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com
Editado por:
David Carlos Bom,
Penn State Milton S. Hershey Medical
Centro, Estados Unidos
Revisados pela:
Antonino Naro,
Centro Neurolesi Bonino Pulejo
(IRCCS), Itália
Wayne Feng,
Centro Médico da Universidade Duke,
Estados Unidos
* Correspondência:
Abrahão Fontes Baptista
a.baptista@ufabc.edu.br
†Esses autores contribuíram
igualmente a este trabalho
Seção de especialidade:
Este artigo foi submetido a
Neurorreabilitação,
uma seção da revista
Frontiers in Neurology
Recebido:17 de junho de 2020
Aceitaram:11 de setembro de 2020
Publicados:25 de novembro de 2020
Citação:
Baptista AF, Baltar A, Okano AH,
Moreira A, Campos ACP,
Fernandes AM, Brunoni AR,
Badran BW, Tanaka C, de
Andrade DC, da Silva Machado DG,
Morya E, Trujillo E, Swami JK,
Camprodon JA, Monte-Silva K, Sá
KN, Nunes I, Goulardins JB,
Bikson M, Sudbrack-Oliveira P, de
Carvalho P, Duarte-Moreira RJ,
Pagano RL, Shinjo SK e Zana Y (2020)
Aplicações da Neuromodulação Não
Invasiva para o Manejo
de Distúrbios Relacionados ao COVID-19.
Frente. Neurol. 11:573718.
doi: 10.3389/fneur.2020.573718
Fronteiras em Neurologia | www.frontiersin.org
ANÁLISE
publicado: 25 de novembro de 2020
doi: 10.3389/fneur.2020.573718
Aplicações da neuromodulação não
invasiva para o manejo de distúrbios
relacionados ao COVID-19
Abrahão Fontes Baptista1,2,3,4*†, Adriana Baltar2,5, Alexandre Hideki Okano1,2,3,6†, Alexandre
Moreira7, Ana Carolina Pinheiro Campos8, Ana Mércia Fernandes9, André Russowsky
Brunoni10,11, Bashar W. Badran12, Clarice Tanaka2,4,13, Daniel Ciampi de Andrade2,9, Daniel
Gomes da Silva Machado14, Edgard Morya15†, Eduardo Trujillo1,2, Jaiti K. Swami16, Joan A.
Camprodon17, Kátia Monte-Silva2,18, Kátia Nunes Sá2,19, Isadora Nunes20, Juliana Barbosa
Goulardins2,4,7,21, Marom Bikson16, Pedro Sudbrack-Oliveira22, Priscila de Carvalho13, Rafael
Jardim Duarte-Moreira1,2, Rosana Lima Pagano8†, Samuel Katsuyuki Shinjo23†e Yossi Zana1†
1Centro de Matemática, Computação e Cognição, Universidade Federal do ABC, São Bernardo do Campo, Brasil,2Rede NAPeN (Rede
de Núcleos de Assistência e Pesquisa em Neuromodulação), Brasil,3Instituto Brasileiro de Neurociência e Neurotecnologia Centros
de Pesquisa, Investigação e Difusão - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (BRAINN/CEPID-FAPESP),
Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil,4Laboratório de Investigações Médicas 54 (LIM-54), Universidade de São Paulo,
São Paulo, Brasil,5Centro Especializado em Neuromodulação—Neuromod, Recife, Brasil,6Programa de Pós-Graduação em Educação
Física, Universidade Estadual de Londrina, Londrina (SP) Brasil,7Escola de Educação Física e Esportes, Universidade de São Paulo, São
Paulo, Brasil,8Laboratório de Neurociências, Hospital Sírio-Libanes, São Paulo, Brasil,9Centro de Dor, LIM-62, Departamento de
Neurologia, Faculdade de Medicina FMUSP, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil,10Serviço Interdisciplinar de
Neuromodulação, Laboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto Nacional de Biomarcadores em Neuropsiquiatria, São Paulo,
Brasil,11Instituto de Psiquiatria, Hospital das Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil,
12 Departamento de Psiquiatria, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, Estados Unidos,13Instituto Central, Hospital das
Clínicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil,14Programa de Pós-Graduação em Saúde
Coletiva, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, Brasil,
15 Instituto Internacional de Neurociências Edmond e Lily Safra, Instituto Santos Dumont, Macaíba, Brasil,16Departamento de
Engenharia Biomédica, The City College of New York of CUNY, New York, NY, Estados Unidos,17Laboratório de Neuropsiquiatria e
Neuromodulação, Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School, Boston, MA, Estados Unidos,18Laboratório de
Neurociência Aplicada, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Brasil,19Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador,
Brasil,20Departamento de Fisioterapia, Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, Betim, Brasil,21Universidade Cruzeiro do Sul
(UNICSUL), São Paulo, Brasil,22Faculdade de Medicina FMUSP, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil,23Divisão de
Reumatologia, Faculdade de Medicina FMUSP, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil
Fundo:A morbidade da doença do novo coronavírus (COVID-19) não se restringe ao
sistema respiratório, mas também afeta o sistema nervoso. A neuromodulação não
invasiva pode ser útil no tratamento dos distúrbios associados ao COVID-19.
Objetivo:Descrever a justificativa e a base empírica do uso da neuromodulação não
invasiva no tratamento de pacientes com COVID-10 e distúrbios relacionados.
Métodos: Resumimos a fisiopatologia do COVID-19 com ênfase na
neuroinvasividade, resposta neuroimune e inflamação, equilíbrio autonômico e sequelas
neurológicas, musculoesqueléticas e neuropsiquiátricas. Isso apóia o desenvolvimento de
uma estrutura para aplicações avançadas de neuromodulação não invasiva no
gerenciamento de COVID-19 e distúrbios relacionados.
1 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
Baptista e outros. Neuromodulação não invasiva e COVID-19

Resultados:A neuromodulação não invasiva pode gerenciar distúrbios associados ao

COVID-19 por meio de quatro vias: (1) Mitigação direta da infecção por meio da estimulação
de regiões envolvidas na regulação de respostas antiinflamatórias sistêmicas e/ou respostas
autonômicas e prevenção de neuroinflamação e recuperação da respiração ; (2) Melhoria dos
sintomas de COVID-19 de dor musculoesquelética e fadiga sistêmica;
(3) Aumentar a reabilitação cognitiva e física após uma doença crítica; e (4) Tratamento
do sofrimento mental relacionado ao surto, incluindo distúrbios neurológicos e
psiquiátricos exacerbados por estressores psicossociais relacionados ao COVID-19. A
seleção das técnicas apropriadas dependerá da via de tratamento alvo identificada.
Conclusão:A infecção por COVID-19 resulta em uma miríade de sintomas agudos e crônicos, ambos
diretamente associados ao desconforto respiratório (por exemplo, reabilitação) ou de etiologia ainda a ser
determinada (por exemplo, fadiga). A neuromodulação não invasiva é uma caixa de ferramentas de
técnicas que, com base em vias direcionadas e evidências empíricas (principalmente em pacientes não-
COVID-19), podem ser investigadas no tratamento de pacientes com COVID-19.

Palavras-chave: coronavírus, COVID-19, estimulação não invasiva do nervo vago, taVNS, tDCS, TMS, neuromodulação, NIBS

INTRODUÇÃO
Os primeiros casos da doença do novo coronavírus (COVID-19) foram
relatados em Wuhan, China, em dezembro de 2019 (1). A doença
causada pelo novo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave
2 (SARS-CoV-2) se espalhou rapidamente pelo mundo e afetou mais
de três milhões de pessoas, matando mais de 750 mil até julho de
2020 (1). O vírus se espalha por transmissão por gotículas e por
contato direto com as pessoas enquanto elas são infecciosas nas
fases pré-sintomática e sintomática, embora uma transmissão
potencialatravés dafecal, urina, aerossol e fômite foram relatados (2,3
).
O COVID-19 apresenta uma variedade de sintomas clínicos, desde
assintomáticos até disfunção respiratória grave e morte. Os principais
sintomas incluem febre, anosmia, ageusia, vertigem, náusea, dor de
cabeça, dor nos membros inferiores, tosse, fadiga, falta de ar, dor de
garganta, artralgia, calafrios, vômitos e outros. Em casos mais graves,
a infecção pode causar pneumonia, síndrome respiratória aguda
grave e insuficiência renal.4) e, em raras ocasiões, acidente vascular
cerebral (5,6) e encefalite (7–9). Problemas sistêmicos, como
distúrbios de coagulação/trombose (10,11) e tempestade de citocinas
(12,13) também são relevantes, principalmente para entender como a
COVID-19 estaria associada à patologia do sistema nervoso. Os
fatores de risco para complicações graves são idade (mais de 65 anos)
e comorbidades, como hipertensão arterial sistêmica, doença
pulmonar obstrutiva crônica, cardiopatias, obesidade mórbida,
diabetes mellitus e câncer (14, 15). O COVID-19 pode não estar
restrito apenas ao sistema respiratório, mas possivelmente afetaria
os sistemas nervoso periférico (SNP) e central (SNC), que parecem ter
influência na morbidade e mortalidade (16). No entanto, este tema
ainda é uma questão de debate.
