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T2- 23 de Fevereiro

Na outra aula estivemos a ver conceitos introdutórios: análise da parte anatofisiológica do


sistema nervoso periférico e as suas diferentes divisões com enfoque particular no sistema
nervoso autónomo, o ramo do sistema simpático e parassimpático. Hoje vamos falar dos
fármacos que atuam e modulam a transmissão colinérgica, ou seja, a transmissão mediada pelo
neurotransmissor acetil-colina. Obviamente que a acetil-colina tem também um papel ao nível
do sistema nervoso central mas nós neste primeiro tema vamos-mos focar exclusivamente na
parte do sistema nervoso periférico. Ao nível do sistema nervoso periférico, a acetil-colina atua
fundamentalmente em que divisões? (aula da semana passada) é um neurotransmissor
implicado na transmissão ganglionar, ou seja, tanto ao nível do sistema nervoso simpático como
ao nível do sistema nervoso parassimpático, é um neurotransmissor que é libertado medeia a
transmissão neuromuscular (regula a contração da musculatura esquelética) e é também um
neurotransmissor libertado ao nível das sinapses pós ganglionares (junto do órgão alvo ao nível
do sistema nervoso parassimpático). Vamos ver primeiro a fisiologia da transmissão colinérgica
e depois avançamos para os fármacos. É fundamental entendermos como atuam os mediadores
endógenos (onde, como e que efeitos tem) porque o que os fármacos vão fazer é mimetizar ou
bloquear a ação desses mediadores endógenos. Se entendermos bem os mediadores endógenos
depois isso vai ser muito fácil extrapolar para a parte dos fármacos.

Experiência feita no início do século 20. Este senhor Dale administrou acetil colina a
animais experimentais e mediu as alterações que ocorriam ao nível da pressão sanguínea. O que
observamos nestes gráficos? Na administração experimental de 2 microgramas de Acetil colina,
o que aconteceu à pressão arterial? Houve uma queda. Na administração de uma dose 25x
superior de acetil colina (50 microgramas), houve uma diminuição da pressão arterial ainda mais
acentuada, o que faz sentido porque é aquilo que se chama as curvas dose-resposta
(aumentamos a dose, aumentamos a magnitude do efeito- até determinado valor obviamente).
Esta observação é facilmente explicada por esse fenómeno. Depois aconteceu uma coisa
curiosa, ele repetiu a administração de 50 microgramas de acetil-colina, mas antes procedeu à
administração de 2 miligramas de outra substância que é a atropina, o que ele observou é que
não havia alteração. Deixou de haver redução da pressão arterial induzida pela acetil-colina mas
porque isto se deu? Porque possivelmente, a atropina funcionou como antagonista, que
bloqueou o local de ação da acetil-colina e assim impediu o seu efeito de redução da pressão
arterial. Depois voltou a fazer a mesma coisa (administrou 2 miligramas de atropina, mas em vez
de administrar 50 microgramas de acetil colina, administrou 5miligramas- dose muito superior
ao que estava a administrar). O que estaríamos à espera que acontecesse? Haver diminuição da
pressão arterial. Estamos a assumir que se trata de um antagonista competitivo no caso da
atropina e, portanto, partindo do pressuposto, aquilo que seria expectável era que aumentando
a dose de acetil colina, seria conseguir ultrapassar esse bloqueio e restabelecer o efeito original
que era a diminuição da pressão sanguínea- mas não foi isso que aconteceu. Este resultado é
um pouco aberrante face aquilo que seriam as expectativas iniciais. (Pergunta do Mário- Nota:
agonista inverso não muda com a dose, seria agonista inverso logo desde início. Mas neste caso
ñ se trata de um agonista inverso). Há aqui um resultado um pouco aberrante e difícil de explicar
(mais à frente já saberemos explicar).

A acetil colina possui 2 tipos de atividade: atividade nicotínica (que resulta da sua ação
ao nível ganglionar, quer do sistema nervoso simpático, quer do parassimpático, também ao
nível da placa motora e das células secretoras da medula adrenérgica. Estes são os principais
locais de ação da acetil colina e traduzem a sua atividade nicotínica. A acetil colina tem também
uma atividade muscarínica que resulta da sua ação ao nível das terminações pós ganglionares
parassimpática (ou seja, do sistema nervoso parassimpático). Na figura do slide 2, o que está
representado esquematicamente: acetil colina a atuar em recetores nicotínicos ao nível
ganglionar, ao nível da musculatura esquelética, ao nível da medula adrenérgica e em recetores
muscarínicos ao nível do sistema nervoso parassimpático. Estas designações de atividade
muscarínica resultam devido ao facto de ser uma atividade semelhante à que é desencadeada
pela substância muscarínica (que existe no cogumelo) enquanto que a nicotínica é assim
designada porque é semelhante às ações desencadeadas pela nicotina que é obtida da planta
do tabaco.

Temos 2 tipos distintos de atividade que resultam da ação distinta da acetil colina em 2
tipos de recetores: nicotínicos e muscarínicos. No que diz respeito aos recetores nicotínicos, eles
são formados por 5 subunidades, que possuem domínios que atravessam de um lado ao outro
da membrana celular (domínios transmembranares) e possuem 2 locais de reconhecimento da
acetil colina (ou seja, é preciso que a acetil colina se ligue a ambos para induzir a ativação do
recetor nicotínico). Essa ativação resulta na abertura de um canal iónico (é um tipo de recetor
acoplado a canais iónicos). A resposta é por isso extremamente rápida e é um tipo de resposta
excitatória que induz a abertura do canal iónico. Existem fundamentalmente vários tipos de
recetores nicotínicos, os 3 principais são: os musculares (que como o nome indica são aqueles
que medeiam a transmissão neuromuscular ao nível da placa motora), os recetores nicotínicos
do tipo ganglionar (medeiam a transmissão nervosa entre o neurónio pré-ganglionar e o
neurónios pós-ganglionar, ao nível do simpático e do parassimpático) e depois existem recetores
nicotínicos próprios do sistema nervoso central (que existem de forma dispersa no cérebro).
Todos eles variam estruturalmente. A importância desta diversidade estrutural a nível
farmacológico: acetilcolina é capaz de estimular indiscriminadamente qualquer um daqueles
recetores, mas se há diferenças estruturais entre eles isso significa que podemos desenvolver
fármacos que atuem de forma seletiva apenas num tipo de recetores e isso é bom porque em
farmacologia quanto mais seletiva for a ação melhor, porque nos permite obter apenas um
determinado efeito e minimizar a ocorrência de efeitos que para aquela situação em concreto
não interessam (efeitos adversos indesejáveis). Seletividade é uma questão absolutamente
crítica em farmacologia. Reparem que a acetilcolina (o medidor endógeno atua tanto em
recetores muscarínicos como nicotínicos). A muscarina só atua (ou atua preferencialmente) só
nos recetores muscarínicos. A nicotina preferencialmente nos recetores nicotínicos e depois
ainda fármacos que são capazes de fazer a distinção não apenas entre muscarínicos ou
nicotínicos mas também entre subtipos de recetores. Quanto mais específica for essa ação,
então melhor do ponto de vista do perfil de risco-benefício.

