-Petsche de 2001 para
comentários). Na cobaia plexo mientérico do intestino delgado, estes
neurónios representam 5% da ChAT e calretinina expressa totais e
também. No plexo mientérico do cólon humano, TK foram expressos em
23% de tipo I Dogiel ascendente interneurónios, mas apenas alguns destes
eram calretinina-positivo ( Wattchow et al., 1997 ).
estes neurónios, a co-localização de TK e de ChAT tem sido também
descrito em amostras humanas ( Ferri et al., 1988 ). Para além da localização
por outras células intestinais, tais como células de enterocromafina ( Heitz et
al., 1976; Sjolund et ai, 1983a, b.; Mazumdar e Das, 1992 ) E eosinófilos ( Metwali
et al., 1994 ). Trabalhos detalhando a distribuição de imunoreactividade
TK-like (principalmente SP) no intestino humano estão listados em tabela 1 .
Alguns trabalhos descreveram a expressão de NKB no intestino de
mamífero, no entanto, nenhum estudo ainda fornecida evidência para a
expressão do gene TAC3 a este nível. No íleo de rato, NKB e SP foram
encontrados para colocalise nos mesmos neurónios ( Yunker et al., 1999 ).
No intestino humano, NKB foi localizada para ambos submucosa e do plexo
mientérico do nervo, camadas musculares e a mucosa. O nível de
expressão foi comparável ao encontrado para NKA ( Kishimoto et ai., 1991 ).
Estes resultados sugerem que o gene TAC3 tem um padrão de expressão
semelhante ao mostrado por TAC1.

TK (SP e NKA) são expressos em neurónios motores excitatórios

mientéricos regulando tanto a actividade do músculo circular e longitudinal ( Furness,
2000; Holzer e Holzer-Petsche de 2001 para comentários). Em cobaias,
TK-contendo neurónios motores do músculo circular (12%) pode possuir
axónios curtos ou longos, o ex-GABA expresso, estes últimos são
neurofilamento-positiva, tanto ChAT expressa e encefalina. neurónios motores
músculo longitudinal expressar ChAT e calretinina. Nos seres humanos, 9% de
neurónios mientéricos que se projectam para o músculo circular do cólon são
TK-positivo ( Wattchow et al., 1997 ) E cerca de 9% de
neurónios-Leu-encefalina positivo também expressar TK ( Brehmer et al., 2005 ).
TK (SP e NKA) são expressos em IPANs plexo submucosa, que
também contêm ChAT e calbindina ( Furness, 2000; Holzer e
Holzer-Petsche de 2001 para comentários). Em
do gene da alfa-TAC4 (variante 2) expressão foi também detectada no
estômago humano, intestino delgado e cólon ( Página de 2004 ); no entanto, é
provável que esta expressão refere-se a órgãos linfóides intramurais ( Weinstock
de 2004 para uma revisão).
Como TK, receptores de TK também são expressos em várias células
neuronais e não neuronais na parede do intestino. Vários diferenças relacionadas
com as espécies na expressão de receptores de TK foram descritos ( Holzer e
Holzer-Petsche de 2001 para uma revisão) e alguns estudos investigaram a
localização destes receptores em humanos. A maior parte destas diferenças de
espécies relacionadas consideram expressão neuronal de receptores NK1 e NK3,
que parecem permutáveis ​em algumas espécies (por exemplo, rato Vs de cobaia).
receptores de NK-1 são expressos tanto em neurónios e células efectoras. Entre
estes últimos, possivelmente

tabela 1
Expressão de TK no tracto GI humano adulto

Estrutura Notas Referências

cólon sigmóide As fibras nervosas e corpos celulares Crowe et ai., 1992

Piloro, músculo circular, mucosa e As fibras nervosas Domoto et al., 1992; Ferri et al., 1989
submucosa
Reto, plexo submucoso e muscular As fibras nervosas (músculo) e co-expressão de ChAT em neurónios Schneider et al., 2001; Ferri et al., 1988
(do plexo do nervo)

mucosa gastroduodenal e glândulas de Brunner As fibras nervosas e corpos celulares Ferri et al., 1984; Bosshard et al., 1989
Mucosa intestinal As fibras nervosas Ferri et al., 1982
Mucosa intestinal célula enterocromafim Heitz et al., 1976; Sjolund et al., 1983a
Intestinal mucosa (epitélio, As fibras nervosas e células epiteliais Keast et al., 1985
lâmina própria, vasos sanguíneos)
Colon epitélio, mucosa muscolaris, As fibras nervosas, células epiteliais e enterocromafins Mazumdar e Das, 1992
músculo circular, vasos sanguíneos

Mucosa intestinal eosinófilos Metwali et al., 1994

Mioentérico e plexo submucosa, circular As fibras nervosas (no músculo e na mucosa) e corpos celulares (no Brodin et al., 1983
camada muscular e mucosa plexo nervoso)

gânglios subseroso de taenia coli As fibras nervosas e corpos celulares Crowe e Burnstock, 1990
Apêndice As fibras nervosas Ekblad et al., 1989; Di Sebastiano et al., 1999

Epitélio, lâmina própria, submucosa, As fibras nervosas Ferri et al., 1983

camada muscular externa
Intestino delgado plexo mioentérico corpos celulares nervosos com projeções para a mucosa Hens et al., 2001
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mesa 2
A expressão de receptores de TK (proteína ou ARNm) em camadas do tracto GI humano normal

Camada NK1 NK2 NK3 Referências

mucosa As células epiteliais e no cripts, na superfície Não descrito, mas a evidência não descrito Goode et al., 1998; Smith et al., 1998;
luminal funcional poderia sugerir a expressão Renzi et al., 2000; Smith et al., 2000;
As fibras nervosas expressam TKs Goode et al., 2000; Rettenbacher e Reubi,
Lâmina própria e As fibras nervosas Muito poucas células inflamatórias não descrito 2001; Jaafari et al., 2004; Jonsson et al.,
submucosa As células endoteliais poucas células 2005; BoutaghouCherid et al., 2006
inflamatórias

muscularis mucosa Células musculares lisas Células musculares lisas não descrito
plexo submucoso Nervo varicosidades fibras e feixes Pericário e varicosities Pericário e varicosities
nervosas nervosas
músculo circular Células musculares Células musculares Células musculares

células intersticiais de Cajal varicosites nervosas

plexo mioentérico pericário Pericário e varicosities pericário

Células endoteliais nervosas
músculo longitudinal Células musculares lisas Células musculares lisas Células musculares lisas

