PROGRAMA DE

EDUCAÇÃO
CONTINUADA

PRODUTOS BIOLÓGICOS
 O que são
medicamentos
biológicos?
São medicamentos produzidos por biossíntese em células
vivas, diferente dos sintéticos que são obtidos por síntese
e química (Pinto V, 2012). A maioria dos medicamentos
biológicos disponíveis atualmente no mercado é obtida
em cultura de células geneticamente modificadas, mas
também podem ser representadas por derivados, extratos
ou purificados. Eles são a grande inovação da indústria
farmacêutica atual, solucionando inúmeros problemas
terapêuticos até então não tratados de modo eficaz. (Pinto
V, 2012)
Também conhecidos como biofármacos, quando obtidos
pela técnica de DNA recombinante, estes produtos
diferenciam-se das formulações químicas por uma série
de fatores, entre ele: o grau de complexidade de suas
moléculas, o peso molecular, a caracterização química
e processo produtivo. A molécula de um medicamento
biológico é dezenas, às vezes centenas, de vezes maior
que a dos medicamentos químicos convencionais, como
o ácido acetilsalicílico, por exemplo. (Pinto V, 2012)
Algumas das categorias mais importantes entre os
Produtos Biológicos são (Pinto V, 2012):
1. Fatores Sanguíneos: utilizados para o tratamento da
hemofilia tipo A e B.
2. Agentes Trombolíticos: utilizados para condições
associadas à trombose e embolias.
3. Hormônios: como insulina (utilizada no tratamento
do diabetes mellitus tipo I), hormônio do crescimento e
gonadotrofinas.
4. Fatores de crescimento Celular: produção de glóbulos
vermelhos utilizados no tratamento das anemias causadas
por insuficiência renal crônica ou pela quimioterapia no
tratamento do câncer.
5. Interferons -α, -ß, -y: são proteínas produzidas pelas
Quais são as
células do sistema imunológico em resposta à ameaça de
agentes como vírus, bactérias, parasitas e tumores. São
utilizadas para tratar esclerose múltipla, câncer sistêmico,
diferenças entre
hepatite C e leucemia.
6. Interleucina: utilizados para tratar a doença de Crohn
e a colite ulcerativa.
medicamentos
7. Vacinas: para a prevenção de várias doenças.
8. Anticorpos Monoclonais: são anticorpos idênticos
por serem produzidos por um tipo específico de célula-
mãe única (monoclonal), utilizados para o tratamento de
sintéticos e
câncer e algumas doenças reumáticas.
9. Toxinas Botulínicas: proteínas de alto peso molecular,
produzida pela bactéria Clostridium botulinum. São
utilizadas para o tratamento de distúrbios do movimento,
biológicos?
outras afecções musculares e glandulares (hiperhidrose).
São classificadas dentre os produtos biológicos como
derivados, extratos ou purificados.
10. Outros: enzimas terapêuticas e fatores de necrose
tumoral, utilizados para as doenças autoimunes como a
artrite reumatoide; e muitos outros.
 Tabela 1
Além da origem, os medicamentos sintéticos tradicionais
são compostos, em geral, por pequenas moléculas
estáveis de estrutura química bem conhecidas; assim,
podem ser produzidos e copiados de forma idêntica, logo
podem ser considerados “genéricos”. Principais diferenças entre medicamentos sintéticos e biológicos
(Pinto V, 2012)
Já um produto biológico, diferentemente de um produto
químico-sintético, é uma proteína formada por uma
cadeia tridimensional com centenas de aminoácidos, que
influi diretamente em sua atividade no corpo humano.
(WHO, 2009; ). FÁRMACOS SINTÉTICOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
A ESTRUTURA DO INTERFERON BETA
Os biofármacos conhecidos como interferon Beta são
MOLÉCULAS pequenas grandes
Estrutura da parecidos ao interferon, produzido pelo corpo humano
como resposta ao sistema imunológico perante uma
Toxina Botulínica doença. A natureza desta complexa molécula faz com
que qualquer mudança no processo da fabricação por
ESTRUTURA simples complexas

menor que seja, leve a modificações no produto final que estáveis instáveis
ESTRUTURA DA TOXINA BOTULÍNICA ESTABILIDADE
podem afetar a qualidade do medicamento e a resposta
A toxina Botulínica é uma proteína de alto peso molecular,
do paciente ao tratamento.
150kDa onde a porção de 100KDa é neurotrópica e a de CARACTERIZAÇÃO simples / completa difícil / incompleta
50KDa é ativa - proteolítica.

previsíveis pelo variável produzido

processo químico por sistemas vivos
MANUFATURA
cópias idênticas impossível de realizar
podem ser feitas cópias idênticas

UMA MOLÉCULA PEQUENA PATENTES geralmente única múltiplas

A aspirina (ácido acetilsalicílico) é uma molécula pequena,
produto da síntese química. É o caso de muitos IMUNOGENICIDADE ocasional frequente
remédios, cujo princípio ativo são as moléculas pequenas
que, diferentemente das proteínas, podem multiplicar
conservando a estrutura da molécula original.