Este quadro sintematiza as principais características dos diferentes tipos de recetores


nicotínicos: do tipo muscular, ganglionar e depois dois tipos que existem ao nível do sistema
nervoso central. Os recetores muscarínicos tem uma ação um pouco mais lenta devido à sua
natureza e ao mecanismo transdutor do sinal, trata-se de recetores que estão acoplados à
proteína G, e que consoante o tipo de recetor muscarínico podem ativar ou inibir diferentes
tipos de 2ºs mensageiros. Existem 5 tipos de recetores muscarínicos conhecidos. Os 3 principais
são: muscarínicos 1 (neurais), muscarínicos 2 (cardíacos) e muscarínicos 3 (glandulares). Os
recetores muscarínicos de número impar (m1, m3 e m5) são recetores excitatórios que quando
ativados (por exemplo pelo mediador endógeno- a acetilcolina) induzem a ativação da
fosfolipase C, que consequentemente resulta na produção de inositol trifosfato (IP3) e de
diacilglicerol (DAG) como segundos mensageiros. Os recetores de número par (m2 e m4) são
recetores inibitórios que uma vez ativados pela ligação da acetil colina, inibem a Adenilciclase e
desta forma reduzem os níveis intracelulares de AMP cíclico. Alguns destes tipos de recetores
alteram também a permeabilidade membranar (alguns catiões nomeadamente o potássio ou o
cálcio). Qual é a função de cada um destes subtipos de recetores muscarínicos? Os recetores M1
estão localizados essencialmente ao nível do sistema nervoso central. São recetores excitatórios
e estão localizados ao nível da mucosa gástrica, onde uma vez estimulados podem induzir a
secreção ácida gástrica. Existem também ao nível de neurónios periféricos (ajudam na
transmissão ganglionar) mas isso é uma função menor a nível farmacológico. Nos recetores M2
(cardíacos), existem essencialmente ao nível do músculo cardíaco e tal como já foi dito são
recetores inibitórios (ou seja, a sua estimulação pela acetilcolina resulta numa redução da
frequência cardíaca e da força de contração). Finalmente, os recetores muscarínicos m3 estão
localizados essencialmente em glândulas exócrinas e na musculatura lisa. São recetores
excitatórios e, portanto, a sua estimulação por parte da acetilcolina vai provocar um aumento
na produção e secreção de secreções exócrinas essencialmente e também induzir a contração
da musculatura lisa visceral. Curiosamente, ao nível vascular o efeito é o inverso, uma vez que
induzem relaxamento vascular. Isto é paradoxal porque se o mecanismo de ação é o mesmo,
como é que um determinado tipo de musculatura lisa induzem contração e na musculatura
vascular induzem o relaxamento com consequente vasodilatação? Porque não são as próprias
células da musculatura lisa vascular que expressam os recetores M3, mas sim as células
endoteliais que estão imediatamente adjacentes, o que significa que quando a acetil colina se
liga a estes recetores M3 das células endoteliais, essas células vão reagir produzindo óxido
nítrico que vai atuar nas células da musculatura lisa adjacente, induzindo relaxamento, o que
leva à vasodilatação. Este efeito de relaxamento induzido pela acetil colina é um efeito indireto,
daí ser o oposto do que seria espectável de um efeito direto.

Quadro resumo com as principais características dos recetores muscarínicos (M1, M2,
M3, M4 E M5). Os m4 e m5 não falamos muito porque foram descobertos há pouco tempo e as
suas funções não estão bem caracterizadas. Existem essencialmente ao nível do sistema nervoso
central.

Voltando à imagem inicial (gráfico), com base nisto como incorporamos o que acabamos
de ver na análise e interpretação deste gráfico? A- Redução da pressão sanguínea do animal
através da administração de uma dose relativamente baixa de acetilcolina mas o que faz a acetil
colina para induzir a redução da pressão sanguínea? Em que recetores ela está a atuar-
nicotínicos ou muscarínicos? Muscarínicos M2 (que existem no músculo cardíaco) e, portanto,
a estimulação por parte da acetilcolina dos recetores do músculo cardíaco resulta em redução
da frequência e da força de contração do músculo cardíaco, o que contribui para a redução da
pressão sanguínea mas, no entanto, não é o único efeito. A acetil colina atua também em
recetores muscarínicos M3 para estimular o quê? Para estimular o relaxamento da musculatura
lisa vascular e esse relaxamento está associado a vasodilatação e esse contribui para a redução
da pressão sanguínea (representado no 1º segmento da imagem). No 2º segmento da imagem,
há um efeito dose-dependente (o aumentar da dose vai levar ao acentuar da magnitude do
efeito de redução da pressão sanguínea). No terceiro segmento temos a administração da
mesma dose de acetilcolina (50 microgramas) mas após tratamento com 2 miligramas de
atropina que está a bloquear os 2 subtipos de recetores. Porque o efeito resultava da ação da
acetil colina ao nível dos recetores M2 do coração e M3 da musculatura lisa vascular. Após
tratamento com atropina esses efeitos desaparecem, o que significa que a atropina está a
bloquear os recetores M2 e M3. Atropina é antagonista muscarínico porque bloqueia
seletivamente os recetores muscarínicos. No segmento final, como é que é possível que,
aumentando significativamente a dose de acetil colina, na mesma após pré tratamento com
atropina, o efeito seja de aumento da pressão sanguínea e não redução da pressão sanguínea?
Neste caso os recetores muscarínicos estão bloqueados pela atropina, ao bloquear os recetores
muscarínicos e aumentar muito a dose de acetilcolina, nós vamos conseguir ativar os recetores
nicotínicos (que não estão bloqueados) e o que resulta da ativação dos recetores nicotínicos?
Eles estão presentes ao nível da junção neuromuscular (musculatura esquelética não tem aqui
muito a ver com pressão sanguínea portanto esses recetores não interessam para aqui), vamos
estimular os recetores nicotínicos que estão presentes ao nível das ganglionar e aí o que estamos
a afazer? Estamos a ativar sistema nervoso simpático e parassimpático (que está bloqueado pela
atropina porque depois no final junto do órgão alvo, o parassimpático envolve a estimulação de
recetores muscarínicos que, neste caso estão bloqueados- o que sobra, portanto, é a ativação
do sistema nervoso simpático, que tal como vimos na aula passada, uma vez ativado, promove
o aumento da frequência cardíaca, o aumento da força de contração cardíaca e promove
vasoconstrição em maior parte dos vasos sanguíneos. Há aqui um pormenor interessante é que
temos 2 picos: o primeiro é explicado precisamente pela ativação dos recetores nicotínicos ao
nível ganglionar e consequente ativação do simpático e o 2º pico? Os recetores nicotínicos estão
presentes ainda na medula adrenérgica e o que ela faz? Produz e liberta adrenalina e
noradrenalina para a circulação sanguínea, e estas vão estimular recetores adrenérgicos que são
os mesmos recetores do sistema nervoso simpático. Vão fazer o mesmo mas com um certo delay
temporal porque envolve produção e libertação daquelas substâncias para a corrente
sanguínea, depois a sua distribuição e finalmente a sua ação. Por isso é que temos aquele efeito
a 2 tempos.

