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Farmacologia dos Antidepressivos

Compreender as diversas classes farmacológicas dos antidepressivos, os beneficios no tratamento da depressão, assim como as reações adversas para cada classe.

AUTOR(A): PROF. TATIANA CRISTINA FERREIRA ARAMINI

AUTOR(A): PROF. VIVIANI MILAN FERREIRA RASTELLI

O que é a depressão?

O termo depressão é usado comumente para descrever uma relação humana normal diante de uma perda importante, ou ainda, pode representar um sentimento de
tristeza. Na psiquiatria, a depressão consiste em um transtorno do humor e representa uma síndrome com sintomas e sinais bem definidos. Os transtornos do humor
caracterizam-se por uma alteração fixa do humor que influencia profundamente o pensamento e o comportamento. Na doença depressiva, observa-se um
rebaixamento persistente do humor.

A depressão clínica deve, portanto, ser diferenciada da mágoa / tristeza. A depressão maior caracteriza-se por sentimentos de tristeza profunda e desespero, lentidão
dos processos mentais e perda da concentração, preocupação pessimista, falta de motivação, falta de prazer (anedonia), perda ou ganho significativo do peso devido
a alterações em padrões alimentares e de atividades físicas, agitação ou atraso psicomotor, sentimentos de culpa e inutilidade, diminuição da energia e rendimento
no trabalho e/ou escola, diminuição da libido e, em casos mais graves, ideias suicidas.

O estresse da vida contemporânea tem sido considerado um importante fator que desencadeia, principalmente, o primeiro episódio de depressão. Outros
fatores que aumentam o risco do surgimento da depressão são a perda recente de um parente, familiares próximos que tenham depressão, eventos estressantes
crônicos negativos e a vida urbana.

A depressão, em geral, é classificada como depressão maior (depressão unipolar) ou depressão bipolar (doença-maníaco-depressiva). O risco de depressão maior
durante a vida é de aproximadamente 15%.

Observe o gráfico do humor abaixo.

O humor considerado normal é denominado de eutimia.

Quando estamos com o humor abaixo da eutimia, na primeira linha, é denominado de distimia. A distimia já é um tipo de depressão crônica, porém de
moderada intensidade.
Em último grau podemos detacar o humor depremido, ou seja, a depressão de forma mais grave.
Quando o paciente está com o humor um pouco acima do normal é denominado de hipomania, e quando está extremamente feliz, confiante, apresenta
exuberância e entusiasmo excessivo, acompanhado por ações impulsivas, é a linha denominada de mania. No quadro de mania, também pode haver
impaciência, irritabilidade, agressividade, delírios e alucinações.

Quando o paciente apresenta apenas humor deprimido na maior parte do tempo, dizemos que ele está em um único polo, por isso este tipo de depressão é
denominada de depressão unipolar. Entretanto, se o paciente oscilar entre o humor deprimido e a mania, é a chamada depressão bipolar, também conhecida
como doença maníaco depressiva ou transtorno bipolar.

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Legenda: GRáFICO SOBRE O HUMOR: DEPRESSãO MAIOR

HIPóTESES FISOPATOLóGICAS

1) Redução das monoaminas: serotonina, noradrenalina e dopamina.

2) Aumento (up-regulation) dos receptores pós sinápticos.

Este mecanismo 2, é um mecanismo de compensação. Os neurônios passam a expressar uma maior quantidade de receptores pós sinápticos devido a falta de
ativação dos receptores.
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Legenda: HIPOSTESE FISOPATOLóGICA DA DEPRESSãO MAIOR

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DEPRESSÃO:

Todos os antidepressivos tem como objetivo aumentar os neurotransmissores em falta, através do bloqueio de um ou mais transportadores descritos abaixo ou
através da inibição da MAO.