Os medicamentos biológicos são
obtidos por diferentes métodos, mas
Como são
basicamente eles se dividem em dois
grupos: Biofármacos (obtidos através
de técnica do DNA recombinante) e
produzidos os
aqueles obtidos através de derivados,
extratos e purificados.
medicamentos
Biofármacos:
biológicos?
A partir da decodificação do DNA, foi possível o corte
de genes e a recombinação de pedaços diferentes
fontes, formando um novo gene, que poderia ser
transferido para uma célula hospedeira, com a
finalidade de fabricar uma proteína de interesse. Assim,
uma bactéria pode transformar-se em uma fábrica de
uma substância para a qual foi reprogramada. Deste
modo, foi obtida a insulina humana pela reprogramação
da bactéria Escherichia coli em 1982. Neste
princípio se baseia a técnica do DNA recombinante.
(Pinto V, 2012)
Derivados
Extratos e Purificados:
Um exemplo deste grupo de medicamentos muito
conhecido atualmente, é a toxina botulínica A. Este
medicamento é um extrato purificado representado por
um complexo proteico de origem biológica obtido a partir
do Clostridium botulinum, uma bactéria anaeróbica que
em condições apropriadas à sua reprodução (10°C, sem
oxigênio e certo nível de acidez) cresce e produz oito
sorotipos diferentes, conhecidos como A, B, C1, D, E, F
,G e H (Peng Chen Z et al,2012; Barash JR et al, 2014;
Dover N et al, 2014). Dentre esses, o sorotipo A é o mais
potente e o que proporciona maior duração de efeitos.
Usado tanto para fins terapêuticos como estéticos, o
produto tem um de seus mecanismos como estéticos,
o produto tem um de seus mecanismos de ação no
bloqueio da liberação da acetilcolina (neurotransmissor
responsável pela contração muscular), causando
o relaxamento da musculatura onde é aplicado.
(Poulain B et. al, 2008)
Para obter a indicação terapêutica desejada
para qualquer Produto Biológico, é importante
garantir que o mesmo seja resultante de um
processo validado e amplamente controlado
ao longo de todos os passos da sua produção.
(Pinto V, 2012)
 SÃO FATORES DETERMINANTES DE VARIABILIDADE
ENTRE PRODUTOS BIOLÓGICOS:
1) Genética dos microrganismos

2) Condições de cultivo (cultura)

3) Processos de extração
Para os produtos biológicos, cabe a
4) Procesos de purificação
frase: “O processo faz o produto”,

O que significa
5) Origem da matéria-prima
devido à complexidade dos métodos
6) Elaboração da Especialidade Medicinal
de obtenção e as variáveis às quais
está sujeito. (Pinto V, 2012). 7) Controles de Qualidade

a expressão Para a produção dos medicamentos biológicos,

“o processo
as condições de temperatura, pressão e outras
variáveis como viscosidade e agitação devem ser
rigidamente controladas durante todo o processo.
Materiais utilizados Após a produção da proteína, inicia-se a etapa de

faz o produto”?
Seleção de cepa no processo recuperação do produto, por meio de complexos
de fabricação procedimentos de separação e purificação. Finalmente,
a substância é formulada para a apresentação do
produto e é acondicionada de modo a garantir a
Próprio do fabricante esterilidade e estabilidade necessárias.(Pinto V, 2012).
Métodos Além disso, o princípio ativo frequentemente é uma
Condições mistura de subespécies moleculares, dependentes do
de obtenção
de cultivo
de purificação. processo de produção, conferindo heterogeneidade ao
produto final.
Para acentuar as diferenças de
produção entre produtos biológicos,
DYSPORT®
• Cepa: NCTC 2916
vamos utilizar como exemplo o • Purificação: Precipitação Ácida = Cromatografia
que ocorre na produção de duas • Produto Final: Liofilizado
formulações de Toxina Botulínica:

BOTOX®
• Cepa: HALL
• Purificação: Diálise +Precipitação Ácida
• Produto Final: Pó congelado a Vácuo
400 KDa

O que é biossimilaridade?
Como pode ser observado, as cepas utilizadas na produção
dos produtos são diferentes, a metologia de purificação
é diferente e a apresentação do produto final é diferente.
Todas estas diferenças reforçam as características de
eficácia e segurança únicas para cada produto.

Cópias idênticas de medicamentos biológicos não podem

ser produzidas (Pinto V, 2012), e algumas etapas do
processo de produção também são propriedades passíveis
de patenteamento, logo:

900 KDa
As formulações de produtos biológicos,
incluindo a Toxina Botulínica A, não podem ser
consideradas “ genéricas”.
A biossimilaridade é a propriedade É impossível conciliar o perfil de eficácia,
Para acentuar a importância dos estudos de
comparabilidade utilizamos como exemplo a toxina
de um produto em relação a outro segurança e imunogenicidade de produtos botulínica A. Esta só pode ser considerada como
produto, considerando como biológicos sem um estudo de comparabilidade. biossimilar se for realizado estudos de comparabilidade,
(Pinto V, 2012)
referência e atestada pelo chamado segundo as diretrizes estabelecidas pelo EMA (EMA, 2005)
e recomendadas pela OMS (WHO, 2009).
exercício de comparabilidade. No Brasil as diferentes apresentações da toxina botulínica A
(Pinto V, 2012) foram aprovadas pela ANVISA (ANVISA, 2010) como cópias
não biossimilares (produto biológico), uma vez que não

A Organização Mundial de Saúde define exercício de Estudos de Comparabilidade existem estudos de comparabilidade para estes produtos
em relação ao produto biológico inovador de referência
comparabilidade como sendo a comparação direta de um
(produto biológico novo) - BOTOX® (OnabotulinumtoxinA,
produto biológico, (candidato a biossimilar) com o produto Parâmetros a avaliar Estudos a realizar FDA, 2009).
biológico inovador (referência), já aprovado, com o propósito
de estabelecer similaridade em quantidade, segurança e IMPLICAÇÃO DIRETA
eficácia. Os produtos devem ser comparados no mesmo
Por não serem considerados biossimilares pela ANVISA,
estudo e usando os mesmos procedimentos. Uma
constam na bula de todas as toxinas existentes no
conveniente demonstração de biossimilaridade transfere
mercado brasileiro que:
ao novo produto, parte da experiência e conhecimento
adquirido com o produto referência, permitindo algum grau
de redução dos requerimentos para a aprovação frente Não existe intercambialidade de unidades entre
aos órgãos regulatórios. Produtos que não se submetem as apresentações de toxina botulínica A.
a esses estudos ou falham em demonstrar similaridade,
podem candidatar-se, ainda assim, para a aprovação por
meio de um dossiê completo e não devem ser classificados Elaboração Composição do produto
como biossimilares. Para estes produtos (cópias não
biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da Qualidade Validação do processo de fabricação
transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo
produto inovador. (Pinto V, 2012) Eficácia Dados de liberação e estabilidade
Segurança Estudo pré-clínicos e clínicos
Imunogenicidade
Em humanos