O SARS-CoV foi detectado no córtex cerebral e no hipotálamo
de seis dos oito pacientes confirmados, mas não em pacientes
não confirmados ou controle (17). O vírus pode invadir o
SNC via nervos olfativos, e do intestino via nervo vago, alcançando
núcleos do tronco encefálico associados ao controle
cardiorrespiratório (18) e tálamo, causando disfunção autonômica e/
ou insuficiência respiratória neurogênica (19). Ondas e partículas
inflamatórias podem atingir os núcleos supraespinhais no tronco
cerebral e desencadear o “reflexo inflamatório”, uma via que tem
funções imunossupressoras e imunossupressoras.20). Assim, o
potencial neuroinvasivo do SARS-CoV-2 pode estar relacionado à
gravidade de alguns casos (21,22), além de ampliar o impacto da
doença nos aspectos cognitivos e comportamentais. Enquanto um
crescente corpo de evidências sugere que o COVID-19 está associado
a doenças neurológicas (2–4,23), o potencial neuroinvasivo do vírus e
sua relação com a fisiopatologia do COVID-19 continua a ser
deliberado. Existem poucos casos documentados de encefalite (24).
Não está claro se os achados patológicos do SNC são uma
consequência da infecção viral direta ou da hipóxia.25), e a
controvérsia da neuroinvasividade do SARS-CoV-2 não está resolvida
Embora não esteja claro se o COVID-19 afeta diretamente o
sistema nervoso e como isso afetaria a gravidade de alguns
casos, a natureza inflamatória da doença é bem reconhecida (26–
29). Apesar da incerteza do envolvimento direto da patologia do
sistema nervoso na fisiopatologia do COVID-19, é claro que os
pacientes apresentam outras necessidades, como cuidados
respiratórios e reabilitação (22,30–32) e o gerenciamento de
fadiga e dor (33, 34), por exemplo. Estratégias para controlar a
inflamação geralmente incluem abordagens farmacológicas.35–
37), mas especialmente devido à eficácia incompleta e
complicações em muitos pacientes, as abordagens de
tratamentos alternativos são relevantes. Estimulação cerebral
não invasiva (38–40) e estimulação do nervo vago (41) têm o
potencial de reduzir a inflamação. Essas técnicas podem ser
usadas no manejo de sintomas psiquiátricos associados à
pandemia de COVID-19 (39,42,43). A neuromodulação não
invasiva também tem se mostrado um potente recurso

Fronteiras em Neurologia | www.frontiersin.org 2 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718

Baptista e outros.
na reabilitação cognitiva e física (44,45) e poderia servir a
objetivos adicionais no manejo de pacientes com COVID-19 (30).
Aqui, revisamos aspectos da fisiopatologia do SARS-CoV-2 e
sua relação com a resposta imune, equilíbrio autonômico,
sintomas neurológicos, musculoesqueléticos e respiratórios e
aspectos neuropsiquiátricos do COVID-19. Destacamos as
possíveis aplicações de técnicas de neuromodulação não
invasivas, como estimulação transcraniana por corrente contínua
(tDCS), estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e
estimulação do nervo vago (VNS) no tratamento de pacientes
com distúrbios relacionados ao COVID-19. Vinculamos técnicas
específicas de neuromodulação não invasiva ao gerenciamento
de aspectos específicos da doença.
A neuromodulação não invasiva pode gerenciar distúrbios
associados ao COVID-19 por meio de quatro vias:
(1) Mitigação direta da infecção por meio da estimulação
de regiões envolvidas na regulação de respostas
antiinflamatórias sistêmicas e/ou respostas
autonômicas e prevenção de neuroinflamação e
recuperação da respiração;
(2) Melhoria dos sintomas de COVID-19 de dor
musculoesquelética e fadiga sistêmica;
(3) Aumentar a reabilitação cognitiva e física após uma
doença crítica; e
(4) Tratamento de sofrimento mental relacionado ao surto, incluindo
distúrbios neurológicos e psiquiátricos exacerbados por
estressores psicossociais relacionados ao COVID-19.
As vias acima podem estar ligadas. Por exemplo, inflamação sistêmica
pode ocorrer juntamente com inflamação cerebral e fadiga e/ou dor,
o que agrava indiretamente os sintomas psiquiátricos (por exemplo,
ansiedade provocada pelo isolamento). Essas vias, tanto no contexto
da etiologia do COVID-19 quanto nos alvos terapêuticos específicos
da neuromodulação não invasiva, são abordadas aqui, juntamente
com considerações práticas para a implantação do NiN.
MATERIAIS E MÉTODOS
Esta visualização direcionada (5) foi conduzido por grupos de autores
envolvidos com pesquisas nas áreas de inflamação e respostas imunes a
infecções, atividade do sistema nervoso autônomo, neurologia, psiquiatria,
psicologia, fisioterapia, reumatologia, neurociência, bioengenharia e
neuromodulação não invasiva. Todos os grupos revisaram a literatura
usando palavras-chave relevantes em suas áreas específicas, em busca de
textos relevantes, principalmente artigos revisados por pares, para
descrever uma justificativa sobre o uso de NiN no tratamento de pacientes
com distúrbios relacionados ao COVID-19. Os principais problemas a
serem abordados foram descritos por médicos em hospitais de referência
no Brasil que lidam com pacientes com COVID-19 e foram resumidos
como: (a) como ajudar os pacientes que chegam aos hospitais com altos
níveis de marcadores inflamatórios, muitos dos quais são enviados após
um curto período de tempo para unidades de terapia intensiva, e alguns
morrem depois de alguns dias? (b) como auxiliar no desmame da
ventilação mecânica, reabilitação intra-hospitalar e alta de pacientes com
COVID-19, que parecem apresentar um padrão de recuperação mais lento,
em comparação com pacientes sem
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
COVID 19? (c) como abordar pacientes e equipes de saúde que
apresentam níveis elevados de sofrimento, incluindo surtos de
ansiedade; (d) como se preparar para a fase pós-COVID-19, onde
alguns pacientes precisarão ser reabilitados por conta das
consequências da infecção?
Depois de pesquisar a literatura revisada por pares e pré-impressa
e resumir suas descobertas, os principais autores de cada grupo se
uniram para integrar suas descobertas, com o objetivo de descrever
quais mecanismos fisiopatológicos seriam abordados pelo uso de
NiN. Finalmente, três autores (BWB, JAC e MB) revisaram
externamente o manuscrito. As ferramentas de neuromodulação não
invasiva consideradas relevantes foram tDCS, rTMS e VNS. São
descritos os fundamentos de seu uso e aspectos práticos da aplicação
em pacientes com COVID-19.
Justificativa para o uso de técnicas de
neuromodulação não invasivas no
tratamento de pacientes com COVID-19
Esta seção apresenta a base teórica que sustentaria o uso de
técnicas de neuromodulação não invasivas no manejo de
pacientes com COVID-19. A potencial neuroinvasividade do
COVID-19 representa a primeira via em que essas técnicas de
estimulação do sistema nervoso atuariam no controle da
doença. Além disso, a neuromodulação não invasiva também
pode estimular a resposta neuroimune ao vírus, fator chave
para determinar a gravidade dos sintomas. As técnicas de
neuromodulação não invasivas podem também ser úteis na
reabilitação física e cognitiva dos doentes, bem como na
gestão da saúde mental tanto dos doentes como das equipas
de saúde.
Potencial neuroinvasividade do COVID-19
SARS-CoV-2, como MERS-CoV e SARS-CoV, podem ser
transmitidos por gotículas infecciosas, via enzima conversora de
angiotensina-2 (ACE2) e serina protease 2 transmembrana
(TMPRSS2), que são importantes para a invasão viral celular (46–
48). O SARS-CoV-2 pode acessar diretamente o sistema nervoso
central (SNC) através da circulação ou dos nervos cranianos e do
bulbo olfatório (18,49), por conexão de sinapse (figura 1) (50–52).
