Vacina contra Papilomavírus humano (HPV):

Promessas e Desafios

Edson D. Moreira Jr., MD, PhD

Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
FIOCRUZ - Bahia
 Sumário
Biologia do HPV

Epidemiologia e Impacto das Doenças por HPV

Racional de Vacina contra HPV

Vacinas contra HPV

Eficácia e Segurança

Promessas e Desafios
 Biologia do HPV
Vírus DNA da família
Papillomaviridae1

>100 tipos identificados2

~30–40 anogenital2,3
• ~15–20 oncogênicos,2,3
HPV 16 e 18 (câncer do colo)4

• Não-oncogênicos
HPV 6 e 11 (verrugas genitais)3

1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-
Lippincott-Raven; 2001:2197–
2001:2197–2229.
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med.
Med. 2003;127:930–
2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis.
Dis.
2002;35(suppl 2):S210–
2):S210–S224. 4. Muñ
Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué
Castellsagué X, et al. Int J Cancer.
Cancer. 2004;111:278–
2004;111:278–285.
Verrugas Cutâneas
HPV tipo: 1,3 e 5
Verrugas na Cavidade Oral
HPV tipo: 13 e 32
Verrugas Genitais
HPV tipo: 6 e 11
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
 Mecanismos de Transmissão e
Aquisição do HPV
Contato Sexual
Através de relação sexual1
Genital–genital, manual–genital, oral–genital2–4
Uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não protege
totalmente.2

Via Não-sexual
Mãe para RN (transmissão vertical)5
Fômites (e.g., luvas, instrumentos cirúrgicos)6,7
– Hipótese não muito bem documentada; raro

1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106. 2. Winer RL, Lee
S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A,
Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer
Inst. 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57–62. 6. Ferenczy A,
Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954. 7. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis.
1997;176:1076–1079.
Infecção pelo HPV e Alterações no Epitélio
Cervical Causadas por estes Vírus
Colo Infecção por HPV/ NIC 2 / NIC 3 /
Normal NIC* 1 Câncer Cervical

*NIC = neoplasia intraepitelial cervical

Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med.
Med. 2003;349:1555–
2003;349:1555–1564.
1564.
 Risco de Infecção por HPV após
Início da Atividade Sexual
Adolescentes do sexo feminino Estudantes universitárias do sexo
(UK, 1988-1992)1 femino (US, 1990-2000) 2

Cumulative Risk of HPV Infection (%)

Cumulative Risk of HPV Infection (%)

70 70

60 N=242 60 N=603
50

40 40

30

20 20

10

0 0
0 12 24 36 45 60 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Months Since First Intercourse
Months Since First Intercourse
Adapted from Collins, et al. Adapted from Winer,
Winer, et al.

1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG.

BJOG. 2002;109:96–
2002;109:96–98. 2. Adapted from Winer RL, Lee S- S-K, Hughes JP, Adam DE,
Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence
Incidence and risk factors in a cohort of female university students.
students.
Am J Epidemiol. 2003;157:218–
2003;157:218–226, by permission of Oxford University Press.
 Estimativa Anual da Incidência de Doenças e
Diagnósticos relacionados ao HPV
Câncer cervical: 0,5 milhão1
Atribuíveis a tipos de Lesões cervicais de alto grau:
HPV de alto-risco 10 milhões2

Lesões cervicais de baixo grau:

30 milhões2

Verrugas Genitais:
30 milhões3
Atribuíveis a tipos de
HPV de baixo-risco

Infecç
Infecções por HPV sem
anormalidades citoló
citológicas
detectá
detectáveis:
veis:
300 milhões2

1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1–

2003:1–74. 2. World Health Organization.
Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–
1999:1–22. 3.
3. World Health Organization. Feature. 1990;152:1–
1990;152:1–6 .
 Verrugas Genitais Externas:
Epidemiologia
Verrugas genitais: tratamento difícil e doloroso (recorrências são comuns)
Incidência crescente