EMA (agência regulatória União Europeia - Europen

Medicines Agency). Diretrizes sobre comparabilidade de
medicamentos (2005)
 Biossimilares são cópias
autorizadas dos medicamentos
biológicos que foram comparadas
em termos de qualidade, segurança
e eficácia através de estudos de Quatro “Pilares“ para o registro de
comparabilidade. (Pinto V, 2012)
um medicamento Biossimilar:
Diferente dos produtos de origem sintética, cujo processo
de fabricação implica em reações químicas bem definidas a
partir de reagentes químicos conhecidos sendo facilmente
replicáveis genericamente (“genéricos”), os produtos
biológicos são produzidos em “sistemas vivos”, a partir
de insumos variáveis, resultando em um produto final

O que são produtos

único, dependente de fatores variáveis e da consistência

Intercambialidade

Farmacovigilância
Estudos comparativos
do processo de produção. Desta forma, não podem ser
replicados de maneira idêntica, logo, não podem ser

Extrapolação
considerados genéricos. Após o vencimento das patentes,

biossimilares?
cópias podem ser legalmente produzidas e, se receberem
aprovação regulatória, podem ser comercializadas.
Cópias legais de produtos sintéticos são chamadas de
medicamentos genéricos; têm princípios idênticos ao
produto original e por consequência, são equivalentes.
As cópias autorizadas dos medicamentos biológicos,
em princípios diferentes, são chamadas biossimilares,
porém, esta denominação só estará correta mediante a
comprovação através de estudos de comparabilidade.
(Pinto V, 2012)

Um medicamento biológico nunca terá uma cópia

perfeita e, consequentemente, nunca haverá, na
prática,um genérico de um produto biológico.
(Pinto V, 2012)
 Não, o conceito de “genéricos” não
se aplica a produtos biológicos.
(Pinto V, 2012)

Um genérico deve conter a mesma substância ativa

do produto de referência e a formulação deve ser
bioequilivalente. A prova de bioequivalente não requer

Os biossimilares podem
estudos de eficácia e segurança, pois isto já foi
demonstrado pelo produto de referência.

Nos casos dos biossimilares, a substância ativa não

ser considerados
é inteiramente idêntica ao produto de referência e é
necessário demonstrar que os efeitos clínicos não são
muito diferentes e que as consequências clínicas foram
avaliadas de forma apropriada. (Pinto V, 2012)

genéricos? Genéricos e Biossimilares estão sujeitos a

regimes regulatórios totalmente diferentes.
(Pinto V, 2012)

A extrapolação das indicações para produtos biológicos

mesmo que da mesma família de produtos, deve ter
avaliações bem equilibradas e podem não ser possíveis
em muitos casos.
 ESTUDOS DE COMPARABILIDADE.

Quais os requisitos
Produtos que não se submetem a esses estudos ou falham
em demonstrar similaridade, podem candidatar-se, ainda
assim, para a aprovação por meio de um dossiê completo
e não devem ser classificados como biossimilares e sim

regulatórios para a
como bioterapêuticos.Para estes produtos (cópias não
biossimilares), fica comprometida a aplicabilidade da
transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo
produto inovador. (Pinto V, 2012)

aprovação de um Produtos biológicos produzidos utilizando processos

de fabricação completamente diferentes não podem ser
idênticos; os dados de um produto biológico, no que diz

biossimilar?
respeito à qualidade, eficácia e segurança, não podem ser
extrapolados para um produto biossimilar produzido usando
um processo de fabricação completamente diferente.
(Pinto V, 2012)

Os produtos
Não, pois cópias idênticas de
biológicos são
produtos biológicos não podem ser
produzidas. (Pinto V, 2012)
intercambiáveis?
Como exemplo, acentuamos o que se encontra nas
bulas das toxinas botulínicas A aprovadas no Brasil pela
ANVISA; não existe intercambialidade de unidades entre as
apresentações de toxina botulínica A mesmo que estejam
aprovadas pela ANVISA.
A troca de um produto prescrito pelo médico pelo seu
“genérico” pode ser efetuada pelo médico. Em alguns
casos a troca pode ser efetuada pelo farmacêutico,
sem autorização explícita do médico prescritor. Para os
medicamentos biológicos, o mesmo procedimento não se
aplica. (Pinto V, 2012)
Intercambialidade:
Esta é a propriedade de um produto que pode ser
substituído por outro produto equivalente, sem risco de
resultados adversos devido à troca. Produtos biológicos
não são considerados intercambiáveis, porque eles são,
na melhor das hipóteses, semelhantes mas não idênticos
devido à sua origem biológica e experiência clínica limitada
com os biossimilares em aprovação. Esta é uma qualidade,
intercambialidade, que está associada com os produtos
genéricos.
Substituição automática:
É uma prática em que um produto é substituído por
uma versão genérica. Substituição automática não é
apropriada para produtos biológicos por várias razões,
mas principalmente porque eles não são iguais ao produto
inovador e a experiência clínica é limitada com biossimilares
em aprovação. (Pinto V, 2012)
 Através de estudos de comparabilidade que devem
levar em consideração:

1. Eficácia
Avaliando as doses e a duração dos efeitos clínicos
entre dois produtos a serem comparados.

Como se comparam 2. Segurança

Avaliando os efeitos adversos apresentados com os
dois produtos.

produtos biológicos 3. Imunogenicidade

Dosando-se a formação de anticorpos em longo prazo.

da mesma classe?
Por exemplo: Segundo as diretrizes estabelecidas
pelo EMA e OMS (WHO), mesmo que contenham
a mesma substância farmacologiacamente ativa em
sua formulação, os preparados de toxina botulínica
A, não podem ser considerados como biossimilares
e comparados a outros preparados disponíveis no
mercado, enquanto não forem realizados estudos de
comparabilidade.