Além disso, a infecção endocítica direta (semelhante à
demonstrada para os vírus ZIKA e TBEV) também pode ser uma
via de invasão do SNC. Uma vez dentro do SNC, os coronavírus
afetam astrócitos, neuroblastos e neurônios.53– 55). O
mecanismo neurobiológico envolve uma ligação direta do SARS-
CoV-2 ao receptor ACE2 levando a uma queda no ACE2, que é
responsável por mediar processos de neuroinflamação,
neurodegeneração e neurotoxicidade relacionados a distúrbios
do SNC. A invasão do tronco encefálico também pode ser
clinicamente relevante, uma vez que o núcleo do trato solitário
(NTS) e o núcleo ambíguo são cruciais para a manutenção da
homeostase cardiorrespiratória.22,51). Aferentes do nervo vago
transmitem informações de inflamação periférica para o SNC,
especificamente no NTS medular e núcleo ambíguo (56,57). O
NTS responde à hipóxia e hipercapnia ativando ou inibindo a
atividade simpática.58–61). Essa resposta autonômica é uma
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Baptista e outros. Neuromodulação não invasiva e COVID-19

FIGURA 1 |Possíveis mecanismos de invasão do SARS-CoV-2 no sistema nervoso. O SARS-CoV-2 pode ter acesso ao sistema nervoso central por meio de nervos periféricos, como os nervos
olfativo e vago. O vírus se liga aos receptores ACE2, iniciando a liberação de citocinas (tempestade de citocinas). Esse processo aumenta a atividade simpática, que pode ser responsável pela
manutenção do quadro inflamatório. A presença de comorbidades como hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana (DAC), idade avançada e sexo masculino podem contribuir para o
aumento do risco de complicações. Estimulação da atividade parassimpáticaatravés daTMS ou tDCS no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (F3) ou estimulação transcutânea do nervo
vago na orelha podem neutralizar o aumento da inflamação mediada pela atividade simpática.

poderoso regulador do sistema imune inato e adaptativo (62,
63).
O sistema nervoso simpático promove respostas pró-
inflamatórias,através daliberação de catecolaminas e estimulação
beta-adrenérgica, e o sistema nervoso parassimpático promove
efeitos anti-inflamatórios (64). Além disso, os órgãos
imunológicos primários e secundários possuem inervação
simpática substancial e quase todas as células imunes expressam
receptores para neuro-hormônios e neurotransmissores65).
Esses fatores sugerem que o COVID-19 pode ser uma doença
sistêmica associada à inflamação sistêmica e desencadear uma
resposta neuroinflamatória maciça, manifestada por astrogliose
reativa e ativação microglial (66).
Embora a transmissão respiratória (cavidade nasal/oral, faringe,
laringe) para o sistema nervoso ainda esteja sob investigação no
No caso da pandemia de COVID-19, os relatos de sintomas
neurológicos em pacientes infectados sustentam o potencial
neuroinvasivo do SARS-CoV-2. Pacientes com COVID-19 em
hospitais de Wuhan apresentaram sintomas agudos do SNC,
como tontura, dor de cabeça, consciência prejudicada, doença
cerebrovascular aguda, ataxia e convulsões (67). Estudos
anteriores também relataram a presença de SARS-CoV no
cérebro de indivíduos infectados (17,68) e no tronco cerebral de
modelos animais (17,68,69), apoiando a evidência de que o
COVID-19 afeta o SNC (22), e também uma possível comunicação
bidirecional com o sistema imunológico (63). Além disso, outros
sintomas neurológicos de curto prazo observados em pacientes
com COVID-19 também podem ser uma manifestação de invasão
do SNC, como febre alta, hipóxia, acidose respiratória e
metabólica em um estágio avançado da doença (16).

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Baptista e outros.
No entanto, um estudo recente relatou resultados inconsistentes
na invasão do SNC por SARS-CoV-2, e não se pode descartar que
todos os sintomas neurológicos descritos acima possam ser
secundários a um processo não neurológico (por exemplo,
inflamação geral, tempestade de citocinas, choque hemodinâmico,
fenômenos trombóticos sistêmicos). A caracterização dos sintomas e
da etiologia da manifestação neurológica da COVID-19 é complexa e
sujeita a estudos em andamento, incluindo as consequências pós-
pandêmicas da infecção, como a encefalite (70,71), paralisia flácida
aguda (72), encefalomielite disseminada aguda (19, 73,74), prejuízos
neuropsiquiátricos e cognitivos consequentes de neuroinflamação
juntamente com hipóxia prolongada (18). Um relatório recente
sugere que as manifestações neurológicas em pacientes com
COVID-19 devem ser classificadas como confirmadas, prováveis ou
possíveis/suspeitas com base em uma classificação da OMS (6). Este
esforço provavelmente será útil para esclarecer o envolvimento da
patologia do sistema nervoso no COVID-19. Técnicas de
neuromodulação não invasivas são atualmente usadas e testadas
para o manejo de uma ampla gama de doenças neurológicas.7,8) e,
portanto, são candidatos ao tratamento de manifestações
neurológicas da COVID-19 – conforme considerado mais adiante
neste artigo.
Resposta Imunológica ao COVID-19
O sistema imune inato pode reconhecer lipopolissacarídeos,
antígenos virais e genomas virais por meio de receptores de
reconhecimento de padrões (PRRs), levando à ativação de vias de
sinalização intrínsecas e à produção de citocinas pró-inflamatórias e
antiinflamatórias.75–78). Uma resposta imune inicia depois que um
vírus invadindo o corpo (hospedeiro) é reconhecido pelo sistema
imune inato do hospedeiro através de PRRs (79,80). A expressão de
fatores inflamatórios, a maturação das células dendríticas e a síntese
de interferons tipo I (IFNs) são induzidas pelo vírus, limitando a
propagação do vírus e estimulando os macrófagos.81).
Apesar dessa resposta imune inata ao vírus, Lu et al. (82)
argumentou que a proteína N do SARS-CoV poderia ajudar o vírus a
“escapar” das respostas imunes esperadas. Após a ativação inicial da
imunidade inata, a resposta imune adaptativa está envolvida em uma
batalha contra o vírus (82). Os linfócitos T (células T; CD3+, CD4+ e
CD8+) e células B (CD19+, CD20+, CD22+), os componentes
adaptativos celulares, desempenham um papel importante e
complexo na defesa do organismo. Por exemplo, as células T CD4+
estimulam as células B a produzir anticorpos específicos do vírus, e as
células T CD8+ têm a função de matar as células infectadas pelo vírus.
Além disso, as células auxiliares produzirão citocinas pró-
inflamatórias para auxiliar na defesa. De fato, a imunidade humoral
também é essencial na luta contra o vírus, a fim de combater a
infecção viral (82,83). No entanto, o SARS-CoV-2 pode inibir as funções
das células T induzindo a apoptose das células T, e uma reação
exagerada do sistema imunológico pode exagerar, elevando o
número de radicais livres localmente, o que, por sua vez, pode causar
danos aos pulmões, órgãos e . à falência de múltiplos órgãos e até à
morte (84).
Uma tempestade de citocinas resulta de uma reação exagerada do
sistema imunológico em pacientes com SARS e MERS (84–86), que libera
radicais livres em excesso e causa síndrome do desconforto respiratório
agudo e falência de múltiplos órgãos (87). Portanto, uma citocina
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
tempestade é uma resposta inflamatória sistêmica devido à liberação de
citocinas como TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IFNα, IFNβ, IFNγ e MCP-1 (80) e
macrófagos ativados responsáveis por mediadores pró-inflamatórios,
como ciclooxigenase e fator nuclear-kappa B (88). As respostas
inflamatórias sustentadas podem estar relacionadas às condições críticas
dos pacientes com COVID-19, enquanto os pacientes internados na
unidade de terapia intensiva apresentaram níveis plasmáticos mais
elevados de TNFα, IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP- 1 e MIP1A, indicando
que a tempestade de citocinas está relacionada à gravidade da doença (84,
85,89).
A imunossupressão terapêutica é fundamental e crítica no tratamento
de tempestades de citocinas, principalmente em condições graves de
COVID-19. Mehta et ai. (12) relataram um subgrupo de pacientes com
COVID-19 grave que pode ter síndrome de tempestade de citocinas.
Huang e outros. descreveram pacientes com COVID-19 em Wuhan (China),
apresentando altas quantidades de IL-1β, IFNγ, IP10 e MCP-1,
provavelmente levando a respostas de células Th1 ativadas (12,89). Huang
e outros. (89) também descreveu que o SARS-CoV-2 induz um aumento da
secreção de citocinas Th2 (por exemplo, IL-4 e IL-10) que suprimem a
inflamação, diferentemente dos observados na infecção por SARS-CoV.
Esses mecanismos também podem estar relacionados com a gênese da
doença cerebrovascular aguda e da encefalopatia necrosante hemorrágica
aguda.90), resultante de danos na barreira hematoencefálica (91). De fato,
dados de modelos de camundongos sugerem que o vírus influenza pode
agravar a lesão cerebral isquêmica ao desencadear uma cascata de
citocinas (92). Como todas as respostas imunes mencionadas acima estão
ligadas ao sistema nervoso periférico (SNP) e à atividade do SNC por meio
de respostas autonômicas, a atividade do sistema nervoso pode ser um
fator chave na resposta à infecção, que por sua vez pode ser modulada por
técnicas de neuromodulação não invasivas, especialmente através da
estimulação do nervo vago.
