Programa de Educação Continuada em Fisiopatologia e

Terapêutica da Dor
2016
Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia ICHC-FMUSP

Analgésicos comuns e Anti inflamatórios não

esteroidais

Hazem Ashmawi
10/09/2016
Analgesia multimodal

Ghandi et al, Anesthesiology Clin. 2011:201-309

Anti inflamatórios não esteroidais
Introdução
 Os analgésicos sistêmicos não opioides são provavelmente as
medicações mais prescritas no tratamento da dor.
 Uso a partir do final do século XIX.
Introdução
 5 % consumo de medicamentos no mundo
 + automedicação
 Indicados para dor, febre, inflamação
 Dor aguda e dor crônica (1 em 4 europeus - doença reumática)
 60% dos >60 anos nos EUA
  risco de sangramento TGI
 Usado há 2500 anos, extratos de plantas
 Até a década de 70, pouco se sabia sobre o modo de ação
dos AINEs
 Mecanismos centrais
 Hanzlick, 1926 (citado por Jurna, 1997)
 “Salicilatos são capazes de aliviar a dor por ação principalmente central”
 Woodbury, 1965 (Goodman & Gilman)
 “Salicilatos são capazes de aliviar alguns tipos de dor através de efeito depressivo
seletivo sobre o SNC”

 Mecanismos periféricos
 Vane, 1971
 Descoberta que a aspirina age inibindo a síntese de prostaglandinas
 Ferreira, 1972 e Ferreira et al, 1973
 Sensibilização periférica das prostaglandinas
Histamina, bradicinina e PGE2 voluntários saudáveis

DOR INFLAMATÓRIA

Sensibilização periférica

Ferreira, SH. Nature New Biol 1972, 240:200-3.

 Em 1976, Hemler & Lands isolaram a ciclooxigenase (J Biol Chem
1976, 251:5575-9)

 Em 1991, Kujubu et al., identificaram as duas isoformas das

ciclooxigenases (J Biol Chem 1991, 266:12866-72).

 Em 1992, Xie et al, descobriram primeiro inibidor específico da

COX-2 (Drug Dev Res 1992, 25:249:65).
Cascata de produção de Prostaglandinas

FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med 2001;345:433-442

 Estruturas da COX-1 e COX-2
COX-1 COX-2
Terminal C
contendo Terminal C
sítios ativos contendo
sítios ativos
Valina
(menor)
Canal na 523
Canal Hidrofóbico abre a
Hidrofóbico “bolso
Isoleucina lateral”
na posição hidrofílico
Arginina
523 fecha
na 120
a “bolso
lateral” “Bolso
Terminal N hidrofílico Terminal N Lateral”
Arginina hidrofílico
na 120
Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8
 AINEs não seletivos - ligação não-específica na COX-1 e COX-2

COX-1 COX-2
AINE Terminal C AINE
(flurbiprofeno) contendo (flurbiprofeno) Terminal C
Grupo fenil sítios ativos Grupo fenil contendo
aloja-se aloja-se sítios ativos
no canal no canal
hidrofóbico hidrofóbico
Grupo
carboxílico
do AINE
Grupo forma
carboxílico “ponte
do AINE salina”
forma com
“ponte salina” Arginina
com na 120
Arginina
Terminal N na 120 Terminal N

Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648

 Inibidor Específico da COX-2 - cadeia lateral inibe a
entrada no canal mais estreito da COX-1

COX-1
Terminal C
Cadeia lateral lmpede a entrada no contendo
sítios ativos
canal mais estreito da COX-1

A molécula
não tem
grupo
carboxílico
Terminal N para ligar-se
à Arginina
na 120
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
AINEs – efeitos anti-hiperalgésicos
centrais e periféricos

 Os AINEs são agentes antinociceptivos potentes.

 Reduzem a dor em diferentes condições.
 Ação através da inibição da síntese de prostaglandinas tanto na
periferia como no SNC.
 AINEs: analgésico – anti-hiperalgésico
 Diferenciação entre efeito central e periférico
 Efeito central e periférico
 Sítio de administração da droga
o Sistêmica
o Local
o Intratecal
 Retirada e distribuição da droga do local de administração
o Propriedades físico-químicas da droga
o Mecanismos de transporte
o Fluxo sanguíneo local e sistêmico
o Permeabilidade da BHE à passagem do AINE
Ranking de ação analgésica por
mecanismo central

 Indometacina
 Cetorolaco
 Ibuprofeno
 AAS
 Paracetamol

Malmberg & Yaksh, J Pharmacol Exp Ther 1992, 263: 136-46.