(EMA, 2005; WHO, 2009; ANVISA, 2010; )

 As autoridades regulatórias dos principais
países desenvolveram normas específicas
para aprovação dos biossimilares. A mais
detalhada e completa regulamenteção
deste assunto é a normatização europeia.
Dada a importância deste assunto e
seu possível impacto na segurança dos
Vigilância farmacológica
(Pinto V, 2012)
• Monitorização constante da segurança clínica focada em
efeitos adversos raros e graves em todas as indicações
aprovadas.
• Identificação do produto utilizado: nome comercial,
fabricante, número de lote, país de origem.

Quais as
pacientes, a Organização Mundial de
Saúde (OMS) divulgou, em 2009, suas
diretrizes e recomendações para a análise
e aprovação do que a organização
• O sistema de vigilância farmocológica deve ser instalado
ao mesmo tempo que o produto é colocado no mercado.
• O produto deve ser submetido ao plano de vigilância

particularidades das
convencionou chamar de bioterapêuticos farmacológica, com descrição das atividades e métodos
similares. que incluem as especificações de segurança.

• As comunicações pós-comecialização devem ser

normas internacionais
Os seguintes pontos são comuns a todas estas normas avaliadas com critérios científicos que incluem a frequência
e podem ser considerados como princípios regulatórios e a relação causal dos efeitos adversos reportados.
básicos para aprovação de biossimilares:

Toxinas Botulínicas A
para medicamentos
1. As normas regulatórias vigentes para os genéricos não
se aplicam aos biossimilares;
2. A análise dos biossimilares deve basear-se em extensa
documentação sobre manufatura, qualidade, eficácia e ANVISA esclarece questões ligadas à qualidade

biológicos?
segurança clínica; dos produtos registrados no Brasil, as indicações
3. Estudos comparativos em relação ao produto de terapêuticas e à intercambialidade entre elas.
referência são sempre necessários, incluindo estudos não
clínicos (ou pré-clínicos) e clínicos;
4. Os estudos comparativos devem ser planejados
com capacidade de detectar diferenças e seguir as
metodologias de não-inferioridade ou equivalência em
relação ao produto de referência;
5. A imunogenicidade deve ser sempre investigada;
6. Programas de Farmacovigilância e gerenciamento de
risco devem ser submetidos com pedido de registro e
implementados após aprovação. (Pinto V, 2012)
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) tem
recebido questionamentos quanto à qualidade das toxinas
botulínicas A registradas no Brasil, com algumas alegações
de que um determinado produto teria sido registrado sem
a devida demonstração de eficácia e segurança através de
ensaios clínicos. Outros questionamentos têm sido feitos
sobre o porquê das indicações terapêuticas aprovadas
diferirem entre os diferentes produtos registrados no país,
e com respeito à intercambialidade (ou falta de) entre esses
questionamentos, a ANVISA informa que:
1. Medicamentos biológicos são muito mais complexos do
que medicamentos químicos sintéticos e semissintéticos,
tendo peso molecular muito maior, caracterização química
mais difícil, e exigindo um processo de produção muito
mais longo e complicado.
2. Não é possível que um fabricante duplique o processo
de fabricação de um medicamento biológico inovador
desenvolvido por outro fabricante, e o conceito de
bioequivalência não está estabelecido para esses produtos
porque critérios farmacocinéticos não são relevantes ou
mensuráveis, de forma que não se aceita a existência
de medicamentos biológicos genéricos, embora o termo
biogenérico seja encontrado na literatura médica.
3. “Cópias” de medicamentos biológicos existem, como é
o caso das toxinas botulínicas, mas não são consideradas
medicamentos genéricos, e nem esse termo deve ser
utilizado nesses casos. Na Europa, costuma-se usar
o termo “biossimilar”, e nos Estados Unidos, eles são
conhecidos como follow-on biologicals.
4. Na regulamentação brasileira sobre registro de produtos
biológicos (Resolução RDC n° 315, de 26 de outubro de
2005), distingue-se medicamento biológico novo, definido
como “medicamento biológico que contém molécula com
atividade biológica conhecida, ainda não registrada no país,
e que tenha passado por todas as etapas de fabricação”,
de medicamento biológico, cuja definição é idêntica, no
entanto, este se refere à molécula já registrada no país.
Assim sendo, pode existir apenas uma toxina botulínica A
no país registrada como medicamento biológico novo, mas
podem existir também uma ou mais toxinas botulínicas,
registradas como medicamento biológico.
5. Como a ANVISA, assim como outras autoridades
reguladoras, não aceita a similaridade entre produtos
biológicos, cada um deles, para ser registrado, deve ser
submetido a estudos pré-clínicos e clínicos de forma
independente, que servirão de subsídio para o seu
registro. Não se registra um medicamento biológico com
base em estudos desenvolvidos com um outro produto, o
que pode ocorrer no caso dos medicamentos genéricos,
desde que se comprove sua equivalência farmacêutica e
bioequivalência ao medicamento de referência.
6. Assim sendo, para cada indicação terapêutica, devem 11. Uma vez que um medicamento é registrado pela
existir estudos clínicos que a respaldem, o que explica ANVISA, esse registro tem validade de cinco anos, podendo
que diferentes medicamentos biológicos sejam aprovados então ser renovado. A ANVISA tem adotado a política de
para diferentes indicações, o que ocorre também no caso usar esse momento em que é pedida a renovação do
das toxinas botulínicas. registro para avaliar, ou reavaliar, as evidências de eficácia
e segurança de produtos registrado no passado, quando
7. As doses de toxina botulínica aprovadas para cada o nível de exigência para registro era menor do que o
indicação terapêutica e a duração do efeito podem variar previsto pela regulamentação vigente.
entre os diferentes produtos registrados no país.
12. A ANVISA avalia a suspeita de reações adversas
8. Muitas tentativas têm sido feitas para estabelecer associadas ao uso de medicamentos registrados no
experimentalmente um fator de conversão entre as país, assim como suspeita de desvio de qualidade e de
diferentes toxinas botulínicas A existentes, mas nenhuma inefetividade desses produtos. Para que isso aconteça, é
dessas tentativas provou ser suficientemente confiável importante que os profissionais de saúde que observarem
para aceitação mundial. esses casos nos notifiquem para a Gerência de
Farmacovigilância. Os formulários para notificação podem
9. As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no ser encontrados no site da ANVISA na página formulários.
mercado, que são inerentes à sua condição de produtos Só assim, investigações poderão se feitas e, quando for
biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a o caso, e medidas sanitárias pertinentes serão tomadas.
inexistência de fatores de conversão entre os diferentes (ANVISA, 2007)
produtos que se apliquem para todas as indicações limitam
a intercambialidade entre eles.
10. Para que o registro de um medicamento biológico,
novo ou não, seja concedido, assim como também para
outros tipos de medicamentos novos, a empresa que
estiver pleiteando esse registro deve apresentar evidências
da qualidade, eficácia e segurança, as duas últimas através
de ensaios clínicos, preferencialmente randomizados e
controlados. Não necessariamente tais estudos devem
estar publicados no momento de submissão do registro.
Tais estudos, se originalmente escritos em outras línguas,
devem ser apresentados traduzidos para o português.
 No Brasil, a regulamentação em vigor para produtos
biológicos é de dezembro de 2010 que modifica
e complementa normas anteriores. Possui muitos
elementos em comum com as normas internacionais,
mas apresenta duas diferenças importantes. A primeira,
refere-se à nomenclatura. A denominação biossimilar é
corrente na literatura científica, adotada pela Europa, mais
recentemente pela OMS que utiliza o termo produtos
bioterapêuticos similares. Segundo a regulamentação da