Resposta autonômica na infecção por COVID-19
O nervo vago libera acetilcolina (ACh) na periferia para ativar
respostas parassimpáticas em órgãos-alvo em todo o corpo, como
redução da frequência cardíaca FC) e contratilidade miocárdica no
coração (93). Existem numerosos efeitos a jusante da liberação de
ACh na periferia, como a ativação de receptores nicotínicos de ACh α7
(α7nAChR) em macrófagos.94–99), inibindo a produção de IL-1, IL-6,
IL-18 e HMBG1 (100– 102) em diversos tecidos e órgãos, como baço,
intestino, fígado, coração e pulmão (20,103). O α7nAChR tem um
papel importante no controle da inflamação, uma vez que
camundongos deficientes em α7nAChR apresentam níveis mais
elevados de citocinas pró-inflamatórias no sangue, baço e fígado após
a endotoxina quando comparados a camundongos selvagens.104).
Além disso, a ACh também é liberada pelas células T e B com
respostas autócrinas, como liberação de IL-2 e proliferação de células
T (105,106), corroborando sua importância na modulação
inflamatória.
A atividade vagal está correlacionada com marcadores
inflamatórios diminuídos (por exemplo, IL-6, proteína C-reativa) (107,
108). Em modelos experimentais, a lesão do nervo vago (vagotomia)
exacerba a resposta inflamatória na colite, pancreatite, miocardite
viral e sepse.109–111). Também aumenta a síntese de mediadores
lipídicos pró-inflamatórios, enquanto diminui mediadores pró-
resolução, como netrina-1 e mediadores pró-resolução especializados
(SPMs) (112), que diminuem a resolução
5 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
Baptista e outros.
de inflamação bacteriana (113,114). Além disso, a vagotomia não
só diminui a liberação de ACh, mas também catecolaminas (113,
114), que também têm um papel importante no controle da
inflamação (115). A deficiência nas células T e B relacionada ao
aumento das células imunes ativadas alternativamente leva à
replicação viral exacerbada, respostas inflamatórias prolongadas
tanto sistêmica quanto localmente, indução de fatores pró-
coagulantes, alterações hemodinâmicas, isquemia e trombose
levando a resultados ruins (116–118). A presença de SARS-CoV-2
no tronco cerebral, independentemente da infecção detectada
nos pulmões, induz perda e disfunção neuronal (119), que pode
estar associado a um desequilíbrio autonômico com diminuição
da liberação de ACh e catecolaminas na periferia. Vale ressaltar
que doenças cardiovasculares e diabetes, fatores de risco para
pior prognóstico e morte pela COVID-19 (120–122), são
caracterizadas por diminuição da função autonômica. Essa
condição pode ser relevante em alguns pacientes com COVID-19
que apresentam alto perfil inflamatório e podem ser alvo de
estratégias para aumentar a atividade do vago, que já
demonstraram regular a função autonômica em pacientes com
doenças cardiovasculares e diabetes.
Sintomas musculoesqueléticos e fadiga no COVID-19
Os sintomas musculoesqueléticos e a fadiga na COVID-19 também
podem representar a alteração da função nervosa e/ou imunológica.
Os sintomas musculares esqueléticos demonstraram ser comuns em
indivíduos com COVID-19 (67). Diferentes meta-análises das
características clínicas do COVID-19 relataram uma incidência de
mialgia generalizada e/ou fadiga que varia de 35,5 a 42,5% (33,34,123
). Os sintomas musculares são a terceira ou quarta manifestação mais
frequente relatada pelos indivíduos. Além disso, esses sintomas
devem ser levados em consideração para critérios diagnósticos, uma
vez que indivíduos com infecção grave são mais propensos a
apresentar sintomas atípicos primeiro (67). Indivíduos com sintomas
musculares apresentaram uma resposta inflamatória aumentada,
incluindo níveis mais elevados de proteína C-reativa (67). Esses
achados são indicativos de lesão muscular, embora a lise do músculo
estriado seja considerada uma complicação rara da COVID-19 (34).
Existem dois mecanismos propostos para explicar a mialgia e a fadiga.
A primeira é que a resposta inflamatória não é apenas consequência da
lesão muscular, mas também a causa. Não só os indivíduos com uma
infecção mais grave têm mais incidência de sintomas musculares, mas
também aqueles que apresentam sintomas musculares geralmente têm
lesões de múltiplos órgãos (67). Ao todo, há alguma evidência de que a
inflamação sistêmica pode levar à necrose das fibras musculares.124). O
segundo mecanismo está relacionado ao receptor ACE2 direcionado pelo
vírus e também encontrado nas células musculares (67,124). Supõe-se que
o COVID-19 possa ferir diretamente o tecido muscular, mas não há
evidências para substanciar essa teoria e ela vem de estudos da SARS. Dois
estudos realizaram uma análise do tecido muscular post mortem de
pacientes que morreram com SARS (68,125). Um deles não encontrou
nenhuma evidência do vírus no tecido muscular (68). O outro encontrou
necrose focal das miofibras, mas com pequenas quantidades de infiltrado
inflamatório (125). Os autores do segundo estudo argumentam sobre não
serem capazes de remover a influência confusa da mecânica
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
ventilação utilizada por esses pacientes, e seus efeitos colaterais em seus
achados. Provavelmente, a resposta inflamatória sistêmica seja a principal
causa de sintomas musculares em indivíduos com COVID-19. Fadiga e
fraqueza muscular podem prejudicar a função respiratória e se tornar um
ciclo vicioso com o auxílio de dispositivos de ventilação mecânica, queper
se,pode causar mais fraqueza (125).
Sintomas psiquiátricos e o surto de saúde
mental relacionado ao COVID-19
As evidências do impacto dessa pandemia na saúde mental estão
evoluindo. Uma pesquisa online com 714 pacientes chineses com
doença estável de COVID-19 relatou uma prevalência de 96,2% de
sintomas significativos de estresse pós-traumático (126). Quanto à
população em geral, uma pesquisa com residentes de Wuhan e
cidades vizinhas, o epicentro do surto na China, a prevalência de
sintomas de estresse pós-traumático foi de 7%, conforme avaliado até
2 semanas após a implementação da quarentena obrigatória para
todos os cidadãos. Mulheres e pessoas com queixas de sono foram
relatadas como tendo maior risco (127). Quanto aos fatores
protetores sintomas de ansiedade, estabilidade de renda familiar e
morar com os pais foram protetores (128). Entre os profissionais de
saúde, 28% dos enfermeiros e médicos que trabalham em Wuhan
apresentaram sintomas moderados ou graves nos domínios de
depressão, ansiedade, insônia e angústia (129).
Uso potencial de neuromodulação não invasiva
em distúrbios relacionados ao COVID-19
Na seção anterior, descrevemos como o COVID-19 pode afetar ou ser
mediado pelo sistema nervoso e pela atividade imunológica, aspectos que
podem ser direcionados por técnicas de neuromodulação não invasivas
para o manejo da doença. Apresentamos agora o uso específico racional
dessas técnicas no tratamento de pacientes com COVID-19, baseando-nos
amplamente em evidências de populações não-COVID-19 relevantes, pois
os ensaios diretos de neuromodulação não invasiva em pacientes com
COVID-19 permanecem limitados ou estão em andamento .