células intersticiais de Cajal

envolvida nos efeitos motores, as células de músculo liso de ambas as
camadas de músculo circular e longitudinal, mucosa muscular e intersticiais
de Cajal células expressam receptores de NK-1 ( Boutaghou-Cherid et al.,
2006; Jonsson et al., 2005; Bischoff et al., 2004; Rettenbacher e Reubi,
2001; Renzi et al., 2000; Goode et al., 1998 ). Da mesma forma, as células
envolvidas na defesa do hospedeiro da mucosa, tais como enterócitos,
eosinófilos, células mononucleares da mucosa (por exemplo, linfócitos) e
mastócitos, pode expressam receptores de NK-1 e o nível da sua expressão
parece ser regulada por citoquinas. Em enterócitos, após a indução do
receptor de NK-1 por citoquinas inflamatórias, SP pode eliciar uma resposta
proliferativa ( Goode et al., 2003 ). localização neuronal de receptores de
NK-1 tem sido detectada na submucosa (corpos celulares dos neurónios e
secretomotor IPANs) e plexo mientérico (corpos celulares de IPANs,
interneurónios ascendente, inibidora e neurónios motores excitatórios) ( Holzer
e Holzer-Petsche de 2001 para uma revisão). evidência funcional para a
expressão de receptores de NK-1 nos terminais de neurónios motores
prejunctional excitatórios foi também fornecida ( Bian et al., 2000 ).
receptores NK2 são geralmente considerados a ser expresso apenas em
células efectoras. De facto, as células de músculo liso de ambas as camadas
longitudinais e circulares musculares, e mucosa muscular, enterócitos e células
enterocromafins possivelmente expressam receptores NK2 ( Renzi et al., 2000;
Holzer e Holzer-Petsche, 2001; Kojima et al., 2004 ). No entanto, os receptores
de NK2 têm sido também descrito em terminais nervosos de rato e de cobaia
(mas não do rato) neurónios motores excitatórios, enquanto que em cobaias
evidência para a expressão de receptores NK2 de fibras nervosas de
interneurónios descendente nitrérgicos foi fornecida ( Lecci et al., 2004 para uma
revisão). Evidências preliminares também indicaram a expressão dos receptores
NK2 no soma de uma grande população de neurónios do plexo mientérico da
submucosa e externos, e em varicosidades nervosas de ambos os plexos
nervosos e camadas de músculo do cólon humano ( Jaafari et al., 2004 ). No
plexo mientérico, receptores NK2 poderia ser localizado em ambos os percursos
excitatórios e inibidores. De facto, por um lado, a contracção induzida
por NKA no músculo circular do cólon humano foi reduzida por hexametio; por
outro lado, a contracção induzida pela estimulação do campo eléctrico em
condições NANC foi reforçada seguinte dessensibilizao induzida por NKA ( Kolbel
et al., 1994 ). A expressão dos receptores NK2 no nervo varicosites dentro das
camadas musculares e a inibição parcial por atropina de NKA ou contracção
induzida por SP (este último exercida por meio de receptores de NK2) de
músculo circular do cólon humano ( Kolbel et al., 1994; Liu et al., 2002 ) Sugerem
que os receptores NK2 poderia ser expressos em terminais nervosos
colinérgicos de (e possivelmente TK-expressar) os neurónios motores
excitatórios também em seres humanos.
Embora tenha sido fornecida alguma evidência para a expressão de
receptores de NK3 em células de músculo liso e células intersticiais de Cajal ( Lecci
et al., 2002 para uma revisão), a expressão destes receptores é normalmente
considerado como neuronal. No entanto, evidências preliminares sugerem
que os receptores NK3 são de facto expressas em células de músculo liso de
ambas as camadas longitudinais e circulares do cólon humano. Na mesma
preparação, receptores NK3 foram detectados em uma população de
numerosos neurónios em ambos mioentérico e submucosa plexo ( Jaafari et
al., 2004 ). Estudos em animais indicam que os receptores NK3 estão
localizadas a corpos celulares de ambos os secretomotor e vasomotores
neurónios do plexo submucosa, enquanto que no plexo mientérico receptores
NK3 são expressos em corpos celulares dos IPANs, ascendente e
descendente interneurónios, inibidora e neurónios motores excitatórios ( Holzer
e Holzer-Petsche de 2001 para uma revisão). Um resumo da a distribuição de
receptores de TK e receptor de ARNm no GI humano é dada em
mesa 2 .
4. Tachykininergic co-transmissão: implicações funcionais e
farmacológicas
Como discutido anteriormente ( Maggi, 2000 ), A duplicação
da mensagem (oito péptidos TK diferentes, com selectividade para o receptor
relativo foram identificados até agora em seres humanos)
 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249
e do sistema efector (padrão similar de expressão e os sistemas de segundo
mensageiro para os três receptores TK) pode levantar dúvidas sobre os
mecanismos e o significado da co-transmissão tachykininergic. Com efeito, a
redundância, hierarquia e especialização caracterizar co-transmissão de
tachykininergic celular ao nível de função do órgão. A elucidação do presente
processo é importante, não só por uma questão de ciência básica, mas
também para implicações práticas na terapia experimental: por causa do
conceito de que o bloqueio selectivo de apenas um tipo de receptor TK não
poderiam ser suficientes para bloquear os efeitos mediados por TK , vários
dupla ou mesmo não selectivos, antagonistas do receptor de TK foram
desenvolvidos ( Lecci e Maggi de 2003 para uma revisão). Em três casos de
co-transmissão tachykininergic susceptíveis de ser especificamente
aplicadas à maior parte das preparações estudadas tracto GI até agora, isto
é, da soma, especialização e cooperação ( Maggi, 2000 ), O bloqueio selectivo
de apenas um tipo de receptor TK teria sido suficiente para reduzir o
(primeiro e segundo caso) ou para abolir (terceiro processo) toda a resposta
estudada. No entanto, há casos, definidos como supraadditivity, onde o
bloqueio dos dois receptores de TK diferentes, pelo menos, é necessária
para reduzir a resposta investigado ( Bartho et al., 1999; Patacchini et al.,
1999 ). Outras observações experimentais sobre supra-aditividade
conduziram à hipótese de que o bloqueio de ambos os receptores NK1 e
NK3 pode ter implicações terapêuticas em doenças GI ( Furness et ai., 2002 ).
Evidência recente pôs em evidência uma vantagem adicional de antagonistas
de receptores de TK não selectivos versus selectivos. Em tiras das vias
respiratias de porquinho da dia (dotados com ambos os receptores NK1 e
NK2 activadoras a contração do músculo), a afinidade estimada de
antagonistas selectivos para um dado receptor TK (medida contra um
agonista selectivo para este receptores) pode ser aumentada pela presença
de um antagonista selectivo para outro receptor e este fenómeno foi
recíproco ( Corboz et al., 2003 ). Este fenómeno, o qual também foi observada
na bexiga urinária de rato (Lecci, não publicado), pode permitir a redução das
doses de antagonistas em relação à sua afinidade para os receptores NK1 e
NK2 mesmo para o bloqueio de efeitos proeminentemente mediadas por
estes últimos receptores, como broncoconstrição induzida por NKA em
asmáticos ( Joos et al., 2004 ). Os mecanismos subjacentes a esta forma de
cooperação entre os receptores NK1 e NK2 é desconhecida e pode envolver
quer prejunctional (por exemplo, NK2 libertação mediada por receptores de
TK que actuam através de receptores de NK-1 ao nível pós-juncional) ou
efeitos pós-juncional (neste caso, um determinado grau de basal, a activação
constitutiva de receptores de NK-1 deve ser postulada).
Se, por um lado, o uso de antagonistas de receptores de TK não
selectivos podem potencialmente ter algumas vantagens sobre os
antagonistas selectivos, por outro lado, o bloqueio não-selectivo dos
receptores de TK poderia induzir efeitos indesejáveis ​não gravadas após o
bloqueio selectivo de um receptor TK única. Por exemplo, o uso de um
antagonista para bloquear tanto os receptores NK2 NK-1 e reduziu o
reflexo excitatório ascendente no jejuno humano ( Grider,
237
1989 ) E o bloqueio dos três tipos de receptores de TK reduzida a velocidade
de propulsão por mais do que 50% durante a cobaia cólon peristaltismo ( Tonini
et al., 2001 ). Tal como resumido na As Tabelas 1 e 2 , Tanto SP como NKA
estão contidos em neurónios motores excitatórios, e ambos os receptores NK1