Ação periférica – sensibilização periférica

sensibilização

Burian & Geisslinger, Pharm & Ther 2005, 107:139-54.

 Uso tópico
 Efeito periférico importante nas duas primeiras semanas (Lin et al,
BMJ 2004, 329:324)
Classificação dos AINEs
 Classificação química
 Inibição COX1/COX-2
 Grau de acidez (absorção)
Classificação dos AINEs
Classificação dos AINEs

 Derivados do AAS
 Aspirina
 paraaminofenol
 paracetamol
 ácido indolacético
 indometacina
 derivados pirazolônicos dipirona
 ácidos pirrolacéticos  diclofenaco
 aclofenaco
 ácidos propiônicos
 ibuprofeno
 naproxeno
 cetoprofeno
 flurbiprofeno
 Oxicams  Piroxicam
 Tenoxicam
 Meloxicam

 Celecoxibe
 inibidores seletivos da
 Etoricoxibe
COX-2
 Parecoxibe
 Agente Dose Pico de Duração Analgesia Antiinflamação Antipirese
efeito
AAS 325-1000 (4 ou 2 4-6 +++ +++ +++
6hs)
Paracetamol 325-1000 (4 ou 0,5-1 4-6 +++ 0 +++
6hs)
Dipirona 0,5-2 (4-6hs) 2 4-6 +++ + +++
Indometacina 25-75 2 6-8 +++ +++ +++
Diclofenaco 50 (8hs) 0,6-1,6 8 +++ +++ +++
Naproxeno 250-500 (8-12hs) 2 8-12 +++ +++ ++
Cetoprofeno 50-100 (6-8hs) 1-2 6 ++ +++ +
Piroxicam 20 (12-24hs) 2-4 >24 +++ +++ +
Celecoxibe 200 (12/12h) 6-8 12 ++ ++ +
Parecoxibe 40-80 (12/12hs) 6-8 24 +++ +++ +
Etoricoxibe 60 (24hs) 12 24 +++ +++ +
Principais mecanismos de ação
AINEs: segurança
Efeitos não antiinflamatórios dos AINEs
 Irritação gástrica
 Antipirese
 Retenção de sódio
 Insuficiência renal aguda
 Anticoagulação
 Efeitos no SNC
 Disfunção hepática
 Segurança gastrointestinal
 EUA: 16000 óbitos
 100.000 internações/ano
 Após 2 meses de tratamento:
 Úlcera
 EED: 1 em 5
 Sintomática: 1 em 68
 Sangramento: 1 em 145
 Óbito: 1 em 1220

Tramer et al, 2000; Pain 85:169-82

 No Reino Unido 15% dos idosos eram usuários crônicos de AINE
 Nos EUA, 10% dos idosos pacientes institucionalizados eram
usuários de AINE (prescrição médica) [18]
 Na Suécia, 17% da população idosa usa AINE
 30% usa anti trombóticos Seager, Hawkey. BMJ 2001; 323:1236-9.
Lapane et al. JAGS 2001; 49:577-84.
 12% usa IRSS Ljung, Lgergren. Drugs Aging 2011; 28:469-76
 Gastroduodenal  prostaglandinas

 Muco e Bicarbonato
 Fluxo sanguíneo submucoso
 Renovação células endoteliais
 Imunidade celular da mucosa gástrica e duodenal
 Anti-COX-2 reduzem incidência de efeitos gástricos, porém dependente da
dose