A possível presença de um desequilíbrio autonômico no COVID-19 e a
importância da atividade do nervo vago no controle da inflamação podem
representar características fundamentais para o uso de NiN no tratamento
de pacientes com COVID-19, notadamente aqueles com altos níveis de
perfil inflamatório. A atividade do nervo vago pode ser aumentada através
do córtex cerebral através de áreas que o modulam indiretamente, como o
córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC) (130), correspondendo à
posição F3 do 10–20 International EEG System, ou córtices temporais. Além
disso, o nervo vago inerva o ouvido, principalmente o pavilhão auricular do
ouvido externo (131), tornando possível estimular essas áreas por via
transcutânea para influenciar a atividade do vago (9,10). Nesta seção,
revisaremos as abordagens de NiN mais promissoras e prontamente
disponíveis que modulam a resposta imune central e periférica. Ao mesmo
tempo, o NiN pode ser útil no controle de sintomas psiquiátricos
musculoesqueléticos e através dos mesmos ou até diferentes alvos
corticais daqueles usados no controle da inflamação. As seções
subsequentes apresentarão a base para o uso de NiN no tratamento de
pacientes com COVID-19 usando técnicas como rTMS, tDCS e
6 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
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FIGURA 2 |Configurações de eletrodos para tDCS, VNS e rTMS não invasivos seguindo o sistema 10–20 EEG. (A)tDCS unilateral com ânodo posicionado sobre F3 e cátodo sobre Fp2 no couro
cabeludo para modular o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC). (B)tDCS usando uma montagem bifrontal para realizar estimulação anódica no DLPFC esquerdo, onde o ânodo está
posicionado sobre F3 e o cátodo está posicionado sobre F4. (C)tDCS anódico para estimular o córtex temporal usando uma configuração bifrontal onde o cátodo está posicionado sobre T4 e o
ânodo sobre T3 como visto em (a, b), respectivamente. (D)Estimulação não invasiva do nervo vago pela modulação do ramo cervical do nervo vago em (a) e da orelha em (b). A colocação do
eletrodo para estimulação do nervo vago cervical é mostrada em (a). Os eletrodos são colocados no tragus e nas conchas cymba da orelha esquerda para realizar taVNS unilateral como
mostrado em (b). (E)rTMS usando uma bobina em forma de 8 posicionada sobre F3 para estimular o DLPFC esquerdo sugerido para protocolo de alta frequência é mostrado em (a). O DLPFC
direito é estimulado usando o protocolo rTMS de baixa frequência, colocando as bobinas sobre F4, conforme mostrado em (b).

estimulação do nervo vago direcionada ao DLPFC, córtex motor e
onde o nervo vago é acessível superficialmente (Figura 2).
Modulação neuroimune do córtex pré-frontal
dorsolateral esquerdo com TMS ou tDCS
O nervo vago é responsável pela inervação
parassimpática do coração; sua estimulação diminui a
frequência cardíaca (FC) e interfere na variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) (132,133). Esse fenômeno
também foi observado ao estimular outras áreas do SNC,
como o DLPFC (134), perigenual e córtex cingulado médio-
anterior (pgCC e maCC) (135,136), o que levou os
pesquisadores a sugerir que essas áreas corticais
modulam a atividade vagal.
Estudos com estimulação magnética transcraniana (EMT)
ajudaram a elucidar a relação entre o DLPFC e a atividade do nervo
vago. Iseger et al. (134) aplicaram trens de EMTr de 10 Hz de alta
frequência em 10 regiões corticais com o objetivo de identificar quais
regiões afetariam a FC. Eles descobriram que 20 a 40% dos
participantes apresentaram diminuição da FC e da variabilidade da
frequência cardíaca (VFC) com estimulação do DLPFC, esquerdo (F3,
FC3; 10–20 EEG System) ou direito (F4, FC4; 10–20 EEG Sistema).
Curiosamente, a estimulação dos córtices motor (Sistema C3,
C4-10-20 EEG) e parietal (Sistema Pz-10-20 EEG) mostrou efeitos
opostos. Os efeitos foram mais pronunciados no DLPFC direito, o que
é contrário a outros estudos que mostram que a estimulação do
DLPFC esquerdo, mas não do DLPFC direito, altera a VFC (137). A
variabilidade encontrada nesses estudos provavelmente se deve a
padrões individuais de conectividade entre o DLPFC e o

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Baptista e outros.
outras estruturas corticais e subcorticais. Como exemplo, em um
TMS/fMRI, Iseger et al. (134) e Vink et al. (138) descobriram que
apenas quatro com menos de 10 participantes tiveram o córtex
cingulado subgenual ativado pela estimulação do DLPFC.
Os efeitos anti-inflamatórios da estimulação DLPFC suportam
a ideia de conectividade DLPFC/vago. Aftanas et al. (139)
aplicaram rTMS de alvo duplo ao córtex motor (bilateralmente; 10
Hz; 100% do limiar motor de repouso; 4.000 pulsos) e ao córtex
pré-frontal esquerdo (DLPFC; 10 Hz, 110% do limiar motor de
repouso; 3.000 pulsos) por 20 dias em pacientes com doença de
Parkinson. Eles relataram diminuição significativa da produção
espontânea de citocinas pró-inflamatórias. Embora não testado
neste estudo, o efeito pode estar relacionado ao aumento da
atividade vagal e sugere que o DLPFC seria um alvo potencial no
controle da cascata inflamatória em pacientes com COVID-19.
A estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) também tem sido
usada para sondar a VFC e a atividade vagal. Carvenali et ai. estimularam o
DLPFC esquerdo com ETCC anódica imediatamente antes e durante a exposição
ao estresse e apresentaram diminuição da VFC apenas no período anterior à
exposição ao estresse (140). Resultados semelhantes foram encontrados com
tDCS bifrontal (141), o que levanta novamente a questão sobre o efeito da
lateralidade ao estimular o DLPFC com o objetivo de aumentar a atividade do
nervo vago.
Juntos, esses estudos sugerem que a estimulação do DLPFC com
rTMS ou tDCS pode ser útil para aumentar a atividade vagal. A
consequente diminuição da inflamação com essas estratégias é
especulativa. No entanto, como os pacientes com COVID-19 também
apresentam distúrbios de humor, como estresse e ansiedade,
direcionar o DLPFC seria útil no controle da inflamação e dos
problemas neuropsiquiátricos associados à infecção (veja abaixo os
efeitos neuropsiquiátricos). Os protocolos tDCS unilaterais teriam
como alvo o DLPFC esquerdo com o ânodo posicionado sobre a
posição do couro cabeludo F3 (Sistema 10–20 EEG) e o cátodo sobre a
posição Fp2 do couro cabeludo (Sistema 10–20 EEG) ou outro local
distante. Intensidades de corrente típicas de 1–2mA, por 20–30min, e
tamanhos de eletrodos variando de 5×5 cm ou 7×5 cm. Os protocolos
bifrontais posicionariam o ânodo sobre F2 e o cátodo sobre a posição
do couro cabeludo F4 (Sistema 10–20 EEG) ou na montagem “OLE”
bifrontal que pode otimizar a entrega de corrente para DLPFC (11–13).
tDCS direcionado de DLPFC pode ser alcançado usando 4x1-tDCS
centrado sobre DLPFC (142,143). Os protocolos rTMS de alta
frequência visariam o DLPFC esquerdo com 10 Hz, trens de 50 pulsos,
com intervalos entre trens de 25–50 s, a 90–120% do limiar motor de
repouso, até 3.000 pulsos por sessão, com bobinas em oito
posicionadas na posição do couro cabeludo F3 ou usando
neuronavegação (14). O DLPFC direito pode ser direcionado com
rTMS de 1 Hz de baixa frequência, mantendo a mesma intensidade e
número de pulsos de rTMS de alta frequência. Mais detalhes sobre o
tratamento da rTMS podem ser encontrados no estudo de Pereira et
al. (144).
Modulação autonômica do córtex temporal com tDCS
O uso de tDCS sobre o córtex temporal visa atingir o córtex
insular, uma área abaixo do córtex temporal com profusa
conectividade autonômica e límbica. Estimulação elétrica
intraoperatória do córtex insular esquerdo aumentou sangue
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
pressão e FC e estimulação do córtex insular direito resultou em
efeitos opostos (145). Além disso, a lesão do córtex insular esquerdo
resultou em perturbações da função autonômica cardíaca em
humanos (aumento do tônus simpático cardíaco e diminuição do
tônus parassimpático) e predispôs os indivíduos a um estado pró-
arrítmico.145). Além disso, estudos de neuroimagem mostraram a
relação entre o córtex insular e o controle autonômico cardíaco (146,
147), e a isquemia aguda do córtex insular foi independentemente
associada à hiperglicemia pós-AVC, o que pode refletir a desregulação
simpatoadrenal, embora nenhuma evidência de lateralização tenha
sido encontrada (148). Outros estudos sugeriram um papel
desempenhado pelo córtex insular em um fenômeno chamado
hipotensão pós-exercício (por exemplo, diminuição temporária da
pressão arterial abaixo dos valores pré-exercício) (149,150). Assim, o
córtex temporal tem sido alvo de vários estudos com o objetivo de
modular o controle autonômico cardíaco ou outras funções
associadas ao córtex insular (151–155).
Montenegro e outros. (155) avaliaram os efeitos da tDCS anódica
(2mA por 20min) sobre o córtex temporal esquerdo em medidas de
controle autonômico cardíaco em repouso em dois grupos de adultos
saudáveis, um grupo de atletas e um grupo de não atletas. A
estimulação melhorou o controle autonômico cardíaco em atletas,
mas não em indivíduos não treinados, ou seja, a atividade
parassimpática aumentou enquanto a atividade simpática diminuiu.