300
Rates of Genital Warts Diagnoses
Males
250
Rate per 100,000 Females
(England and Wales)5

200

150

100

50

0
19 6

19 8

19 4
19 4

19 8

20 8
19 4

19 2

19 6
19 2

19 2

19 0

00
19 0

19 6
7

9
7

9
8

9
7

9
8

8
19

1. Maw RD, et al. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 2. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342. 3. Franco
EL et al. In: Franco E, Monsonego J. New Developments in Cervical Screening and Prevention. Oxford: Blackwell Science,
1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol ClinNorth Am. 1999;13 :245–257. 5. CDR Weekly. 2001;11(35).
 Incidência e Distribuição das Neoplasias
Associadas ao HPV
Cervix

Oropharnyx

Anus

Oral cavity

Larynx

Vulva HPV Total

cases cases
Penis

0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000

Annual number of cases

* 11% cancer nas mulheres são causados p/ HPV

 Vacina contra HPV
Racional
Risco de infecção pelo HPV em adultos sexualmente ativos 50%

HPV é uma causa essencial do cancer cervical

Proporção atribuída ~99.7%*

Exame citológico preventivo tem restrições significativas

Teste é necessário durante toda vida (aderência pode ser difícil)

Sensibilidade e especificidade limitadas

Não previne infecção pelo HPV (e as alterações histológicas relacionadas)

Alto custo

* Walboomers JM, et al. J Pathol.

Pathol. 1999.
1999.
 Candidato a Vacina contra HPV
VLPs (“Virus-like Particles”)

Proteína L1 do capsídeo do HPV é um antígeno

importante no mecanismo de infecção

Proteína L1 Capsômero L1 VLPs

(55–57 kD) (~280 kD) (~20,000 kD)

5 x L1 72 x Cap. L1

Esta proteína é capaz de se auto-arrumar formando

partículas semelhantes ao vírus (VLPs)
 Teste de VLPs Espécie-
específicas
Indução de AcRacional
neutralizantes(cont.)
Proteção da infecção/doença
Transferência de soro de animais vacinados para animais
não-vacinados resulta em transferência de proteção

Immunizaç
Immunizaçãoco
m HPV 11

Proteç
Proteção contra
HPV 11

Soro

1. Bryan JT, Jansen KU, Lowe RS, et al. J Med Virol 1997;53:185–188.
 Vacinas contra HPV
Merck GSK
Antígeno VLP VLP
Tipos de HPV 6, 11, 16, 18 16, 18
Sistema de expressão Levedura Baculovirus
Adjuvante Alumínio ASO4
Dose e administração 0,5ml, IM 0,5ml, IM
Esquema 0, 2 e 6 meses 0, 1 e 6 meses
Aprovação FDA, EMEA, ANVISA Phase III

Franco EL & Harper DM. Vaccine 2005;23:2388-2394.

Gardasil

Cervarix
 Síntese das VLPs de HPVs

Capsídeos
Gene Vazios=
L1 de VLP
HPV

Resposta
imune

DNA celular
Transcrição

Gene L1 inserido Proteinas do

mRNA capsídeo
no DNA da célula
tRNA
Tradução
rRNA

Célula de levedo
 As VLPs são destituídas do DNA do vírus HPV
(seguras para administração em humanos)

Surface

Interior
 Vacina Quadrivalente contra HPV
(GARDASIL™)

HPV type 6 HPV type 11

Vacina quadrivalente HPV (VLP-L1)

VLPs produzidas em S. cerevisiae

Vacinas derivadas de leveduras já

foram usadas em milhões de crianças
e adultos
HPV type 16 HPV type 18
Adjuvante de Alumínio (225 µg/dose)

0,5 ml volume via IM

Regime de uso: 0, 2, 6 (meses)