Quais as particularidades
ANVISA, estes prdutos produzidos em semelhança aos
produtos inovadores, recebem a denominação simples de
produtos biológicos.

das normas brasileiras

A segunda diferença refere-se às alternativas para
aprovação. Os produtos biológicos (não-novos) podem ser
aprovados por uma via sem exercício de comparabilidade,
chamada via individual, mediante a apresentação de um

para medicamentos
dossiê reduzido. Os produtos biológicos registrados pela
via de comparabilidade correspondem aos biossimilares,
enquanto que aqueles aprovados pela via individual
são alternativas não-biossimilares, pois não passaram

biológicos?
pelo exercício da comparabilidade. As próximas tabelas
ilustram as vias regulatórias segundo as normas atuais da
ANVISA e os requerimentos regulatórios para produtos
biológicos novos e produtos biológicos.

Mais recentemente, em 2011, a ANVISA, seguindo o

modelo da agência europeia (EMA), iniciou o processo
de adoção de guias por classes de produtos. Diretrizes
específicas são atualmente disponíveis para duas classes
de produtos: as heparinas e a alfainterferona. Este é um
passo importante para a complementação do arcabouço
regulatório brasileiro. (Pinto V, 2012)
 Requerimentos regulatórios
Vias regulatória para produtos biológicos novos
para produtos e produtos biológicos
biológicos
(Pinto V, 2012)
Produtos Biológicos (não novos)
Produtos
Biológicos Novos Comparabilidade Individual
(ANVISA RDC 55/2010)
Registro por via Manufatura e Qualidade Necessários Comparativos De acordo com padrões
individual
Estudos pré-clínicos Necessários Comparativos Podem ser reduzidos
Quando necessário podem
Produtos biológicos Estudos Clínicos I e II Necessários Comparativos não ser comparativos
(não novos)
Estudos Clínicos III Necessários Comparativos Comparativos com exceções

Registro por Estudos de imunogenicidade Necessários Comparativos Necessários

Produtos biológicos
comparabilidade Mesmo comparador Não Sim Não específicado

Plano de farmacovigilância Necessários Necessários Necessário

Produtos biológicos
biológicos novos Extrapolação de indicações Não aplicável Possível Não é possível

Registro por dossiê

completo Como se faz a aprovação na ANVISA de um medicamento
bioterapêutico, que segue um produto original aprovado?
Através da apresentação de um dossiê completo
do produto.O produto assim aprovado não poder ser É impossível conciliar o perfil de
classificado como biossimilar. Para estes produtos (cópias eficácia, segurança e imunogenicidade
não biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da de produtos biológicos sem um estudo
transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo de comparabilidade
Produto Biológico Inovador. (Pinto V, 2012)
 A toxina botulínica A é um produto
Bioterapêutico, pois não existem

A Toxina Botulínica A trabalhos de comparabilidade que

a tornariam um Biossimilar. A toxina
botulínica A é uma proteína de alto

pode ser considerada peso molecular, produzida pela

bactéria Clostridium botulinum,
e classificada dentre o produtos

como um biossimilar?
biológicos.

As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no

mercado, que são inerentes à sua condição de produtos
biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a
inexistência de fatores de conversão entre os diferentes
produtos que se apliquem para todas as indicações
limitam a intercambialidade entre eles. (ANVISA, 2007)
Nos Estados Unidos
e em alguns países
da Europa, a substância
Sim, devido ao fato de as toxinas
botulínicas serem produtos biológicos e
por isso não poderem ser consideradas

ativa destes produtos

“genéricos” e, para não haver dúvidas ou
trocas indevidas na hora da prescrição
e dispensação do medicamento, nomes
específicos foram dados às diferentes

mudou de nome. formulações.

Por quê?
 As formulações de Toxina
Botulínica têm caracteriesticas
BOTOX® de potência e segurança
Estrabismo
iguais?