DAT- transportador de dopamina

SERT- transportador de serotonina

NET - transportador de noradrenalina

MAO- Monoaminooxidase (MAO A- degrada noradrenalina e serotonina, MAO B- degrada dopamina)

A eficácia farmacológica dos antidepressivos só é observada quando ocorre o aumento dos neurotransmissores e uma redução dos receptores (donw
regulation). Especialmente pela segunda alteração, que requer neuroadaptações que não são imediatas, a eficácia clínica somente é observada pelo paciente e
familiares após 3- 4 semanas de utilização do (s) medicamento (s). É de extrema necessidade que paciente e familiares sejam informados deste tempo para ação
terapêutica, pois, tal fato normalmente implica na descontinuação do tratamento (não adesão), acreditando que o mesmo não faz efeito.

Inibidores da MAO

A inibição da MAO A é mais importante para o tratamento da depressão, uma vez que MAO A degrada dois componentes importantes na depressão, tanto
serotonina como noradrenalina.

Os fármacos são divididos entre irreversíveis e reversíveis, sendo que a primeira classe caiu em desuso devido ao grande número de reações advsersas.

Fármacos irreversíveis e não seletivos (bloqueiam MAO A e MAO B de forma irreversível).

Exemplo: Fenelzina e Isocarboxazida

Inativam as enzimas MAOA e MAOB. Ao inativar a enzima MAO A periférica (do trato intestinal) que é responsável por degradar a tiramina (aminoácido presente
em diversos alimentos como peixes defumados, vinhos, queijos envelhecidos), este aminoácido deixa de ser metabolizado. Como a tiramina possui caracteristicas
estruturais semelhantes com tirosina (precursor das monoaminas), o organismo aumenta passa a sintetizar mais noradrenalina, que quando em excesso resulta em
aumento da pressão arterial (crise hipertensiva). Por essa razão, fármacos desta categoria só podem ser utiizados com um rígido controle dietético.

Bloqueio reversível e não seletivos

A moclobemida é um fármaco reversível e seletivo para MAO A, ou seja, bloqueia apenas a MAO A e não tem efeitos significativos para aumento de dopamina. No
entanto, também bloqueia MAO A do TGI, porém, trata-se de um bloqueio reversível. Ou seja, quando tiramina é ingerida em quantidades altas, esta é capaz de

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deslocar o fármaco e poderá ser metabolizada normalmente. Não havendo portanto, riscos de crise hipertensiva.
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Legenda: AçAO DOS INIBIDORES DA MAO-A

ADTs: Antidepressivos tricíclicos

Os antidepressivos tricíclicos, assim denominados em virtude do núcleo característico com três anéis, vêm sendo utilizados clinicamente há quatro décadas. A
imipramina e a amitriptilina são os protótipos dessa classe de fármacos como inibidores mistos da captação de noradrenalina e serotonina, embora
também exerçam vários outros efeitos. Eles bloqueiam os recaptadores de aminas conhecidos como transportadores (ou bomba de recaptação) de noradrenalina e
serotonina. O bloqueio destes transportadores presumivelmente permite uma maior permanência do neurotransmissor no espaço sináptico.

Devido a falta de seletividade, esta classe é antagonista em diversos receptores o que resulta em reações adversas:

Antagonistas muscarínicos: constipação intestinal, xerostomia (boca seca), visão turva, retenção urinária;
Antagonista histamínico: sonolência e ganho de peso;
Antagonista alfa-1: tontura e hipotensão ortostática.
Os antidepressivos tricíclicos também bloqueiam fracamente os canais de sódio sensíveis a voltagem no coração e no cérebro, em casos de intoxicação pode
causar coma, convulsões, arritmias cardíacas, parada cardíada e morte.

São exemplos desse grupo de antidepressivos: clomipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina e desipramina.

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Legenda: EFEITOS COLATERAIS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICíCLICOS (ATDS)

I.S.R.S.: inibidores seletivos da recaptação da serotonina

A pesquisa de moléculas com maior seletividade para o transportador da serotonina levou à introdução da fluoxetina (um antidepressivo efetivo e mais seletivo, com
toxicidade autônoma mínima). Esta classe é chamada de ISRS (inibidores seletivos da recaptura de serotonina).