e NK2 são expressos em ambas as camadas de músculo liso intestinal. Além
disso, estudos recentes em animais apoiam a possibilidade de que ambos os
receptores de TK podem ser expressas na célula mesmo músculo ( Bayguinov
et al., 2003 ). Níveis semelhantes de SP e NKA estão contidos em mucosas
musculares e as camadas do intestino humano ( Maggi et ai., 1992 ) E que são
co-libertado por neurónios motores excitatórios sobre estímulos adequados ( Grider,
1989; Lippi et al., 1998 ). Embora SP é metabolicamente menos estável do que
a NKA, este último TK pode ser um agonista do receptor de NK-1 potentes em
preparações intestinais (por exemplo, Holzer, 1997; Maggi, 2000 ). Em geral, os
efeitos contrácteis induzidas por aplicação exógena de agonistas de
receptores de NK-1 é menos proeminente do que a induzida por estimulação
do receptor de NK-2, mas isto pode ser atribuído para a estimulação induzida
por NK1 concomitante de vias inibitórias que não pode ser activado quando TK
são libertados no a junção neuromuscular ( Holzer, 1997; Bian et al., 2000 ).
Todos os pontos acima mencionados aumentar a preocupação sobre a
possibilidade de observar os efeitos sobre a função intestinal humano após o
bloqueio selectivo de receptores de NK2.
5. O papel funcional dos receptores NK2 no tracto GI humano: em estudos in
vitro em amostras normais
aplicação exógena de agonistas do receptor de NK2 induzir contracção
em um número de preparações intestinais humanas, incluindo músculo
circular do cólon ( Giuliani et al., 1991 ), Íleo ( Maggi et ai., 1990b ) E esófago
( Huber et al., 1993 ), E em músculo longitudinal do íleo ( Maggi et ai., 1989 )
E esófago ( Krysiak e Preikšaitis de 2001 ). Em todos estes estudos, a
maioria dos efeitos contrácteis induzidas por TK foram
tetrodotoxina-resistentes, indicando que, nas condições experimentais
particulares, as respostas mediadas pelo receptor NK2 eram devidas a um
efeito directo miogénica. Em alguns dos estudos acima mencionados, os
agonistas dos receptores de NK1 tamb induziu um efeito contráctil directa,
sugerindo que os receptores de NK-1 expressas sobre o músculo liso,
também pode activar mecanismos contrácteis. Assim, no músculo circular
do íleo, a contracção induzida por SP foi antagonizada pelo antagonista
selectivo de NK1 prototípico L668169 ( Maggi et ai., 1992 ). O envolvimento
de receptores de NK-1 na activao dos sinais eléctricos e mecânicos nesta
preparação (despolarização com ou sem os potenciais de acção, e fora de
contracção, respectivamente) foi confirmada através da utilização de NK1
agonista selectivo e o bloqueio por outro antagonista de NK-1 (GR82334) ( Zagorodnyuk
et al., 1997 ). A participação de receptores de NK-1 em sinais eléctricos e
mecânicos induzidos pela libertação endógena de TK foi demonstrado
quando o antagonista de NK1 selectivo
238 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249
GR83334 foi encontrada para reduzir despolarização NANC induzida por
EFS em uma maneira dependente da concentração (inibição máxima de
cerca de 60% do controlo) e a contracção (100% inibição). Uma imagem
muito similar foi obtido quando a investigar o papel dos receptores NK2, cuja
estimulação induzida despolarização (com ou sem os potenciais de acção) e
contracção, enquanto que a inibição destes receptores pelo antagonista do
receptor de NK2 selectivo MEN10627 reduzida a NANC despolarização-EFS
induziram e aboliu a associada contração ( Zagorodnyuk et al., 1997 ). Assim,
no músculo circular do íleo, a contribuição dos receptores NK1 e NK2 para
tachykininergic co-transmissão era aditivo para eventos eléctricos e
cooperativo para os mecânicos ( Maggi, 2000 ). Curiosamente, quando a
investigar ainda mais a contribuição relativa dos receptores NK1 e NK2 na
mediação de respostas mecânicas NANC para o EFS no músculo circular do
íleo humano, verificou-se que o componente de NK-1 mediada pelo receptor
tornou-se insignificante, quando a duração do estímulo foi aumentada,
enquanto que a NK-2 componente mediado pelo receptor foi mantida ( Patacchini
et al., 2000 ). Na verdade, GR82334, a uma concentração (1 UMA H) inibir
cerca de 80% do NANC off-resposta induzida por 5-s duração EFS, só
produziu uma inibição de 20%, quando a 20-s EFS foi aplicado. Em
contraste, o nepadutant antagonista selectivo do receptor de NK-2 (1 UMA M)
produziu uma inibição de 70% da resposta induzida por 20-s EFS, ao passo
que a esta concentração, o seu análogo não-glicosilada (MEN10627) inibiu
em 98% a resposta induzida por 5-s o EFS ( Zagorodnyuk et al., 1997;
Patacchini et al., 2000 ). A razão exata pela qual GR83334 tornam-se
ineficazes quando se aumenta a duração do estímulo é desconhecido; no
entanto, é provável que o mais longo é o estímulo aplicado, quanto maior é
a quantidade de TK libertados a partir de neurónios motores. Uma vez que
GR82334 é um antagonista do receptor NK-1 competitivo e reversível, é
possível especular que a concentração activa em um-s 5 estímulo pode não
ser eficaz contra um-s 20 estímulo. Um apoio adicional para esta
interpretação é oferecido pela análise comparativa dos efeitos exercidos por
MEN10627 e nepadutant sobre as respostas obtidas a 5- e 20-s estímulos,
respectivamente. Ambos MEN10627 e nepadutant são antagonistas
competitivos e reversíveis nos receptores NK2 humanos, o ex exibindo uma
afinidade de cerca de quatro vezes superior do que o último ( Catalioto et al.,
1998 ). Desde a 0,1 MEN10627 UMA H inibida em cerca de 80% da resposta
induzida por 5-s o EFS a diferença de potência entre MEN10627 e
nepadutant era maior do que a sua afinidade previsível a partir do receptor.
Uma análise in vivo do papel dos receptores NK1 e NK2 sobre a motilidade
do intestino foi realizado em ratos anestesiados. Nem NK1 ou NK2
antagonistas afectada induzida por distensão, motilidade sensíveis-atropina,
embora tanto NK1 (SR140333) ou NK2 (MEN10627 ou SR48968)
antagonistas poderiam reduzir a uma extensão similar (de cerca de 80%) da
motilidade atropina-resistente. Nesta preparação, NK2 foram maiores do que
os receptores NK-1 na hierarquia porque as contracções induzidas por
agonistas selectivos de NK-1 foram consistentemente reduzida (cerca de
70% de inibição)
por MEN10627 ou SR48968, enquanto SR140333 inibiu a resposta
desencadeada por NK-1, mas não NK2 ​selectivos (agonistas Giuliani et al., 1996 ).
Estes resultados sugerem que as contracções induzidas por agonistas selectivos
de NK-1 no intestino delgado de ratos foram mediados principalmente pela
libertação de TK que actuam nos receptores de NK2. Em contraste, com base
nos resultados in vitro, tal hierarquia não se aplica ao intestino delgado humano
porque MEN10627 ou GR82334 selectivamente antagonizados eventos
eléctricos e motores induzidas por NK2 ou a estimulação do receptor de NK-1,
respectivamente ( Zagorodnyuk et al., 1997 ). Apesar da evidência para a
expressão de receptores de NK-1 em músculo liso do cólon humano ( mesa 2 ),
Todos menos um estudo falharam em demonstrar um efeito contráctil mediada
pelo receptor de NK-1 em tiras de músculo circular ( Smith e Smid, 2005; Liu et
al., 2002; Menzies et al., 2001 ). Em um estudo ( Mitolo-Chieppa et al., 2001 ),
Uma resposta contráctil para um agonista selectivo de NK1 foi descrito, mas as
concentrações activas do agonista foram mais elevados do que o esperado para
uma resposta mediada por NK-1. Esta interpretação foi suportada pelo facto de
que a contracção induzida por SP foi antagonizado por SR48968 ou GR94800
mas não por antagonistas dos receptores de NK1 CP99994 ou FK888 ( Cao et
al., 2000; Liu et al., 2002 ). Em vez disso, descobertas recentes indicam que um
agonista seletivo de NK-1 relaxa précontraidos tiras de cólon humano (quer
circulares ou longitudinais) ( Smith e Smid de 2005 ); no entanto, com base em
estudos em animais, o efeito inibitório do motor é susceptível de ser induzido
pela estimulação de receptores de NK-1 localizados em neurónios ( Scheurer et
al., 1994 ). Descobertas recentes sugerem que endogenamente libertado contrato
TKs músculo longitudinal do cólon humano por meio de receptores de NK-1
NK-1, porque o SR140333 antagonista selectivo reduzida a amplitude de