COX-2 efeito favorável na cicatrização de úlceras

Irritação gástrica
 Maior causa de morbidade associada aos AINEs.
 Entrada de ácidos fracos no intracelular
 pH, entrada de formas não ionizadas e transformação nas formas ionizadas
 lesão mitocondrial
 inibição da COX-1 com diminuição da PGE2 e PGI2
 redução da secreção ácida
 estímulo da secreção de muco protetor
 efeito vasodilatador
 secreção de bicarbonato duodenal
Efeitos colaterais e tóxicos
 Ocorrem em sobredoses
 Nefrotoxicidade
 Hepatotoxicidade
 Trombocitopenia
CATEGORIAS DE NÍVEL GRAU DE RECOMENTADAÇÃO GRAU
EVIDÊNCIA
Metanálise ou RCT 1A Categoria 1 de evidência A

Ao menos 1 RCT 1B

Ao menos 1 estudo 2A Categoria 2 de evidência ou B

controlado sem recomendação extrapolada da
aleatorização categoria 1
Ao menos 1 estudo 2B
experimental
Estudos descritivos tais 3 Categoria 3 de evidência ou C
como estudos recomendação extrapolada das
comparativos, caso categorias 1 e 2
controle
Relato de experts ou 4 Categoria 4 de evidência ou D
experiência clínica de recomendação extrapolada das
autoridades na área categorias 2 e 3
• Recomendações em idosos:
– AINEs não devem ser primeira escolha
– Risco CV, renal e GI (Nível 3, Grau C)
• Hipertensão arterial:
– Medir e monitorar a PA após algumas semanas de início do AINE
(Nível 1, Grau A)
– Se houver aumento de PA após introdução do AINE, a dose do anti
hipertensivo ou AINE deve ser modificada (Nível 1, Grau A)

The Journal of Rheumatology, 2006; 33:1

 Risco GI associado a AINEs:
 História prévia de sintoma GI (risco aumentado em 3x)
 Idade > 75 anos
 Uso de esteroides
 Não uso de AINEs nos últimos 30 dias
 Artrite reumatoide intensa
 Uso concomitante de Inibidores recaptação serotonina e aspirina
 Recomendações para uso de AINEs
baseado em risco CV e GI

CATEGORIA DE RISCO CV NENHUM OU BAIXO RISCO GI COM USO DE

RISCO GI COM USO DE AINEs
AINEs

Nenhum risco CV AINE não seletivo Inibidor de COX-2 seletivo ou

Sem aspirina COX não seletivo + IBP;
COX-2 seletivo + IBP para
pacientes com sangramento GI
Risco CV Naproxeno ; adicionar IBP se IBP independente do AINE;
Com aspirina risco de aspirina + AINE induz Naproxeno se o risco CV supera
risco GI que mereça proteção o risco GI;
GI Inibidor de COX-2 seletivo +
IBP para pacientes com história
de sangramento GI
Analgésicos não opioides
Analgésicos não opioides
 Dipirona
 Paracetamol
Dipirona
 Mecanismos de ação
 Mecanismos centrais
 Inibição de prostaglandinas no SNC (corno dorsal da medula)
 Mecanismos periféricos
 Ativação de canais de K+
 Bloqueio do influxo de Ca++
 Dipirona Sódica
 Derivado pirazolônico

 Analgésico, antiespasmódico, antitérmico e anti inflamatório.

 Dose: 30 mg/Kg

 Dose máxima diária: 8g.

 Hepatopatas, nefropatas e cardiopatas.

*Analgesia dose-dependente.
Dipirona
 Lançada em 1922 pela Hoechst
 Presente na maior parte dos países da União Europeia e
América Latina
 Proibida nos EUA, Reino Unido, Suécia e India
 Riscos de agranulocitose
Paracetamol
 Metabólito liga-se ao glutation hepático.
 Hepatopatas (hepatites, cirrose, etilistas, metas
hepáticos) queda da reserva de glutation.
 Ligação com proteínas do hepatócito e morte celular,
até necrose hepática fulminante.
 Dose: 2-3g/dia.

* Restrição em hepatopatas
Paracetamol
 Efeito analgésico e antipirético
 Ação sobre prostaglandinas centrais
 Absorção intestinal
Paracetamol
 Mecanismos de ação
 Mecanismos centrais
 Inibição de PGs
 Mecanismos periféricos
 Inibição de PGs
 Droga Dose Via de
administração

Dipirona 15 a 30 Oral ou venosa

mg/kg

Paracetamol 7 a 15 Oral
mg/kg