O SERT (bomba de recaptação de serotonina) medeia a recaptação da serotonina da fenda sináptica para o neurônio pré-sináptico, portanto, o seu bloqueio resulta
no aumento da concentração e das ações da serotonina.

Por exemplo: Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram e escitalopram.

Devido ao aumento de serotonina na fenda sináptica alguns receptores, em específico, quando são extremamente estimulados, resultam nos efeitos colaterais. O
estímulo de receptores 5HT2A e 5HT2C na medula espinal é responsável por inibição dos reflexos do orgasmo (anorgasmia) e a dificuldade de ejaculação. O
estímulo dos receptores 5HT2A e 5HT2C no cortex resulta em agitação, ansiedade e insônia, além de outros efeitos sobre o TGI (diarreia e cólicas), assim como
efeitos no hipotálamo (nauseas e vômitos).

Medicamentos dessa classe também possuem indicações para ansiedade generalizada, crise do pânico e TOC (transtorno obssessivo compulsivo).
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Legenda: MECANISMO DE AçãO DOS I.S.R.S (INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAçAO DE SEROTONINA)

I.R.S.N.: Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina

Possuem uma ação dual (bloqueio da receptação de duas monoaminas), tanto da serotonina como da noradrenalina. Apesar deste mecanismo ser parecido com os
tricíclicos esta classe não tem tantos efeitos colaterais como os tricíciclos (ATDs).

Exemplos:

Venlafaxina

Desvenlafaxina (metabólito ativo da Venlafaxina)

Duloxetina.
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Reações adversas: pelo aumento noradrenérgico poderá haver aumento de pressão arterial.

I.R.S.N.: Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina

Reboxetina

O bloqueio seletivo de NET (bomba de recaptação de noradrenalina), resulta no aumento específico de noradrenalina.

Também é antagonista H1 que resulta em sonolência.

Assim como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresenta menos efeitos colaterais e maior segurança quando comparado aos antidepressivos
tricíclicos.

Antidepressivos atípicos

Antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico

Mirtazapina e Mianserina
Aumentam a transmissão noradrenérgica através do antagonismo de receptores alfa 2-pré-sinápticos no sistema nervoso central. Além disso bloqueia os
receptores serotonérgicos ( 5HT2A, 5HT2C e 5HT3).

Como os receptores alfa 2 pré-sináticos são inibitórios (pois este receptor é acoplado a proteína Gi), quando este receptor é estimulado nos neurônios
noradrenérgicos ocorre menor síntese e liberação de noradrenalina. A mirtazapina ou mianserina, objetiva bloquear este "freio" na liberação de noradrenalina, tendo
como resultado o aumento da transmissão noradrenérgica. De forma secundária, estudos mais recentes demonstram que este aumento de noradrenalina contribui
com o aumento de serotonina, pois, o aumento de noradrenalina estimula receptores alfa-1 localizados em neuronios serotonégicos e estes estão acoplados a proteína
Gs, ou seja, são receptores excitatórios, o que resulta no estímulo na liberação de serotonina. O resultado será o aumento tanto de noradrenalina como de
serotonina.

Devido ao bloqueio de receptores de serotonina (5HT2A, 5HT2C) não causa os mesmos efeitos colaterais dos I.S.R.S: agitação e disfunção sexual, o que confere
um importante benefício para esta classe.

ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO IDEAL

É importante esclarecer que os antidepressivos disponíveis têm eficácia similares no tratamento da depressão, no entanto, a escolha do antidepressivo ideal deve ser
feita com base na idade do paciente, histórico familiar, tolerância ao medicamento, efeitos colaterais e respostas anteriores a antidepressivos.

TRANSTORNO BIPOLAR

O Transtorno Bipolar (TB) é caracterizado por alterações de humor que se manifestam como episódios depressivos alternando-se com episódios de euforia (também
denominados de mania), em diversos graus de intensidade. A mania representa um polo que já foi chamado de doença maníaca-depressiva, mas atualmente é
chamado de transtorno bipolar. A mania pode ser induzida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos), assim como drogas de abuso (cocaína, craque).