Villa et al, Lancet Oncology 2005; 6: 271-78

 Vacina contra HPV
Câncer de Colo do Útero -Tipos de HPV

14.6
HPV Type
16
18
69.7
45
25.7
América do
31
Norte e Europa 17 33
52.5
52
67.6
Sul da Ásia 58
12.6 Others
Norte
da África
57

América Central
e do Sul

Muñ
Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué
Castellsagué X, et al. Int J Cancer.
Cancer. 2004;111:278–
2004;111:278–285.
285.
 Imunogenicidade da Vacina Quadrivalente
Produção de Anticorpos Neutralizantes

Nonneutralizing
No antibodies: antibodies do not Neutralizing antibodies
viral infection neutralize HPV prevent HPV infection

Cell surface
receptors

1. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Molecular Cell. 2000;5:557–567.

 Vacina Quadrivalente HPV (Tipos 6/11/16/18)
Geometric Mean Titer
Imunogenicidade

1000
(mMU/mL)

Placebo
20/40/40/20 µg
100 40/40/40/40 µg
80/80/40/80 µg

10
Levels after
Natural Infection

HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18

Villa et al. IPV 2002
 Estudo da Vacina contra HPV 16
Duração da Proteção
HPV 16 L1 VLP Vaccine (Per Protocol)
5000
3000 Baseline HPV 16 Seropositive & PCR
Negative Subjects (Placebo Group)
Per-Protocol Placebo
Serum cRIA GMT, mMU/mL

1000

100

10

1
0 7 12 18 30 42 48
Month
Mao et al. ICAAC 2004
 Imunogenicidade em Adolescentes
1500 1500

1000 1000

500 500

0 0
Anti-HPV 6 (HPV6 mMU/mL) Anti-HPV 11 (HPV11 mMU/mL)
8000 1500
6000
1000
4000
500
2000
0 0
Anti-HPV 16 (HPV16 mMU/mL) Anti-HPV 18 (HPV18 mMU/mL)
10-to 15-Year-Old Females 10- to 15-Year-Old Males 16- to 23-Year-Old Females

Nolan et al ESPID, 2005

 Imunogenicidade
Conclusões
A administração da vacina quadrivalente é altamente
immunogênica em adultos e crianças

Os ACs anti-HPV diminuem após a 3ª. dose, mas atingem

um platô e permanecem estáveis por pelo menos 5 anos

A resposta anti-HPV em adolescentes é superior àquela

observada em adultos

Pequenos desvios na dosagem não têm impacto na

imunogenicidade da vacina

A vacina contra o HPV pode ser administrada ao mesmo

tempo que a vacina contra a Hepatite B
Vacina Quadrivalente HPV (Tipos 6/11/16/18)
Protocolo do Ensaio Clínico de Eficácia

18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países)

< 4 parceiros sexuais ao longo da vida

Vacina quadrivalente vs. Placebo (alocação randômica 1:1)

Duplo-cego

Período de seguimento: 48 meses

Vacina Quadrivalente HPV (Tipos 6/11/16/18)
Protocolo de Análise - População

Primária – Per protocol

Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1)
Não se infectaram até o término da vacinação
Receberam as 3 doses da vacina
71 a 81% da população dos estudos de fase III

Eficácia global – Modified Intention to Treat

Sem infecção pelos tipos de HPV da vacinaà inclusão (Dia 1)
Receberam pelo menos 1 dose da vacina
80 a 91% da população dos estudos de fase III
 Escolha de Endpoint/Desfecho nos
Estudos
Programa
0 a 1 Ano
Clínico da Vacina contra
0 a 5 Anos
HPV
> 20 Anos

Infecção NIC Câncer

persistente 2/3 Cervical

Infecção
p/ HPV
NIC 1
1° Objetivo do Estudo
Clínico de GARDASIL®
Demonstrar Prevenção
Eliminação infecção p/ HPV de NIC 2/3 e AIS
associado ao HPV 16/18

NIC = Neoplasia Intraepitelial Cervical

Chart adapted from Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17-
23(17-18) , 2005: 2388-
2388-2394