Quais as indicações
Blefaroespasmo
Distonia cervical
Não. Por serem produtos biológicos as características de
potência e segurança não são iguais; elas são específicas
para cada formulação (Pinto V, 2012). Porém, estudos
mostram a experiência dos autores e eles mostram os
dados da tabela na próxima página, para as relações de

aprovadas
potência.
Espasmo hemifacial
Espasticidade muscular
para BOTOX ?®
Linhas faciais hipercinéticas
Hiperidrose palmar e axilar
Bexiga hiperativa
Migrânea crônica
 Com relação á segurança, BOTOX® está há mais de
20 anos no mercado farmacêutico e presente em
mais de 85 países, demonstra através de literatura
internacional publicada em várias revistas indexadas,
um índice de segurança diferenciado das outras
toxinas existentes no mercado, com menor incidência
de efeitos colaterais para as indicações aprovadas em

O que é imunogenicidade?
bula e um índice menor de formação de anticorpos
(<1% para todas as indicações aprovadas em bula).
(Naumann M, et al, 2010)

Existe intercambialidade
entre as toxinas botulínicas
aprovadas pela ANVISA?
NÃO. O documento governamental “Protocolos Clínicos
e Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato.
(Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêutica, 2009)
O sistema imune é um notável mecanismo de proteção,
que surgiu durante o processo evolutivo dos vertebrados,
capaz de reconhecer e validar as substâncias do próprio
corpo, atacar e destruir tudo que é considerado estranho
ao organismo, tais como os parasitas, as bactérias, os
vírus e grandes moléculas.
Imunogenicidade é a propriedade de um componente
- um agente infeccioso ou uma grande molécula – de
desencadear uma resposta imune.
Os medicamentos biológicos, sendo macromoléculas,
são em geral imunogênicos e podem desencadear uma
resposta imune. A intensidade e as consequências da
imunogenicidade dos medicamentos biológicos são
variáveis e, muitas vezes, imprevisíveis. Podem ocorrer
diminuição da eficácia, reações de hipersensibilidade ao
produto, e eventualmente haver a chamada quebra e
tolerância imunológica, uma situação em que o organismo
se confunde e passa a não tolerar as próprias proteínas.
Por este motivo, avaliações exaustivas da imunogenicidade
por meio de estudos clínicos são procedimentos
obrigatórios no desenvolvimento dos medicamentos
biológicos.
O potencial imunogênico é outra importante diferença
entre os medicamentos sintéticos e biológicos.
(Pinto V, 2012)
Conclusões
• As toxinas botulínicas são produtos biológicos
• As diferentes apresentações comerciais
têm características distintas
• Suas unidades não são intercambiáveis
• Assim, não podem ser consideradas genéricas
As formulações de toxina
botulínica aprovadas pela
ANVISA possuem o mesmo Glossário
(ANVISA 2010)
perfil de imunogenicidade? Produto Originador: primeiro produto aprovado pelas
autoridades regulatórias nacionais com base em um
dossiê completo de registro. O produto originador tende a
Não. O documento governamental “Protocolos Clínicos e
ser usado como referência e, geralmente, apresenta maior
Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato. número de dados relacionados à segurança e maior tempo
(Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, 2009) de experiência no mercado.
Produto Medicinal de Referência: Um produto de
uso médico que foi licenciado com base em um pacote
completo de dados (dossiê de registro). São usados na
comparação em estudos “head-to-head” para mostrar a
similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia.
Disponível em:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/
special_topics/document_listing/document_
listing_000318.jsp
Produto clínico comparável: é o produto biológico
desenvolvido para ser comparável clinicamente em termos
de segurança e eficácia a um outro que serve como
referência e já está licenciado e introduzido no mercado
e para o qual há uma experiência bem estabelecida e
conhecimentos clínicos extensivos.
Comparabilidade : avaliação científica de comparação de
um produto biológico em relação ao produto de referência
para determinar a ausência de diferenças detectáveis em
termos de qualidade, segurança e eficácia.
Droga (produto): Tipo de produto farmacêutico que
contém uma substância (droga), geralmente em associação
com excipientes. (ICH Q6A),[acesso em 2015 jun 26].
Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_
Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.
pdf