Antes de passarmos para os fármacos, vamos falar da fisiologia da transmissão


colinérgica (toda ela representada na imagem). Pode parecer confusa porque em cada caixa
temos fármacos que podem interferir com estes processos. A transmissão colinérgica pressupõe
a formação de acetilcolina, a sua libertação e a sua ação em recetores colinérgicos pós
simpáticos. Onde se forma a acetilcolina? No interior do terminal nervoso pré sináptico, graças
à ação de uma enzima (colina acetil transferase) que promove a acetilação da colina (que é o
percursor da acetilcolina). Antes disso tem de haver a captação de colina para o interior do
terminal nervoso pré-sináptico, através de transportadores específicos. A colina entra no
citoplasma, é acetilada por ação da colina acetil transferase, forma-se então acetil colina que é
transportada para o interior de umas vesículas, graças à ação de um outro transportador
específico. Fica portanto armazenada no interior daquelas vesículas pré-sinápticas. Quando
aquela via nervosa é estimulada, o estímulo que percorre o axónio, quando chega ao terminal
nervoso o que acontece? Promove a abertura de canais de cálcio (q não estão representados),
ocorre o influxo de cálcio que por sua vez vão promover a libertação do neurotransmissor por
exocitose (acetilcolina vai ser libertada para a fenda sináptica), vai difundir ao longo da fenda
sináptica e vai então exercer a sua ação junto dos recetores pós sinápticos que podem ser
muscarínicos/nicotínicos, dependendo do tipo de sinapse e da respetiva localização anatómica.
E entretanto o que acontece? Ou seja, a acetil colina já exerceu o seu efeito e depois fica lá
ligada ao recetor indefinidamente? Não porque na fenda sináptica existe uma outra enzima que
é a acetilcolinesterase, que é a enzima responsável pela degradação da acetilcolina. Esta enzima
tem então a função oposta da colina acetil transferase, vai remover o grupo acetil e vai regenerar
a colina. Esta enzima faz terminar a ação da acetilcolina porque é degradada e a colina que
resulta desse processo é então recaptada pelo transportador pré-sináptico específico e reinicia
todo o processo.

Existem 2 tipos de sinapses colinérgicas: as chamadas sinapses rápidas (aquelas que


medeiam a neurotransmissão colinérgica ao nível ganglionar e ao nível da junção
neuromuscular) e depois sinapses lentas (mais envolvidas a nível do sistema parassimpático).
Porquê esta distinção? A principal diferença está relacionada com a quantidade e magnitude de
todo o processo. Ao nível ganglionar e principalmente ao nível da junção neuromuscular, o
número de vesículas sinápticas, o número de moléculas de acetilcolina que são libertadas para
a fenda sináptica a cada impulso é extremamente elevado, o que faz com que o efeito seja
também ele muito rápido. Para esta rapidez contribui o facto de ao nível ganglionar e a nível
neuromuscular, a neurotransmissão ser mediada por recetores nicotínicos (que são recetores
acoplados a canais iónicos) e portanto o efeito é imediado (a acetilcolina liga e o canal iónico
abre). Os recetores muscarínicos envolvem a produção de segundos mensageiros e portanto há
ali um maior delay temporal maior. Depois a questão da eficiência da acetilcolinesterase. Nas
sinapses rápidas (a nível ganglionar e ao nível da junção neuromuscular) existe uma quantidade
elevada de acetilcolinesterase, o que significa que a degradação da acetilcolina é também muito
rápida. Qual é o efeito prático disto? Cada potencial de ação pré-sinático vai originar apenas um
potencial de ação pós sináptico. A acetil colina libertada atua muito rapidamente mas só
consegue atuar uma vez e é imediatamente degradada. Permite aumentar a fidelidade entre
aquilo que é o impulso pré sináptico e pós sinático. Quando estamos numa situação de perigo
eminente é necessário controlar de forma fidedigna e rápida a contração da musculatura
esquelética? Os nossos músculos esqueléticos devem obedecer de forma imediata e precisa. Na
secreção salivar, não é preciso o controlo fidedigno, o efeito pode demorar mais e não ser tão
bem controlado, desde que ocorra. Aqui é importante, que cada sinal pré-sinático (cada ordem
que nós damos) dê origem a um sinal pós-sinático e é necessário que esse sinal seja imediato.
Nas sinapses lentas, é uma escala de todo o processo muito reduzida. A quantidade de moléculas
produzida é muito menor e a acetilcolinesterase (degrada acetilcolina) tem uma ação muito mais
lenta, o que permite um efeito muito mais arrastado no tempo.

Quais são então os principais alvos farmacológicos em todos estes processos? Em teoria,
qualquer um destes processos pode ser modulado farmacologicamente, exceto a difusão do
neurotransmissor (acetilcolina) ao longo da fenda sináptica. Apenas alguns desses são úteis do
nível terapêutico. Os outros são usados para fins experimentais.

A seguir vamos falar dos diferentes tipos de fármacos que são capazes de modular a
transmissão colinérgica, tanto ao nível do sistema nervoso parassimpático (ao nível pós-
ganglionar), portanto, agonistas e antagonistas muscarínicos. Fármacos capazes de modular a
transmissão ganglionar, fármacos que atuam ao nível dos recetores nicotínicos ganglionares,
estimulando essa mesma transmissão ou bloqueando-a. Fármacos capazes de fazer o mesmo ao
nível da junção neuromuscular (a maior parte deles atuam pós sinapticamente, bloqueando-
seja por ação despolarizante ou não despolarizante- os recetores nicotínicos da junção
neuromuscular. Podemos também eventualmente inibir a síntese e libertação de acetilcolina ao
nível da junção neuromuscular. Finalmente, um outro grupo que são fármacos capazes de
potenciar a transmissão colinérgica, seja por estimularem a libertação de acetilcolina (o que não
é muito frequente) ou principalmente por inibição da acetilcolinesterase, ou seja, inibição da
degradação da acetilcolina. Obviamente que ao inibirmos a degradação da acetilcolina,
estaremos a potenciar a transmissão colinérgica.