contracções induzidas por EFS sensíveis-atropina ( Guagnini et al., 2006 ),
Enquanto que não tem efeito sobre tiras musculares circulares ( Stanton et al.,
2003 ). Mais abundante é a evidência para um efeito contráctil mediada pela
estimulação de receptores de NK2 sobre circular cólon humano ou músculo
longitudinal ( Smith e Smid, 2005; Liu et al., 2002; Menzies et al., 2001;
Mitolo-Chieppa et al., 2001; Croci et al., 1998; Santicioli et al., 1997; Giuliani et
al., 1991 ). Em um estudo onde miócitos isolados do cólon humanos foram
encontrados para contrair em resposta a qualquer um de NK1 ou NK2 agonista
do receptor ( Cao et al., 2000 ), As contracções musculares induzidas tira EFS
foram praticamente eliminadas por um antagonista selectivo do receptor NK2
(GR94800) mas afectada pela NK1 antagonista FK888. Surpreendentemente,
observou-se este efeito inibidor apesar do facto de que os receptores
muscarínicos foram ainda viável, o que sugere que a TKS agindo através de
receptores de NK2 foram os neuroeffectors excitatórios mais importantes neste
segmento intestinal. Em contraste, Stanton et al. (2003) e
Maselli et al. (2004) detectaram grandes componentes sensíveis à atropina de
respostas induzidas por EFS em músculo circular do cólon humano (40-60%
no primeiro estudo em porções transversais e sigmóide, 75-80%, no segundo
uma sobre a Taenia coli) e componentes menores mediadas por NK2
receptores (cerca de 20% no primeiro estudo, de 35-40% no segundo).
Curiosamente, o efeito inibitório sobre o EFS-contração induzida
 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249
ção pelo antagonista do receptor de NK-2 foi evidente, independentemente
da presença de atropina, sugerindo que os receptores de NK2 pode ser
capaz de afectar a motilidade do cólon, tanto através da modulação da
transmissão colinérgica e actuando sobre os mecanismos neuro
atropina-resistente ( Stanton et al., 2003; Maselli et al., 2004 ). Com efeito, a
primeira possibilidade tem sido verificada em ratos, após rectocolite
acidinduced acético, onde nepadutant reduzida atropinesensitive, associada
à inflamação hipermotilidade do cólon ( Lecci et al., 2004 para uma revisão).
As evidências preliminares sugerem que os antagonistas do receptor NK2
pode ser também capaz de modular a motilidade atropina resistente no cólon
humano. Na verdade, uma vez que se encontrava anteriormente nas tiras de
cólon proximal rato ( Mule` et al., 2000 ), Antagonistas do receptor NK2 como
MEN10376 ou GR94800 reduzidos de um modo dependente da concentração
tetrodotoxinsensitive motilidade espontânea do cólon humano sigmóide tiras
musculares circulares, enquanto que nem a FK888 nem atropina foram
eficazes ( Cao et al., 2004a ). Curiosamente, a motilidade espontânea foi inibido
após depleção das reservas de cálcio intracelular por tapsigargina e ácido
ciclopiazônico. Um mecanismo semelhante tem sido mostrado para ser
responsável por contracções induzidas por NKA em células isoladas do cólon
humano, que foram inibidas por thapsigargin ou um anticorpo contra Gq
proteínas-G, mas não por um meio isento de cálcio ( Cao et al., 2000 ). O
envolvimento de mobilização de cálcio intracelular na sequência de um
acoplamento do receptor NK2 mediada por proteína-G com uma fosfolipase C
está de acordo com um aumento da produção de fosfatos de inositol induzida
por um agonista do receptor NK2 no cólon humano se tiras de músculo circular
( Warner et al., 2000 ). Em contraste, um conjunto diferente dos resultados foi
registada num outro estudo ( O'Riordan, et al., 2001 ) Onde as contracções do
cólon humano tiras musculares circulares induzidos por NKA foram inibidas
por nifedipina e meio isento de cálcio, mas não pela tapsigargina. Não é claro
se as diferenças metodológicas (isto é, tiras contra células de músculo liso
isolado, diferente dos meios isentos de cálcio) pode contar para os resultados
discrepantes observadas nestes estudos. Na cobaia cólon circular tiras de
músculo nifedipina abolida NK2 potenciais de acção activada por receptor,
mas apenas marginalmente afectados despolarização e contracção (25% e
13% de inibição, respectivamente), enquanto que a meio isento de cálcio
consistentemente inibiu a contracção (85%), mas não o despolarização (20%)
( Zagorodnyuk et al., 1994 ). A constatação de que pares receptor NK2
humanos para o canal de catião não selectivo, denominado receptor transiente
potencial 3 (TRP3C), que é activado por um aumento Cdependent fosfolipase
de cálcio intracelular ( Oh et al., 2003 ), Pode explicar os resultados obtidos no
cólon de cobaia.
componentes mediados pelo receptor NK2 das respostas contrácteis
induzidas por EFS NANC foram observados no esófago humano ( Krysiak e
Preikšaitis de 2001 ). SR48968 (1-10 UMA H) inibida em cerca de 20-30%,
tanto o on e off-componente de contracções atropina-resistentes em tiras
musculares circulares, embora não tendo efeito sobre
239
a resposta de tiras de músculo longitudinal. Uma concentração mais elevada
de SR48968 (30 UMA H) produziu um efeito maior (70-80% de inibição) em
EFS induzida por contracções musculares circulares, mas para isto (e inferior)
concentração de antagonista de efeitos não específicos pode resultar ( Giuliani
et al., 2001 ).
O papel neuroefetora de TK que actuam nos receptores de NK2 no tracto
GI humano não pode ser restrita para a modulação da motilidade, porque
evidências recentes sugerem também um efeito sobre a secreção. Em animais,
NK2 efeitos secretoras mediadas pelos receptores foram observados no
estômago, intestino delgado e cólon ( Lecci et al., 2004 para uma revisão). A
estimulação selectiva com agonistas do receptor de NK1 ou NK2, quer o
aumento da corrente de curto-circuito na mucosa do cólon humano, um efeito
que foi bloqueado por antagonistas do receptor de NK1 ou NK2,
respectivamente ( Resistente et al., 2003 ). Em ratos, cloreto de NK2 mediada
pelo receptor (e sódio, seguida por água) secreção foi atribuído à estimulação
de receptores localizados na mucosa, uma vez que este efeito foi
indometacina-sensível, mas tetrodotoxina-resistente ( Lecci et al., 2004 para
uma revisão).
Em resumo, os receptores NK2 mediar a maior parte da função
neuroefetora excitatórios para o músculo liso exercida pela TKS
endogenamente lançado em vários segmentos intestinais humanas. Alguns
dos resultados obtidos (inibição parcial de componentes e de inibição de
motilidade espontânea no cólon humano sensível ao atropina, a inibição de
secreções do cólon) sugerem que os antagonistas do receptor NK2 poderia
interferir com as funções fisiológicas normais do tracto GI humano.
6. As alterações de expressão de taquiquinina em doenças GI humanas
Muitos trabalhos têm investigado através de métodos imuno-histoquímicos
possíveis alterações na expressão de TK em espécimes do tracto GI humanas
doentes. SP e outros TK são sintetizado e libertado a partir de vários tumores GI e
são acreditados para actuar como factores de crescimento autócrinos e para
desempenhar um papel significativo nos sintomas carcinóides que afectam estes
pacientes (isto é, Makridis et al., 1999 ). Da mesma forma, vários estudos têm
demonstrado a diminuição da expressão SP no tracto GI de pacientes com a doença
de Hirschsprung (isto é, Johansson et al., 1991 ), Mas a maioria dos investigadores
consideraram este efeito secundário à perda de neurônios ganglionares. Outras
alterações relacionadas com doenças inflamatórias (por exemplo, colite ulcerativa,
doença de Crohn, diverticulite) ou funcionais GI estão listados em Tabela 3 . Apesar
de vários resultados conflitantes tenham sido publicados, a maioria relatório estudos
aumento da expressão SP na colite ulcerativa, mas não na doença de Crohn. A
maioria dos estudos relataram uma diminuição da expressão de SP em crónica (ou
o trânsito lento) prisão de ventre, enquanto que na síndroma do intestino irritável,
evidências a favor ou contra um papel patogénico de TK é equilibrado ( Tabela 3 ).
Uma alteração bifásica (aumento a curto prazo e um decréscimo a longo prazo) em
conteúdo de GI tem TKs
240 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249