Produto Biossimilar (ou produto medicinal biológico

similar): Um novo produto biológico medicinal é dito “
similar” quando mostra qualidade, segurança e eficácia
iguais a um produto medicinal de referência já aprovado
e introduzido no mercado como “originador” por um
fabricante independente. Na Europa, o termo “biossimilar”
é usado como uma designação curta para “produtos
medicinais biológicos similares”. São exigidos, para
a introdução no mercado de um biossimilar, estudos
comparativos de qualidade não clínicos e estudos clínicos
que demonstrem a segurança e a eficácia comparáveis ao
produto medicinal de referência. [acesso em 2015 jun 26].
Droga (substância): ingrediente farmacêutico ativo e
moléculas associadas que podem subsequentemente
ser formulados, com excipientes, para produzir o produto
medicinal. Pode ser composto pelo produto desejado, por
substâncias relacionadas ao produto, e por impurezas
relacionadas com o produto ou com a produção. Pode
também conter excipientes incluindo outros componentes
dos “buffers”. ICH Q6A. [acesso em 2015 jun 26].
Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_
Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.
pdf
Equivalente:gual ou virtualmente idêntico nos parâmetros
de interesse. As diferenças pequenas ou não relevantes
podem existir. As diferenças pequenas ou não relevantes
podem existir.Uma eficácia equivalente entre dois produtos
medicinais significa que eles têm similar eficácia (nem
melhor e nem pior) e que todas diferenças observadas não
têm relevância clínica.
Farmacovigilância: ciência e atividade relacionada
à informação, detecção, avaliação, compreensão
e prevenção de efeitos adversos ou problemas
relacionados com qualquer droga.
Intercambialidade: refere-se à prática clínica onde há a
troca de medicamento por outro equivalente.
Impureza: qualquer componente atual da substância
(droga) ou no produto que não é o produto desejado, uma
substância relacionada ao produto, ou com excipiente
incluído nos componentes do “buffer”. Pode ser inclusive
relacionado ao processo de obtenção do produto. ICH Q6A.
[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_
Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.pdf
Imunogenicidade: propriedade de uma substância em
provocar uma resposta ou reação imune (por exemplo,
desenvolvimento específico de anticorpos, resposta de
células T, reação alérgica ou anafilática).
Medicamento genérico: um medicamento genérico
contém o mesmo ingrediente ativo, é bioequivalente ao
produto inovador e é sujeito a todos os períodos aplicáveis
da proteção dos dados e / ou direitos de propriedade
intelectuais do produto originador.
Bibliografia
Peng Chen Z, Morris JG Jr, Rodriguez RL, Shukla AW,
Tapia-Núñez J, Okun MS.
Emerging opportunities for serotypes of botulinum
neurotoxins. Toxins (Basel).
2012;4(11):1196-222. [acesso em 2015 jun 26].
Disponível em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC3509704/pdf/toxins-04-01196.pdf
Barash JR, Arnon SS. A novel strain of Clostridium
botulinum that produces type B and type H botulinum
toxins. J Infect Dis. 2014 Jan 15;209(2):183-91.
Dover N, Barash JR, Hill KK, Xie G, Arnon SS. Molecular
characterization of a novel botulinum neurotoxin type H
gene. J Infect Dis. 2014 Jan 15;209(2):192-202.
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. (2007)
- Toxinas Botulínicas tipo A: Anvisa ANVISA esclarece
questões ligadas à qualidade dos produtos registradas
no Brasil, a indicações terapêuticas e à intercambiabili- dAnexo=1835826
dade entre eles. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
Bula XEOMIN® (Biolab Sanus). [acesso em 2015 jun 26].
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/
Disponível em:
Anvisa/Pos+-+Comercializacao+-+Pos+-+Uso/Farma-
covigilancia/Alertas+por+Regiao+Geografica/INFORMES/ http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi-
Informes+de+2007/Informe+GFARM+n+6+de+20+de+ju- sualizarBula.asp?pNuTransacao=9651142014&pI-
lho+de+2007 dAnexo=2283148.
FDA (2009). [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrug-
(2010) - Registro de Produtos Biológicos | Bases Le-
SafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyIn-
gais e Guias - Coletânea. [acesso em 2015 jun 20]. Dis-
formationforHeathcareProfessionals/ucm174949.htm.
ponível em: http://www.desenvolvimento.gov.br/arquivos/
dwnl_1307385325.pdf Pinto V. Entendendo os medicamentos biológicos. INTER-
Bula BOTOX (Allergan). [acesso em 2015 jun 26]. Dis-
® FARMA.Associação da indústria farmacêutica de pesqui-
ponível em: sa, 2012 [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://
www.interfarma.org.br/uploads/biblioteca/34-biologi-
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi-
cos-site.pdf.
sualizarBula.asp?pNuTransacao=2980022015&pI-
dAnexo=2554315 Poulain B, Popoff M, Molgo J. How do the botulinum neu-
rotoxins block neurotransmitter release: From botulism to
Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 jun 26]. Di-
the molecular mechanism of action. Botulinum J. 2008, 1,
sponível em:
14–87.
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi-
Naumann M, Carruthers A, Carruthers J, Aurora SK, Za-
sualizarBula.asp?pNuTransacao=6627172014&pI-
fonte R, Abu-Shakra S,
dAnexo=2160409
Boodhoo T, Miller-Messana MA, Demos G, James L,
Bula PROSIGNE® (Cristália). [acesso em 2015 jun 26]. Di-
Beddingfield F, VanDenburgh A, Chapman MA, Brin MF.
sponível em:
Meta-analysis of neutralizing antibody conversion with on-
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi- abotulinumtoxinA (BOTOX®) across multiple indications.
sualizarBula.asp?pNuTransacao=8906382013&pI- Mov Disord. 2010 ;25(13):2211-8.
dAnexo=1835826
Protocólo clínico e diretrizes Terapêuticos - Espastici-
Bula XEOMIN® (Biolab Sanus). [acesso em 2015 jun 26]. dade-Portaria SAS/MS no 377, de 10 de novembro de
Disponível em: 2009. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://por-
talsaude.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-es-
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisu-
pasticidade-livro-2009.pdf.
alizarBula.asp?pNuTransacao=9651142014&pIdAnex-
o=2283148Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 WHO (2009). Guidelines on evaluation of similar biother-
jun 26]. Disponível em: apeutic products (SBPs). [acesso em 2015 jun 26]. Dis-
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi-
sualizarBula.asp?pNuTransacao=6627172014&pI-
dAnexo=2160409
Bula PROSIGNE® (Cristália). [acesso em 2015 jun 26]. Di-
sponível em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi-
sualizarBula.asp?pNuTransacao=8906382013&pI-
ponível em:
http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeu-
tics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf
Leitura complementar recomendada
1- Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical
and biological products prepared by recombinant DNA
technology. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.who.int/bloodproducts/publications/WHO_
TRS_814_A3.pdf
2.Requirements for the use of animal cells as in vitro sub-
strates for the production of biologicals.In: WHO Expert
Commitee on Biological Standardization. Forty - seventh
report. Geneva, World Health Organization, 1998, Annex 1
(WHO Technical Report SEries No.878).
[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.who.
int/biologicals/areas/blood_products/ANNEX%204%20
Animal%20cellsP135-137.pdf
3. World Health Organization. WHO Expert Committee on
Biological Standardization.
World Health Organ Tech Rep Ser. 2013;(977):1-231, back
cover.
4. Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of
the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/
EC on the Community code relating to medicinal prod-
ucts for human use, as regards the prevention of the entry
into the legal supply chain of falsified medicinal products.
[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
h t t p : / / e c . e u ro p a . e u / h e a l t h / f i l e s / e u d r a l e x / v o l - 1 /
dir_2011_62/dir_2011_62_en.pdf
5. Similar biological medicinal products containing biotech-
nology-derived proteins as active substance: non-clinical
and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível
em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-
brary/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf
6. Similar biological medicinal products containing biotech-
nology-derived proteins as active substance: non-clinical
and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível
em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-
brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf
7.WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation
of Therapeutic Biological Medicinal Products. acesso em
2015 jun 26]. Disponível em:http://www.who.int/biologi-
cals/areas/biological_therapeutics/Final%20Biosimilar%20
meeting%20Report%20for%20web%2013%20Septem-
ber%202007.pdf
8.WHO Informal Consultation on International Nonpropri-
etary Names (INN)
Policy for Biosimilar Products. [acesso em 2015 jun 26].
Disponível em:
http://www.who.int/medicines/services/inn/Biosimilar-
sINN_Report.pdf10. ICH guideline on preclinical safety
evaluation of biotechnology-de rived pharmace uticals (S6,
199 7)
9. Guidance for Industry S6 Preclinical Safety Evaluation of
Biotechnology-Derived Pharmaceuticals. [acesso em 2015
jun 26]. Disponível em:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceCompli-
anceRegulatoryInformation/Guidances/ucm074957.pdf
10. ICH Harmonised tripartite guideline statistical principles
for clinical trials E9. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível
em: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_
Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdf
11. ICH Harmonised tripartite guideline choice of control
group and related issues in clinical trials E10. [acesso em
2015 jun 26]. Disponível em: http://www.ich.org/fileadmin/
Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E10/
Step4/E10_Guideline.pdf
12.Guideline on immunogenicity assessment of biotech-
nology-derived therapeutic proteins.
[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientif-
ic_guideline/2009/09/WC500003946.pdf
13. ICH Harmonised tripartite guideline pharmacovigilance
planning E2E. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Prod-
ucts/Guidelines/Efficacy/E2E/Step4/E2E_Guideline.pdf
14. Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I; WHO
Informal Consultation Group.WHO informal consultation
on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinal
products held at WHO Headquarters, Geneva, 19-20 April
2007.Biologicals. 2008 Jul;36(4):269-76.
15. WHO guideline for abbreviated licensing pathways for
certain biological therapeutic products - Clinical evaluation.
[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.who.
int/medicines/areas/quality_safety/regulation_legislation/
icdra/2_Germany_WHOGuidelineAbbreviatedLicensing-
Pathways-BiologicalProducts.pdf
16. WHO Expert Committee on Biological Standardiza-
tion. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em: http://www.
who.int/biologicals/WHO_TRS_964_web.pdf
17. Wenzel R, Jones D, Borrego JA. Comparing two
botulinum toxin type A formulations using manufacturers’
product summaries. J Clin Pharm Ther. 2007.Aug;32(4):387-
402.
Igual a BOTOX®
Somente
BOTOX ®