Fármacos que atuam ao nível dos recetores muscarínicos através de uma ação agonista
(fármacos que vão mimetizar a ação do mediador endógeno, vão mimetizar a ação da
acetilcolina nos recetores muscarínicos (principais responsáveis pela neurotransmissão ao nível
do sistema nervoso parassimpático). Estes agonistas muscarínicos são frequentemente
designados por agentes parassimpaticomiméticos (mimetizam a ação da estimulação do
parassimpático). Temos alguns exemplos: a acetilcolina (que é o próprio mediador endógeno),
o betanecol, carbacol e pilocarpina etc. Estes fármacos para exercerem uma ação agonista (ou
seja, semelhante à ação da acetilcolina) nos recetores muscarínicos logicamente tem de ter a
capacidade de se ligarem a um tipo de recetor e de ativarem esse recetor, tal como faz
acetilcolina. Portanto, do ponto de vista da estrutura química tem de ter uma estrutura química
muito parecida com a estrutura da acetilcolina. Temos representada a estrutura química da
acetil colina e conseguimos identificar 2 grupos que são importantes para a respetiva atividade:
grupo amónia terminal e grupo acetil (que é importante para a degradação por parte da
acetilcolinesterase). Os diferentes agonistas muscarínicos vão diferir entre si graças a pequenas
variações na estrutura química e vão diferir entre si quer na seletividade pelo recetor (existem
agonistas muscarínicos que são não seletivos e que portanto tanto são capazes de estimular
recetores muscarínicos como nicotínicos e existem outros que são específicos para recetores
muscarínicos e que não atuam em recetores nicotínicos. Quais deles é que são preferíveis? A
resposta é sempre seletivos. E depois também, estas pequenas variações estruturais vão
condicionar susceptibilidade à degradação parte da acetilcolineserase (degrada acetilcolina) e o
que é degradar? É transformar em acetato + colina. A estrutura química ao nível do grupo
funcional é muito importante para determinar a sensibilidade/susceptibilidade à degradação
por parte da acetilcolinesterase. Nós podemos modificar ligeiramente a estrutura, de forma a
impedir ou dificultar a ação da colinesterase e, dessa forma, vamos conferir maior estabilidade
à molécula (não vai ser degradada tão facilmente) e, portanto, vai ter um efeito mais prolongado
(representado no esquema do lado direito).

Nesta tabela temos vários agentes agonistas muscarínicos, os primeiros não-seletivos (que
atuam tanto em recetores muscarínicos como nicotínicos) os outros seletivos para recetores muscarínicos.
Também é indicada sua sensibilidade à ação degradativa da acetilcolinesterase. Do ponto de vista
terapêutico, a maior parte destes fármacos não é utilizado. Há aqui duas exceções, uma delas bastante
importante. Uma das exceções é o betanecol que pode ser utilizado para combater a hipotonia ao nível do
trato gastrointestinal e ao nível da bexiga. Porquê? Porque um agonista muscarínico pode ser utilizado para
combater a hipotonia do trato gastrointestinal ou da bexiga? Na maior parte das musculaturas lisas
(incluindo bexiga e trato gastrointestinal) ocorre contração (hipotonia significa tónus menor, ou seja, menor
capacidade contrátil) portanto o que ele vai fazer é repor a capacidade de contração da musculatura lisa
quer da bexiga quer do trato. A Pilocarpina pode ser utilizada para o tratamento do glaucoma. Antes disso,
quais são os efeitos biológicos que resultam da administração de agonistas muscarínicos? Estão na lista,
mas não era necessário olhar para a lista, porque ela reflete algo que já falamos antes. Se são agonistas
muscarínicos, vão estimular recetores M1, M2, M3, M4 e M5. Já vimos quais são os efeitos que resultam
dessa estimulação. Temos Bradicardia porquê? Por causa da estimulação dos recetores M2 que provocam
redução da frequência cardíaca. Temos vasodilatação por causa da estimulação dos recetores M3 (que
induz a produção de óxido nítrico com consequente relaxamento muscular). Bradicardia + vasodilatação
resulta numa queda da pressão sanguínea (remete para a experiência do senhor Dale com que iniciamos a
aula). Depois, contração da musculatura lisa (quer ao nível do trato gastrointestinal, da bexiga, das vias
respiratórias), por causa da estimulação dos recetores M3. Contração da musculatura ao nível do trato
gastrointestinal, que consequências práticas tem? O que acontece à motilidade? Aumenta o peristaltismo
ou seja, aumenta a motilidade gastrointestinal, eventualmente com o aparecimento de cólicas abdominais
(se forem contrações muito fortes). Ao nível das vias respiratórias, esta contração da musculatura lisa pode
estar associada? Dificuldades respiratórias, broncoconstrição (que dificulta a passagem do ar)- um efeito
que é exacerbado pela estimulação de secreções exócrinas. Efeito que também resulta da estimulação M3.
Há um aumento da secreção de saliva, secreções brônquicas (o que contribui para dificuldades
respiratórias), lágrimas, suor etc. Ao nível ocular, constrição da pupila. Há um musculo constritor da pupila
(músculo liso) que expressa recetores M3. A estimulação através de agonistas muscarínicos desses
recetores M3 leva à constrição do músculo constritor da pupila e temos, portanto, um efeito miótico
(redução do diâmetro da pupila). Depois, contração dos músculos ciliares (que controlam o grau de
curvatura da lente ocular e que permitem, portanto, a adaptação da visão ao perto) e ambos regulam
também a pressão intraocular (contração destes 2 tipos de músculos vai facilitar o escoamento do humor
aquoso do globo ocular e permite reduzir a pressão intraocular). Podemos perceber aqui porque a
pilocarpina é usada para o tratamento do glaucoma (que é caracterizado por um aumento da pressão
intraocular), que no limite pode levar a introdução de lesões no nervo ótico e causar cegueira. Nessas
situações é então necessário reduzir a pressão intraocular e isso pode ser feito através de agonistas
muscarínicos, que facilitam escoamento do humor aquoso. Finalmente, podem surgir efeitos ao nível do
sistema nervoso central (tremor, hipotermia, aumento da atividade locomotora). A pilocarpina pode ser
então aplicada localmente (sob a forma de gotas oftálmicas), mas porquê por gotas oftálmicas e não
administração por via oral? Porque quando fazemos a administração local existe algum grau de absorção
sistémica, portanto efeitos sistémicos, mas a maior parte dos efeitos serão efeitos locais. Quando fazemos
uma administração sistémica é precisamente o inverso, nós vamos ter uma distribuição sistémica que vai
dar origem a muitos efeitos que neste caso serão indesejáveis e entre os quais ocorreria o efeito
pretendido, conseguindo favorecer o efeito a nível ocular.

Efeito esse que é a contração do músculo constritor da pupila o que permite o tal efeito miótico,
uma redução do diâmetro da íris. E a contração do músculo constritor da pupila. A contração deste músculo
vai permitir um afrouxamento da tensão exercida aqui no ligamento suspensor da lente, se há um
afrouxamento da tensão exercida daquele ligamento o que é que vai acontecer à lente? Vai dobrar mais,
permite a adaptação da visão ao perto e facilita também o escoamento do humor aquoso e assim reduz a
pressão intraocular.
Em medicina dentária estes fármacos são utilizados fundamentalmente para o tratamento da
xerostomia. Neste caso é possível também utilizar a Pilocarpina por via oral, neste caso temos um efeito ao
nível das glândulas salivares. Porque é que os agonistas muscarínicos são úteis para reverter a xerostomia?
Como é que eles fazem isso? Vão atuar que tipo de recetor? M3 e portanto a estimulação dos recetores M3
ao nível das glândulas salivares vai resultar numa estimulação da produção de secreções neste caso da
secreção salivar, o que é útil para reverter situações de xerostomia, que contribui para infeções orais, cárie
dentária, dificulta a fala e a deglutição.