Tabela 3

Estudos que investigam alterações na expressão de SP, em amostras humanas de doenças do tracto GI

Doença espécime principais conclusões Referência

colite ulcerativa mucosa do cólon Maior expressão SP Goldin et al., 1989

colite ulcerativa mucosa retal Maior expressão SP Bernstein et al., 1993
colite ulcerativa mucosa retal Maior expressão SP Watanabe et al., 1997
colite ulcerativa mucosa do cólon e da Maior expressão SP Koch et al., 1987
camada submucosa
colite ulcerativa mucosa do cólon Maior expressão SP Mazumdar e Das, 1992
colite ulcerativa Colon lâmina própria Maior expressão SP Vento et al., 2001
colite ulcerativa Colon plexo mioentérico Maior expressão SP Neunlist et al., 2003
colite ulcerativa dialisato rectal Baixa SP e NKA Hillingso et al., 2002
concentrações
colite ulcerativa mucosa do cólon SP inalterada Lee et al., 2002
colite ulcerativa mucosa do cólon, submucosa, submucosa e SP inalterada Jonsson et al., 2005
plexo mioentérico, camadas musculares

colite ulcerativa mucosa do cólon Baixa expressão SP Kimura et al., 1994

colite ulcerativa mucosa do cólon Baixa expressão SP Renzi et al., 1998
doença de Crohn Parede do intestino SP inalterada Sjolund et al., 1983b
doença de Crohn mucosa retal Baixa expressão SP Bernstein et al., 1993
doença de Crohn plexo reto submucoso SP inalterada Schneider et al., 2001
doença de Crohn mucosa do cólon SP inalterada Lee et al., 2002
doença de Crohn mucosa do cólon e da SP inalterada Koch et al., 1987
camada submucosa
Crianças constipação crônica músculo circular do cólon Baixa expressão SP Hutson et al., 2001
Constipação crônica mucosa do cólon Baixa expressão SP Goldin et al., 1989
Constipação crônica mucosa do cólon sigmóide SP inalterada Milner et ai., 1990
Sigmóide músculo circular
Taenia coli
Constipação crônica músculo circular do cólon Baixa expressão SP Porter et al., 1998
Íleo terminal
Constipação crônica mucosa retal e submucosa Baixa expressão SP Tzavella et al., 1996
Constipação crônica cólon ascendente Maior expressão SP Sjolund et al., 1997
Cólon descendente
Doença diverticular mucosa do cólon sigmóide SP inalterada Milner et ai., 1990
Sigmóide músculo circular
Taenia coli
Síndrome do intestino irritável Íleo terminal Maior expressão SP Wang et al., 2004
mucosa Rectopsigmoid
Síndrome do intestino irritável mucosa retal Maior expressão SP Dong et ai., 2004
Síndrome do intestino irritável mucosa retal SP inalterada Palsson et al., 2004
Síndrome do intestino irritável mucosa retal SP inalterada Simren et al., 2003

sido descrita em pacientes submetidos a radioterapia abdominal ( Hockerfelt
et al., 2002 ).
7. Papel funcional dos receptores NK2 no tracto GI humano: em estudos in
vitro em amostras de doentes
Vários estudos compararam as respostas in vitro para a TKS de intestino
humano doente com os evocados em espécimes ' '' normais' ( tabela 4 ). A maioria
dos investigadores examinaram as respostas contrácteis de músculo intestinal
retiradas de pacientes afectados pela prisão de ventre, diverticulite ou doença
inflamatória do intestino (IBD, por exemplo, a colite ulcerosa a doença UC e
doença de Crohn), ao passo que as amostras de controlo foram feitas a partir de
margens histologicamente normais de segmentos ressecados para o cancro.
Dado o papel pro-inflamatório de TK e as suas alterações plásticas (aumento da
expressão de péptidos e receptores) em pacientes com DII ( Niess et al., 2002 ),
vários estudos investigaram o efeito do TK natural do cólon ( Al-Saffar e
Hellstrom, 2001; Liu et al., 2002; Cao et al., 2004b, 2005 ) Ou no intestino
delgado ( Al-Saffar e Hellstrom de 2001 ) Contractilidade. Os resultados
destes estudos convergiram para indicar que o efeito contráctil máxima
(Emax) de SP, NKA, NKB e neuropéptido-gama foi reduzida em tiras
intestinais de pacientes. Como mencionado acima, em amostras de cólon
normais TKS contracções induzidas através da estimulação de receptores
de NK2; Os agonistas selectivos do receptor NK2 ainda mantiveram um
efeito contráctil em circular cólon e do músculo longitudinal de pacientes
UC, embora o Emax foi reduzida ( Menzies et al., 2001; Smith e Smid de
2005 ). A estimulação de receptores de NK-1 relaxado pré-contraído do
músculo do cólon (circular ou longitudinal) em ambas as amostras normais
ou UC; No entanto, nestes últimos, o efeito relaxante máxima foi reduzida
na circular (mas não no sentido longitudinal) do músculo ( Smith e Smid de
2005 ). Em tecidos normais, a contracção induzida por NKA
 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249 241

tabela 4
Estudos que investigaram a função de receptor de NK-2, em amostras humanas de doenças do tracto GI

Doença espécime principais conclusões Referência

crónica idiopática músculo circular do cólon Redução Emax seguintes EFS Mitolo-Chieppa et al., 2001
Prisão de ventre Aperfeiçoamento de EFS por agonista de NK2

crónica idiopática músculo circular do cólon Aumento Emax seguinte agonista de NK2 Menzies et al., 2001
Prisão de ventre

obstipação de trânsito lento músculo circular do cólon Ausência de efeito por antagonistas da NK2 Stanton et al., 2003
seguinte EFS
inflamatória intestinal íleo circular e longitudinal Diminuiu Emax seguinte SP, NKA, NKB e Al-Saffar e Hellstrom de 2001
doença do músculo neuropéptido-gamma
circular do cólon e do
músculo longitudinal
inflamatória intestinal músculo circular do cólon Diminuição Emax seguinte agonista de NK2 Menzies et al., 2001
doença
inflamatória intestinal músculo circular do cólon diminuição ligeira em potência seguinte SP Liu et al., 2002
doença
inflamatória intestinal circular do cólon e do Diminuiu Emax seguinte agonistas de NK2 Smith e Smid de 2005
doença músculo longitudinal
colite ulcerativa músculo circular do cólon Diminuição Emax seguinte NKA Cao et al., 2004b , 2005
células musculares isoladas Reduzido aumento de cálcio intracelular
mediado-NKA
Doença diverticular músculo circular do cólon diminuição da incidência de contracções induzida Tomita et al., 1993
por SP (38% vs 80%)
Doença diverticular músculo circular do cólon potência diminuída e Emax seguinte Liu et al., 2002
SP
Doença diverticular músculo circular do cólon efeito reduzido por antagonistas da NK2 Maselli et al., 2004
seguinte EFS