Os autores atribuíram os resultados específicos a alterações
neuroanatômicas e funcionais no cérebro induzidas pelo treinamento
físico de longo prazo (155). Além disso, Piccirillo et al. (154)
demonstrou que a tDCS anódica sobre a posição do couro cabeludo
T3 (10–20 International EEG System), 2mA por 15min, melhorou a
dispersão da repolarização ventricular temporal, reduziu a atividade
simpática sinusal e a resistência periférica sistêmica e aumentou a
atividade vagal sinusal e a sensibilidade barorreflexa em idosos (>60
anos; idade média 70 ±6 anos), mas não mais jovem (<60 anos; idade
média 36±11 anos) indivíduos. Deve-se notar que os indivíduos mais
velhos têm maior risco de pior prognóstico e morte.120,121,156).
Curiosamente, além de modular o controle autonômico cardíaco em
repouso, o tDCS sobre o córtex temporal esquerdo também pode modular o
controle autonômico durante o exercício (151,152). Okano et ai. (152) aplicaram
ETCC anódica na posição do couro cabeludo T3 (2mA por 20min) em uma
amostra de ciclistas de elite antes de submetê-los a um teste de exercício de
ciclismo graduado máximo (por exemplo, teste de estresse) e descobriram que a
estimulação diminuiu a frequência cardíaca em intensidades submáximas por
aproximadamente metade dos a duração do teste de esforço. Esses resultados
também foram replicados por Kamali et al. (151) que encontraram diminuição da
FC durante o exercício fatigante de extensão do joelho após ETCC anódica
concomitante sobre T3 e córtex motor primário (M1) (2mA por 13min) em
fisiculturistas treinados.
Tomados em conjunto, esses resultados demonstram que o tDCS
anódico aplicado sobre o córtex temporal pode melhorar a função
autonômica em indivíduos saudáveis em repouso e durante estímulos
estressantes (por exemplo, exercício). Exercícios respiratórios estão sendo
usados em pacientes com COVID-19, e o tDCS do córtex temporal pode
ser usado para aumentar sua eficácia na restauração da função
respiratória nesses pacientes. Sugere-se que a tDCS possa ser utilizada
com o ânodo posicionado na posição scalp T3, e o cátodo na posição scalp
T4, com 2mA por 20min, usando 5×5 cm ou 5 ×eletrodos de 7 cm,
juntamente com exercícios direcionados à respiração
8 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
Baptista e outros.
função. Para o tDCS do córtex temporal direcionado, o 4x1 HD-tDCS pode
ser usado (142,143).
Modulação Neuroimune Através da Estimulação
Transcutânea do Nervo Vago
O nervo vago desempenha um papel central no sistema nervoso
autônomo. Ele medeia as principais funções viscerais, como
frequência cardíaca, motilidade e secreção gastrointestinal,
secreção pancreática endócrina e exócrina, produção hepática de
glicose e outras funções viscerais. Além disso, e mais relevante
para a atual pandemia, é que a ativação do nervo vago suprime
as respostas imunes e inflamatórias à invasão de patógenos e
lesões teciduais.157). Demonstrou-se que a modulação do nervo
vago suprime a inflamação e está sendo explorada como um
tratamento para hipertensão arterial pulmonar e
broncoconstrição relacionada à DPOC (ClinicalTrials.gov:
NCT01612793).
O nervo vago pode ser estimulado de forma invasiva e não
invasiva. A estimulação do nervo vago implantada no colo do
útero (VNS) ativa o sistema parassimpático e medeia linfócitos e
macrófagos inibindo a produção pró-inflamatória.113,158–160),
melhorando a sobrevida em sepse experimental, choque
hemorrágico, lesão de isquemia-reperfusão e outras condições
de excesso de citocinas (161). Curiosamente, o VNS aumenta os
níveis de dopamina e, de forma semelhante à ACh, a dopamina
também apresenta mecanismos anti-inflamatórios diminuindo o
TNF-α e o inflamassoma após endotoxinas (113,114). VNS não só
inibe a inflamação, mas também induz a expressão dos SPMs,
incluindo as lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas.162). O
VNS também regula a expressão de SPMs, a infiltração
polimorfonuclear e a liberação de quimiocinas e citocinas, que
estão diretamente envolvidas na inibição inflamatória no sistema
nervoso.162). Assim, o chamado reflexo vagal pró-resolução (163
), pode induzir uma resolução mais eficiente da tempestade
inflamatória em pacientes com COVID-19, ajudando também a
melhorar a qualidade de vida e a expectativa de sobrevida desses
pacientes.
Recentemente, uma forma não invasiva de VNS conhecida como
VNS transcutânea (taVNS) surgiu como uma alternativa não invasiva e
promissora ao seu antecessor implantado cirurgicamente. O taVNS
ativa o sistema vagal ao fornecer pulsos elétricos ao ramo auricular
do nervo vago (ABVN) que inerva as orelhas esquerda e direita (164).
taVNS é simples e barato de administrar, exigindo apenas eletrodos
bipolares fixados na pele principalmente no tragus e cimba conchae (
131,165). Um consenso sobre os parâmetros de estimulação ideais
ainda não foi determinado, no entanto, taVNS é geralmente
administrado usando a seguinte gama de formas de onda: pulsos
monofásicos ou bifásicos administrados a 5–25 Hz pulsados,≤500µ
largura de pulso S,≤10mA (166). taVNS pode ser administrado
unilateralmente (orelha esquerda) ou bilateralmente (orelhas
esquerda e direita) no tragus esquerdo ou nas conchas cimba, por
sessões de 1 hora (166). A segurança e a tolerabilidade deste método
foram avaliadas em vários estudos que mostraram efeitos colaterais
mínimos (165,167–170). É importante, entretanto, considerar a
ativação parassimpáticaatravés dataVNS e monitorar efeitos
cardíacos (171).
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
A VNS cervical transcutânea (tcVNS) é outra forma de VNS não
invasiva que fornece estimulação elétrica ao nervo vago cervical por
via transcutânea através do pescoço. Eletrodos são colocados sobre a
bainha da carótida e a estimulação é aplicada com dispositivos que
ativam o nervo e o tecido subjacentes. As frequências tcVNS variam
de 5 Hz a 5 KHz (172,173). Um artigo recente propôs, com base em
dois estudos de caso, o uso de tcVNS para gerenciar sintomas
respiratórios em pacientes com COVID-19 (174). Eles mostraram que
o tcVNS diminuiu o uso de opioides e medicamentos supressores da
tosse e promoveu alívio do aperto no peito e falta de ar, melhorando
a depuração pulmonar. Como taVNS e tcVNS são muito fáceis de
administrar e estudos mostraram que podem aumentar a atividade
do nervo vago, ambos são sugeridos como técnicas potenciais no
tratamento de pacientes com COVID-19 para controlar a inflamação e
diminuir o desconforto respiratório associado a sintomas
respiratórios.
Neuromodulação não invasiva para direcionar os
sintomas musculoesqueléticos, restaurar a respiração e
a função normais e acelerar a alta do paciente
Os sintomas musculoesqueléticos na COVID-19 são provavelmente uma
consequência da inflamação sistêmica, mas um fator-chave a ser
abordado, pois o sistema musculoesquelético está fortemente relacionado
à capacidade de se mover e realizar atividades da vida diária e
provavelmente deve ser abordado no início do tratamento de pacientes
infectados. Técnicas de neuromodulação não invasivas podem não apenas
reduzir os sintomas musculares presentes nessa população, mas também
melhorar a função muscular respiratória175–178), treinamento (44,179–
181) e fadiga (182), aumentando sua motivação e provavelmente afetando
positivamente o processo cognitivo, o que poderia auxiliá-los na
recuperação da doença.
A disfunção respiratória é uma grande preocupação na
COVID-19 (183), com muitos pacientes submetidos a suporte de
oxigênio e ventilação mecânica (184,185). Já se sabe que a
disfunção respiratória tem um correlato neural que tem a ver, em
parte, com o papel potencial do córtex motor suplementar (SMA)
no controle do músculo diafragma, o que foi recentemente
evidenciado pelo uso de TMS (186) e ressonância magnética
funcional (187). Condições como sobrecarga do diafragma e
alterações na hipóxia e hipercapnia alteram transitoriamente os
potenciais evocados motores diafragmáticos, mas essas
alterações podem ser a fonte de dificuldades no desmame da
ventilação mecânica.
Atualmente, apenas um estudo investigou os efeitos da ventilação
mecânica na excitabilidade cortical e mostrou que os potenciais
evocados motores estavam deprimidos; uma ventilação mecânica foi
realizada de forma não invasivaatravés damáscara nasal (188). Este
resultado destaca o papel potencial da ventilação mecânica em
deprimir a excitabilidade do SNC e levanta a questão se a falha no
desmame da ventilação mecânica tem um componente do SNC.