Efeitos adversos que podem estar associados à utilização de agonistas muscarínicos

Um aumento indesejado de secreções exócrinas, efeitos gastrointestinais, as tais cólicas


abdominais, ocorrência de cefaleias.

Situações em que é contra-indicada a utilização destes agentes

Asma não controlada, doença pulmonar obstrutiva crônica, porquê? Porque estes agentes vão
causar bronco constrição e aumentar a produção de secreções ao nível das vias respiratórias e em
indivíduos com asma ou com doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser potencialmente perigoso.

Estão contra-indicados indivíduos com qualquer doença cardiovascular, porquê? São recetores
inibitórios, reduzem a frequência e a força de contração do músculo cardíaco. Existem algumas doenças
cardiovasculares em que isso pode ser um efeito perigoso.

Estão contra- indicados a indivíduos com úlcera péptica porquê? Os recetores M1, existem
essencialmente ao nível do sistema nervoso central, mas também na mucosa gástrica e quando estimulados
pela acetilcolina aumentavam a secreção ácida no estômago. Os agonistas muscarínicos vão mimetizar essa
ação, ou seja, eles podem atuar sobre recetores M1 da mucosa gástrica estimulando a produção de ácido.
Num indivíduo com úlcera péptica isso não é desejável.

Estão contra-indicados na gravidez e na lactação e na insuficiência hepática ou renal. Como


sabemos o fígado é o principal órgão metabolizador de fármacos, os rins é por onde ocorre a excreção da
maior parte dos fármacos e portanto em situações que estes dois órgãos ou um deles, não está a funcionar
corretamente é possível que haja interferência com parâmetros farmacocinéticos. Portanto com alguma
frequência na lista das contra-indicações de vários conjunto de fármacos surge insuficiência hepática e
insuficiência renal.

Os antagonistas a atropina, o ipratropium, a Scopolamina, são substâncias que como o próprio


nome indica vão-se ligas, mas invés de ativar vão bloquear a ativação dos recetores muscarínicos. Como já
vimos os recetores muscarínicos são os principais responsáveis pelas ações do sistema nervoso
parassimpático e portanto estes fármacos são também muitas vezes designados Parassimpaticolíticos,
portanto neutralizam as ações do parassimpático.

No ponto de vista das ações biológicas os efeitos são os contrários daquilo que vimos nos agonistas.
A maior parte deles funciona como antagonista competitivo ao nível do recetor. Muitos deles,
nomeadamente os primeiros a introduzir na prática clínica são de ocorrência natural. A atropina por
exemplo está presente numa planta chamada Beladona. Porque dilata a pupila? Tínhamos visto que os
agonistas muscarínicos induzem a contração do músculo constritor da pupila, ou seja, tinham um efeito
miótico, reduziam o diâmetro da pupila. Estes bloqueiam os recetores, portanto têm um efeito inverso de
relaxamento desse músculo por consequente aumento do diâmetro da pupila.

A Scopolamina existe também numa planta venenosa.

Os efeitos destes agentes antagonistas muscarínicos são precisamente os efeitos inversos daquilo
que tínhamos visto para os agonistas, eles vão bloquear a ativação dos recetores muscarínicos.

Salientado a elevada frequência com que ocorrem internamentos acidentais com estes compostos.
São composto de ocorrência natural (estão presentes em várias plantas), são extremamente comuns,
portanto é comum a ocorrência de internamentos acidentais, graças à ingestão de bagas destas plantas,
principalmente em crianças.

Para que é que estes fármacos podem ser utilizados, no ponto de vista terapêutico? Podem ser
utilizados para o tratamento da Bradicardia sinusal (algo que possa ocorrer após o enfarte do miocárdio),
porquê? Porque aumentam a frequência cardíaca, os agonistas tinham um efeito de produzir a frequência
cardíaca, os antagonistas têm um efeito inverso.

Promovem a dilatação da pupila, está relacionado também com a hipersensibilidade à luz. Podem
ser usados para o tratamento da asma, não são fármacos de primeira linha (ou seja, existem neste
momento existem outras opções terapêuticas que são mais recomendadas para o tratamento da asma), é
possível a administração para tratamento da asma, porquê? Reduz as secreções, portanto o bloqueio dos
recetores muscarínicos M3 nas vias respiratórias resulta de um relaxamento da musculatura lisa e de uma
redução das secreções o que é útil no tratamento da asma.

Pela mesma razão estes fármacos podem ser usados em pré-anestesia para redução das secreções.
Como antiespasmódicos, ou seja, para reduzir as cólicas abdominais graças ao seu efeito de relaxamento
da musculatura lisa do trato gastrointestinal. Podem ser usados para o tratamento da úlcera péptica, neste
momento existem outras opções no mercado que são mais vantajosas, mas no ponto de vista mecanístico
faz sentido bloquear os recetores M1 da mucosa gástrica permitindo reduzir a produção de ácido e por
conseguinte prevenir/tratar a úlcera péptica. Podem também ser usados para a prevenção do enjoo, ou
seja, utilizados como antieméticos. E utilizado também para a doença de Parkinson, devido aos seus efeitos
ao nível do sistema nervoso Central.

(os quadros resumos é mais para estudarmos em casa que sistematizam aquilo que já foi dito)

Em medicina dentária, os antagonistas muscarínicos podem ser usados para o tratamento da


hipersalivação, ou então para reduzir a salivação normal antes da realização de determinados
procedimentos intraorais. Ou seja, se os agonistas podiam ser usados para o tratamento da xerostomia, ou
seja, para estimular a secreção salivar os antagonistas são usados para o efeito inverso.

Para além da utilização em medicina dentária é preciso ter em conta que os pacientes já podem vir
medicados para outras patologias sistémicas que nada têm a ver com a cavidade oral e podem por exemplo
estar sobre a influência de antagonistas muscarínicos. Um paciente que nos chegue e que esteja a tomar
antagonistas muscarínicos tem maior probabilidade que os outros de apresentar baixa fluxo salivar
(xerostomia) e consequente destruição da saúde oral, maior desenvolvimento de cáries, infeções, etc.

Recetores nicotínicos

Os recetores nicotínicos estão presentes quer a nível ganglionar, quer a nível da junção
neuromuscular entre outras localizações, mas estas são do ponto de vista farmacológico mais importantes.

Do ponto de vista farmacológico, acham que é interessante atuar sobre recetores nicotínicos
ganglionares? Ao estimular recetores nicotínicos ganglionares o que é que vamos obter? Estimulação quer
do parassimpático (conseguimos também com os agonistas muscarínicos), quer do simpático, através da
administração de agonistas adrenérgicos. Ou seja, conseguimos 2 tipos de ação (ou seja, no fundo
conseguimos tudo e mais alguma coisa), vamos estimular todas as funções e portanto vamos ter uma
panóplia de efeitos muitos diversificados e isto retira especificidade. Portanto havendo formas de estimular
exclusivamente os recetores muscarínicos, ou estimular exclusivamente os recetores adrenérgicos e dentro
de cada um destes tipos atuar seletivamente em determinados subtipos claro que nós pretendemos maior
especificidade, se atuarmos a nível ganglionar, nós temos muitos efeitos e nós provavelmente só queremos
1 e portanto temos baixa especificidade.