foi mediada por um aumento de cálcio intracelular, a proteína quinase C e
a activação da calmodulina. Em tecidos de UC, a contractilidade reduzida
foi associada com uma mobilização de cálcio NKAinduced reduzida e
incapacidade de activar calmodulina ( Cao et al., 2005 ). Estas alterações
foram atribuídas à produção de peróxido de hidrogénio induzida por
interleucina-1 beta, porque eles foram revertidas pela catalase e
mimetizado pela incubação de tecido normal com a interleucina-1 beta ( Cao
et al., 2004b, 2005 ). Claramente, os mecanismos subjacentes a esta
mudança funcional não são específicos nem para o tipo (NK2) nem para a
patologia (UC), segmento intestinal (cólon) ou a camada muscular
(circular), uma vez que o efeito contráctil máxima induzida por acetilcolina
foi também reduzida em ambos cólon e íleo, circular e músculo longitudinal
de pacientes UC ou Crohn ( Al-Saffar e Hellstrom de 2001 ). Uma
diminuição em contracções do cólon induzida por SP também foi
observada em amostras retiradas de pacientes com doença diverticular ( Liu
et al., 2002 ). Quando cólon tiras musculares circulares de estes últimos
pacientes foram contraídos por EFS, o componente sensível aos
antagonistas do receptor NK2 foi diminuída (35-40% no controlo para
20-30% em doença diverticular) e, do mesmo modo, o componente de
atropina-sensíveis foi também reduzida (75-80% no controlo para 50-60%
em doença diverticular). Em contraste, foi observado um aumento da
contracção tetrodotoxina-resistentes em tiras circulares doentes ( Maselli et
al., 2004 ). Curiosamente, tetrodotoxina abolida contracções induzidas por
EFS de cólon normal de tiras de músculo longitudinal, mas aumentou a
EFS
resposta em espécimes doença diverticular e esta melhoria foi
antagonizado por concentrações elevadas (1- 10 UMA M) do antagonista do
receptor de NK-1 SR140333, sugerindo que a TKS foram libertados a partir
de fontes tetrodotoxina-resistentes em espécimes de doentes ( Guagnini et
al., 2006 ). Devido à redução observada na expressão de TK nos dois
pontos de pacientes com obstipação, três estudos investigaram o efeito de
ligandos do receptor NK2 na contractilidade nestas amostras do cólon ( Menzies
et al., 2001; Mitolo-Chieppa et al., 2001; Stanton et al., 2003 ). Ao testar os
agonistas do receptor de NK2, um estudo encontrou um aumento no Emax
com nenhuma alteração na potência ( Menzies et al., 2001 ), Um outro
encontrada uma potência aumentada, sem qualquer alteração no Emax ( MitoloChieppa
et al., 2001 ) E a terceira um encontrada nenhuma mudança em Emax sem
investigar a potência agonista ( Stanton et al., 2003 ). Curiosamente, em
amostras de doentes, a contracção EFSinduced não foi mais reduzido pelo
SR48968 antagonista do receptor de NK-2 ( Stanton et al., 2003 ), Enquanto
que um agonista do receptor de NK2 aumentada a componente NANC de
EFS no doente mas não em tiras de controlo ( Mitolo-Chieppa et al., 2001 ).
Estes resultados sugerem que a prisão de ventre é associada com um
défice na função neuroefetora mediada pelo receptor de NK2,
provavelmente devido a um defeito prejunctional (depleção de TK?). No
entanto, não foram encontradas diferenças funcionais entre os pacientes
que têm expressão do cólon baixos ou normais de TK ( Stanton et al., 2003 ).
Seja qual for a natureza da disfunção, esses resultados poderiam implicar
que o bloqueio dos receptores NK2 faria
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induzir constipação como tem sido observado com antagonistas muscarínicos ou
5-HT3.
8. papel funcional dos receptores NK2 no trato gastrointestinal humano: estudos em
voluntários saudáveis
Embora os estudos in vitro revelaram um possível papel fisiológico (ou
fisiopatológico) de receptores de NK2, os efeitos gerais de antagonistas NK2
sobre as funções gastrointestinais são ainda largamente imprevisível com base
em estudos sobre isolado segmentos intestinais sozinho. Mesmo quando se
compara tiras de músculo isolado com elevado grau de integração em modelos in
vitro, tais como o peristaltismo intestinal, os resultados obtidos nestas últimas
preparações eram de alguma forma inesperada quando se estuda antagonistas
TK. Por exemplo, em contraste com o papel excitatória dos receptores NK2 sobre
a contractilidade do músculo, isolado do cólon de coelho peristaltismo foi
reforçada por antagonistas da NK2 (quer SR48968 ou MEN10627), indicando que
a TKS endógeno foram libertados em locais em vez excitatórios inibitórios durante
o peristaltismo ( Onori et al., 2000 ). Com efeito, uma NK2 receptormediated
activação de um mecanismo inibitório sobre a contractilidade devido a um efeito
neuronal anteriormente tinha sido relatada no cólon de cobaia, mas não havia
provas de que este mecanismo teria sido activado em condições fisiológicas. Em
contextos in vivo, a situação é ainda mais complicada porque as drogas podem
afetar a função GI, mesmo atuando em locais extramuros ( Lecci et al., 2004 para
uma revisão). Portanto, os estudos clínicos básicos são necessários para obter
mais informações sobre o papel fisiológico dos receptores NK2 em função do trato
gastrointestinal.
O efeito da infusão intravenosa de SP ou NKA foi investigada em
pequena motilidade do intestino (manometria gravações em duodeno e
jejuno superior) em (em jejum) voluntários saudáveis. SP (1-6pmol / kg /
min) dependente da dose, aumentou o tempo gasto na fase II do complexo
motor de migração (MMC) e na dose mais elevada também aumentou
ligeiramente a frequência das contracções. NKA (6-25pmol / kg / min)
induziu um aumento dependente da dose no tempo gasto na fase II de
MMC, e em amplitude e frequência das contracções ( Lordal et al., 1997 ). O
receptor envolvido no efeito estimulante da motilidade do NKA no intestino
delgado humano foi caracterizado por um duplo-cego, de quatro, grupos
paralelos aleatórios e controlado por placebo, estudo envolvendo
voluntários saudáveis ​do sexo masculino. Depois de uma gravação basal
manometria 4-h, dois grupos de estudo recebeu outros dois grupos de
estudo e receberam placebo nepadutant (8mg iv); depois disso, um
placebo-tratados e um grupo tratado com nepadutant recebeu uma 4-h
infusão intravenosa de NKA (25 pmol/kg/min), enquanto que os grupos
restantes receberam uma infusão de 4 h com uma solução salina. Trinta e
dois dos 34subjects completaram o estudo (dois do grupo placebo-NKA
retirou por causa de vómitos). Nepadutant não alterou o padrão de
motilidade basal em indivíduos com infusão de solução salina, em
comparação com o grupo de placebo correspondente.
o tempo gasto na fase II de MMC, e em amplitude e frequência das
contracções; tal aumento da motilidade intestinal não foi observada em
indivíduos tratados com nepadutant, indicando que todos os efeitos motores
induzidos por NKA são NK2 ​mediada por receptor. Curiosamente, NKA
também precipitou uma série ( n = 10) de gastrointestinal (borborygmi, dor
abdominal, náuseas, náuseas e vómitos, desconforto abdominal) e
não-gastrointestinais (rubores da pele, n = 10) os eventos adversos, em
indivíduos tratados com placebo; nenhum evento adverso, exceto ondas de
pele ( n = 7) foram observados em indivíduos tratados com nepadutant
seguintes infusão NKA, sugerindo que os eventos adversos gastrointestinais
NKA-precipitadas eram devido à estimulação dos receptores NK2 ( Lordal et
al., 2001 ). Além disso, estes resultados indicam que os receptores NK2 não
participam na pequena motilidade intestinal em voluntários saudáveis.
O estudo acima mencionado também estabelecida uma dose de nepadutant
(8mg iv) capaz de bloquear o efeito do TK exogenamente administrado
actuando nos receptores de NK2, por um período de 4 horas, pelo menos.
Portanto, um outro estudo foi definido para investigar o efeito desta dose de
nepadutant na resposta induzida pela distensão colorectal seguinte inflamação
suave em 13 voluntários do sexo masculino saudáveis ​(Delvaux, não publicado).
Este estudo de dois períodos, que recebeu a aprovação do Comité Ético
competente e Autoridade, foi duplamente cego, aleatorizado, controlado por
placebo e de cross-over. O procedimento de distensão isobárica, realizada por
meio de um bartato e um balão, foi denominado como o de limites ascendentes
( Delvaux de 2002 ) E glicerol foi usado como uma inflamação rectocolonic suave,
tal como anteriormente descrito ( Bouin et al., 2001 ). Resumidamente, durante
cada período de todos os sujeitos foram submetidos a duas sessões de rampa,
fásica distensão colorectal isobárica (2 milímetros Hg cada passo, duração de 2
minutos, intervalos de 2 min para voltar aos valores de pré-distensão); o volume
de ar insuflado dentro do balão foi registada em cada rampa de distensão. Do
mesmo modo, em cada rampa de distensão, o sujeito avaliado a sensação
definido como '' necessidade de defecar '', atribuindo uma pontuação 6 posto (0
nenhum, um ligeiro, 2 leve, 3 moderada, 4 principal, 5 completo) em cada
distensão degrau. O procedimento de distensão foi parado no limiar de dor. A
primeira sessão distensão estabeleceu a linha de base; a segunda sessão foi
realizada depois de um enema de glicerol (20 mL) que foi administrada 60 min
após a conclusão da primeira sessão. Placebo ou nepadutant (iv 8 mg) foram
administrados 10 minutos após o glicerol, imediatamente antes da segunda
sessão de distensão. Doze indivíduos completaram o estudo. Em comparação
com a linha de base, glicerol enema não alterar a complacência rectocolonic
(relação de pressão-volume) de indivíduos tratados com placebo ( Figura 1 A),
como anteriormente descrito ( Bouin et al., 2001 ). Em contraste, embora o efeito
em valores absolutos, foi pequena, um aumento significativo em conformidade
foi observado após glicerol em indivíduos nepadutanttreated ( Figura 1 B). Um
efeito significativo foi igualmente detectado quando foi calculada a diferença em
conformidade rectocolonic (tratamento glicerol menos basal) para cada sujeito
nos dois períodos de estudo, com estatisticamente significativa
 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249 243