Relatórios de hospitais que lutam contra a infecção por COVID-19
mostraram que os pacientes permanecem∼15–20 dias entubado e em
ventilação mecânica e que o desmame é lento (189). É possível que
esse padrão peculiar se deva à invasão do SNC pelo vírus, conforme
demonstrado anteriormente. Técnicas de neuromodulação não
invasivas, como tDCS ou rTMS
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poderia ser usado para ajudar no restabelecimento da movimentação
diafragmática, mas ainda não há evidências suficientes para apoiar
esse uso. No entanto, um estudo mostrou que o tDCS reduziu os
potenciais evocados motores do diafragma (190), o que sugeriria que
a estimulação do córtex motor não ajudaria no desmame da
ventilação mecânica.
Neuromodulação não invasiva no sofrimento mental
relacionado a surtos
Os surtos de doenças infecciosas representam muitos desafios para a
sociedade. Como consequência do medo, estresse, isolamento social,
redução da renda e outros fatores, os sintomas psiquiátricos podem piorar
ou surgir naquelas pessoas previamente assintomáticas (191). Pacientes
com doença mental prévia e profissionais de saúde da linha de frente
correm um risco maior de sintomas psiquiátricos durante surtos (192).
Além disso, o impacto na saúde mental dos sobreviventes ocorre a longo
prazo, sobrevivendo à pandemia por meses a anos (193). Estratégias de
neuromodulação não invasivas têm sido cada vez mais utilizadas como
intervenções clínicas eficazes no tratamento de diversos transtornos
neuropsiquiátricos.194,195). Dentre as técnicas de neuromodulação não
invasiva, a mais consagrada em bases clínicas é a rTMS, intervenção já
aprovada por agências reguladoras para o tratamento da depressão maior
em diversos países, como Estados Unidos, em toda a União Europeia,
Israel, Austrália e Brasil (196). Além disso, a rTMS também pode ser um
tratamento eficaz para transtornos relacionados à ansiedade e ao trauma,
conforme mostrado em uma meta-análise recente (PMID: 31066227). Uma
das principais barreiras do amplo uso de rTMS como intervenções de
saúde mental é a não portabilidade dos dispositivos. Assim, os pacientes
precisam se deslocar até as unidades de saúde, que podem estar
localizadas em pequenos ambulatórios ou em hospitais, para ter acesso a
essa terapia. Normalmente, o tratamento agudo é realizado em sessões
diárias cinco vezes por semana durante algumas semanas, enquanto o
tratamento de manutenção é mais espaçado, com menos sessões
semanais, quinzenais ou mensais (197). Como um número relevante de
pacientes que recebem rTMS compreende grupos de risco para desfechos
graves de COVID-19 (por exemplo, idosos, fumantes, doenças
cardiopulmonares crônicas), há necessidade de redução ou adiamento da
frequência das sessões naqueles com sintomas relativamente controlados,
o que deve ser abordadas em uma abordagem caso a caso. Por outro lado,
para hospitais com serviços de neuromodulação não invasivos, o
tratamento com rTMS pode ser oferecido tanto para pacientes internados
com COVID-19 estáveis quanto para profissionais de saúde, garantindo a
implementação de medidas adequadas para controlar a transmissão viral.
Para pacientes internados com COVID-19 e sintomas psiquiátricos que
requerem intervenção médica, deve-se ter cuidado na prescrição de
medicamentos psicotrópicos se medicamentos antivirais forem
administrados concomitantemente, a fim de evitar interações
medicamentosas prejudiciais (198). Antipsicóticos como risperidona,
aripiprazol e haloperidol (199) e antidepressivos como fluoxetina,
paroxetina, sertralina e duloxetina (200) são metabolizados pelo CYP2D6, a
mesma enzima que metaboliza a cloroquina, um medicamento
experimental atual para o tratamento do COVID-19 (201). Nesse contexto,
o uso de NiN seria uma opção mais segura.
Os protocolos padrão de rTMS para o tratamento de transtornos
psiquiátricos incluem alta (“excitatória”) e baixa (“inibitória”)
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
trens de frequência com bobina posicionada no couro cabeludo
geralmente sobre o DLPFC direito ou esquerdo, de acordo com a
indicação (195,198,202). A estimulação do DLPFC pode aumentar
transinapticamente a atividade no córtex pré-frontal ventromedial,
que é hipoativo em distúrbios relacionados ao trauma e
possivelmente relacionado a respostas de medo prejudicadas, uma
marca registrada dessas condições.203). rTMS de alta frequência
entregue sobre o DLPFC direito foi considerado eficaz para transtorno
de estresse pós-traumático (TEPT) em alguns ensaios clínicos (195,198
,202) e seria uma abordagem razoável para tratar pacientes com
sintomas relacionados ao trauma. No entanto, na presença de sinais
ou sintomas que sugiram comprometimento orgânico do SNC, os
protocolos “inibitórios” devem ser preferidos em favor de minimizar o
risco teórico de convulsões induzidas. A estimulação de baixa
frequência do DLPFC direito seria uma alternativa, pois um estudo
que comparou protocolos de alta e baixa frequência não encontrou
superioridade de uma intervenção sobre a outra na melhora dos
sintomas de TEPT (204). Além disso, pulsos de baixa frequência
entregues ao DLPFC direito também podem ser eficazes para o
tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (205). Assim, a
escolha da estratégia ideal deve ser pautada individualmente após
criteriosa avaliação psiquiátrica. Como o tempo de internação para
pacientes recuperados com COVID-19 é de cerca de 21 dias (156), o
tratamento com rTMS pode ser continuado após a alta em alguns
casos. Como nem a imunização (206) nem status do transmissor (207)
após a resolução dos sintomas da COVID-19 ainda estar clara, os
procedimentos de higienização e uso de equipamentos de proteção
individual devem ser mantidos durante as próximas sessões de rTMS.
Quanto à equipe do hospital de tratamento, um pequeno estudo
controlado por simulação forneceu estimulação rTMS de alta
frequência sobre o DLPFC esquerdo em profissionais de saúde
diagnosticados com estresse ocupacional. As sessões foram
realizadas três vezes por semana durante 4 semanas, com melhora
significativa dos sintomas no seguimento (208). Outra estratégia
rápida seria administrar estimulação intermitente de explosão theta
(iTBS) sobre o DLPFC direito, uma abordagem eficaz para PTSD (209).
TBS é um tipo particular de rTMS que pode ser realizado em sessões
mais curtas (máximo de 10min), minimizando o tempo que o pessoal
de saúde precisaria gastar no setor de NiN.
Ao contrário do rTMS, o tDCS pode ser instituído com segurança em
diferentes ambientes, incluindo o ambiente doméstico ou de UTI. No
entanto, a evidência da eficácia do tDCS em transtornos de ansiedade e
estresse está evoluindo (194,210). A estimulação bifrontal de 2mA com
cátodo à direita e ânodo à esquerda DLPFC foi realizada em um estudo
randomizado controlado publicado recentemente, apoiando a eficácia do
tDCS no tratamento de PTSD (211). Em contraste, a evidência para tDCS no
tratamento do transtorno de ansiedade generalizada é menos robusta (
212). Um estudo controlado randomizado mostrou melhora nos sintomas
de estresse físico, mas não na medida de desfecho primário (Escala de
Avaliação de Ansiedade de Hamilton) no grupo ativo em comparação com
o sham (213). Portanto, se o tDCS for prescrito, o ânodo deve cobrir o
DLPFC esquerdo com o cátodo no DLPFC direito (de preferência) ou sobre
a área supraorbital direita. A intensidade da corrente deve ser ajustada em
2mA por 20min, com 5 ou 10 (preferencialmente) sessões diárias.
10 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
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Uso doméstico de neuromodulação não invasiva
Antes da pandemia de COVID-19, a disponibilidade de
neuromodulação não invasiva domiciliar já era atraente e
desenvolvida (214–218), notando especialmente a inconveniência de
pacientes que já lutam com distúrbios debilitantes viajarem
diariamente para um breve tratamento de neuromodulação não
invasivo. A tDCS de uso doméstico também pode oferecer uma
vantagem no contexto de recursos ambulatoriais limitados para
pessoas que vivem em áreas remotas (219). O tratamento domiciliar é
cada vez mais importante com viagens e tratamento hospitalar
severamente limitados pela pandemia de COVID-19 (por exemplo,
muitos pacientes doentes confinados ao ambiente doméstico).
No contexto do atendimento clínico, as recomendações para
neuromodulação não invasiva domiciliar envolvem níveis específicos de
supervisão de intervenção (dispositivo, paciente) para garantir a adesão e
a tolerabilidade. A rubrica tDCS supervisionada remotamente fornece
orientação específica (16), que é aplicado diretamente através da
pandemia de COVID-19 (218). A necessidade de dispositivos que possam
ser reprogramados remotamente, videoconferência e acessórios para dar
suporte à estimulação reproduzível são considerações específicas da
intervenção. Por exemplo, o monitoramento online com videoconferência,
para que o supervisor verifique o correto posicionamento dos eletrodos,
pode ser considerado importante apenas uma primeira sessão de
integração, por apenas algumas sessões até que a competência do
assunto seja confirmada, ou a cada sessão (214,216,220,221).