A referência aos agonistas e antagonistas nicotínicos, ao nível ganglionar é uma referência quase
histórica.

Temos a nicotina e Lobelina que funcionam como agonistas e têm origem natural. Temos outro
fármaco que é o dimetilfenilpiperazina que é de origem sintética. Os efeitos que resultam da utilização
destas substâncias são extremamente complexos na medida que resultam da estimulação quer do
simpático quer do parassimpático.
Em que situações terapêuticas é administrada a nicotina? Em programas de cessação tabágica.
Existe por exemplo, por ativação a nível ganglionar do sistema nervoso simpático, vai ocorrer
vasoconstrição que consequentemente faz subir a pressão sanguínea. Ocorre estimulação do sistema
nervoso parassimpático que levam a um aumento da motilidade do trato gastrointestinal, ocorre por outros
motivos a produção de adrenalina pela medula adrenérgica o que leva, entre outros efeitos, à mobilização
de reservas energéticas, ao aumento da glicémia, etc.

Bloqueadores

Vão anular tudo isso, ou seja, vão bloquear quer a ativação do simpático quer a ativação do
parassimpático. Mais uma vez os efeitos são extremamente complexos, resultam da ativação de dois ramos
do sistema nervoso autónomo e portanto a utilização clínica é muito reduzida.

O hexametónio foi um dos primeiros anti hipertensor a ser introduzido na prática clínica. Porque é
que ele era útil para o tratamento da hipertensão? Porque ele tem um efeito hipotensor, bloqueando o
efeito do simpático. O simpático faz subir a frequência cardíaca, a força de contração do músculo cardíaco
e promove a vasoconstrição – Todos os fatores contribuem para o aumento da pressão sanguínea. E
portanto bloquear tudo isso faz baixar a pressão sanguínea e consequentemente poderá ser útil para o
tratamento da hipertensão.
Bloqueadores da Transmissão neuromuscular- Fármacos que induzem a paralisia da musculatura
esquelética.

Esse tipo de efeito pode ser obtido a partir de uma ação pré-sináptica por exemplo, inibindo a
síntese de acetilcolina ou inibindo a sua libertação. Ou através de uma ação pós-sináptica ao nível dos
recetores colinérgicos nicotínicos que estão presentes na junção neuromuscular, seja por uma ação não
despolarizante, ou por uma ação despolarizante.

Qual é o interesse prático na utilização deste tipo de agente? Aqueles que são mais usados a nível
terapêutico são aqueles que atuam a nível pós-sináptico, ou seja, atuam ao nível dos recetores nicotínicos.
O bloqueio por exemplo (falando aqui dos agentes não despolarizantes) da transcrição neuromuscular
induz paralisia da musculatura esquelética e isso pode ser útil em procedimentos cirúrgicos e normalmente
estes agentes, são incorporados como terapêutica adjuvante em anestesia (o sistema de anestesia geral,
não consiste apenas na perda de consciência, para além do anestésico geral propriamente dito,
normalmente são administradas outras substâncias como antagonistas muscarínicos, um relaxante
muscular, um analgésico de ação central, etc).

Nota de fármacos que atuam ao nível pré-sináptico: de ponto vista terapêutico não há uma grande
aplicação. O hemicolínico vai inibir o transportador que é responsável pela recaptação de colina, portanto
logicamente ao inibir este transportador nós vamos estar a interferir/impedir a síntese de acetilcolina.

Um outro fármaco Vesamicol que bloqueia o transportador que é responsável pelo armazenamento
vesicular da acetilcolina, ao inibir este transportador deixa de haver acetilcolina dentro das vesículas,
quando chega um impulso nervoso através do axónio abrem os canais de cálcio, há influxo de cálcio e ocorre
a libertação do interior destas vesículas para a fenda sináptica. Mas estas vesículas são vazias, não têm
acetilcolina porque o seu transporte para o interior das vesículas foi bloqueado, portanto na prática
interfere com a transmissão colinérgica.

Substâncias como o magnésio e alguns antibióticos do tipo aminoglicosídeos interferem com a


entrada de cálcio (a entrada de cálcio é fundamental para o processo de exocitose do neurotransmissor). E
depois temos no ppt duas toxinas que também elas são capazes de interferir com a libertação de
acetilcolina- a toxina botulínica e a β-bungarotoxina.

A toxina botulínica (usada no botox) é produzida por um microrganismo, ou seja, um bacilo


anaeróbio que é o Clostridium botulinum. A toxina botulínica é uma das toxinas mais potentes que nnós
conhecemos. Não são necessárias muitas moléculas para induzir a morte e pode provocar intoxicação
alimentar. O que faz esta toxina? Degrada componentes celulares que são necessários para os processos
de exocitose nas terminações nervosas colinérgicas. Aquele processo que ocorre com a entrada de cálcio,
que há depois a libertação de acetilcolina por exocitose tudo isto é interrompido pelos componentes
celulares (proteínas) que estão envolvidas nesse processo de exocitose, são degradadas e portanto deixa
de ocorrer a libertação de acetilcolina para a fenda sináptica. Isso interfere quer pela transmissão
neuromuscular, que com o sistema nervoso parassimpático e portanto numa situação de intoxicação
poderá ocorrer a morte do individuo por paralisia respiratória. E isto por causa de quê? Por causa da
incapacidade de contrair a musculatura esquelética que permite os movimentos respiratórios. No fundo
acaba por ser uma morte por asfixia.

Porque é que a toxina botulínica pode ser administrada localmente em doses muito baixas? Para
que é que é usado o botox? Provoca paralisia flácida dos músculos cuja contração está implicada nas rugas
de expressão, no fundo o objetivo é eliminar as rugas. Com o avançar da idade as rugas de expressão têm
tendência a acentuar-se e resultam da contração de pequenos músculos que existem por baixo da pele e
induzir o relaxamento desses músculos elimina essas rugas de expressão.

De ponto de vista terapêutico esta toxina também pode ser administrada para determinadas
situações de espasmo de um determinado tipo de músculo. Por exemplo o músculo da pálpebra.

A beta-bungarotoxina está presente no veneno de algumas cobras e atua precisamente da mesma


maneira. Não tem aplicação terapêutica mas é extremamente útil para as cobras, na medida em que
provoca o quê? As vítimas deste predador graças a esta toxina não conseguem fugir, ou seja, não consegue
contrair a musculatura esquelética o que é por definição necessário para fugir. E no limite, se a dose for
suficientemente elevada a própria beta-bungarotoxina induz a paralisia dos músculos respiratórios e
consequentemente a morte da vítima. – Isto é uma curiosidade.

Do ponto de vista terapêutico o mais importante são os agentes não despolarizantes e os agentes
despolarizantes, também induzem paralisia da musculatura esquelética. Bernard fi um dos pais do método
experimental, foi ele o primeiro a demonstrar que o CURARE induzia paralisia da musculatura esquelética
através do bloqueio da transmissão neuromuscular. CURARE é um veneno/mistura de plantas que os índios
da América do Sul usavam para impregnar setas que usavam na casa, para paralisar os animais que andavam
a caçar.