150
placebo
*
Basal-P-glicerol nepadutant
Placebo

*
40
100

Δ Volume (mL)
Volume (mL)

30

50 20

10
0
0 5 10 15 20
- 10 0

Pressão (mmHg) 2 4 6 8 10 12 14 16
BA Pressão (mmHg)
300
Fig. 2. Efeito do glicerol em conformidade rectocolonic medido durante a distensão do balão

Basal-N isobárica no placebo ou nepadutant sessões (8mg iv), expressa como diferenças de volume (delta)
durante distensões balão isobáricas realizadas na ausência (basal) ou na sequência de glicerol em
200 Glicerol-nepadutant
Volume (mL)

cada voluntários tratados com placebo ou nepadutant. Cada coluna e barra representa a média e
SEM de 12 indivíduos. Os dados foram avaliados até a pressão máxima à qual todos os sujeitos
realizaram os dois processos de distensão. De duas vias com medidas repetidas ANOVA, F tratamento
100
= 7,45, p = 0,0070. * p < 0,05 vs. placebo, de Student t- teste para dados emparelhados.

0
0 5 10 15 20
glicerol. Curiosamente este efeito foi dependente da pressão ( Figura 2 ),
Pressão (mmHg)
Sugerindo que, após a inflamação ligeira, TK são liberados na parede do
Fig. 1. Efeito de glicerol em conformidade rectocolonic medido durante a distensão do balão intestino em resposta à distensão. Este resultado está de acordo com
isobárica no placebo (A) ou nepadutant sessões (8mg iv) (B). Cada coluna e barra representa a dados de animais que mostram que uma dose equivalente de nepadutant
média e SEM de 12 indivíduos. Os dados foram avaliados até a pressão máxima à qual todos os
(100 nmol / kg iv) maior aceitação por parte do cólon seguinte rectocolite
sujeitos realizaram os dois processos de distensão. De duas vias para medidas repetidas
induzida por ácido acético em ratazanas anestesiadas ( Carini et ai., 2001 ).
ANOVA: (A) F glicerol-placebo = 0,38, p = 0,5409; (B) F
É intrigante que, na ausência de inflamação nepadutant reduz a adesão do
glicerol -nepadutant = 7,18, p = 0,0079. cólon e só a seguir a inibição da sintase do óxido nítrico relaxa este
antagonista NK2 tom do cólon basal ( Lecci et al., 2004 ). Neste contexto,
vale a pena notar que enema de glicerol, para além de promover um
diferenças em 12 e 14 milímetros de Hg de pressão de distensão ( Figura 2 ). A
infiltrado inflamatório moderada, também reduziu o teor de ar rectal de
regressão logística, mostrando a percentagem de indivíduos que relataram altas
óxido nítrico por 80% ( Bouin et al., 2001 ). UMA
pontuações para a sensação definida como '' precisa defecar '' em cada volume
de distensão também foi construído ( A Fig. 3 ). Uma vez que nenhum sujeito
relatou o marcador 5 e apenas algumas a pontuação 4, a regressão logística
plotados pontuações igual ou superior a 3. Em sujeitos tratados com placebo,
glicerol induzido um deslocamento para a esquerda da curva logística, em
100%
comparação com basal; isto significa que, num dado volume de distensão, mais
90%
sujeitos relataram as pontuações mais elevadas para o '' precisa defecar ''
80%
seguinte glicerol e placebo, em comparação com a sessão basal. Em outras
% of Subjects Reporting High Scores of NtD