A mania distingue-se da sua forma menos grave, a hipomania. A hipomania não resulta em prejuízo funcional ou hospitalização e não esta associada a sintomas
psicóticos.

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TRANSTORNO BIPOLAR

Carbonato de Lítio

É o fármaco mais comumente utlizado e é clinicamente eficaz nas doses de 0,5-1 mmol/l; Doses acima de 1,5 mmol/l implicam em toxicidade, portanto, é um
fármaco de baixo índice terapêutico.

O lítio é um cátion monovalente, que pode mimetizar o papel do Na+ em tecidos excitáveis, sendo capaz de permear os canais rápidos dependentes de voltagem,
para gerar o potencial de ação. Contudo, lítio não é bombeado para fora da célula e não pode manter os potenciais da membrana. Embora seus mecanismos não
estejam plenamente esclarecidos, postula-se que o lítio possue os seguintes mecanismosde ação:

inibe a liberação de noradrenalina e dopamina dependente de Ca2+. Aumenta a liberação de serotonina no sistema límbico (sistema de recompensa);
Inibição da enzima inositol-monofosfatase, a qual converte inositol monofosfato em inositol, com consequente redução na produção de energia nas células;
Diminuição da sensibilidade dos receptores da adenilato ciclase sensíveis aos hormônios como vasopressina e TSH.

O lítio tem se mostrado eficas nos episódios maníacos e na prevenção de recorrências, especialmente de episódios maníacos e em menor grau de episódios
depressivos.

Devido a potencial toxicidade por lítio, é necessário o acompanhamento farmacocinético desta droga, especialmente quando utilizada concomitantemente com
medicamentos que podem aumentar as concentrações de lítio como os AINEs e diuréticos.
Assim como os antidepressivos, o início das ações terapêuticas demoram algumas semanas (1 - 3 semanas).

Efeitos colaterais: Frequência de micção aumentada, aumento da sede, náuseas, tremor das mãos, taquicardia, pulso irregular, sonolência, confusão mental. Em
casos de superdosagens: convulsões e arritmias cardíacas.

Outros fármacos utilizados no Transtorno Bipolar (TB):

Carbamazepina
Oxcarbazepina
Ácido Valpróico
Gabapentina
Topiramato
Lamotrigina
Antipsicóticos atípicos

ATIVIDADE FINAL

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Um fármaco que comumente causa os efeitos colaterais de constipação, hipotensão, xerostomia e retenção urinária, é:

A. FLuoxetina

B. Venlafaxina

C. Amitriptilina

D. Fenobarbital

Os antidepressivos inibidores da enzima MAO A irreversíveis, podem causar toxicidade, especialmente quando o paciente se alimenta de produtos ricos no
aminoácido tiramina, isso se deve a: (assinale a alternativa correta)

A. Tiramina não é metabolizada por MAO A do sistema nervoso central e ocorre maior conversão de tiramina à tirosina no trato gastrointestinal.

B. Tiramina não é metabolizada por MAO A no sistema nervoso central e causa enxaqueca.

C. Tiramina não é metabolizada por MAO A no trato gastro intestinal e é confundida com o aminoácido tirosina, fazendo com que ocorra um aumento na
produção de noradrenalina o que pode causar crise hipertensiva.

D. Tiramina não é metabolizada por MAO B no trato gastro intestinal e é confundida com o aminoácido tirosina, fazendo com que ocorra um aumento na
produção de noradrenalina o que pode causar crise hipertensiva.

Como efeitos colaterais destacam-se: disfunção sexual (anorgasmia e retardo na ejaculação):

A. Imipramina

B. Desipramina

C. Mirtazapina

D. Fluoxetina

REFERÊNCIA

FUCHS, F.D; WANNMACHER L. Farmacologia Clínica. 4º ed. Editora Guanabara Koogan.

GOODMAN; GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª ed Editora MCGraw-Hill.

RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 6º ed. Editora Guanabara Koogan.

STAHL S. M. Psicofarmacologia. Bases neurocientíficas e aplicações práticas. 3º ed. Editora Guanabara Koogan.

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