Os candidatos para uso doméstico devem receber o dispositivo de
prestadores de cuidados, juntamente com treinamento adequado em um
encontro físico, para minimizar o risco de uso indevido e uso excessivo (194). O
treinamento deve abranger a preparação da esponja, a colocação do eletrodo, o
início da estimulação com aumento até a intensidade desejada e os
procedimentos operacionais padrão para solucionar problemas comuns. Faixas
de cabeça personalizadas que facilitam o posicionamento do eletrodo e
melhoram a conformidade também podem ser fornecidas (142, 220,222). Os
parâmetros usados na maioria dos ensaios clínicos são semelhantes aos que
geralmente são empregados em ambientes de atendimento (220). Portanto, as
intervenções de tDCS descritas anteriormente podem ser recomendadas para
uso doméstico (216).
Aspectos Práticos e Higienização de Dispositivos
Como acontece com todos os procedimentos de segurança do COVID-19,
as orientações regionais e institucionais, aplicadas criteriosamente a
protocolos específicos considerando mudanças nas condições,
determinarão quais procedimentos devem ser implementados e quais
devem ser abreviados (143). Os parâmetros de distanciamento social/
físico, conforme definidos pelos governos e autoridades reguladoras
regionais, variam e mudam ao longo do tempo, à medida que as situações
regionais de COVID-19 evoluem. Quaisquer recomendações, incluindo a
discussão a seguir, são, portanto, específicas da região e do instituto e
estão sujeitas à avaliação contínua da carga de risco. A higienização
frequente e adequada das mãos é uma das medidas mais importantes que
devem ser adotadas para prevenir a infecção pelo vírus COVID-19 (223). Os
profissionais devem realizar higienização das mãos mais frequente e
regular, com técnicas adequadas (224), inclusive antes e depois das
sessões de NiN. Além disso, é recomendado o uso de equipamentos de
proteção individual (EPI) para a prestação de cuidados de saúde com
contato direto com pacientes infectados, e incluem luvas,
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Neuromodulação não invasiva e COVID-19
máscaras, óculos ou protetores faciais e batas e, para procedimentos
específicos, respiradores e aventais (225).
Nas unidades de internação, é recomendado o uso de avental para
cada caso suspeito. No entanto, considerando que o uso excessivo de EPI
pode impactar no abastecimento em situações de escassez (225). Seguindo
esse raciocínio, em relação à neuromodulação não invasiva, protocolos
apropriados devem ser implementados para uso único ou limpeza ou
componentes - isso se aplica não apenas aos acessórios que entram em
contato com os pacientes (por exemplo, arnês), mas a todas as superfícies,
equipamentos e cabos (por exemplo, fios condutores do dispositivo). Ainda
assim, precauções adicionais devem ser tomadas em pacientes isolados
por causa de COVID-19 e outras infecções (por exemplo, acinetobacter,
clostridium), para evitar o risco de infecção cruzada.
Alguns aspectos essenciais devem ser apontados em relação à
higienização de equipamentos de neuromodulação não invasiva1. Os
procedimentos de limpeza e desinfecção recomendados para
equipamentos de saúde devem ser seguidos de forma consistente e
correta. Em particular, para a desinfeção de pequenas superfícies
entre utilizações (equipamentos reutilizáveis), recomenda-se a
utilização de álcool etílico a 70% (223). Em casos de aplicação de TMS,
pode ser importante a utilização de suporte para fixação da bobina.
Caso não seja necessária outra intervenção associada, o terapeuta
deve manter uma distância de pelo menos um metro, sempre
monitorando a sessão e os sinais do paciente. Enfatizamos, como em
qualquer protocolo de segurança COVID-19, a adequação de óculos,
viseiras, viseiras de proteção e outros EPIs, e protocolos de
distanciamento relevantes, para ambientes sociais e clínicos
específicos, serão guiados pelas regras regionais e institucionais
atuais .
CONCLUSÕES
Este artigo apresenta evidências empíricas, fundamentos teóricos
e justificativa para o uso potencial de técnicas de
neuromodulação não invasivas, como tDCS, rTMS, taVNS e tcVNS
no tratamento de distúrbios relacionados ao COVID-19. Essas
técnicas podem ser úteis para modular a resposta inflamatória
periférica e central, sintomas musculoesqueléticos e respiratórios
e sofrimento mental associados ao COVID-19, embora a
neuroinvasividade ainda não esteja clara. Assim, os benefícios
potenciais da neuromodulação não invasiva devem ser um
componente importante da pesquisa em andamento sobre o
tratamento da COVID-19. Contribuindo com esses esforços
internacionais, criamos um recurso de diretriz de acesso aberto
baseado na web que centraliza todas as informações disponíveis
relacionadas ao uso de técnicas de neuromodulação não
invasivas no manejo dos sintomas da COVID-19,
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
Todos os autores listados fizeram uma contribuição
substancial, direta e intelectual para o trabalho e o
aprovaram para publicação.
1https://psyarxiv.com/82bmu/ (acessado em 12 de maio de 2020).
11 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
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FINANCIAMENTO
AFB, AM, ARB, DCA, KMS e SKS recebem bolsas de produção
científica do Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico (CNPq). AFB, EM e AO foram financiados pelo
CEPID/BRAINN-Instituto Brasileiro de Neurociência e
Neurotecnologia (Processo: 13/07559-3). ARB recebe bolsa
acadêmica nível A da Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo. INSFB recebe bolsa PIC da UFABC para
desenvolver pesquisa no uso da neuromodulação não
invasiva para o manejo da COVID-19. MB foi apoiado por
doações dos Institutos Nacionais de
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R01NS112996 (MB), R01MH111896 (MB), R01MH109289 (MB).
ACPC e PS-O recebem Ph.D. bolsas da Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de São Paulo/FAPESP (2018/18695-9 e
2019/10760-9, respectivamente).
AGRADECIMENTOS
Gostaríamos de agradecer ao Grupo Brasileiro de Discussão em
Neuromodulação Não Invasiva e à rede NAPeN pelas
contribuições para a discussão sobre os tópicos apresentados
neste estudo.
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17 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718
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guidance (acessado em 9 de outubro de 2020).
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Genebra: Organização Mundial da Saúde (2013).
225. Organização Mundial da Saúde.Uso Racional de Equipamentos de Proteção Individual para
Doença de Coronavírus (COVID-19): Orientação Interina, 27 de fevereiro de 2020.
Organização Mundial da Saúde (2020). Disponível online em: https://apps.who.int/iris/
handle/10665/331215
Conflito de interesses:AFB e KMS são instrutores do curso de neuromodulação não
invasiva da Universidade de São Paulo (USP)/Associação Brasileira de Fisioterapia
Neurofuncional (ABRAFIN)/NAPeN. BB é listado como inventor em patentes de
estimulação cerebral cedidas à Medical University of South Carolina, tem participação
acionária na Bodhi NeuroTech, Inc. KMS é coordenador do curso de neuromodulação
não invasiva da Universidade de São Paulo (USP)/Associação Brasileira de
Fronteiras em Neurologia | www.frontiersin.org
Neuromodulação não invasiva e COVID-19
Fisioterapia Neurofuncional (ABRAFIN)/NAPeN. A City University of New York detém patentes
sobre estimulação cerebral com MB como inventor, tem participação acionária na Soterix
Medical Inc., presta consultoria, recebe subsídios, invenções atribuídas e/ou atua no SAB da
Boston Scientific, GlaxoSmithKline, Mecta, Halo Neuroscience, X.
Os demais autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer
relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial
conflito de interesses.
Copyright © 2020 Baptista, Baltar, Okano, Moreira, Campos, Fernandes, Brunoni,
Badran, Tanaka, de Andrade, da Silva Machado, Morya, Trujillo, Swami, Camprodon,
Monte-Silva, Sá, Nunes, Goulardins, Bikson, Sudbrack- Oliveira, de Carvalho, Duarte-
Moreira, Pagano, Shinjo e Zana. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os
termos da Creative Commons Attribution License (CC BY). O uso, distribuição ou
reprodução em outros fóruns é permitido, desde que o(s) autor(es) original(is) e o(s)
detentor(es) dos direitos autorais sejam creditados e que a publicação original nesta
revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Nenhum uso,
distribuição ou reprodução é permitido que não esteja de acordo com estes termos.
18 Novembro 2020 | Volume 11 | Artigo 573718