INDICAÇÕES: BOTOX® (toxina botulínica A) é indicado para tratamento de estrabismo e blefaroespasmo associado com distonia, incluindo blefaroespasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com idade acima
de 12 anos; distonia cervical; espasmo hemifacial; espasticidade muscular; linhas faciais hipercinéticas; hiperidrose focal, palmar e axilar; incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga e bexiga
hiperativa com sintomas de incontinência, urgência e aumento da frequência urinária em pacientes adultos que obtiveram resposta inadequada ou intolerantes à anticolinérgicos; profilaxia em adultos de migrânea crônica. REAÇÕES ADVERSAS:
Conforme esperado para qualquer procedimento injetável, dor no local de aplicação, inflamação, parestesia, hipoestesia, sensibilidade anormal à compressão, edema, eritema, infecção localizada, hemorragia e/ou ardor foram associados com a
injeção. Estrabismo: Muito Comuns: ptose palpebral, distúrbios do movimento ocular. Blefaroespasmo/Espasmo hemifacial: Comuns: ceratite superficial puntiforme, lagoftalmos, olho seco, irritação ocular, fotofobia, equimoses e aumento de
lacrimejamento. Distonia Cervical: Muito Comuns: disfagia, fraqueza muscular. Espasticidade: Comuns: equimose, dor na extremidade, fraqueza muscular, hipertonia, febre e síndrome gripal. Bexiga Hiperativa Neurogênica e Bexiga Hiperativa
Idiopática: Muito Comuns: infecção do trato urinário. Migrânea Crônica: Comuns: dor na nuca, cefaleia, migrânea, ptose palpebral, rigidez musculoesquelética, fraqueza muscular, mialgia, dor musculoesquelética, paresia facial, prurido,
espasmo muscular, tensão muscular, erupção cutânea. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: A eficácia e segurança de BOTOX® dependem do armazenamento adequado do produto, seleção correta da dose e técnicas apropriadas de reconstituição
e adm inistração. Os médicos que fizerem uso de BOTOX® em seus pacientes devem entender profundamente de anatomia neuromuscular topográfica e funcional das regiões a serem tratadas, bem como estar a par de quaisquer alterações
anatômicas que tenham ocorrido com o paciente devido a procedimentos cirúrgicos anteriores. Devem conhecer também técnicas-padrão de eletromiografia ou de eletroestimulação. POSOLOGIA: As doses recomendadas para BOTOX® não
são apropriadas para uso com outras preparações/ marcas comerciais de toxina botulínica. O método de administração depende das características individuais do paciente, da indicação, da localização e da extensão do comprometimento
dos grupos musculares envolvidos. MODO DE USAR: DEVE SER APLICADO SOMENTE POR MÉDICO PREVIAMENTE TREINADO PARA USO CORRETO DO PRODUTO. BOTOX® deve ser administrado dentro de 3 dias (72 horas) após a
reconstituição. Para informações completas para prescrição, consultar a bula do produto ou a Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. ANVISA/MS - 1.0147.0045.

Referências Bibliográficas:
1. Bula BOTOX® (Allergan). [acesso em 2015 jul 06]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=2980022015&pIdAnexo=25543152.
2. Brin MF, James C, Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence.Biologics. 2014;8:227-41.

CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado em pessoas com antecedentes hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes contido na formulação e na presença de infecção
no local da aplicação. Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: O efeito da toxina botulínica pode ser potencializado por antibióticos
aminoglicosídicos ou quaisquer outras drogas que interfiram com a transmissão neuromuscular.

MATERIAL PROTEGIDO POR DIREITO AUTORAL E DESTINADO EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

MATERIAL DESTINADO A MÉDICOS

www.allergan.com.br BR/0108/2013 - Mai/15