Como é que o CURARE consegue induzir a paralisia dos animais? Porque contêm uma substância
que é a Tubocurarina que durante algum tempo foi usada terapeuticamente para induzir o bloqueio da
transmissão neuromuscular. Atualmente já não é utilizada mas é o percursor dos agentes sintéticos que
têm precisamente os mesmos efeitos da Tubocurarina.

Como atuam a Tubocurarina e os seus derivados sintéticos? São antagonistas competitivos,


portanto vão reconhecer e vão-se ligar aos recetores nicotínicos da junção neuromuscular impedindo dessa
forma a ligação da acetilcolina e por conseguinte impedindo a abertura de canais iónicos e impedindo a
despolarização da membrana. E se não há despolarização da membrana ou se há alguma despolarização
mas não é suficiente para gerar um potencial de ação não há contração muscular. Portanto são fármacos
que vão reduzir a amplitude do potencial da placa motora impedindo desta forma a formação de um
potencial de ação que seria necessário para que ocorresse a contração da musculatura esquelética, geram
por isso paralisia motora.

Essa paralisia motora afeta primeiramente, em concentrações mais baixas a musculatura


esquelética dos olhos, ocorre diplopia (a chamada visão dupla) e depois progressivamente esse efeito de
relaxamento da musculatura esquelética vai ser alargado a outros músculos esqueléticos da face, depois
aos membros, depois a faringe com o aparecimento da dificuldade ao nível da deglutição e finalmente os
últimos músculos esqueléticos a serem afetados são os que regulam os movimentos respiratórios, quando
isso acontece a vida do indivíduo está em risco por paragem dos músculos respiratórios e impede
logicamente a respiração sendo fatal.

Portanto estes agentes são utilizados em procedimentos cirúrgicos como medicação adjuvante ao
anestésico geral, são usados preferencialmente quando existe disponível no ventilador para evitar a
ocorrência de acidentes e não induzem perda de consciência nem têm qualquer efeito analgésico, ou seja,
significa que logicamente nós temos de associar à sua utilização um agente capaz de induzir qualquer um
destes dois efeitos se não o fizerem logicamente o paciente terá alguma dificuldade de fugir da mesa
operatória mas vai sentir tudo aquilo que lhe estamos a fazer.

A maior parte dos efeitos secundários dos agentes não despolarizantes resultam de bloqueios
inespecíficos de outros tipos de recetores parecidos com aqueles que é suposto bloquearem, ou seja, estes
agentes devem atuar como antagonistas competitivos nos recetores nicotínicos nas junções
neuromusculares, porventura poderão também bloquear os recetores muscarínicos a nível cardíaco e isto
poderá resultar num aumento da frequência cardíaca. Podem também bloquear os recetores nicotínicos
que estão presentes ao nível dos gânglios do sistema nervoso autónomo e dessa forma reduzir a capacidade
de ativação do simpático com consequente redução da pressão sanguínea. Essa mesma redução da pressão
sanguínea pode também surgir por um efeito que nada tem a ver com o bloqueio de recetores. Estas
substâncias nalgumas situações podem contribuir para a desgranulação dos mastócitos, isto vai implicar a
libertação de histamina, que vai induzir por exemplo a vasodilatação e a contração da musculatura lisa das
vias respiratórias, ou seja, essa vasodilatação pode contribuir também para a queda da pressão arterial e a
contração da musculatura lisa das vias respiratórias leva ao broncospasmo podendo gerar dificuldades
respiratórias. Estes efeitos secundários são mais acentuados para a Tubocurarina que é o precursor deste
grupo, de ocorrência natural, sendo a principal razão pela qual a Tubocurarina deixou de ser utilizada e
foram desenvolvidos derivados sintéticos que têm por segurança mais adequado.

Os agentes polarizantes têm perfis bastante semelhantes ao nível de efeitos, ao nível


farmacodinâmico, do ponto de vista de segurança, etc. Quais as principais diferenças entre eles? São
diferenças farmacocinéticas.

Temos na imagem a baixo representado, a evolução ao longo do tempo da magnitude de bloqueio


da transmissão neuromuscular. Por exemplo Tubocurarina (representada a vermelho), apresenta uma
redução para cerca de 50% da magnitude de bloqueio ao fim de pouco mais de uma hora, enquanto que
outros fármacos, derivados sintéticos como é o caso do Atracurium (composto que hidrolisa
espontaneamente o plasma e isso faz com que a sua duração de ação seja muito mais curta) apresenta uma
ação muito mais reduzida em relação ao tempo.

Isto tudo para dizer que muitas vezes a escolha entre o agente A,B,C ou D destes agentes não
despolarizantes está relacionada fundamentalmente com a duração pretendida para o efeito do bloqueio
da transcrição neuromuscular. Se o procedimento cirúrgico é um procedimento relativamente curto se
calhar será preferível usar um agente que tenha uma duração de ação também ela curta. Se o procedimento
cirúrgico é um procedimento mais demorado, logicamente dever-se-á optar por um agente que tenha uma
maior duração de ação.

Maior parte destes compostos (existindo exceções), são compostos de amónio quaternário o que
significa que têm carga elétrica. Que implicações é que isto tem a nível da farmacocinética? Ter carga
elétrica significa que têm dificuldade em passar barreiras hidrofóbicas, ou seja, a maior parte destes
fármacos se forem administrados por via oral eles não vão ter efeito, porque eles vão ter grande dificuldade
de ser absorvidos. Portanto a maior parte deles terá de ser administrado por via intravenosa e isto também
vai ter algumas consequências. Quando eu vos comecei a falar destes agentes, disse-vos que tudo isto
começou nos índios da América do Sul que impregnavam as setas que usam na caça com o CURARE para
imobilizar as presas, mas acabavam por usar um veneno paralisante para caçar aquela presa. É seguro
digerir a carne daquele animal? É seguro na medida em que estes compostos de amónio quaternário não
são bem absorvidos por via oral. Portanto a ingestão daquela carne acaba por ser segura, porque eles são
fracamente absorvidos, são também facilmente e rapidamente eliminados por via renal, sendo que alguns
deles ainda passam por uma etapa de metabolização.
Estes fármacos diferem essencialmente entre dois parâmetros, duração da ação e tempo até ao
início do efeito farmacológico.