70%
palavras, embora este efeito não foi estatisticamente significativo, glicerol induzido
60%
por algum tipo de urgência do cólon. Nepadutant antagonizada completamente
50%
este desvio para a esquerda da curva de volume-sensação até moderadas
40%
volumes, fisiologicamente significativas de distensão (200-220mL), no entanto
30%
este efeito desapareceu gradualmente em volumes mais elevados ( A Fig. 3 ). Basale
20% nepadutant
Nenhum evento adverso foram registrados durante este estudo. O facto de Placebo
10%
nepadutant, na mesma dose, bloqueando os efeitos motores de NKA
0%
exogenamente administrado, aumenta a adesão do cólon seguinte distensão
0 50 100 150 200 250 300 350 400
isobárica nos indivíduos tratados com glicerol indicam que a TKS endógeno Volume (ml)
participar através da estimulação dos receptores NK2 para a manutenção de tom
Fig. 3. A regressão logística que mostra a percentagem de indivíduos que relataram pontuações iguais ou
seguinte colorrectal
superiores a 3 para a sensação definido como '' necessidade de defecar '' (NTD) em cada volume de
distensão. Os valores obtidos antes da administração de glicerol são reunidas no grupo '' basais '', ao passo
que os grupos '' placebo '' e '' nepadutant '' referem-se aos valores obtidos depois de glicerol.
244 A. Lecci et al. / Autonomic Neuroscience: Básica e Clínica 126-127 (2006) 232-249
efeito relaxante proporcional ao volume de distensão também foi produzida por
nepadutant na bexiga urinária de rato: este efeito foi capsaicina-sensível, mas
tetrodotoxina-resistentes, indicando que a TKS foram libertados pelos
terminais de fibras sensoriais ( Lecci et al., 1998 ). No cólon de ratos, atropina e
nepadutant compartilhado o mesmo padrão de efeito; ambos os fármacos
reduziu a conformidade do cólon nos controlos, mas aumentou-a em animais
com rectocolite, sugerindo que os neurónios motores colinérgicos excitatórios
pode ser a fonte de TK divulgados pela distensão seguintes inflamação do
cólon ( Lecci et al., 2004 ). É incerto se o efeito acima mencionado de
nepadutant na urgência está relacionada com o aumento da complacência do
cólon. Em modelos pré-clínicos, a redução da hipersensibilidade visceral por
nepadutant não foi associado a alterações no cumprimento rectal ( Toulouse et
al., 2000 ); no entanto, é possível que, no presente estudo, uma pequena
redução no tono do músculo liso poderia ter permanecido sem ser detectado.
Teoricamente, com base em alguns resultados in vitro (ver acima), ambas as
funções motoras e secretoras do cólon humano poderia ser prejudicado pelos
antagonistas do receptor NK2. Um outro estudo clínico foi realizado para avaliar
se a administração repetida de nepadutant teria hábitos intestinais alterados em
voluntários saudáveis. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo,
randomizado (2: 1, nepadutant / placebo), estudo de grupo paralelo em
voluntários saudáveis ​(12 homens e 12 mulheres) foi aprovado pela Comissão de
Ética competente e as autoridades reguladoras (Ismaili, não publicado).
Nepadutant (16 mg cada dose) foi administrado por via intravenosa twotimes
diária (32 mg) durante 8 dias e os sujeitos foram solicitados a permanecer na
unidade de fase I para toda a duração do tratamento. Com base nos dados
farmacodinâmicas e farmacocinéticas anteriores ( Lordal et al., 2001 ), Era
esperado que este esquema de administração para bloquear continuamente os
receptores NK2 a nível intestinal. hábitos intestinais, isto é, frequência de fezes e
consistência, foram registados diariamente (a partir do dia antes) num diário. A
consistência das fezes foi avaliada de acordo com a forma de escala de fezes de
Bristol com pontuação variando de 1 (duro) até 7 (aquoso) ( Riegler e Esposito de
2001 ). Linha de base (dia 1) frequência média de movimentos intestinais / dia
foram semelhantes nos grupos do placebo e do grupo nepadutant (1,38 T 0,18 vs
1,19 T 0,14). No grupo placebo, havia uma redução estatisticamente significativa ( p
= 0,042, teste de Wilcoxon rank sum) no número de movimentos intestinais no dia
2 (0,63 T 0,26, n = 8), em comparação com valores da linha de base registados no
dia 1 (1,38 T 0,18,
n = 8), então a frequência de movimentos intestinais recuperou-se aos valores basais no
dia 3 e manteve-se constante durante toda a duração do estudo ( A Fig. 4 UMA). Não
ocorreram alterações relacionadas com o tempo na frequência média de movimentos
intestinais diários foram observadas em indivíduos tratados com nepadutant; portanto,
foi observada uma diferença significativa entre o placebo e nepadutant no dia 2 ( A Fig. 4 UMA). envolvimento dos receptores NK2 no obstipação induzida pelo stress que
Linha de base (dia 1) a consistência das fezes foi semelhante nos grupos do placebo e
do grupo nepadutant (3,3 T 0,3 vs 3,6 T 0,2). Não ocorreram alterações relacionadas com
o tempo na consistência das fezes foram detectados no grupo de placebo, enquanto
que foi observada uma tendência para ter fezes mais suaves no grupo nepadutant ( A
Fig. 4 B). A gota de movimentos intestinais gravado em
UMA
placebo
* nepadutant
Movements/Day
Bowel
012345678012
Dia
B
placebo
nepadutant
Stool Consistency
(BSFS Score)
012345678012345
Dia
Fig. 4. O tempo de curso da frequência de movimentos intestinais (A) e a consistência das fezes
(B) por tratamento. (A) Cada ponto e barra representa a média e SEM de 8 (placebo) ou 16
indivíduos (nepadutant); Cochran Mantel-Haenszel = 4,90 teste, p = 0,027; * Teste de Wilcoxon
rank sum, p < 0,05. (B) Cada ponto e barra representa a média e SEM de 5-12 (placebo) ou
19-27 eventos (nepadutant); Cochran Mantel-Haenszel = 2,12 teste, p = 0,145.
o grupo de placebo no dia 2 pode representar uma resposta a uma mudança
autonômica ambiental, isto é, relacionadas com residência dos sujeitos na
unidade de fase I. Esta mudança dos hábitos intestinais não foi observado no
grupo tratado com nepadutant, sugerindo um envolvimento dos receptores NK2
em vias inibitórias que regulam a motilidade intestinal. Efeitos semelhantes, ou
seja, a desinibição de motilidade intestinal inibida por nepadutant, foram
observadas em modelos animais de íleo cirúrgica e pode envolver o
bloqueamento de receptores de NK2 neuronais em vias descendentes
mientéricos ou gânglios simpáticos ( Lecci et al., 2004 ). Embora informalmente
como resposta às mudanças ambientais é bem conhecido em humanos, este
fenómeno não tem sido objeto de investigações sistemáticas. Um estudo
descreveu uma queda semelhante no número de movimentos intestinais por
dia em indivíduos saudáveis ​que exercem uma trajectória aérea
transoceânicos; no entanto, há uma série de fatores que poderiam participar no
'' constipação do viajante '', incluindo mudanças na dieta, calendário, jetlag,
problemas relacionados com banheiros públicos, etc. ( Mearin et al., 2003 ).
Curiosamente, nepadutant foi capaz de prevenir a hiperalgesia visceral
induzida pelo stress num modelo de rato; no entanto, não se sabe se o '' o
viajante de constipação '' realmente envolve o estresse novidade. O possível
merecem avaliação adicional. Nepadutant não alterar a consistência das fezes,
indicando que os receptores NK2 regulam a fluxos de iões através da mucosa
intestinal não são tonicamente activa em saudável
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voluntários. Em conclusão, o tratamento repetido com doses
farmacologicamente significativas de nepadutant não altera a frequência das
evacuações e consistência das fezes em indivíduos saudáveis. Estes resultados
indicam que o bloqueio dos receptores NK2 no trato gastrointestinal não estaria
associada com diarréia ou constipação em seres humanos.
9. Conclusões
Apesar da existência de múltiplos péptidos TK possuindo selectividade do
receptor limitado, e a expressão de múltiplos receptores de TK que
aparentemente subservem para funções semelhantes, o bloqueio selectivo de
receptores de NK2 por nepadutant é capaz de antagonizar hipermotilidade do
tracto GI induzida por administração de NKA. TKs endógeno libertado durante
putativamente distensão do cólon seguinte um estímulo inflamatórias suaves
contribuir para a manutenção do tono do músculo do cólon e pode induzir
urgência fecal através da estimulação dos receptores de NK2. TKs endógeno
libertado durante putativamente stress ligeiro devido às alterações ambientais
pode actuar através de receptores NK2 neuronais para reduzir o número de
movimentos intestinais. Desde nepadutant antagoniza todos esses efeitos, na
ausência de GI significativa e eventos adversos não-GI, receptores NK2 pode
representar um alvo terapêutico seguro para doenças GI humanas; No entanto,
os ensaios clínicos só irá determinar se os efeitos observados em voluntários
saudáveis ​pode traduzir num benefício terapêutico em pacientes.
Agradecimentos
Autores gostariam de agradecer ao Prof. Michael Delvaux e Dr.
Shevquet Ismaili por ter conduzido estudos clínicos com nepadutant, Dr.
Giacomo Mordenti por ter realizado análises estatísticas destes estudos, e
Dr. Monica Bertolotti para as discussões interessantes sobre o papel dos
receptores NK2 em doenças humanas.
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