Depois existem os agentes despolarizantes. Estes agentes induzem precisamente o mesmo efeito
que os efeitos não despolarizantes, ou seja, causam paralisia motora, mas por um mecanismo totalmente
diferente. Os agentes não despolarizantes funcionavam como antagonistas competitivos ao nível dos
recetores nicotínicos da junção neuromuscular e portanto desta forma bloqueavam a ligação e a ação da
acetilcolina. Os agentes despolarizantes são agonistas desses mesmos recetores, a questão fundamental
aqui é – como é que um fármaco quisesse uma ação agonista ao nível dos recetores nicotínicos da junção
neuromuscular, ou seja, no fundo faz o mesmo que a acetilcolina, como é que ele induz paralisia motora
quando o que acetilcolina faz é induzir a contração da musculatura esquelética, como é que isso é possível?
Isso é possível porque estes agentes e o mais conhecido é o Suxametónio também conhecido por
Succinilcolina (a estrutura química basicamente consiste na fusão de duas moléculas de acetilcolina). Este
composto é mais estável que a acetilcolina, no que diz respeito à degradação por parte da
acetilcolinesterase o que significa que quando ele é administrado ele vai permanecer mais tempo no local
de ação. Ele vai por isso, à semelhança do que acontece com a acetilcolina, ele vai induzir a despolarização
pós-sináptica, o que gera um potencial de ação que induz a contração da musculatura esquelética. Só que
depois contrariamente ao que acontece com a acetilcolina essa despolarização é sustentada no tempo,
mantêm-se, a membrana não regulariza e portanto perde excitabilidade elétrica e então ocorre paralisia
muscular sem bloqueio dos recetores, graças àquela despolarização e consoante perda de excitabilidade
elétrica.
Nesta imagem temos representado a comparação daquilo que acontece com a acetilcolina e aquilo
que acontece com a Succinilcolina. Reparem que a acetilcolina ao ligar-se aos recetores nicotínicos da
junção neuromuscular vai induzir a abertura de canais iónicos, despolarização da membrana, geração de
um potencial de ação, leva à contração da musculatura esquelética. Ocorre a degradação da acetilcolina, a
membrana repolariza e fica novamente disponível para nova intervenção da acetilcolina.

O que acontece com a Succinilcolina é que ela é degradada de uma forma muito mais lenta pela
acetilcolinesterase e portanto a membrana pós sináptica não tem tempo para repolarizar totalmente,
portanto se não repolariza não consegue despolarizar novamente, portanto acaba por permanecer
refratária a nova estimulação.

Principais diferenças entre agentes despolarizantes e agentes não despolarizantes (para além dos
mecanismos de ação)

A ação dos agentes despolarizantes não é revertida por fármacos anticolinesterases, estes fármacos
inibem a acetilcolinesterase que é a enzima que degrada a acetilcolina. Portanto estes fármacos irão fazer
o quê à concentração local de acetilcolina? A acetilcolina aumenta, se a enzima que degrada a acetilcolina
está inibida por ação farmacológica não há tanta degradação de acetilcolina e por conseguinte a sua
concentração e a sua ação aumenta.

Nos agentes não despolarizantes (derivados da Tubocurarina), são antagonistas competitivos.


Administrar um agente anticolinesterases, ou seja, fazer aumentar a concentração de acetilcolina é útil para
reverter o efeito da Tubocurarina e dos seus derivados ou não? Estamos a falar de antagonismo
competitivo, se aumentarmos a concentração de acetilcolina por inibir a sua degradação, vamos conseguir
ganhar a competição com os antagonistas não competitivos e portanto vou conseguir restabelecer a
transmissão neuromuscular graças à utilização dos tais fármacos anticolinesterase, exclusivamente para os
agentes não despolarizantes porque estes são antagonistas não competitivos. Com os agentes
despolarizantes acontece a mesma coisa? Não, ao inibir a degradação da acetilcolina vamos fazer aumentar
a concentração de acetilcolina mas o que ganhamos com isso? Não é aí que está o problema, o problema é
que graças a ação do agente despolarizante ele próprio um agonista a membrana não tem tempo para
repolarizar, está a refratar. Se aumentarmos a concentração de acetilcolina não é isso que vai fazer com
que eu consiga repolarizar melhor a membrana, ela vai permanecer refrataria na mesma, eu posso é ter o
efeito inverso que é um aumento da ação do agente despolarizante. Eu disse-vos que a Succinilcolina é
degradada pela acetilcolinesterase a uma velocidade mais lenta, se eu estou a inibir a acetilcolinesterase
eu estou a inibir não só a degradação da acetilcolina mas também da Succinilcolina e portanto estou a
prolongar ainda mais a sua ação.

Uma outra diferença interessante é que estes agentes despolarizantes, enquanto que os agentes
não despolarizantes como são antagonistas não competitivos bloqueiam o recetor e portanto não geram
qualquer tipo de contração, induzem paralisia flácida da musculatura esquelética. Os agentes
despolarizantes como são agonistas num primeiro momento após a administração eles vão estimular o
recetor, vão despolarizar e vão gerar o potencial de ação que leva à contração muscular e só depois há a
perda de excitabilidade elétrica. Portanto os agentes despolarizantes contrariamente aos não
despolarizantes causam fasciculação transiente antes do bloqueio neuromuscular e isso pode gerar dor
pós-operatória.

Efeitos adversos associados à utilização destes agentes:

A Succinilcolina pode causar um abrandamento da frequência cardíaca, graças à estimulação direta


dos recetores M2. Pode causar alterações do ritmo cardíaco porquê? Porque eles ao causarem a
despolarização sustentada os canais catiónicos da musculatura esquelética vão permanecer abertos
durante muito mais tempo e isso permite um influxo de grande quantidades de potássio da musculatura
esquelética para o exterior, eventualmente chegando à circulação sistémica o que vai levar àquilo que se
chama a uma hipercalémia (o aumento dos níveis de potássio no sangue), os níveis aumentados de potássio
no sangue podem interferir com o ritmo cardíaco.

Pode ocorrer também um aumento da pressão intraocular graças à contratura da musculatura


esquelética extraocular. Pode ocorrer paralisia prolongada. Convém esclarecer aqui que a Succinilcolina é
um agente que tem uma duração de ação bastante curta, normalmente à volta de 5/10min, mas existem
determinadas situações em que a duração da ação pode ser muito prolongada. Que situações são essas?
Tudo aquilo que reduza o efeito da acetilcolinesterase, porque esta enzima degrada aquele fármaco,
portanto tudo aquilo que contribua para a inibição desta enzima vai fazer aumentar a duração da ação da
Succinilcolina e essa redução da atividade da acetilcolinesterase pode resultar de polimorfismos genéticos,
existem uma fração relativamente pequena da população tem uma alteração genética que faz com que
esta enzima não tenha tanta atividade, seja praticamente inativa o que aumenta muito a duração de ação
do fármaco. Ou se estivermos na presença de substâncias que inibam essa enzima.
Para concluir existem ainda o risco de hipertermia maligna, que é uma situação extremamente
grave, potencialmente fatal mas muito rara. Tem origem numa alteração genética no gene que codifica
para o canal de cálcio do retículo sarcoplasmático, nos indivíduos que contêm esse defeito genético a
utilização de determinados fármacos, entre os quais a Succinilcolina leva a uma libertação anormal de cálcio
do retículo sarcoplasmático para o citoplasma, isso leva a uma contração muscular muito intensa e ao
aumento da temperatura corporal.

Estes agentes, nomeadamente a Succinilcolina podem ser usados em medicina dentária quer em
situações de trismos quer para manipulação de fragmentos ósseos em situações de fraturas mandibulares,
mas fundamentalmente para controlar o laringoespasmo e permitir a inserção do tubo endotraqueal.